KR20090037381A

KR20090037381A - 티아졸리딘디온 유사체

Info

Publication number: KR20090037381A
Application number: KR1020087025221A
Authority: KR
Inventors: 제럴드 알 콜카; 롤프 에프 크레츠지엔
Original assignee: 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2009-04-15
Also published as: US8389556B2; CN101454005A; EP2902026A1; US20130203820A1; US20090143442A1; HUE035314T2; RU2008140943A; JP5269758B2; JP2013100371A; PL2001468T3; PL2902026T3; MX2008011871A; WO2007109024A3; MX356584B; EP2001468B1; US20150190385A1; KR101475955B1; ES2654908T8; JP2009530283A; CN101454005B

Abstract

본 발명은 당뇨병과 같은 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 티아졸리딘디온 유사체에 관한 것이다.

티아졸리딘디온, 유사체, 당뇨병, 대사 염증 질환

Description

티아졸리딘디온 유사체{Thiazolidinedione Analogues}

우선권 주장

본 특허 출원은 2006년 3월 16일자로 출원된, 미국 특허 가출원 번호 60/782,894에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참고로 여기에 포함한다.

발명의 기술 분야

본 발명은 대사 염증 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 선택적인 티아졸리딘디온 유사체들을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

지난 수년간, 과학자들은 PPARγ가 일반적으로 인슐린 민감성 티아졸리딘디온 화합물의 활성 수용 자리라고 주장하여 왔다.

퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(Peroxisomes Proliferator Activated Receptors, PPAR)는 핵 호르몬 수용체 상과(super family)의 일환으로, 이는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성 전사 인자이다. PPAR은 자가 면역 질환 및 다른 질환, 즉 다시 말하면 당뇨병, 심혈관 및 위장관질환 및 알츠하이머 질환 등에 관련되어 왔다.

PPARγ는 지방세포(adipocyte)의 분화 및 지질대사에 중요한 조절인자이다. PPARγ는 또한 섬유모세포, 근육세포, 유방세포, 인간 골수 전구체 및 대식세포/단 핵세포들을 포함하는 다른 세포 유형에서도 또한 발견된다. 또한, PPARγ는 죽상 경화판(plaques)의 대식세포 거품 세포에서도 관찰된다.

티아졸리딘디온은, 원래 2형 당뇨의 치료를 위해 개발되어, PPARγ 리간드에 일반적으로 높은 친화도를 보인다. 티아졸리딘디온이 PPARγ과 직접적인 상호작용을 통해 그들의 치료학적 효과를 매개한다는 발견은 PPARγ이 글루코오스와 지질 항상성의 중요 조절인자라는 개념을 형성하는데 도움을 주었다. 그러나, PPARγ 활성을 포함하는 화합물은 나트륨 재흡수 및 다른 불리한 부작용을 또한 촉진한다.

발명의 요약

일반적으로, 발명은 핵 전사 인자 PPARγ의 활성 및 결합을 감소시키는 인슐린 증감제(insulin sensitizers)와 관련되어 있다. 전통적인 인슐린 증감제는 PPARγ를 활성화하고 나트륨 재-흡수를 도와주는 유전자의 전사를 촉진한다. 본 발명의 인슐린 증감제는 핵 전사 인자 PPARγ의 결합 및 활성을 줄이고 이에 따라 나트륨의 재-흡수 및 용량-제한 부작용을 더욱 감소시킨다. 그러므로, 이들 화합물은 실질적으로 당뇨병, 및 이상지질혈증 및 중심 비만을 포함하는 대사 증후군에 관련된 인슐린 저항의 모든 양상을 포함하는 다른 대사 염증 매개 질환을 치료 및 방지하는데 더욱 효과적이다. 또한 이들 화합물은 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 병 및 다발성 경화증과 같은 퇴행성 신경 질환뿐만 아니라 류마티스성 관절염, 루프스, 중증 근무력증, 혈관염, 만성폐색성폐질환(COPD), 및 염증성 장질환과 같은 다른 염증성 질환에도 유용하다.

다른 양태로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₂, R₃및 A환은 아래에 기술한다. 본 발명의 다른 양태로 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하여 대사 염증 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 및 메트포르민(metformin); 디펩티딜 펩티다아제 IV, 즉, DPP-4, 억제제, 예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴 등; 스타틴계, 즉, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 이의 복합제(combination); GLP-1 및 GLP-2 효능제; 또는 이들의 복합제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 복합제를 환자에게 접촉함으로써 류마티스성 관절염, 루프스, 중증 근무력증, 혈관염, COPD, 염증성 장질환, 급성 알레르기성 반응, 이식 거부반응, 중심 비만, 이상 지질혈증, 당뇨 병, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 병, 근육 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 표 B의 데이터를 그래프로 나타낸 것이다. 이 그래프는 실시예 화합물 1-3이 PPARγ에 결합하는 친화도를 나타낸다.

도 2는 쥐에서 시간에 따른 피오글리타존과 화합물 1의 농도를 그래프로 나타낸 것이며; 양 화합물의 생체내(in vivo) 대사를 나타낸 질량분석(mass spectrograph)이다.

발명의 상세한 설명

다른 언급이 없는 한, 여기에서 사용되는 바와 같이 다음의 정의가 적용될 것이다.

1. 정의

이 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 화학 및 물리 핸드북, 75판에 따라 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용은 참고로 여기에 포함된다.

여기에 기술된, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 설명한 바와 같은, 또는 본 발명의 특정 종류(classes), 하부 종류(subclasses) 및 종(species)으로 예시한 바와 같으나 이상의 치환체로 선택적으로 치환체로 치환될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "지방족" 기는 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 이들 각각은 아래에 기술된 것으로 선택적으로 치환된다.

여기에 사용된, "알킬"기는 1-12(예를 들어, 1-8, 1-6, 또는 1-4)개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 할로, 포스포(phospho), 사이클로 지방족[예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로사이클로 지방족[예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예를 들어, (지방족)카르보닐, (사이클로 지방족)카르보닐, 또는 (헤테로사이클로 지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예를 들어, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아미노카르보닐], 아미노[예를 들어, 지방족아미노, 사이클로지방족아미노 또는 헤테로사이클로지방족아미노], 설포닐[예를 들어, 지방족-SO₂-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 사이클로지방족옥시, 헤테로사이클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥 시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 즉, 선택적으로 치환될 수 있다. 제한이 없다면, 치환된 알킬의 몇 예로, 카르복시알킬(예를 들어, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬(예를 들어, (알킬-SO₂-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (사이클로지방족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.

여기에 사용되는, "알케닐"기는 2-8(예를 들어, 2-12, 2-6, 또는 2-4)개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 같이, 알케닐기도 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예는, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐기는 할로, 포스포, 사이클로지방족 [예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로사이클로지방족 [예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (사이클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로사이클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들어, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미로, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이 클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노[예를 들어, 지방족아미노, 사이클로지방족아미노, 헤테로사이클로지방족아미노, 또는 지방족설포닐아미노], 설포닐 [예를 들어, 알킬-SO₂-, 사이클로지방족-SO₂-, 또는 아릴-SO₂-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 사이클로지방족옥시, 헤테로사이클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 알케닐의 몇몇 예들은 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (설포닐아미노)알케닐(예를 들어, (알킬-SO₂-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (사이클로지방족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.

