KR20090060320A - Ｎｐ-1 길항제 활성을 가진 아르기닌 유도체 - Google Patents

Ｎｐ-1 길항제 활성을 가진 아르기닌 유도체 Download PDF

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에슐리 자르비스
로즈마리 린치
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Abstract

본 발명은 NP-1 길항제로서 적합한 식(I) 또는 식(II)의 화합물이다.
Figure 112009019448964-PCT00155
Figure 112009019448964-PCT00156
NP-1 길항제, 아르기닌 유도체, 펩티드도미메틱, 수지

Description

ＮＰ-1 길항제 활성을 가진 아르기닌 유도체{ARGININE DERIVATIVES WITH NP-I ANTAGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 NP-1 길항제 활성과 치료에서 잠재적 이득의 활성을 가지는 펩티도미메틱(peptidomimetics)에 관한 것이다.
비-타이로신 키나제 트랜스멤브레인 단백질인 뉴로필린-1(NP-1)은 혈관생성 사이토카인의 VEGF 패밀리 멤버, 특히 VEGF-A165에 대한 수용체이고, 또한 포유동물의 발육 동안 뉴런의 축색(axon)의 유도에 중요한 역할을 하는 세마포린 또는 콜랍신이라 불리는 분자 패밀리에 대한 수용체이다. 특히, NP-1은 성장 원추-붕괴(cone-collapsing)와 세마포린 A3의 케모리펄시브(chemorepulsive) 활성을 매개하는 것으로 알려져있다. NP-1은 1차 T-세포 면역반응에서 역할을 하는 것으로 나타났다.
병리학에서 NP-1은 많은 병태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 이러한 병태는 뇌졸증, 허혈성 안구 질환, 암 및 류마티스 관절염을 포함한다.
NP-1 길항제 활성을 가지는 새로운 화합물이 발견되었다.
첫번째 면에 따르면, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다.
Figure 112009019448964-PCT00001
Figure 112009019448964-PCT00002
여기서,
X는 CH2, C(O), NH, O 또는 SO2이고;
Y는 직접 결합 또는 퓨라닐렌이고;
Z1은 아릴렌 또는 헤테로방향족기이고;
Z2는 직접 결합, SO2NH, CONH 또는 NHCONH기이고;
Z3은 아릴 또는 헤테로방향족기이고;
Z4는 CH2 또는 NR1이고;
Z5는 H, OH, C(O)OR1 또는 P(O)(OR1)2이고;
Z6는 OR1 또는 NHR2이고;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬기이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 또는 CN, OH 또는 SO2CH3기이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2 이다.
바람직하기는, 화합물은 식 I의 것이고, 여기서 X, Y, Z1-6, 및 R1-2는 상기한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 것을 이해할 것이다. 식 (1)의 화합물에서 비대칭 중심의 존재는 입체 이성체를 가져올 수 있고, 그리고 각각의 경우에서 본 발명은 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함한 입체 이성질체와 라세미체 및 그의 비-라세미체 혼합물을 포함하는 혼합물 모두로 확장된다고 이해된다.
또한 본 발명의 특이 혼합물의 호변이성체(tautomers)가 존재하고, 이러한 것은 본 발명의 범위에 포함되는 것을 이해할 것이다. 이러한 호변이성체는 수소 원자의 형식적 이동 후에, 그리고 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환 후에 형성될 수 있다. 호변이성화의 방법은 본 분야의 당업자에게 잘 알려질 것이다.
본 명세서에서 사용된 바에 따르면, 단독 또는 결합하여, "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 모이어티를 뜻하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 방향족 탄화수소 모이어티를 의미하고 페닐, 바이페닐 또는 나프틸기를 포함한다. 아릴 고리는 예를 들면, NO2 기로 치환될 수 있다.
"아릴렌"이라는 용어는 2가 방향족 탄화수소 모이어티를 의미하고 페닐렌, 바이페닐렌 또는 나프틸렌을 포함한다. 아릴렌 고리는 예를 들면 NH2 기로 치환될 수 있다.
"헤테로방향족"이라는 용어는 1가 또는 2가 방향족 고리를 의미하고 그것으로부터 하나 이상의 고리 원자는 O, N, 또는 S기로부터 선택되고, 예를 들면, 벤조접합된 퓨라닐, 티오페닐렌, 티오페닐렌(페닐), 피리딜, 인돌릴, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴렌 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성은 이들이 병리학에서 NP-1이 중요한 역할을 할 수 있는 질병의 치료에 유용할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 신경 재생을 자극, 신경변성의 치료, 항암 치료의 사용에 유용할 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 이식 수술 후에 오는 면역계의 조절이 요구되는 질병 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 병태는 건선과 같은 피부 질환, 면역조절을 요구하는 질환, 안구에서의 혈관신생, 당뇨, 황반변성, 녹내장 및 심부전증을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 절차와 구성성분을 사용하여 공식화될 수 있고, 그리고 투여할 수 있다. 화합물의 적합한 복용량은 치료되어야 할 환자의 병태, 화합물의 효능, 투여 경로 등과 같은 일반적인 요소에 대해 아는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 정맥주사, 근육내, 복강 내, 비강 및 피하를 포함한다.
NP-1 길항제는 NP-1과 결합하기 위해 세마포린-3A와 경쟁할 수 있고, 이로 인해 신경 세포의 축삭 성장과 이동에 세마포린-3A의 억제 효과를 상쇄할 수 있다. 이것의 잠재적인 적용은 신경돌기 성장을 촉진하고, 신경 재생을 자극하거나 또는 신경 변성을 치료하는 것이다. 추가로, NP-1 길항제는 상기에 주어진 적용에서 이것의 효용을 확인하거나 증진할 수 있는 효과인 세마포린-3A-반응성 뉴론의 생존을 촉진시킬 수 있고, 그리고 이러한 적용을 예를 들면, 뇌졸중과 같은 허혈 및 몇몇 안구 질환에 의해 야기되는 뉴런의 사멸의 치료까지 확장시킬 수 있다.
