KR20090048023A - 암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는경구용 복합제제 - Google Patents

암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는경구용 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 베실레이트, 아토르바스타틴 칼슘 및 특정 안정화제를 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 복합제제는 안정성이 우수하고 활성성분의 용출률이 높아 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 경구용 복합제제{COMPOSITE FORMULATION COMPRISING AMLODIPINE BESILATE AND ATORVASTATIN CALCIUM FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker) 계열의 고혈압 치료제인 암로디핀 베실레이트(amlodipine Besilate)와 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제인 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin Ca)을 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장내에서 콜레스테롤(cholesterol), 트리글리세라드(triglyceride) 등과 같은 지질 성분이 비정상적으로 증가함으로써 여러 가지 질환을 일으키게 되는 증상이다. 이러한 고지혈증 또는 혈장내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 구체적으로 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 죽상동맥경화증을 유발하고 고트리글리세라드혈증(hypertriglyceridemia)은 췌장염을 유발하는 것으로 알려져 있다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소는 콜레스테롤 생합성 속도를 조절하는 주요 조절 효소이며, 스타틴(statin)은 이러한 HMG-CoA 환원효소가 메발로네이트(mevalonate)로 전환되는 작용을 억제하는 강력한 지질 저하제이다.
아토르바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소의 억제제이므로, 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질 저하제로서 저지질 및/또는 저콜레스테롤 물질로서 고지혈증의 치료에 유용하다.
아토르바스타틴 칼슘은 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1)이라는 화학명 및 하기의 화학식을 가지며, 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol)의 농도가 증가된 경우에 일차 치료제로 간주되며, 많은 일차 및 이차 예방시험에서 심혈관과 관련된 사망률 및 뇌졸증을 감소시키는 것으로 알려져 있다:
Figure 112007080526204-PAT00001
고혈압은 고지혈증과 공존하는 경우가 많은데, 이들 모두는 협심증과 같은 심장질환을 진행시키는 주요 위험인자로 간주되고 있다. 관상심장질환의 위험을 유의적인 수준으로 감소시키기 위해서는 전체적인 위험 범위를 관리하는 것이 중요하므로, 관상동맥 질환을 갖는 환자든 갖지 않는 환자든 고혈압을 조정함과 동시에 콜레스테롤 합성 억제제를 투여함으로써 심혈관의 병적 상태 및 사망률의 위험을 휠씬 감소시킬 수 있다.
암로디핀 베실레이트는 3-에틸-5-메틸(±)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트 모노벤젠설포네이트라는 화학명 및 하기의 화학식을 가지며, 동맥확장제, 심근수축 감소제 및 심장박동수 감소제로서 작용할 수 있다. 특히, 암로디핀 베실레이트는 디하이드로피리딘(dihydropyridine)류로서 1차 혈관 확장제로서 고혈압의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다:
Figure 112007080526204-PAT00002
한편, 동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압 치료제인 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제를 지질 강하제와 함께 투여함으로써 큰 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며(문헌[Kramsch et.al., Journal of Human Hypertention, Suppl.1, 53-59, 1995] 참고), 이러한 칼슘 채널 차단제가 사람의 초기 동맥경화성 병소의 치료에도 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다(문헌[Lichtlen P.R. et.al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990] 및 [Waters D. et.al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990] 참고).
현재, 미국에서 시판되고 있는 칼슘 채널 차단제인 암로디핀 베실레이트 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 복합제인 카듀엣(Caduet(등록상표); 화이자사 제품)은 정제(tablet) 형태로 시판되고 있으며, 암로디핀 베실레이트/아토르바스타틴을 5mg/10mg, 5mg/20mg 및 5mg/40mg으로 함유하고, 고혈압, 협심증 및 고지혈증의 치료를 목적으로 각 성분의 효과 및 내약성에 근거하여 암로디핀 베실레이트는 1일 최대 10mg, 아토르바스타틴은 1일 최대 80mg 용량을 초과하지 않는 범위 내에서 투여가 이루어지고 있다. 하지만 이 물질은 광학 안정성이 좋지 못하다는 단점을 갖는다.