여기서 사용된, "알키닐" 기는 2-8(예를 들어, 2-12, 2-6, 또는 2-4)개의 탄소원자 및 적어도 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예들은 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 메르캅토, 설파닐[예를 들어, 지방족설파닐 또는 사이클로지방족설파닐], 설피닐[예를 들어, 지방족설피닐 또는 사이클로지방족설피닐], 설포닐[예를 들어, 지방족-SO₂-, 지방족아미노-SO₂-, 또는 사이클로지방족-SO₂-], 아미도[예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르복닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕카르보닐옥시, 알킬카르복시, 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실[예를 들어, (사이클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로사이클로지방족)카르보닐], 아미노[예를 들어, 지방족아미노], 설폭시, 옥시, 카르복시, 카르바모일, (사이클로지방족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

여기서 사용된, "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노"를 모두 포함한다. 이들 용어는, 단독으로 사용되거나 다른 기과 관련하여 사용되는 경우, 말단에 사용되는 경우 -N(R^X)-C(O)-R^Y 또는 -C(O)-N(R^X)₂와 같은 아미도기를 나타내고, 내부에 사용되는 경우 -C(O)-N(R^X)- 또는 -N(R^X)-C(O)- 와 같은 아미도 기를 나타내며, 여기서 R^x 및 R^Y은 아래에서 정의된다. 아미도 기의 예들은 알킬아미도(예를 들어, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로사이클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬 아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.

여기에서 사용되는, "아미노" 기는 -NR^XR^Y를 나타내고, 여기서 R^x 및 R^Y각각 독립적으로 수소, 지방족, 사이클로지방족, (사이클로지방족)지방족, 아릴, 아릴지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카르보닐, (사이클로지방족)카르보닐, ((사이클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아릴지방족)카르보닐, (헤테로사이클로지방족)카르보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이며, 이들 각각은 여기에서 정의된 것이고 선택적으로 치환된다. 아미노 기의 예들은 알킬아미노, 디아킬아미노, 또는 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"는 말단 기(예를 들어, 알킬카르보닐아미노)가 아닌 경우, 위에서 정의된 바와 같이 동일한 의미를 갖는 -NR^X-, R^x 으로 나타낸다.

여기에서 사용되는, 단독 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 보다 큰 유사체의 일부로서 사용되는 "아릴" 기는 모노 사이클로(예를 들어, 페닐); 바이 사이클로(예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리 사이클로(예를 들어, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 환(ring)계이고 여기서, 모노 사이클로 환계는 방향족이거나 바이 사이클로 또는 트리 사이클로계에서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 바이사이클로 및 트리사이클로 기는 벤조융합된 2-3원 카보 사이클릭환을 포함한다. 예를 들어, 벤조융합된 기는 2 이상의 C_4-8카보사이클릭 유사체로 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 사이클로지방족; (사이클로지방족)지방족; 헤테로사이클로지방족; (헤테로사이클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (사이클로지방족)옥시; (헤테로사이클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(벤조융합된 바이사이클로 또는 트리사이클로 아릴의 비-방향족 탄소사이클로 환 위); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실[예를 들어, (지방족)카르보닐; (사이클로지방족)카르보닐; ((사이클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로사이클로지방족)카르보닐; ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 설포닐[예를 들어, 지방족-SO₂- 또는 아미노-SO₂-]; 설피닐[예를 들어, 지방족-S(O)- 또는 사이클로지방족-S(O)-]; 설파닐[예를 들어, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카르바모일을 포함하는, 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 비치환될 수 있다.

치환된 아릴의 비-제한적인 예들은 할로아릴[예를 들어, 모노-, 디(p, m-디할로아릴과 같은), 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴[예를 들어, (알콕시카르보닐)아릴, (아르알킬)카르보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴[예를 들어, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알 킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴[예를 들어, ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴[예를 들어, (아미노설포닐)아릴]; (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로사이클로지방족)카르보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로사이클로지방족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.

여기에서 사용되는, "아르알킬"기와 같은 "아르지방족"은 아릴기로 치환된 지방족(예를 들어, C_1-4알킬기)을 나타낸다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"은 여기서 정의된다. 아르알킬기와 같은 아르지방족의 예는 벤질이다.

여기에서 사용되는, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기(예를 들어, C_1-4알킬기)이다. "알킬" 및 "아릴" 모두 위에서 정의되어 있다. 아르알킬기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 지방족[예를 들어, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로할킬을 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 사이클로지방족[예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤텔아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도[예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미도, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킥설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.

여기에서 사용되는, "바이사이클로 환 계"는 두개의 환을 형성하는 8-12(예를 들어, 9, 10 또는 11)원 구조로, 이 때 두개의 환은 적어도 공통된 하나의 원자(예를 들어, 일반적으로 2개의 원자)를 갖는다. 바이사이클로 환 계는 바이사이클로지방족(예를 들어, 바이사이클로알킬 또는 바이사이클로알케닐), 바이사이클로헤테로지방족, 바이사이클로아릴, 및 바이사이클로 헤테로아릴을 포함한다.

여기에서 사용되는, "사이클로지방족"기는 "사이클로알킬"기 및 "사이클로알케닐"기을 포함하고, 이들 각각은 아래 기술된 것으로 선택적으로 치환된다.

여기에서 사용되는, "사이클로알킬"기는 3-10(예를 들어, 5-10)개의 탄소원자의 포화된 탄소사이클로 모노- 또는 바이사이클로 (융합 또는 가교된) 환을 나타낸다. 사이클로알킬 기의 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌(cubyl), 옥타히드로-인데 닐, 데카히드로-나프틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2.]데실, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카르보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다.

"사이클로알케닐"기는, 여기에서 사용되는, 하나 또는 이상의 이중결합을 갖는 3-10(예를 들어, 4-8)개의 탄소원자의 비-방향족 탄소고리환을 나타낸다. 사이클로알케닐 기의 예들은 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 바이사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 바이사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.

사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 포스포어(phosphor), 지방족[예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 사이클로지방족, (사이클로지방족)지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (사이클로지방족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (사이클로지방족)카르보닐아미노, ((사이클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로사이클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예를 들어, (사이클로지방족)카르보닐, ((사이클로지방족)지방족)카르보 닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로사이클로지방족)카르보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 설포닐[예를 들어, 알킬-SO₂- 및 아릴-SO₂-], 설피닐[예를 들어, 알킬-S(O)-], 설파닐[예를 들어, 알킬-S-], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다.

여기에서 사용되는, 용어 "헤테로사이클로지방족"은 헤테로사이클로알킬기와 헤테로사이클로알케닐기를 포함하고, 이들 각각은 아래에 기술된 것으로 선택적으로 치환된다.

여기에서 사용되는, "헤테로사이클로알킬"기는 3-10원 모노- 또는 바이사이클로(융합 또는 가교된)(예를 들어, 5- 내지 10-원의 모노- 또는 바이사이클로) 포화된 환 구조로, 여기에서 환 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예를 들어, N, O, S, 또는 이들의 조합)이다. 헤테로사이클로알킬 기의 예들은 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥소라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥소라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로치오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오펜일, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.0^3.7]노닐을 포함한다. 모노사이클로 헤테로 사이클로알킬기는 페닐 잔기와 융합하여 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 구조를 형성하여 헤테로아릴로 분류될 수 있다.