최근의 증거는 혈관생성에서 NP-1에 대한 역할을 제시한다. 증거는 암, 안구 질환, 류마티스 관절염 및 다른 질병에서 VEGF-유도 혈관생성에 NP-1이 필수적일 수 있음을 나타낸다. 그러므로, NP-1 길항제는 질병에서 VEGF-의존성 혈관생성의 억제에 적용될 수 있다.
NP-1 길항제는 또한 면역계를 조절하는 역할을 할 수 있다. 그러므로, 이식 전, 이식 중 또는 이식 후에 본 발명의 화합물을 제공하는 것이 유용할 수 있다.
게다가, NP-1 길항제는 종양 세포에서 NP-1에 결합하기 위해 VEGF와 경쟁할 수 있고 NP-1-발현 종양 세포에서 세포 사멸을 촉진할 수 있다. 이것의 잠재적인 적용은 항암치료에서이다. 더욱이, NP-1 길항제는 세포-외 기질 단백질로의 악성 종양 세포(carcinoma cell)의 접합과 세포 이동을 효과적으로 억제하기 때문에 항-전이성 잠재력을 갖는다.
다음의 예시는 본 발명을 설명한다. 본 발명의 펩티드도미메틱를 합성하기 위한 일반적 도식이 제공된다. 고체 및 용액 상 실험 둘다에 대한 상세한 실험 또한 제공된다.
약자
Ar; 방향족, Arg, 아르기닌; Boc, tert-부톡시 카르보닐; Trt, 트리틸; tBu, tert-부틸; Acm, 아세타미도메틸; DIC, 디이소프로필카르보디이미드; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민, Et, 에틸; Fmoc, 9-플루오레닐메톡시-카르보닐; HATU, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트; HBTU, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트; HetAr; 헤테로방향족, HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; LC-MS, 액체 크로마토그래피 질량 분석기; Me, 메틸; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐; PG, 보호기; py, 피리딘; PyBrOP, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; THF, 테트라하이드로퓨란; TLC, 박층 크로마토그래피.
고체 상
정의 및 최종 화합물 특징 설명
술폰아미드의 합성을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00003
메틸-3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(100-500 mg, 1 eq)를 18시간 동안 20℃, 질소 하에서, 피리딘(5 ㎖) 중에 대응하는 방향족 술포닐 클로라이드(1.1 eq)와 교반하였다.
반응을 TLC를 사용하여 관찰하였고, 이 시간 후에, 물을 반응 혼합물(대략. 1 ㎖)에 첨가하고 용매는 진공 하에서 제거하였다. 생성된 적색/분홍색의 고체를 1 M 염산(수용액, 20 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖) 사이에 분리하였다. 상들은 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 상들을 혼합하고 물(25 ㎖)과 브린(포화된 수용액, 25 ㎖)으로 세척하였고, 마그네슘 술페이트로 건조하였고, 여과하였고 용매를 진공 하에서 제거하였고 전형적으로 적색/갈색의 유성 고체를 얻었다. 그리고나서 고체를 실리카 겔(용리액 에틸 아세테이트:이소-헥산; 25:75) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1 eq)를 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 아닐린(1.5 mmol, 1 eq), 유리산(1.5 mmol, 1 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3 eq)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 용매를 진공 하에서 제거하였 고 잔여물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 용해하였다.
티오펜 아미노산과 술포닐 클로라이드의 반응을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00004
아민(1 eq)을 1,4-디옥산(7.5 ㎖)에 용해하였고, 소듐 카보네이트(5 eq)를 물(7.5 ㎖)에 용해하고 두 개의 용액을 혼합하여 강하게 교반하였다. 술포닐 클로라이드(1.5-2.5 eq)를 한 시간에 걸쳐 부분씩 첨가하였고, 갈색 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 반응 용매의 부피를 반으로 감소시키고 물(15 ㎖)로 희석하였다. 이 상을 디에틸 에테르(15 ㎖)로 세척하였고 그리고나서 포타슘 하이드로겐 술페이트(10 % 수용액)로 산성화하였다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 상들을 분리하였고 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색의 반고체를 얻고 이것을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액:에틸 아세테이트:이소-헥산; 50:50에서 메탄올/에틸 아세테이트; 10:90으로 증가)를 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
에스테르 빌딩 블럭/중간 생성물: 용액-상 PyBroP 결합을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00005
카르복실산(20-250 mg, 1 eq) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 eq)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(7 eq)을 혼합물에 첨가하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 적합한 아민(1.1 eq)을 첨가하였고 그리고나서 반응 혼합물을 20℃에서 24-48 시간동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔여물을 염산(1M 수용액, 20 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖) 사이에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 상들을 혼합하였고 브린(포화된, 수용액, 25 ㎖)으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여 조(crude) 잔여물을 얻었다.
Fmoc-Arg-Wang 수지로부터 Fmoc기를 제거 하기 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00006
Fmoc-Arg-Wang 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq)를 30분 동안 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)로 팽윤시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 제거하였고, N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖, 1:5)에 피페리딘을 첨가하고 수지를 5분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖, 1:5)에 추가의 피페리딘을 첨가하고 15분 동안 더 교반하였다. 용매를 제거하였고 수지를 디클로로메탄(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 카이저(Kaiser) 테스트를 수행하여, 만약 양성이라면(즉, 유리 아민이 존재), 상기 수 지는 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다.