또한, 국제특허출원 제 WO 03/011283 호는 암로디핀 베실레이트 및 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 복합제제로서, (A) 아토르바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 과립 및 5 이상의 pH를 형성하는 알칼리화제를 포함하는 담체를 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 암로디핀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 5 이상의 pH를 형성하는 알칼리화제를 제외한 담체를 포함하는 제 2 성분의 두 성분을 포함하고, 상기 두 성분이 조합되어 고체 투여형을 위한 최종 조성물을 형성하는 약학 조성물, 및 이 조성물을 제조하기 위한 방법을 개시하고 있다. 상기의 조성물은 알칼리화제로서 탄산칼슘(calcium carbonate), 인산이칼슘(dicalcium phosphate) 또는 인산삼칼슘(tricalcium phosphate)을 사용하며, 아토르바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 대 탄산칼슘을 1:1 내지 1:4 중량비로 포함한다.
그러나, 상술한 방법에 의하면, 알칼리화제의 사용에 기인하여 아토르바스타틴의 안정성을 향상시킬 수는 있으나, 소량으로 함유된 암로디핀을 단순히 혼합한 후 정제화하기 때문에 암로디핀이 정제 중에 균질하게 분포되기 어렵고, 주성분인 아토르바스타틴과 암로디핀의 용출시험시 많은 양의 알칼리화제가 바닥에 쌓이게 되므로 활성성분의 용출률이 낮다는 단점이 있다.
즉, 단일제제의 경우에는 적합한 알칼리화 안정화제를 찾는 것이 비교적 용이하나, 복합제제의 경우에는 알칼리화제가 약물 상호간의 안정성 및 용출률에 악영향을 미치므로, 두 약물 모두의 안정성 및 용출률을 확보할 수 있는 복합제제를 찾는 것이 쉽지 않은 실정이다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 기존의 탄산칼슘 안정화제에 비해 동등 이상의 아토르바스타틴 칼슘의 안정성을 나타내고, 복합제제 내의 암로디핀 베실레이트의 함량 균일성 문제를 해결할 수 있으며, 복합제제의 용출시험시 약리학적 활성성분인 아토르바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트가 높은 용출률을 나타내는 신규 안정화제를 사용한 복합제제를 발견하고 본 발명을 완성하였다.
[문헌 1] Kramsch et.al., Journal of Human Hypertention, Suppl.1, 53-59, 1995
[문헌 2] Lichtlen P.R. et.al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990
[문헌 3] Waters D. et.al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990
[문헌 4] WO 03/011283 (Warner-Lambert Company LLC) 2003. 2. 13
따라서, 본 발명의 목적은 고혈압 치료용 약물로서 암로디핀 베실레이트 및 고지혈증 치료용 약물로서 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는, 우수한 안전성 및 활성성분 용출률을 나타내는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 암로디핀 베실레이트; 아토르바스타틴 칼슘; 및 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안정화제를 포함하는, 경구용 복합제제를 제공한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 암로디핀 베실레이트-아토르바스타틴 칼슘 복합제제는 안정성이 우수하고 활성성분 용출률이 높아 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 고혈압 치료용 약물인 암로디핀 베실레이트 및 고지혈증 치료용 약물인 아토르바스타틴 칼슘과 함께 특정 안정화제 성분을 포함하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 (i) 아토르바스타틴 칼슘 및 상기 특정 안정화제를 함유하는 제 1 과립물, 및 (ii) 암로디핀 베실레이트를 함유하는 제 2 과립물을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 각 구성 성분들을 살펴보면 하기와 같다.
(1) 약리학적 활성성분
본 발명에 따른 복합제제는 약리학적 활성성분으로서 칼슘 채널 차단제 계열의 디하이드로피리딘류의 고혈압 치료용 약물인 "암로디핀 베실레이트", 및 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제로서 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 치료하기 위한 약물인 "아토르바스타틴 칼슘"을 각각 포함한다.
본 발명에서, 암로디핀 베실레이트는 복합제제 총 중량의 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15중량%의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 아토르바스타틴 칼슘은 복합제제 총 중량의 1 내지 20중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량%의 양으로 사용될 수 있다.
(2) 안정화제
본 발명의 복합제제는 약리학적 활성성분으로 사용되는 아토르바스타틴 칼슘의 산화를 방지하기 위하여 특정 안정화제 성분을 포함하는데, 상기 안정화제로는 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 이들의 혼합물 등이 사용되며, 바람직하게는 탄산마그네슘이 사용된다.
본 발명에서, 안정화제는 약리학적 활성성분 중 하나인 아토르바스타틴 칼슘 1 중량부에 대해 0.5 내지 3.5중량부, 바람직하게는 1 내지 2.5중량부의 양으로 사용될 수 있다. 이때, 안정화제의 양이 0.5중량부 미만이면 약물의 안정화 효과를 기대할 수 없고, 3.5중량부를 초과하면 안정화제의 일일 허용량을 초과하여 안전성에 문제가 된다.