"헤테로사이클로알케닐"기는, 여기에서 사용되는, 하나 이상의 이중결합을 갖는 모노- 또는 바이사이클로(예를 들어, 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이사이클로) 비-방향족 환 구조이고, 이 때 환 원자의 하나 또는 이상은 헤테로원자(예를 들어 N, O, 또는 S)이다. 모노사이클로 및 바이사이클로 헤테로사이클로지방족은 표준 화합물 명명법에 따라 넘버링된다.

헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 기는 포스포어, 지방족[예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 사이클로지방족, (사이클로지방족)지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (사이클로지방족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (사이클로지방족)카르보닐아미노, ((사이클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로사이클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시[예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실[예를 들어, (사이클로지방족)카르보닐, ((사이클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로사이클로지방족)카르보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 설포닐[예를 들어, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐[예를 들어, 알킬설피닐], 설파닐[예를 들어, 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 하나 또는 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

여기에서 사용되는 "헤테로아릴"기는, 여기에서 사용되는, 4- 내지 15- 환 원자를 갖는 모노사이클로, 바이사이클로 또는 트리사이클로 환 계를 나타내고, 이 때 환 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예, N, O, S 또는 이들의 조합)이며, 여기서 모노 사이클로 환 계는 방향족이거나 바이사이클로 또는 트리사이클로 환계의 적어도 하나 이상은 방향족이다. 헤테로아릴기는 2 내지 3 환을 갖는 벤조융합된 환계를 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 기는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로사이클로지방족 유사체(예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)로 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 여러 예들은 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸일, 푸릴(furyl), 피롤릴, 치에닐, 치아졸릴, 옥사졸일, 이미다졸일, 테트라조일, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈치아졸일, 잔텐, 치오잔텐, 페노치아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥졸, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]치오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈치아졸일, 프릴(puryl), 신놀일, 퀴놀릴, 퀴나졸일, 신노일일, 프탈라질, 퀴나졸일, 퀴노잘일, 이소퀴놀일, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸일, 또는 1,8-나프치리딜이다.

제한없이, 모노사이클로 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸일, 차졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 2H-피라닐, 4H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸일, 피라질 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클로 헤테로아릴은 표준 화합물 명명법에 따라 넘버링된다.

제한이 없이, 바이사이클로 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈치아졸일, 프리닐(purinyl), 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀일, 프탈라질, 퀴나졸일, 퀴노살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 바이사이클로 헤테로아릴은 표준 화합물 명명법에 따라 넘버링된다.

헤테로 아릴은 지방족[예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 사이클로지방족; (사이클로지방족)지방족; 헤테로사이클로지방족; (헤테로사이클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (사이클로지방족)옥시; (헤테로사이클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(바이-방향족 카르보사이클로 또는 바이사이클로 또는 트리사이클로 헤테로아릴의 헤테로사이클로 환 위에); 카르복시; 아미도; 아실[예를 들어, 지방족카르보닐; (사이클로지방족)카르보닐; ((사이클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로사이클로지방족)카르보닐; ((헤테로사이클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 설포닐[예를 들어, 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐[예를 들어, 지방족설피닐]; 설파 닐[예를 들어, 지방족설파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴은 바이치환될 수 있다.

치환된 헤테로아릴의 비-제한적인 예들은 (할로)헤테로아릴[예를 들어, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들어, ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((비알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴[예를 들어, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로사이클로지방족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴[예를 들어, (아미노설포닐)헤테로아릴]; (설포닐)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬설포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((비알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로사이클로지방족)헤테로아릴; (사이클로지방족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴[예를 들어, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴, 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들어, 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.

여기에 사용되는, "헤테로아르지방족"(예를 들어, 헤테로아르알킬기)은, 헤테로아릴 기로 치환된 지방족 기(예를 들어 C_1-4알킬 기)를 나타낸다. "지방족", "알킬", 및 "헤테로아릴"은 위에서 정의되었다.

여기에 사용되는, "헤테로아르알킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기(예를 들어, C_1-4알킬 기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 모두 위에서 정의되었다. 헤테로아르알킬은 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함하는) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.

여기에서 사용되는, "사이클로 유사체" 및 "사이클로기"는 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하는 모노-, 바이-, 및 트리- 사이클로 환 계를 나타내며, 이들 각각은 이전에 정의되었다.

여기에서 사용되는, "가교된 바이사이클로 환 계"은 바이사이클로 헤테로사이클로지방족 환계 또는 바이사이클로 사이클로지방족 환계를 나타내며, 여기에서 환들은 가교되어 있다. 가교된 바이사이클로 환 계의 예들은 아만타닐, 노르보르닐, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.2.3]노닐, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.0^3,7]노닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 가교된 바이사이클로 환 계는 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함하는) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 치오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다.

여기에서 사용되는, "아실"기는 포르밀 기 또는 R^X-C(O)- (예를 들어, 알킬-C(O)-, 또한 "알킬카르보닐"로 언급됨)를 나타내며, 여기서 R^X 및 "알킬"은 이전에 정의되었다. 아세틸 및 피발로일은 아실 기의 예이다.

여기에서 사용되는, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다. 아릴 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 이전에 정의된 것들로 선택적으로 치환된다.

여기에서 사용되는, "알콕시"기는 알킬-O-기를 나타내며, 이 때 "알킬"은 이전에 정의되었다.

여기에서 사용되는, "카르바모일"기는 -O-CO-NR^XR^Y 또는 -NR^X-CO-O-R^Z구조를 갖는 기를 나타내며, 이 때 R^X 및 R^Y는 위에서 정의되었고, R^Z는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로사이클로지방족, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르지방족일 수 있다.

여기에서 사용되는, "카르복시"기는 말단 기로 사용되는 때는 -COOH, -COOR^X, -OC(O)H, -OC(O)R^X를 나타내며; 내부 기로 사용되는 때에는, -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 나타낸다.

여기에서 사용되는, "할로지방족" 기는 1-3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기을 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 -CF₃기를 포함한다.

여기에서 사용되는, "메르캅토" 기는 -SH를 나타낸다.

여기에서 사용되는, "설포" 기는 말단에서 사용되는 때에는 -SO₃H 또는 -SO₃R^X를 나타내거고, 내부에 사용되는 경우에는 -S(O)₃-를 나타낸다.

여기에서 사용되는, "설파미드"기는 말단에서 사용되는 경우는 구조 -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z, 내부에서 사용되는 경우에는 -NR^X-S(O)₂-NR^Y이며, 이 때 R^X,R^Y 및 R^Z은 위에서 정의되었다.

여기에서 사용되는, "설폰아미드"기는 말단에서 사용되는 경우는 구조 -S(O)₂-NR^XR^Y 또는 -NR^X-S(O)₂-R^Z 를 나타내며; 내부에서 사용되는 경우에는 -S(O)₂-NR^X- 또는 -NR^X-S(O)₂- 를 나타내며, 이 때 R^X,R^Y 및 R^Z은 위에서 정의된다.