카르복실산 골격체의 Arg-Wang 수지에 대한 결합의 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00007
방법 A (DIC/HOBt)
골격체(scaffold)(3 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3 eq) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(3 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그러나 몇몇 골격체는 18시간 동안 교반하였다. 시약을 수지로부터 제거하였고 수지를 디클로로메탄(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 세척하였다. 카이저 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아민이 존재하지 않음), 수지는 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다.
방법 B (HBTU/HOBt/DIPEA)
골격체(3 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3 eq), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하였고 수지에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(9 eq)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그러나 몇몇 골격체는 18시간 동안 교반하였다. 시약을 수지로부터 제거하였고 수지를 디클로로메탄(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 세척하였다. 카 이저 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아민이 존재하지 않음), 수지가 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다.
방법 C (PyBrOP/DIPEA)
골격체(3 eq), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(4 eq)가 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 또는 디클로로메탄/N-메틸-2-피롤리디노(2 ㎖, 19:1)에 용해하였고 수지에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(9 eq)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그러나 몇몇 골격체는 18시간 동안 교반하였다. 시약을 수지로부터 제거하였고 수지를 디클로로메탄(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 세척하였다. 카이저 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아민이 존재하지 않음), 수지가 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다. 생성된 수지를 탈보호/분열 전에 진공 하에서 건조시켰다.
고체-상에서의 술폰아미드의 합성을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00008
N-말단 아닐린 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq)를 디클로로메탄(3 x 5 ㎖)으로 세척하였고, 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드(5 eq)를 무수 디클로로메탄(2 ㎖)에 첨가하였고 트리에틸아민(3 eq)을 이어서 첨가하였다. 그리고나서 반응 혼합물 을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 시약을 제거하였고 수지를 디클로로메탄(2 x 5 ㎖), 메탄올(2 x 5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 클로라닐(chloranil) 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아닐린이 존재하지 않음), 수지가 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다.
고체-상에서의 우레아의 합성을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00009
N-말단 아닐린 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq)를 디클로로메탄(3 x 5 ㎖)으로 세척하였고, 4-니트로페닐 이소시아네이트(5 eq)를 디클로로메탄(2 ㎖)에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 시약을 제거하였고 수지를 디클로로메탄(2 x 5 ㎖), 메탄올(2 x 5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 클로라닐 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아닐린이 존재하지 않음), 수지가 추가의 변형에 적합하다고 간주하였다.
아닐린 화합물에 결합된 수지에 산을 결합시키기 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00010
아닐린 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq)를 20분 동안 디클로로메탄의 최소 양 에서 팽윤시키고, 반면 산(4 eq), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(4.8 eq) 및 2,6 루티딘(15 eq)을 실온에서 15분 동안 교반하였고 미리-팽윤된 수지에 첨가하였다. 그리고나서 결합을 수행하기 위해 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였고 그리고나서 N,N-디메틸포름아미드(3 x 10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드:N,N-디이소프로필에틸아민(1:1, 3 x 10 ㎖), 추가로 N,N-디메틸포름아미드(3 x 10 ㎖), 디클로로메탄(3 x 10 ㎖), 메탄올(3 x 10 ㎖) 및 디에틸 에테르(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 아닐린에 대해 클로라닐 테스트를 수행하여, 만약 음성이라면(즉, 유리 아민이 존재하지 않음), 수지가 분열에 적합하다고 간주하였다.
수지-결합 방향족 니트로 화합물의 환원을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00011
니트로-함유 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq)를 30분 동안 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)로 팽윤시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 제거하였고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(10 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2 rnL) 중의 수지에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 이어서 18 시간동안(신선한 시약과 함께) 교반하였다. 시약을 제거하였고 수지를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 20% 피리딘, 디클로로메탄(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 세척하였다. 아닐린에 대한 클로라닐 테스트를 수행하 여, 만약 양성이라면(즉, 유리 아민이 존재), 수지가 분열에 적합하다고 간주하였다. 생성된 수지를 탈보호/분열 전에 진공 하에서 건조하였다.
고체 상에서 환원성 아미노화를 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00012
3 및 4-아미노페닐을 함유한 수지를(통상적으로 100 mg, 1 eq) 디클로로메탄(2 x 5 ㎖)으로 세척하였다. 알데히드(10 eq)를 1,2-디클로로에탄(2 ㎖, 98:2) 중의 아세트산의 용액 중의 세척된 수지에 첨가하였고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(20 eq)를 첨가하였고 반응 혼합물을 2일 동안 20℃에서 교반하였다. 시약을 제거하였고 수지를 디클로로메탄(2 x 5 ㎖), 메탄올(2 x 5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(2 x 5 ㎖), 및 디클로로메탄(2 x 5 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 수지를 탈보호/분열 전에 진공 하에서 건조하였다.
고체 상에서의 소노가시라(sonogashira) 반응을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00013
브롬 함유 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq), 알킨(5 eq) 및 요오드화 구리(0.2 eq)를 탈가스화된 N,N-디메틸포름아미드 및 테트로하이드로퓨란(5 ㎖, 1:1) 중에 현탁하였다. 트리에틸아민(5 eq)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가로 탈가스화하였고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 mg)을 첨가하였고 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 수지를 여과하였고 N,N-디메틸포름아미드/테트로하이드로퓨란(1:1, 15 ㎖), N,N-디메틸포름아미드/물(2 x 15 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖), 디클로로메탄(15 ㎖), 메탄올(15 ㎖) 및 디에틸에테르(14 ㎖)로 세척하였다. 생성된 수지를 탈보호/분열 전에 진공 하에서 건조하였다.