(3) 약학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 복합제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함함으로써 다양한 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. (i) 아토르바스타틴 칼슘 및 특정 안정화제를 함유하는 제 1 과립물과 (ii) 암로디핀 베실레이트를 함유하는 제 2 과립물이 존재하는 경우, 약학적으로 허용가능한 첨가제는 제 1 과립물, 제 2 과립물 또는 이들 둘다에 포함될 수 있으며, 필요에 따라 상기 과립물들과 혼합되어 제형을 형성할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제(예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 유동성을 증가시키기 위한 활택제(예컨대 경질무수규산, 탈크, 스테아르산, 그의 아연, 그의 마그네슘염, 그의 칼슘염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜) 등을 포함할 수 있다. 또한, 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드 록시프로필 셀룰로오즈, 코포비돈(예컨대 콜리돈 VA64(Kollidon VA64(등록상표); 바스프(BASF), 독일))과 같은 결합제; 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산전분 나트륨, 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제; 폴리소르베이트류(예컨대 트윈(Tween(등록상표); 아이씨아이)), 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류(예컨대 미르즈(Myrj(등록상표); 아이씨아이)), 폴록사머(Poloxamer(등록상표); 바스프, 독일), 라우릴 설페이트 나트륨과 같은 계면활성제를 함유할 수 있으며, 이외에도 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등을 추가로 함유할 수 있다.
이들 약학적으로 허용가능한 첨가제는 복합제제 총 중량의 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 40중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 복합제제는, 광 또는 수분 등의 안정성 저해 요인을 차단하고 복용 편의성(예를 들면, 쓴맛 차폐)을 증대시키기 위해, 제제의 외부 표면상에 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 외부 필름층은 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층일 수 있다.
상기의 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat(등록상표); 바스프, 독일)), 폴리비닐알코올(PVA)(오파드라이(Opadry(등록상표); 컬러 콘(Colorcon), 미국) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 수용성 필름층은 복합제제 총 중량의 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%를 차지할 수 있다. 이때, 수용성 필름층의 함량이 0.5중량% 미만이면 필름이 너무 얇아 안정성 확보가 힘들고, 20중량%를 초과하는 경우에는 약물 용출을 느리게 할 수 있어 바람직하지 않다.
상기 외부 필름층은 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸-치환된 모노글리세라이드와 같은 가소제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 아토르바스타틴 칼슘과 암로디핀 베실레이트와의 접촉을 최소화하기 위하여, 본 발명에 따른 복합제제를 구성하는 아토르바스타틴 칼슘 과립물(제 1 과립물) 및 암로디핀 베실레이트 과립물(제 2 과립물) 각각은 외부 표면상에 상술한 필름층을 포함할 수 있다.
상술한 바와 같은 성분들을 포함하는 본 발명의 경구용 복합제제는,
(1) 아토르바스타틴 칼슘, 및 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안정화제를 물에 용해시킨 후 건조하여 제 1 과립물을 제조하는 단계;
(2) 암로디핀 베실레이트를 물에 용해시킨 후 건조하여 제 2 과립물을 제조하는 단계; 및
(3) 상기 제 1 및 제 2 과립물을 혼합하여 제형화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 상기 단계 (1)의 용해공정, 단계 (2)의 용해공정 및 단계 (3)의 혼합공정 중 하나 이상의 공정에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가할 수 있으며, 상기 단계 (1)에서 얻어진 제 1 과립물, 단계 (2)에서 얻어진 제 2 과립물, 단계 (3)에서 얻어진 목적하는 복합제제 중 하나 이상의 물질의 외부 표면 상에 필름층을 형성하는 공정을 추가로 수행할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 암로디핀 베실레이트-아토르바스타틴 칼슘 복합제제는 생체 투여시 약리 활성성분을 신속하게 방출하여 그 효과를 높일 수 있고, 안정화제를 포함함으로써 아토르바스타틴 칼슘의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 정제중 암로디핀 베실레이트의 함량 균일성 문제를 해결하였으며, 소량의 알칼리성 안정화제를 사용함으로써 주성분인 암로디핀 베실레이트 및 아토르바스타틴 칼슘의 높은 용출률을 나타낼 수 있다. 이러한 복합제제는 단일 투여량으로서 1일 1회 경구로 투여되어 환자의 복용 편의성을 증대시키고, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
아토르바스타틴 칼슘(TEVA사 제품, 이스라엘) 20.72g, 탄산마그네슘(코미타 파마슈티칼사 제품, 일본) 40g, 미결정 셀룰로오스(에프엠씨 바이오폴리머사 제품, 미합중국) 20g, 만니톨(아미캠 인더스트리사 제품, 미합중국) 30g, 크로스카멜로오스 나트륨(디엠브이 인터네셔널사 제품, 네델란드) 8g을 각각 제 30 호 메쉬체로 체과한 후, 고속혼합기(SPG-2, 후지파우달(Fujipaudal)사 제품)에 넣고 5분 동안 혼합하였다. 하이드록시프로필 셀룰로오스(니쏘사 제품, 일본) 6g 및 폴리소르베이트 80(아이씨아이사 제품, 영국) 0.8g을 적당량의 정제수로 녹인 결합액을 상기 혼합액과 고속혼합기에서 80 내지 140 rpm으로 3분 동안 혼합하였다. 생성된 과립을 건조시킨 후 제 30 호 메쉬체로 체과하여 제 1 과립물을 제조하였다.