여기에서 사용되는, "설파닐"기는 말단에서 사용되는 경우 -S-R^X 이며, 내부에서 사용되는 경우 -S-를 나타내며, 이때 R^X 는 위에서 정의되었다. 설파닐의 예들은 지방족-S-, 사이클로지방족-S-, 아릴-S-등을 포함한다.

여기에서 사용되는, "설피닐"기는 말단에서 사용되는 경우 -S(O)-R^X이고, 내부에서 사용되는 경우 -S(O)-를 나타내며, 이 때 R^X 는 위에서 정의되었다. 설피닐기의 예들은 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (사이클로지방족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로사이클로지방족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)-등을 포함한다.

여기에서 사용되는, "설포닐"기는 말단에서 사용되는 경우 -S(O)₂-R^x 이며, 내부에서 사용되는 경우, -S(O)₂-를 나타내며, 이 때 R^x 는 위에서 정의되었다. 대표적인 설포닐 기는 지방족-S(O)₂-, 아릴-S(O)₂-, (사이클로지방족(지방족))-S(O)₂-, 사이클로지방족-S(O)₂-, 헤테로사이클로지방족-S(O)₂-, 헤테로아릴-S(O)₂-, (사이클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)₂-등을 포함한다.

여기에서 사용되는, "설폭시" 기는 말단에서 사용되는 경우 -O-SO-R^X 또는 -SO-O-R^X이며, 내부에서 사용되는 경우 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 나타내며, 여기에서 R^x 는 위에서 정의되었다.

여기에서 사용되는, "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.

여기에서 사용되는, 단독으로 또는 다른기와 함께 사용되는 용어 카르복시를 포함하는 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-과 같은 기를 나타낸다.

여기에서 사용되는, "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬-과 같은 알킬 기를 나타내고, 이 때 알킬은 위에서 정의되었다.

여기에서 사용되는, "카르보닐"은 -C(O)-를 나타낸다.

여기에서 사용되는, "옥소"는 =O를 나타낸다.

여기에서 사용되는, 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 나타낸다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예들은 -P(O)(R^P)₂를 포함하고, 이 때 R^P 은 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (사이클로지방족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 사이클로지방족 또는 아미노이다.

여기에서 사용되는, "아미노알킬"은 구조 (R^X)₂N-알킬-을 나타낸다.

여기에서 사용되는, "시아노알킬"은 구조 (NC)-알킬-을 나타낸다.

여기에서 사용되는, "우레아"기는 구조 -NR^X-CO-NR^YR^Z 를 나타내며, "티오우레아"기는 말단에서 사용되는 경우 구조 -NR^X-CS-NR^YR^Z이며, 내부에서 사용되는 경우 -NR^X-CO-NR^Y- 또는 -NR^X-CS-NR^Y-를 나타내며, 이 때 R^X, R^Y및 R^Z은 위에서 정의되었다.

여기에서 사용되는, "구아니딘"기는 구조 -N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y) 또는 -NR^X-C(=NR^X)NR^XR^Y 를 나타내며, 이 때 R^X 및 R^Y는 위에서 정의되었다.

여기에서 사용되는, 용어 "아미디노"기는 구조 -C=(NR^X)N(R^XR^Y)를 나타내며, 이 때 R^X및 R^Y는 위에서 정의되었다.

일반적으로, 용어 "이웃한"은 둘 이상의 탄소 원자를 포함하는 기에서 치환체의 배치를 나타내며, 이 때 치환체는 탄소 원자 인접하여 붙어있다.

일반적으로, 용어 "제미날"은 둘 이상의 탄소 원자를 포함하는 기에서 치환체의 배치를 나타내며, 이 때 치환체는 동일한 탄소 원자에 붙어있다.

용어 "말단에서" 및 "내부에서"는 치환체 내의 기의 위치를 나타낸다. 기가 치환체의 끝에 위치하여, 화학 구조의 잔기에 더이상 결합할 수 없을 때 기는 말단이다. 카르복시알킬, 즉 R^X(O)C-알킬은 카르복시기가 말단으로 사용되는 예이다. 기가 화학 구조의 치환체의 중간에 존재하는 경우, 기는 내부에 있게 된다. 알킬카르복시(예를 들어, 알킬-C(O)O-, 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴(예를 들어, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 카르복시기가 내부에서 사용되는 예들이다.

여기에서 사용되는, "지방족 쇄"는 직쇄형 또는 분지형의 지방족기(예를 들어, 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알키닐 기)를 나타낸다. 지방족 직쇄는 구조 -[CH₂]_V-를 가지며, 이 때 v는 1-12이다. 분지형의 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족기로 치환된 직쇄형 지방족 사슬이다. 분지형의 지방족 사슬은 구조 -[CQQ]_V-를 가지며, 이 때 Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 기이다; 그러나 Q는 적어도 한 례에서 지방족 기일 것이다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄, 및 알키닐 쇄을 포함하고, 이 때 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 위에서 정의되었다.

"선택적으로 치환된"의 문구는 "치환 또는 비치환된"의 문구와 상호교환적으로 사용된다. 여기에서 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물은, 위에서 일반적으로 예시되는 것, 또는 발명의 특정 종류, 하부 종류 및 종으로 예시한 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 여기에서 기술된 바와 같이, 여기에서 기술된 화학식에 포함되는 변수 R₁, R₂ 및 R₃ 및 다른 변수들은 알킬 및 아릴과 같은 특정 기들을 포함한다. 다른 언급이 없다면, 변수 R₁, R₂ 및 R₃ 및 다른 변수들의 각각의 특정 기는 여기에서 기술된 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 기의 각각의 치환체들은 추가적으로 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬설파닐으로 치환될 수 있고, 알킬설파닐은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬로 선택적으로 치환될 수 있다. 추가적인 예로, (사이클로알킬)카르보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 1 내지 3 개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬로 선택적으로 치환될 수 있다. 두개의 알콕시 기가 동일한 원자나 인접한 원자에 결합할 때, 두 알콕시 기는 이들이 결합한 원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 앞에 붙을 수도 있고 아닐수도 있으며, 특정 치환체의 라디칼을 갖는 주어진 구조에서 수소 라디칼의 대체를 나타낸다. 특정 치환체들은 상기 정의 및 하기 화합물의 설명 및 이들의 예시에 기술되어 있다. 이와 다른 지시가 없는 경우, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 어떤 주어진 구조에서 하나 이상의 위치에서 특정 기로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으며 치환기는 모든 위치에서 같거나 다를 수 있다. 헤테로사이클로알킬과 같은, 환 치환기는 사이클로알킬과 같은 다른 환과 결합하여 스피로-바이사이클로 환 계를 형성한다. 예를 들어 두 환 모두 하나의 공통된 원자를 공유한다. 당해 기술 분야에서 일반적인 기술을 가진자는, 이 발명에 의해 고안되는 치환제의 조합이 화학적으로 적합하거나 안정한 화합물의 결과를 낳을 수 있음을 인식할 것이다.

여기에서 사용되는, "안정한 또는 화학적으로 적합한"의 문구는, 이들의 생산, 감지, 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제에 사용되는 조건, 및 여기에서 개시된 목적의 하나 이상을 위해 사용되는 때에, 연속적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 실시예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 적어도 일주일 동안, 수분이 없거나 다른 화학적 반응 조건이 없는 경우, 40℃ 이하의 온도가 유지되는 때에, 연속적으로 변하지 않는 것이다.