고체 상에서의 스즈키(Suzuki) 반응을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00014
브롬 함유 수지(통상적으로 100 mg, 1 eq), 붕소산(1 - 5 eq) 및 소듐 카보네이트(10 eq, 2M, 수용액)를 탈가스화된 N,N-디메틸포름아미드:테트로하이드로퓨란(1:1, 4㎖)에 현탁하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(클로로메탄과의 착물, 대략 5 mg)을 첨가하였고 용액을 추가로 탈가스화하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 부드럽게 교반하였다. 이 시간 후에 수지를 여과하였고 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖), N,N-디메틸포름아미드/물(15 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖), 디클로로메탄(15 ㎖), 메탄올(15 ㎖) 및 디에틸에테르(14 ㎖)로 세척하였다. 생성된 수지를 탈보호/분열 전에 진공 하에서 건조하였다.
Arg-Wang로부터 분열을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00015
펩티도미메틱 수지(대략 100 mg)를 디클로로메탄(3 x 5 ㎖)으로 완전히 세척하였고 질소로 건조하였고, 그리고나서 트리플루오로아세트산(1.9 ㎖), 트리이소프로필 실란(50 ㎕) 및 물(50 ㎕)의 용액을 첨가하였고 분열 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 분열 혼합물을 제거하였고 수지를 디클로로메탄(1 ㎖)으로 추가로 세척하였다. 분열/디클로로메탄 혼합물을 결합하였고, 추가로 90분 동안 교반하였고, 차가운 디에틸 에테르(30 ㎖, -78℃)에 점적으로 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었고 원심분리로 펠렛화하였고, 디에틸 에테르를 따라내고 차가운 디에틸 에테르(20 ㎖)의 다른 부분을 첨가하여 완전히 혼합하였고, 원심분리하고, 상층액을 따라내었다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 최종 조 화합물을 진공 하에서 건조하였고 2 g C-18 컬럼(용리액:아세토니트릴/물)을 통한 용리 또는 예비된 C-18 컬럼(Phenomenex Gemini, 50 x 21.2 mm, 5 Jm)을 사용한 질량-지향된 예비 LC-MS를 통해, 그리고 20 ㎖/분의 유속에서 15분에 걸쳐 5 - 95 %의 선형 AB 구배를 이용하 여 정제하였고, 여기서 용리액 A는 0.1% 포름산/물이고 용리액 B는 0.1 % 포름산/아세토니트릴이다. 그리고나서 정제된 펩티드도미메틱을 동결건조(-54 ℃, 0.08 mbar)하였고, 역상 LC-MS(분석 C-18 컬럼, Thermo Betabasic, 100 x 4.6 mm, 5 μm)와 B에 대해 5 - 95%의 AB 구배로 1㎖/분의 유속에서 11분 이상 동안 분석하였고, 여기서 용리액 A는 0.1% 포름산/물이었고 용리액 B는 0.1% 포름산/아세토니트릴이었다.
모든 최종 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리하였다.
표 1에 이러한 방법을 이용하여 구성된 최종 화합물을 요약하였다.
ID EG00136; (S)-2-{[4'-(6-아미노-헥사노일아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00144; (S)-2-{[3-(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00160; (S)-2-{[2-(3-아미노-벤젠술포닐아미노)-벤조일아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00016
Figure 112009019448964-PCT00017
Figure 112009019448964-PCT00018
ID EG00161; (S)-2-{[2-(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-벤조일아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00162; (S)-2-{[2-(3-아미노-벤젠술포닐아미노)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00163; (S)-2-{[5-(2-아미노-페닐)-퓨란-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00019
Figure 112009019448964-PCT00020
Figure 112009019448964-PCT00021
ID EG00164; (S)-2-{[5-(3-아미노-페닐)-퓨란-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00165; (S)-2-[3-(3-아미노-벤젠술포닐아미노)-벤조일아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00166; (S)-2-[3-(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-벤조일아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00022
Figure 112009019448964-PCT00023
Figure 112009019448964-PCT00024
ID EG00170; (S)-2-({5-[2-(3-아미노-벤젠술포닐아미노)-페닐]-퓨란-2-카르보닐}-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00173; (S)-2-[3-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-벤조일아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00174; (S)-2-{[3-(3-아미노-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00025
Figure 112009019448964-PCT00026
Figure 112009019448964-PCT00027
ID EG00175; (S)-2-({5-[3-(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-페닐]-퓨란-2-카르보닐}-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00240; (S)-2-[(2-벤젠술포닐아미노-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00185; (S)-2-{3-[3-(3-아미노-페닐)-우레이도]-벤조일아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00028
Figure 112009019448964-PCT00029
Figure 112009019448964-PCT00030
ID EG00202; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00203; (S)-2-{[3-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00224; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00031
Figure 112009019448964-PCT00032
Figure 112009019448964-PCT00033
ID EG00225; (S)-2-{[3-(2-아미노-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00226; (S)-2-{[3-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00227; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2,4,5-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00034
Figure 112009019448964-PCT00035
Figure 112009019448964-PCT00036
ID EG00228; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(톨루엔-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00229; (S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디마졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00235; (S)-2-{[3-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00037
Figure 112009019448964-PCT00038
Figure 112009019448964-PCT00039
ID EG00260; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2-니트로벤젠술포닐아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00263; (S)-2-({3-[3-(4-아미노부틸카바모일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노 펜탄산 EG00264; (S)-2-{[3-(5-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-메틸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00040
Figure 112009019448964-PCT00041
Figure 112009019448964-PCT00042
ID EG00265; (S)-2-{[3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00266; (S)-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00269; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-5-(4-니트로-페닐)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00043
Figure 112009019448964-PCT00044
Figure 112009019448964-PCT00045
ID EG00270; (S)-2-{[3-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00271; (S)-2-{[3-(4-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노- 펜탄산 EG00274; (S)-2-({3-[3-(3-아미노-프로프-1-인일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00046
Figure 112009019448964-PCT00047
Figure 112009019448964-PCT00048
ID EG00277; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00278; (S)-2-({3-[3-(2-아미노-에틸카바모일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산 EG00279; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질아미노)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00049
Figure 112009019448964-PCT00050
Figure 112009019448964-PCT00051
ID EG00280; (S)-2-[(3-{3-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00281; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(3-메톡시-프로필카바모일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00282; (S)-2-({3-[3-(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00052
Figure 112009019448964-PCT00053
Figure 112009019448964-PCT00054