이와는 별도로, 암로디핀 베실레이트(글로캠사 제품, 인도) 6.94g, 만니톨 32g, 미결정 셀룰로오스 17.54g, 크로스카멜로오스 나트륨 4g을 각각 제 30 호 메쉬체로 체과한 후, 고속혼합기에 넣고 5분 동안 혼합하였다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 2g을 적당량의 정제수로 녹인 결합액을 고속혼합기에서 80 내지 140 rpm으로 3분 동안 혼합하였다. 생성된 과립을 건조시킨 후 제 30 호 메쉬체로 체과하여 제 2 과립물을 제조하였다.
제조된 제 1 및 제 2 과립물에 제 30 호 메쉬체로 체과한 크로스카멜로오스 나트륨 8g 및 이산화규소(바커 케미사 제품, 독일) 2g을 추가로 첨가하여 60분 동안 혼합하였다. 여기에, 최종적으로, 제 30 호 메쉬체로 체과한 스테아린산 마그네슘 분말 2g을 활택제로서 첨가하여 3분 동안 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 정제를 제조하였다. 제조한 정제의 성분 및 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007080526204-PAT00003
실시예 2 내지 6
하기 표 2에 나타낸 성분 및 그의 함량을 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 정제를 제조하였다.
Figure 112007080526204-PAT00004
비교예 1
탄산마그네슘을 첨가하지 않는 하기 표 3에 나타낸 성분 및 그의 함량을 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 정제를 제조하였다.
비교예 2
탄산마그네슘 대신에 탄산칼슘을 첨가하는 하기 표 3에 나타낸 성분 및 그의 함량을 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 정제를 제조하였다.
Figure 112007080526204-PAT00005
시험예 1 : 용출시험(1)
본 발명에 따른 복합제제가 생체내에서 높은 용출률을 나타냄을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 6에서 제조된 복합제제와 비교제제로서 시판중인 카듀엣(Caduet(등록상표))정(화이자사 제품)을 이용하여 대한약전 일반시험법 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 하기의 조건하에서 용출시험을 수행하고, 이로부터 활성성분인 아토르바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트 각각의 방출패턴을 측정하여 각각의 결과를 도 2 및 3에 나타내었다.
<용출시험 조건>
(1)용출시험 장치 : ERWEKA DT-80(에르웨카사 제품, 독일)
(2)용출액 : 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제 2액(pH 6.8)
(3)용출액의 온도 : 37℃ ± 0.5℃
(4)용출액량 : 900 ㎖
(5)회전속도 : 50 rpm
(6)샘플채취 : 5, 10, 15, 30, 45 및 60분마다 용출액을 취하여 0.45㎛ 막여과기로 여과하여 검액으로 사용하였다. 용출액을 취한 후에는 용출시험 장치에 동량의 새로운 용출액을 보충하였다.