여기에서 사용되는, "유효량"은 치료 대상인 환자에게 치료학적 효과를 주기 위해 요구되는 양으로 정의되며, 전형적으로 나이, 표면적, 몸무게 및 환자의 조건에 기초하여 산출된다. 동물 및 인간(체표면의 평방 미터 당 밀리그램에 기초한)에 대한 투약량의 상호관계는 Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966)에 기술되어 있다. 체표면적(Body surface area)은 대략 환자의 키와 몸무게로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)를 참조한다. 여기에서 사용되는, "환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 나타낸다.

다른 언급이 없는 한, 여기 기술된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 에난치오머, 디아스테레오머, 및 기하학(또는 배좌구조))형; 예를 들어 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 구조 이성질체를 포함하는 것을 뜻한다. 그러므로, 본 화합물의 에난치오머, 디아스테레오머, 및 기하학(또는 배좌구조) 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성질체도 본 발명의 범주내에 속한다. 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 타우토머 형태도 본 발명의 범주내에 속한다. 또한, 이와 달리 주지되지 않는 경우, 여기에 기술된 구조는 하나 이상의 이소토피컬 풍부한 원자의 존재하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소나 삼중수소로 수소가 대체된 것 또는¹³C- 또는 ¹⁴C- 풍부 탄소에 의해 탄소가 대체된 것을 제외한 현재 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범주내에 속한다. 예를 들어, 이런 화합물들은 생물학적 어세이에서 분석적 도구나 프로브로서, 또는 치료제로서도 유용하다.

II. 약학 조성물

일반적으로 유효한 인슐린 효능 증강 조성물은 높은 PPARγ 활성을 가지며, 반대로 감소된 PPARγ 활성을 갖는 화합물은 감소된 인슐린 증강 활성을 야기할 것으로 여겨진다. 이런 전통적인 믿음에 반하여, 본 발명의 티아졸리딘디온 유사체들은 대사 염증 매개 질환(예를 들어, 당뇨병, 중심 비만, 이상지질혈증 등) 또는 여기에 기술된 다른 질환 치료에 매우 효과적이며, PPARγ와의 감소된 상호작용를 갖는다.

이 이론에 의하지 않는다면, 본 발명의 티아졸리딘디온 유사체들의 치료학적 효능은, 핵 전사 인자의 선택적이며 직접적인 활성을 갖는 전통적인 화합물과는 반대로 미토콘드리아의 수준에서 염증 발생의 선택적인 억제로부터 유발된다. 본 발명의 티아졸리딘디온 유사체들은 미토콘드리아 메커니즘을 경우하여 작용하기 때문에, 그들은 질환 상태 모두의 치료 또는 억제에 유용하고 이때 대사 염증은 병리에 기초한다.

A. 일반적인 조성물

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 매개 질환 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

[화학식 I]

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이다.

R₂는 수소, 할로, 히드록시, 옥소, 또는 선택적으로 치환된 지방족기이다.

R₃는 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 지방기족이다.

A환은 페닐 또는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이들 중 하나는 A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 자리에서 -CH₂-R₁으로 치환된다.

여러 실시예에서, R₁은 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 예를 들면, R₁ 은 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐이다. 여러 다른 실시예에서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환된다. 여러 실시예에서, R₁은 수소이다.

여러 실시예에서, R₂는 수소, 할로, 히드록시, 옥소 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 예를 들어, R₂는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐이다. 다른 예로서, R₂는 1-2 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 다른 예로서, R₂는 히드록시로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 여러 다른 예에서, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이며, 이들 각각은 히드록시로 선택적으로 치환된다. 여러 추가적인 예에서, R₂는 메틸 또는 에틸이며, 이들 각각은 히드록시로 치환된다.

여러 실시예에서, R₃는 히드록시, 할로, 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족 이다. 예를 들어 R₃는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐이다. 여러 다른 예에서, R₃는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환된다.

여러 실시예에서, A환은 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 예를 들어, A환은 N, O 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 5-6원 헤테로아릴로, A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다. 다른 예들에서, A환은 푸란-일, 티오펜-일, 피롤-일, 피리딘-일, 피라졸-일, 1,3,4-티아디아졸-일, 1,3,5-트리아진-일, 피라진-일, 피리미딘-일, 피리다진-일, 이속사졸-일, 또는 이소티아졸-일이며, 이들 각각은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다. 여러 예에서, A환은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된 피리딘-일이다.

여러 다른 예에서, A환은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R₂에 인접한 탄소 원자에 결합되어 있다. 예를 들어, A환은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며, 이들 각각은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다.

여러 실시예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함 한다.

본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 매개 질환 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이다.

R₃는 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 지방족기이다.

A환은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이며, A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다.

여러 실시예에서 R₁은 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 예를 들어, R₁은 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐이다. 여러 다른 예에서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환이다. 여러 실시예들에서, R₁은 수소이다.

여러 실시예에서, R₂는 수소, 할로, 히드록시, 옥소, 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 예를 들면, R₂는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6알키닐이다. 다른 예들에서, R₂는 1-2개의 히드록시나 할로로 선택적으로 치한된 C_1-6 지방족이다. 다른 예들에서, R₂는 히드록시로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 여러 다른 예들에서, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 히드록시로 선택적으로 치환된다. 여러 추가적인 예들에서, R₂는 메틸 또는 에틸이며, 이들 각각은 히드록시로 치환된다.

여러 실시예에서, R₃는 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족이다. 예를 들어, R₃는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐이다. 여러 다른 예에서 R₃는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환된다.

여러 실시예에서, A환은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 예를 들어, A환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 5-6원 헤테로아릴이며, A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다. 다른 예들에서, A환은 푸란-일, 티오펜-일, 피롤-일, 피리딘-일, 피라졸-일, 1,3,4-티아디아지올-일, 1,3,5-트리아진-일, 피라진-일, 피리미딘-일, 피리다진-일, 이속사졸-일, 또는 이소티아졸-일이며, 이들 각각은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다. 여러 예들에서, A환은 피리딘-일이며, 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다.

여러 다른 예들에서, A환은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 R₂에 인접한 탄소 원자에 결합한다. 예를 들어, A환은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일이며, 이들 각각은 임의의 화학적으로 적합한 위치에서 -CH₂-R₁으로 치환된다.

여러 실시예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₂, R₃, 및 A환은 상기 화학식 Ia에서 정의된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₃ 및 A환은 상기 화학식 Ia에서 정의된다.

R₂는 수소, 히드록시, 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 지방족이다.

본 발명의 또 다른 양태로서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₂,및 R₃은 상기 화학식 III에서 정의된다.

본 발명의 또 다른 양태로서 화학식 V 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₂, 및 R₃은 상기 화학식 III에서 정의된다.

본 발명의 또 다른 양태로서 화학식 VI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

여기서, R₁, R₂및 R₃은 상기 화학식 III에서 정의된다.

다른 양태에서, 일반 화학식 I,Ia, II, III, IV, V, 또는 VI에서 보여지는 페닐은 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라진 등과 같은 임의의 모노사이클릭 헤테로아릴로 대체될 수 있다.