ID EG00283; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00286; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00287; (S)-2-{[3-(벤조퓨란-2-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00055
Figure 112009019448964-PCT00056
Figure 112009019448964-PCT00057
ID EG00288; (S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00289; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00290; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00058
Figure 112009019448964-PCT00059
Figure 112009019448964-PCT00060
ID EG00291; (S)-2-{[3-(벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00292; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(6-페녹시-피리딘-3-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00293; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00061
Figure 112009019448964-PCT00062
Figure 112009019448964-PCT00063
ID EG00294; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00295; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00296; (S)-2-{[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00064
Figure 112009019448964-PCT00065
Figure 112009019448964-PCT00066
ID EG00299; (S)-2-{[3-(5-브로모-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00301; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(3-피리미딘-5-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00303; (S)-2-{[3-(2-시아노-6-메틸-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00067
Figure 112009019448964-PCT00068
Figure 112009019448964-PCT00069
ID EG00308; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00309; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00310; (S)-2-{[3-(3-퓨란-2-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00070
Figure 112009019448964-PCT00071
Figure 112009019448964-PCT00072
ID EG00314; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(3-티오펜-2-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00316; (S)-2-[(3-{3-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00317; (S)-2-[(3-{3-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00073
Figure 112009019448964-PCT00074
Figure 112009019448964-PCT00075
ID EG00318; (S)-2-[(3-{3-[(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00319; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00320; (S)-5-구아니디노-2-[(3-메탄술포닐아미노-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00076
Figure 112009019448964-PCT00077
Figure 112009019448964-PCT00078
ID EG00330; (S)-2-[(3-{3-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00332; (S)-2-[(3-{3-[(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00337; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00079
Figure 112009019448964-PCT00080
Figure 112009019448964-PCT00081
ID EG00338; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00340; (S)-2-{[2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-4,5-디메틸-티오펜-3-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산 EG00333; (S)-2-[(3-{3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)카바모일]벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00082
Figure 112009019448964-PCT00083
Figure 112009019448964-PCT00084
ID EG00334; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-카바모일]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00387; (S)-2-[(3-{4-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00298; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(3-피리딘-3-일에티닐-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00085
Figure 112009019448964-PCT00086
Figure 112009019448964-PCT00087
ID EG00388; (S)-2-[(3-{4-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00389; (S)-2-[(3-{4-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00336; (S)-2-[(3-{2-[(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00088
Figure 112009019448964-PCT00089
Figure 112009019448964-PCT00090
ID EG00413; (S)-2-[(3-{4-[(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00339; (S)-5-구아니디노-2-[(3-{3-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-카바모일]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산 EG00361; (S)-2-[(3-{2-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00091
Figure 112009019448964-PCT00092
Figure 112009019448964-PCT00093
ID EG00376; (S)-2-[(3-{2-[(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-벤젠술포닐아미노}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-5-구아니디노-펜탄산 EG00477; (S)-5-아세티미도일아미노-2-[2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-벤조일아미노]-펜탄산 EG00237; (S)-2-{[5-tert-부틸-3-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00095
Figure 112009019448964-PCT00096
Figure 112009019448964-PCT00097
알파-카르보닐 구아니딘 화합물의 제조
용액-상 PyBroP 결합에 대한 일반적 공정
Figure 112009019448964-PCT00098
카르복실산(200-300 mg, 1 eq) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 eq)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 현탁하였고 혼합물을 10분 동안 20℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(7 eq)을 혼합물에 첨가하였고 추가로 10분 동안 교반하였다. 적합하게-보호된 아민(아스파르트 산에서 유도, 1.1 eq)을 첨가하였고 그리고나서 반응 혼합물을 2일 동안 20℃에서 교반하였다. 이 시간 후 반응 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔여물을 염산(1M 수용액, 20 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖)사이에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기상들을 혼합하였고 브린(포화, 수용액, 25 ㎖)으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하였고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 잔여물을 얻었다.
표 2에 이러한 방법으로 구성된 최종 화합물을 요약하였다.
ID (S)-2-{[3-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노-펜탄디온산 5-tert-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르 (S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄디온산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 (S)-2-{[3-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노-펜탄디온산 5-tert-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00099
Figure 112009019448964-PCT00100
Figure 112009019448964-PCT00101
용액-상 PyBroP 결합을 위한 일반 공정(측쇄 산 결합)
Figure 112009019448964-PCT00102
적합한 측쇄 카르복실산(50 - 150 mg, 1 eq) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.5 eq)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 10분 동안 20℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(9 eq)을 혼합물에 첨가하였고 용액을 추가 10분 동안 교반하였다. tert-부톡시카르보닐구아니딘(1.5 eq, 참조번호 1에 따라 제조됨)을 첨가하였고 그리고나서 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔여물을 염산(1 M 수용액, 20 ㎖)과 에틸아세테이트(20 ㎖)사이에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 결합하였고 브린(포화된, 수용액, 25 ㎖)으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하였고 용매를 진공 하에서 제거하여 조 잔여물을 얻었다.
표 3에 이러한 방법으로 구성된 최종 화합물을 요약하였다.