<분석방법>
(1)분석기기 : 고속액체 크로마토크래피(HPLC)
(2)이동상 : 아세토니트릴: 0.05M 인산이수소칼륨(6:4)
(3)검출기 : 자외선 흡광광도계(254nm)
(4)칼럼 : 옥타데실실릴화한 5㎛ 실리카겔로 충전한 안지름 약 4.6㎜ 및 길이 약 250㎜의 칼럼
(5)유속 : 1.0mL/min
도 2 및 3의 그래프로부터, 본 발명에 따른 복합제제가 비교제제인 카듀엣에 비하여 아토르바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트 각각에 있어서 높은 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험예 2 : 용출시험(2)
실시예 1 및 비교에 2에서 제조된 복합제제를 이용하여 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고, 이로부터 활성성분인 아토르바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트 각각의 방출패턴을 측정하여 각각의 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4 및 5의 그래프로부터, 본 발명에 따른 안정화제로 탄산마그네슘을 사용한 복합제제가 안정화제로 탄산칼슘을 사용한 복합제제에 비하여 아토르바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트 각각에 있어서 높은 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험예 3 : 안정성시험
안정화제의 효과를 알아보기 위하여 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 복합제제를 사용하여 60℃의 온도하에서 4주 동안 안정성시험을 실시하여 하기의 조건하에서 분석하여 아토르바스타틴 칼슘의 분해산물 함량변화를 측정하여 그 결과를 도 6 내지 8에 나타내었다.
<분석방법>
(1)분석기기 : 고속액체 크로마토크래프(HPLC)
(2)이동상 : (A)아세토니트릴:테드라하이드로퓨란:완충액 1 (31:9:60)(이때, 완충액 1은 0.05M 인산이수소암모늄); (B)아세토니트릴:완충액 2 (75:25)(이때, 완충액 2는 완충액 1:테트라하이드로퓨란 (60:9))
(3)검출기 : 자외선 흡광광도계(254nm)
(4)칼럼 : 옥타데실실릴화한 5㎛ 실리카겔로 충전한 안지름 약 4.6㎜ 및 길이 약 250㎜의 칼럼
(5)유속 :
Figure 112007080526204-PAT00006
도 6 내지 8의 그래프로부터, 본 발명에 따른 안정화제를 사용한 실시예 1 내지 3의 복합제제가 안정화제를 사용하지 않은 비교예 1의 복합제제에 비하여 아토르바스타틴의 안정성이 매우 향상되었으며, 탄산칼슘을 안정화제로 사용한 비교예 2에 비하여 동등 이상의 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
도 1은 본 발명에 따른 암로디핀 베실레이트, 아토르바스타틴 칼슘 및 안정화제를 포함하는 복합제제의 모식도이고,
도 2는 실시예 1 내지 6에서 제조한 복합제제 및 비교제제(카듀엣)의 암로디핀 베실레이트의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 실시예 1 내지 6에서 제조한 복합제제 및 비교제제(카듀엣)의 아토르바스타틴 칼슘의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 복합제제의 암로디핀 베실레이트의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 5은 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 복합제제의 아토르바스타틴 칼슘의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 6는 실시예 1 내지 3에서 제조한 복합제제의 시간에 따른 아토르바스타틴 칼슘의 분해산물 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 7는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1에서 제조한 복합제제의 시간에 따른 아토르바스타틴 칼슘의 분해산물 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 8는 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 복합제제의 시간에 따른 아토르바스타틴 칼슘의 분해산물 함량변화를 나타낸 그래프이다.

Claims (14)

  1. 암로디핀 베실레이트; 아토르바스타틴 칼슘; 및 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안정화제를 포함하는, 경구용 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아토르바스타틴 칼슘 및 상기 안정화제를 함유하는 제 1 과립물, 및 상기 암로디핀 베실레이트를 함유하는 제 2 과립물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 암로디핀 베실레이트를 복합제제 총 중량의 0.1 내지 20중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 아토르바스타틴 칼슘을 복합제제 총 중량의 1 내지 20중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제를 아토르바스타틴 칼슘 1 중량부에 대해 0.5 내지 3.5중량부의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제를 복합제제 총 중량의 0.1 내지 50중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합제제의 외부 표면에 필름층을 갖는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 과립물과 제 2 과립물이 외부 표면에 필름층을 갖는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 필름층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알코올(PVA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 물질로 형성되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 필름층을 복합제제 총 중량의 0.5 내지 20중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 필름층이 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층인 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  13. (1) 아토르바스타틴 칼슘, 및 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안정화제를 물에 용해시킨 후 건조하여 제 1 과립물을 제조하는 단계;
    (2) 암로디핀 베실레이트를 물에 용해시킨 후 건조하여 제 2 과립물을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 제 1 및 제 2 과립물을 혼합하여 제형화하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항의 복합제제의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 용해공정, 단계 (2)의 용해공정 및 단계 (3)의 혼합공정 중 하나 이상의 공정에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 복합제제의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101303479B1 (ko) * 2011-07-28 2013-09-06 (주)씨엘팜 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제

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