본 발명에 따른 대표적인 조성물은 화학식 I,Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 조성물의 약 1mg 내지 약 200mg, 예를 들어 약 10mg 내지 약 120mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 또는 약 15mg 내지 약 60mg을 갖는 단일 단위 투약 형을 포함한다.

화학식 I,Ia, II, III, IV, V 또는 VI의 여러 대표적인 조성물은 아래 표 A에 나타난다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I,Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이 때 상기 화합물은 3uM 초과의 순환 수치(circulating levels)를 생성하도록 투여될 때, 로지글리타존의 활성과 비교하여 50%이하의 PPARγ활성을 갖거나, 또는 동일한 투여량에서 피오글리타존보다 10배 미만의 PPARγ활성을 갖는다.

본 발명의 또 다른 양태로서 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 III, IV, V 또는 VI의 화합물을 구성하는 것은, 여기서 상기 화합물은 약 70e.e % 이상의 순도를 갖는다. 예를 들어, 화학식 III, IV, V 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료방법에서, 화합물은 약 80 % e.e 이상의 순도(예를 들어, 90 % e.e. 이상, 95 % e.e. 이상, 97 % e.e. 이상, 또는 99 % e.e. 이상)를 갖는다.

본 발명의 또 다른 양태로서 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 및 항당뇨 활성을 갖는 하나 이상의 약제, 예를 들어 메트포르민, DPP-4 억제제 또는 이들의 복합제제를 포함하는 대사 매개 질환 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 및 메트포르민; 디펩티딜 펩티다제 IV, 즉 DPP-4, 억제제들, 예를 들어 시타클립틴, 빌다립틴 등; 스타틴류, 즉 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 또는 이들의 어느 약학적으로 허용가능한 복합제; GLP-1 및 GLP-2 효능제; 또는 이들의 복합제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 대사 매개 질환 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 환자에게 투여하여, 류마티스성 관절염, 루프스, 중증 근무력증, 혈관염, COPD, 염증성 장 질환, 급성 알레르기 반응, 이식 거부 반응, 중심 비만, 이상 지질 혈증, 당뇨병, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 병, 다발성 경화증 또는 이들의 복합증상의 치료 방법을 제공한다.

IV. 일반적인 합성 도식

화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 공지의 방법 또는 상업적으로 이용가능한 공지의 출발 물질로부터 쉽게 합성될 수 있다. 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 생산하는 대표적인 합성 방법은 하기 반응식 1 및 반응식 2에 도시되어 있다.

반응식 1에 언급한 바와 같이, 출발 물질 Ia은 아닐린 Ib 형으로 환원된다. 아닐린 Ib는 브롬화 수소산, 아크릴산 에스테르, 및 산화구리(I)와 같은 촉매의 존재 하에 디아조화되어 알파-브롬산 에스테르 Ic를 얻는다. 알파-브롬산 에스테르 Ic는 티오우레아로 고리화되어 라세믹 피아졸리딘디온 1d를 생성한다. 화학식 I의 화합물은 HLPC와 같은 임의의 적절한 과정을 이용하여 라체믹 혼합물로부터 분리될 수 있다.

하기 반응식 2에서, R₂는 옥소 기이며 R₃는 수소이다.

반응식 2에서 보는 바와 같이, 출발 물질 2a는 염기 조건(예를 들어, NaOH 수용액)하에서 4-히드록시벤즈알데히드와 반응하여 레지오이성질체성 알코올 2b의 혼합물을 얻게 되며 이는 크로마토그래피로 분리된다. 레지오이성질체성 알코올 2b는 염기로서 피롤리딘을 이용하여 2,4-티아졸리딘디온과 반응하여 화합물 2c를 얻는다. 코발트는 수소화붕소나트륨의 환원반응을 촉진하여 화합물 2d를 얻으며, 이것은, 예를 들면 오산화인(phosphorus pentoxide)으로 산화되어 케톤 2e를 얻는다.

V. 사용, 제형 및 투여

위에서 논의한 바와 같이, 본 발명은 대사 매개 질환 치료에 유용한 화합물을 제공한다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 약학적으로 허용가능한 조성물이 제공 되며, 이 때 이들 조성물은 위에서 기술된 화합물들 중 어느 것을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 선택적으로 포함한다. 특정 실시예에서, 이들 조성물은 하나 이상의 추가적으로 치료 약물을 선택적으로 더 포함한다.

본 발명의 화합물의 일부는 치료를 위해 유리(free) 형으로, 적절하게는, 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 이들의 프로드럭으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭(prodrug)은, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이런 에스테르의 염, 또는 어느 다른 부가물 또는 환자에게 투여가능한 유도체, 직접 또는 간접적으로, 여기에 기술된 바와 다른 화합물, 또는 대사산물 또는 이들의 잔류들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 의학적 판단의 관점내에서, 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉에 사용하는 데 필요이상의 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율이 균형적인 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"은 임의의-무 독성 염 또는 이 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미하고, 수여받을 가능성이 있는, 수령인에게 투여함에, 직접적이거나 또는 간접적으로, 이 발명의 화합물 또는 억제하는 활성 대사물 또는 이들의 잔기이다.

약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약학적으로 허용가능한 염을 구체적으로 기술하고 있으며, 여기에 참고문헌으로 포함한다. 본 발명 의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염들의 예는 염산, 브롬화수소한, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레인 산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산 또는 이온 교환과 같은 기술을 이용한 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염들이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염들은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이드, 디글루코네이트, 도데실설페니트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나트탈렌설폰네이드, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이드, p-톨루엔설포리에이트, 운데카노에이트, 발레이트 염, 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염들은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄염들을 포함한다. 이 발명은 또한 여기에 개시된 화합물의 어느 염기 질소-함유 기의 4차화 반응(quaterinization)을 제안한다. 물 또는 오일-용해성 또 는 분산성 산물은 이런 4차화 반응에 의해 얻어질 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 더 나아가 약학적으로 허용가능한 염들은, 적절한 경우에, 할라이드, 수산화물, 탄산화물, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 술폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이용을 사용하여 생성되는 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 여기에서 사용되는, 원하는 특정 용량 형태에 적합하게 하기 위해, 어떤 또는 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 부형제, 분산제 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증감제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 부형제를 추가적으로 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16번째 판, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약학적으로 허용가능한 조성물에 사용되는 다양한 담체와 이들의 제조를 위한 공지 기술을 기술하고 있다. 종래의 임의의 담체 매체가 바람직하지 않은 생물학적 활성이나 약학적으로 허용가능한 조성물의 어느 다른 성분과 유해한 방법으로 다른 반응을 유발하는 것과 같이, 본 발명의 화합물과 비상용성이지 않는 한, 이들의 사용은 이 발명의 범주내에서 예기된다. 약학적으로 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질들의 일부 예들은, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제, 예를들어 인산염, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산 칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산 일수소나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 폴리머, 라눌린(wool fat), 당, 예를 들어 락토오즈, 글루코오즈 및 수크로오즈; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이들의 유도체; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터와 좌용제 왁스와 같은 첨가제; 땅콩 오일, 면실유와 같은 오일류; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류; 아가(agar); 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 없는 물; 등장성 식염수; 링거 액; 에틸 알코올, 및 인산 완충 용액 뿐만 아니라 라우릴황산나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 무-독성의 상용성 윤활제, 뿐만 아니라 색소제, 이형제, 코팅제, 감미, 조미 및 향미제, 보존제 및 항산화제 또한 포물레이터의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수 있으며, 이를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

여전히 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환 치료 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량"은 대사 염증 매개 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 유효한 양이다.