ID (S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-5-(tert-부톡시카르보닐)-구아니디노-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-구아니디노-2-{[3-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00103
Figure 112009019448964-PCT00104
Figure 112009019448964-PCT00105
EG00247;(S)-5-구아니디노-2-{[3-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-옥소-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00106
(S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-구아니디노-2-{[3-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르(10 mg, 0.016 mmol)를 4시간 동안 80℃에서 염산(2M수용액:테트로하이드로퓨란; 1:1)과 교반하였다. 이 시간 후 반응 용매를 진공 하에서 제거하였고 조 잔여물을 2 g C-18 컬럼(용리액:물, 이어서 아세토니트릴:물; 20:80)을 통한 용출을 통해 정제하여 하이드로클로라이드염으로 단리된 원하는 화합물을 얻었다.
EG00302; (S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-5-옥소-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00107
(S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄디온산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(2.5 ㎖, 5:1) 중에서 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 시간 후 용매를 진공 하에서 제거하였고 생성된 노란색 잔여물을 예비된 LC-MS를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 트리플루오로아세테이트염으로서 단리하였다.
EG00285; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐-아미노}-5-옥소-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00108
(S)-5-tert-부톡시카르보닐-구아니디노-2-{[3-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르를 80℃의 염산(1:1, 4 M 수용액:테트로하이드로퓨란)에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 이어서 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔여물을 2 g C-18 컬럼 (용리액:물이 아세토니트릴:물; 20:80로 증가)에서 크로마토그래피로 정제하여 하이드로클로라이드 염으로서 단리된 원하는 화합물을 얻었다.
용액-상 스즈키 결합에 대한 일반적 공정(카르복실산 메틸 에스테르)
Figure 112009019448964-PCT00109
3-(2-브로모-N-tert-부톡시카르보닐-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르복실산메틸 에스테르(1 eq), 보론산(2.5 eq) 및 포타슘 포스페이트(3염기, 2 M 수용액, 4 eq)를 탈가스화된 1,2-디메톡시에탄(10 ㎖)에 현탁하였다. 용액을 추가로 탈가스화하였고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II)(디클로로메탄과의 착물, 0.1 eq)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 시간 후 용매를 진공 하에서 제거하였고 갈색 잔여물을 세개의 방법들 중 하나로 단리하였다:
A: 염산(1 M, 수용액)으로 침전한 후 여과.
B: 잔여물을 에틸 아세테이트와 염산(1M 수용액)에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 물과 브린으로 세척하였고 마그네슘 술페이트로 건조하였고 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 화합물을 얻었다.
C: 추가의 조작없이 사용됨
모든 것을 그 후의 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
리튬 하이드록사이드를 사용한 에스테르의 가수분해를 위한 일반 공정(바람직한 방법)
Figure 112009019448964-PCT00110
메틸 에스테르(1 eq)를 테트로하이드로퓨란/메탄올/물(10 ㎖, 5:3:2)에서, 필요에 따라 3 내지 48시간 동안 20 내지 80℃로 리튬 하이드록사이드(2.53 mmol, 3 - 5 eq)와 교반하였다. 이 시간 후 유기 용매를 진공 하에서 제거하였고, 잔여물을 5 ㎖ 물과 희석하였고 그리고나서 염산(1 M, 수용액, 15 ㎖)으로 산성화하였고, 발생한 침전물이나 생성물 둘 다를 여과하여 수집하였고 진공 하에서 건조하였다; 또는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였고 결합된 유기 상은 마그네슘 술페이트로 건조하였고 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 산물을 얻었다.
용액-상 스즈키 결합(카르복실산)을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00111
적합하게 치환된 3- 및 4-브로모페닐 함유 카르복실산(50 - 200 mg, 1 eq), 보론산(2.5 eq) 및 포스페이트(3가 염기, 2 M 수용액, 4 eq)를 탈가스화된 1,2-디메톡시에탄(10 ㎖)에 현탁하였다. 용액을 추가로 탈가스화하였고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II)(디클로로메탄과의 착물, 0.1 eq)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후 용매를 진공 하에서 제거하였고 갈색 잔여물을 다음의 방법들 중 하나에 의해 분리하였다:
A: 염산(1M, 수용액)으로 침전 후에 여과.
B: 잔여물을 에틸 아세테이트와 염산(1M 수용액)에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 물과 브린으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하였고 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 화합물을 얻었다.
모든 것을 추후의 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
(H-Arg(Pbf)-OtBu를 사용한) 용액에서 PyBroP 결합을 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00112
Figure 112009019448964-PCT00113
카르복실산(20 - 100 mg, 1 eq) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 eq)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 현탁하였고 혼합물을 10분 동안 20℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(7.0 eq)을 혼합물에 첨가하였고 추가로 10분동안 교반하였다. 보호된 아민(1.1 eq)을 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 시간 후 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔여물을 염산(1M 수용액, 20 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖) 사이에 분리하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 결합하였고 염산(1 M 수용액, 3 x 10 ㎖)과 브린(포화된, 수용액, 25 ㎖)으로 세척하였고, 마그네슘 술페이트로 건조하였고, 여과하여 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색 잔여물로서 원하는 산물을 얻었다.
표 4에 이러한 방법으로 구성된 최종 화합물을 요약하였다.