본 발명의 방법에 따르면, 약학적 조성물은 대사 염증 매개 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 유효한 어떤 양 및 어떤 투여경로를 이용하여 투여될 수 있다.

요구되는 정확한 양은 환자에 따라 다양하며, 인종, 나이 및 환자의 일반적인 조건, 감염의 중증도, 특정 약물, 투여 방법 등에 의존한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 투여에 용이한 투약 모노 형태 및 용량 동질로 제조된다. 여기에 사용되는 "투약 단위 형" 표현은, 환자 치료에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 화합물의 일일 총 사용량은 의료학적 관점에 의해 의사의 참석하에 의해 결정될 것이다. 어느 특정 환자나 개체에 대한 특별한 유효량은 치료 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 화합물; 환자의 나이, 몸무게, 일반적인 건강상태, 환자의 성별 및 식이상태; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료기간; 병용되는 약물 또는 사용되는 특정 화합물에 의한 동시 발생과 의료기술분야에 알려진 유사한 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이다. 여기에 사용되는 "환자"라는 용어는 일반적으로 동물을 의미하고, 예를 들어 포유동물, 구체적으로는 인간이다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 자궁내로, 복막강내로, 국소적으로(가루, 연고 또는 점안제에 의한 것처럼), 구강점막내, 경구 또는 비강 스프레이 등과 같이, 치료할 대상의 감염의 중증도에 의존하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 발명의 화합물은 원하는 치료학적 효과를 얻기 위해, 일일당 일회이상 투여, 일일당 객체의 몸무게의, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량 수치로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 제형은, 약학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멜전, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭실제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 활성성분에 덧붙여, 액상 제형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용매화제 및 유화제, 예를 들어 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 맥아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제외에도, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미, 조미 및 향신제와 같은 첨가물을 또한 포함할 수 있다.

예를 들어, 주사용제제, 멸균 주사 가능한 수액 또는 유액 현탁제는 적절한 현탁 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올과 같은 용액 같은, 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매내의 멸균 주사가능한 용액, 서스펜션 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 식염수 용액이다. 게다가, 멸균, 고정된 오일들은 용매나 서스펜션 매체로서 전통적으로 사용되는다. 이런 목적으로, 어떤 배합된 고정 오일은 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한 올레인산과 같은 지방산은 주사가능 제제에 사용되는다.

주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아-제거 필터를 통한 필터링이나, 사용하기 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용제에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화제를 사용함으로써 멸균화할 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 때로는 피하 또는 근육내 주사로 화합물의 흡수를 가능한 한 늦추게 한다. 이것은 낮은 수용해도를 갖는 결정형이나 무정형의 액상 서스펜션의 사용으로 이루어질 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 용출속도에 의존하고, 차례로 이것은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다는 것이다. 선택적으로, 비경구 투여 화합물 형태의 지연된 흡수는 유성 담체에 녹아있거나 서스펜션화된 화합물을 통해서 이루어진다. 주사가능한 데포 형은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머에서 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스형태에 의해 만들어진다. 화합물 대 폴리머 비율 및 특정폴리머의 특성에 의존하여 화합물의 방출속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머들의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형들은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜이나 마이크로에멀젼내의 화합물로 포접됨으로서 제조된다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게 좌제로 본 발명의 화합물을 적절한 무자극성 부형제, 또는 카카오버터, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체, 또는 주위 환경에서는 고체이나 체온에서는 고체여서 직장이나 질강에서는 녹아 활성 성 분이 녹아나오는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 용량형태는 캡슐, 정제, 환약, 가루, 및 과립제들을 포함한다. 이런 고형 투여 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용가능한 부형제, 또는 주석산 나트륨 또는 인산칼슘 같은 담체, 및/또는 a) 필터 또는 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산 같은 증량제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제(humectant), d) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산 나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제(wetting agent), h) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제(lubricant)와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량 형태는 완충제를 또한 포함한다.

유사한 타입의 고형 조성물은 또한 고분자 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것뿐만 아니라 락토오즈 또는 유당같은 이런 첨가제를 사용하여 연화 및 경화 젤라틴 캡슐 내에 필터로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고형 투약형들은 약제학 포뮬레이션 기술분야에 잘 알려진 코팅 및 장용 코팅과 같은 쉘(껍질) 및 다른 코팅제로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명 용제를 포함할 수 있으며, 활성성분만을 방출하도록 하며, 바람직하게는, 소장관의 특 정 일부에서, 선택적으로는 지연되도록 하는 조성물의 하나 일 수 있다. 사용될 수 있는 내장용 조성물의 예들은 폴리머성 물질과 왁스들을 포함한다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토오스나 유당과 같은 이런 첨가물을 사용하여 연화 및 경화 젤라틴 캡슐내에 충진제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 위에 기술된 하나 이상의 첨가제를 사용하여 마이크로캡슐화 형태로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고형 투약 형태는 코팅 및 장용코팅과 같은 껍질, 방출 조절 코팅 및 약제학적 포물레이션 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이런 고형 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이런 투약 형태는 또한, 정상적인 실례에서, 불활성 희석제 외에 가령, 예를 들면 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정성 셀룰로오스와 같은 다른 정제 보조제의 부가적인 물질을 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하며 또한 활성성분만을 바람직하게는, 소장관내 특정 부분에서, 선택적으로는, 지연되게 방출하는 조성물이 될 수도 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물의 예로는 폴리머성 물질과 왁스류가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 파스타제, 크림, 로션, 겔, 파우더, 용액, 시럽, 흡입제 또는 패취제들을 포함한다. 활성성분은 요구되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 어떤 필요한 보존제 또는 완충제 를 수반하여 멸균 상태 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 귀이제 및 점안제는 또한 본 발명의 범주에 속한다. 게다가, 본 발명은 경피 패취제의 사용을 의도하며, 이는 신체에 대하여 화합물의 방출조절의 부가적인 장점을 갖는다. 이런 투약 형태는 적절한 매체에서 화합물의 용해 또는 분산에 의해 제조된다. 흡수 증진제는 피부를 통과하여 화합물의 흐름을 증가시키기위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 멤브레인이나 폴리머성 매트릭스나 겔내에 화합물을 분산시킴으로서 조절될 수 있다.

위에서 일반적으로 기술된 바에 따르면, 본 발명의 화합물을 대사 염증 매개 질환의 치료제로서 유용하다.