ID (S)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-2-({3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (S)-2-({3-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00114
Figure 112009019448964-PCT00115
ID (S)-2-({3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2 -카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (S)-2-({3-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00116
Figure 112009019448964-PCT00117
ID (S)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-2-({3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (S)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-2-({3-[5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00118
Figure 112009019448964-PCT00119
ID 2-({3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[3-(피리딘-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00120
Figure 112009019448964-PCT00121
ID 2-({3-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00122
Figure 112009019448964-PCT00123
ID 2-({3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00124
Figure 112009019448964-PCT00125
ID 2-({3-[2-(피리미딘-5-일))-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00126
Figure 112009019448964-PCT00127
ID 2-({3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[2-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00128
Figure 112009019448964-PCT00129
ID 2-({3-[2-(2-메톡시-피리미딘-5-일))-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 2-({3-[2-(피리딘-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-(2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-벤조퓨란-5-술포닐-구아니디노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
구조
Figure 112009019448964-PCT00130
Figure 112009019448964-PCT00131
Figure 112009019448964-PCT00132
EG00400/(S)-2-{[3-(3-보로녹시-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00133
피나콜, tert-부톡시 및 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐 보호된 화합물을 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란/물(10 ㎖, 95:2.5:2.5)에 용해시켰고, 반응 혼합물을 2일 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였고 생성된 황색 잔여물을 예비된 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
원하는 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리하였다.
트리플루오르아세트산을 이용한 tert -부틸 및 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐 기의 제거를 위한 일반 공정
Figure 112009019448964-PCT00134
tert-부톡시 및 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐 보호된 화합물을 트리플루오르아세트산/트리이소프로필실란/물(10 ㎖, 95:2.5:2.5)에 용해시키고 반응 혼합물을 2일 동안 20 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였고 화합물을 예비된 LC-MS로 정제하였다.
모든 최종 화합물은 트리플루오르아세테이트 염으로서 분리되었다.
표 5에 이러한 방법으로 구성된 최종 화합물을 요약하였다.
ID EG00401; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(3-피리딘-4-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 EG00324; (S)-5-구아니디노-2-{[3-(2-피리딘-4-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00135
Figure 112009019448964-PCT00136
ID EG00425; (S)-5-구아니디노-2-({3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00426; (S)-5-구아니디노-2-({[3-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00137
Figure 112009019448964-PCT00138
ID EG00427; (S)-2-({3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산 EG00428; (S)-2-({3-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00139
Figure 112009019448964-PCT00140
ID EG00429; (S)-5-구아니디노-2-({3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00343; (S)-2-({3-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00141
Figure 112009019448964-PCT00142
ID EG00345; (S)-5-구아니디노-2-({3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00346; (S)-5-구아니디노-2-({3-[2-피리미딘-5-일-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00143
Figure 112009019448964-PCT00144
ID EG00347; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산 EG00349; (S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00145
Figure 112009019448964-PCT00146
ID EG00350; (S)-2-({3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산 EG00475; (S)-5-구아니디노-2-({3-[5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
구조
Figure 112009019448964-PCT00147
Figure 112009019448964-PCT00148
Figure 112009019448964-PCT00149
EG00323;(S)-5-구아니디노-2-({3-[3-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00150
아세틸렌(EG00298/5-구아니디노-2-{[3-(3-피리딘-3-일에티닐-벤젠술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산; 대략 10 mg)을 테트로하이드로퓨란:물(4:1, 2 ㎖)에 용해하였고, 활성탄(대략 10 % weight) 상의 팔라디움을 첨가하고 수소 공기를 풍선에 주입하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 비정기적으로 충전하면서 24시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 Celite™으로 여과하였고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 황색 잔여물을 예비의 LCMS을 사용하여 정제하였다.
EG00369; (S)-2-({3-[3-(3-아미노-프로필)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산
Figure 112009019448964-PCT00151
아세틸렌(EG00274/(S)-2-({3-[3-(3-아미노-프로프-1-인일)-벤젠술포닐아미노]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-5-구아니디노-펜탄산; 대략 10 mg)을 테트로하이드로퓨란:물(4:1, 2 ㎖)에 용해하였고, 활성탄(대략 10 % 중량) 상의 팔라디움을 첨가하였고 풍선으로 수소 공기를 주입하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 비정기적으로 충전하면서 24시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 Celite™으로 여과하였고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 황색 잔여물을 예비의 LCMS을 사용하여 정제하였고 원하는 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리하였다.
EG00466; 3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르복실산 ((S)-4-구아니디노-1-하이드록시카바모일-부틸)-아미드
Figure 112009019448964-PCT00152
EG00229/(S)-2-{[3-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-5-구아니디노-펜탄산(1.0 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(9.0 eq) 및 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 1.5 eq)를 30분 동안 40℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중에 교반하였다. 하이드록실아민하이드로클로라이드(1.5 eq)를 첨가하였고 반응 혼합물은 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이 시간 후 용매를 진공 하에서 제거하였고 황색 잔여물을 예비 LCMS를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리하였다.
하기의 설명은 본 발명의 여러 화합물에 실행되는 다양한 결합 및 접착 연구에 대한 실험 방법이다. 이러한 연구의 결과를 아래에 나타내었다.
일반 실험 방법
세포 배양
뉴로필린-1 (PAE/NP-1)을 발현하는 돼지 대동맥 내피 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 25 ㎍/㎖ 하이그로마이신 B를 함유하는 Ham's F12 배지에서 배양하였다. KDR(PAE/KDR)을 발현하는 PAE 세포를 10% FBS 및 250 ㎍/㎖ 겐타마이신 G418을 함유한 Ham's F12 배지에서 성장시켰다. 인간 악성 종양 세포주(DU 145, A549 및 ACHN)를 10% FBS 및 L-글루타민을 함유한 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다.
125I-VEGF-A165 결합
24-웰(well) 플레이트 중의 융합 세포를 포스페이트-완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 4℃에서 결합 배지(Dulbecco's modified Eagle's 배지, 0.1% BSA를 함유한 25 mM HEPES pH 7.3)에 희석된 다양한 농도의 펩타이드 또는 펩티도미메틱을 첨가하였고, 이어서 0.1 nM의 125I-VEGF-A165(1200-1800 Ci/mmol, GE Healthcare)을 첨가하였다. 4℃에서 2시간 배양 후, 배지를 걷어내고 차가운 PBS로 4번 세척하였다. 세포를 0.25 M NaOH, 0.5% SDS 용액에 용해하였고, 용해물에 결합된 방사능을 γ 카운터로 측정하였다. 비-특이 결합을 100배 과량의 라벨되지 않은 VEGF-A165의 존재하에 측정하였다.
Cell-기질 접합
세포외 기질 단백질(기저막 단백질 착물, 라미닌 I, 콜라겐 IV, 피브로넥틴 또는 비트로넥틴)에 대한 세포 접합을 ECM 세포 접합 측정기(Calbiochem)로 측정하였다. 세포를 비-효소 세포 해리 용액(Sigma)으로 떼어내었고, 세척하고 RPMI 1640 배지에 재현탁시켰다. 펩티드도미메틱 처리를 하거나 하지 않은 세포를 96-웰 플레이트의 기질-코팅된 웰 당 3 x 104 세포로 씨드하였다. 1.5 시간 배양 후에, 세포들을 PBS로 세척하였다. 부착된 세포를 녹색 형광 염색 칼세인-AM으로 라벨하였고, 485 nm의 여기 파장과 520 nm 방출 파장에서 형광 판 측정기를 사용하여 측정하였다.
세포 이동
세포 이동은 콜라겐 I-코팅된 삽입체를 갖는 주화성 24-트랜스웰 플레이트에서 측정하였다. RPMI 1640/0.1% BSA 중의 다양한 농도의 혈청을 플레이트의 웰 바닥에 놓고, 반면 8 마이크론 구멍이 있는 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트) 트랙-에치된 막(Becton Dickinson Biosciences)에 병합된 상부 삽입체를 웰 바닥 위에 두었다. 세포 트립신화하고, 세척하였고 RPMI 1640/0.1% BSA에 재현탁시켰다. 나타낸 바와 같이 펩타이드 또는 펩티드도미메틱으로 처리하거나 처리하지 않은 1.5 x 106 세포를 각각의 상부 삽입체에 적재하였고, 주화성 트랜스-웰 플레이트를 4시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 후, 트랜스-웰 막의 상부 면 상의 비-이동된 세포를 제거하였고, 그리고 트랜스-웰 막의 아래 상의 이동된 세포는 REASTAIN Quick-Diff kit(REAGENA)로 오염시켰다. 각각의 웰로 부터 오염된 세포를 접안렌즈 인덱스된 격자선(100 격자체)을 사용하여 x100 확대하여 4 칸에서 계수하였다.
세포 생존력
세포 생존력은 포마잔 염료를 형성하는 테트라졸리움 염 XTT의 전환을 측정하여 결정하였다. 악성 종양 세포를 NP-1 펩타이드 또는 펩티도미메틱 길항제가 있거나 없는 96-웰 플레이트에 웰 당 4 x 103 cells로 씨드하였다. 배양 44시간 후에, XTT 라벨된 시약 혼합물(Roche)을 배양물에 첨가하였고 이들은 추가로 4시간 동안 배양하였다. 그리고 나서 포마잔 생성을 참조 파장을 595 nm으로 A490 nm에서 측정하였다.
결과
세포-기질 접착 연구에서, 세포외 기질 단백질에 대한 DU145 암세포의 부착을 억제하는데 EG00144가 10-100μM의 농도에서 효과적임을 발견하였다 .
세포 이동 연구에서, EG00144가 10-100μM의 농도에서 A549와 ACHN 세포의 이동을 감소시키는 것을 발견하였다.
세포 생존력 연구에서, EG00229가 100μM의 농도에서 A549세포의 생존력을 감소시키는 것을 발견하였다.
다음의 화합물은 20 μM보다 적은 IC50을 갖는다: EG00144, EG00174, EG00203, EG00224, EG00225, EG00229, EG00264, EG00265, EG00274, EG00280, EG00283, EG00285, EG00287, EG00288, EG00291, EG00299, EG00316, EG00317, EG00318, EG00319, EG00323, EG00332, EG00350, EG00369, EG00428, EG00475.

Claims (16)

  1. 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 그 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112009019448964-PCT00153
    Figure 112009019448964-PCT00154
    상기 식에서 X는 CH2, C(O), NH, O 또는 SO2이고;
    Y는 직접결합 또는 퓨라닐렌이고;
    Z1는 아릴렌 또는 헤테로방향족기이고;
    Z2는 직접결합, SO2NH, CONH 또는 NHCONH기이고;
    Z3는 아릴 또는 헤테로방향족기이고;
    Z4는 CH2 또는 NR1이고;
    Z5는 H, OH, C(O)OR1 또는 P(O)(OR1)2이고;
    Z6는 OR1 또는 NHR2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬기이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 또는 CN, OH 또는 SO2CH3 기이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Z2는 SO2NH기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Z1은 페닐렌, 바이페닐렌, 티오페닐렌, -티오페닐렌(페닐), -티오페닐렌(알킬), 퓨라닐렌, 티아조릴렌 또는 피리딜렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z3는 아릴기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Z3는 -아릴(니트로) 또는 아릴(아미노)기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z3는 N, O 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 벤조융합된 5-원 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 Z3는 벤조[1,2,5]티아디아졸인 화합물.
  8. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 신경 재생의 자극에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 신경변성의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  11. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 면역계 조절에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합 물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른, 화합물을 사용하는, 신경재생의 자극 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른, 화합물을 사용하는, 신경변성의 치료방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른, 화합물을 사용하는, 암의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른, 화합물을 사용하는 면역계 조절 방법.
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