활성, 보다 중요하게, 대사 염증 매개 질환의 치료제로서 본 발명에서 이용되는 화합물의 감소된 PPARγ 활성은 여기의 예들 및 본 기술분야에서 일반적으로 기술되는 방법에 따라 측정될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 복합 치료제로 사용될 수 있고, 즉, 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 동시에, 이전에, 순차적으로 하나 이상의 원하는 치료제 또는 의료 처치와 함께 투여될 수 있다. 복합 요법에 사용되는 치료(치료제 또는 처치)의 특정 조합은 소정의 치료제 및/또는 처치의 상용성 및 달성하고자 하는 소정의 치료효과를 고려할 것이다. 적절하게 사용되는 치료들은 동일한 질병에 대해 원하는 효과를 얻을 수 있을 수 있으며(예를 들어, 발명의 화합물은 동일한 질병 치료를 위해 사용하는 다른 약제와 동시에 투여 될 수 있다), 또는 다른 효과(예를 들어, 임의의 부작용의 조절)을 얻을 수도 있다. 여기에 사용되는, 특정 질병, 또는 컨디션을 치료하거나 방지하기 위해 일반적 으로 투여되는 부가적인 치료제들은 "질병, 또는 컨디션, 치료대상을 위한 적절한"으로 알려져 있다.

본 발명의 조성물에 부가적인 치료제의 존재 양은 단독 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물로 일반적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게 현재 개시된 조성물에서 부가적인 치료제의 양은 단독 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 약 100%의 범위일 것이다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 보철기, 인공 판막, 정맥 이식, 스텐트, 및 카테터와 같은 이식가능한 의료 장비를 코팅하기 위한 조성물내에 함유될 수도 있다. 그러므로, 본 발명은, 또 다른 양태에서, 상기 일반적으로 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물을 포함하는 이식가능한 장치의 코팅을 위한 조성물을 포함하며, 그리고 여기의 종류 및 하부종류에서, 상기 이식가능한 장비를 코팅하기 위한 적절한 담체를 포함한다. 여전히 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 일반적으로 기술된 본 발명의 화합물, 및 여기 종류, 및 하부종류, 및 상기 이식가능한 장치를 코팅하기 위해 적절한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치를 포함한다. 적절한 코팅제 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조는 US 특허 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기술되어 있다. 코팅제들은 히드로겔 폴리머, 폴리메틸디실옥산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 전형적인 생체적합한 폴리머성 물질들이다. 코팅제들은 선택적으로 조성물에서 특성들이 조절된 방출을 확보하기 위해 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이들의 조합의 적절한 보호막(topcoat)에 의해 추가적으로 피복될 수도 있다.

여전히 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 대사 염증 매개 질환의 중증도를 치료하거나 줄이기 위한 방법을 제공한다.

발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플이나 환자(예를 들어, 생체외 또는 생체내)에서 대사 염증 매개 질환 치료와 관련하여, 이 방법은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 환자나 상기 생물학적 샘플에 접촉하여 투여하는 것을 포함한다. 여기에서 사용되는, 용어 "생물학적 샘플"이란, 세포 배양물이나 이들의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 얻은 생체검사물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

여기에서 설명된 발명을 더욱 자세히 이해하기 위해서, 다음의 실시예들을 기술한다. 이들 실시예는 설명을 하기 위한 목적이지 이 발명에 있어서 설명에 제한되는 것이 아니다.

VI. 실시예

실시예 1 : 약학 조성물의 제조(Formulation)

예를 들어, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 및 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 정제로 생산될 수 있다.

a. 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, 및 VI의 화합물의 약 1mg 내지 약 200mg, 예를 들어 약 10mg 내지 약 100mg, 또는 약 15mg 내지 약 60mg;

b. 카르복시메틸셀룰로오스 또는 카멜로오스;

c. 마그네슘 스테아레이드;

d. 히드록시프로필 셀룰로오스; 및

e. 락토오스 모노하이드레이트.

실시예 2a : 감소된 RRARγ 수용체 활성 측정 방법

PPARγ 수용체의 활성은 일반적으로, 항당뇨 및 인슐린 민감성 약리작용을 갖는 분자들을 선택하기 위한 선택 분류(selection criteria)로 믿어지고 있으나, 이 발명은 이 수용체의 활성이 음성 선택 기준일 것이라는 것을 발견했다. 분자들은 단지 선택적이지 않게, PPARγ의 활성을 감소시키기 때문에, 이 화학 공간에서부터 선택될 것이다. 최적의 화합물은 PPARγ 수용체의 전이활성(transactivation)을 생체외에서 측정한 어세이에서, 피글리타존에 비해 적어도 10배 감소된 활성을 갖을 것이며, 로지클리타존에 의해 생성된 전체 활성의 50% 미만일 것이다. 이들 어세이들은 PPARγ 리간드 결합 도메인을 갖는 분자의 직접적인 상호작용의 첫 평가에 의해 측정될 것이다. 이것은 양성 대조군으로서 로지글리타존을 사용한 형광에 의해 직접적인 상호작용을 측정하는 상업적인 상호작용 반응 키트로 수행될 것이다. 더 나아가, 어세이는 어떤 의미로는 Lehmann 등에 의해 기술된 것[Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator- activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem.(1995) 270: 12953]과 유사할 것이나, Vosper et al.[Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-I moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1 :9]에서와 같이 리포터로서 루시퍼라제를 이용할 것이다. 화합물 축적물은 DMSO에서 용해될 것이고 0.1 내지 100μM의 최종 농도에서 세포 배양액에 더해져서 상대적인 활성은 대조 플라스미드(갈락토시다제로 코딩된)의 발현에 의해 조정된 리포터 유전자(루시퍼라제)의 도입으로 계산될 것이다. 피오글리타존 및 로시글리타존은 위에 기술된 참고 화합물로서 사용될 것이다.

생체외에서 PPARγ 수용체의 감소된 활성을 보여주기 위한 것뿐만 아니라, 화합물은 동물에서 수용체의 두드러진 활성을 낳지 않을 것이다. 생체외에서 인슐린 민감성 작용에의 전체 효과를 위한 화합물의 투약은(아래 참조) 피오글리타존과 로지글리타존의 경우 이런 조건들하 P2 발현이 증가된 것과 반대하여 간에서, 이소지방형성의 바이오마커인, P2의 발현을 측정한 것처럼, 간에서 PPARγ의 활성이 증가되지 않을 것이다[Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B,Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737]

인슐린 민감성 및 항 당뇨 약리효과는 이전에 보고된 것처럼 KKA^Y마우스에서 측정된다 [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]. 화합물들은 1% 카르복시메 틸셀룰로오스나트륨 및 0.01% 트윈 20에서 제조되고, 경구 호스로 매일 투여된다. 매일 1회 치료 4일 후, 치료 혈액 샘플은 레트로-오비탈 시누스에서 추출하여 Hofmann 등에 기술된 바에 따라, 글루코오스, 트리글리세리드 및 인슐린을 분석하였다. 글루코오스, 트리글리세리드 및 인슐린의 최대 감소량의 적어도 80%를 생산하는 화합물의 복용량은 이들 마우스의 간에서 P2의 발현을 크게 증가시키지 않을 것이다.

실시예 2b : PPARγ 수용체 활성 측정

표 A에서 보이는, 본 발명의 여러 대표적인 화합물의 PPARγ에 결합하는 활성은 시험 화합물이 PPAR-LBD/Fluormone PPAR 그린 복합체와 결합하는 활성을 측정하는 상업적인 결합 어세이(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)로 측정하였다. 이런 어세이들은 시험 화합물의 각각의 농도에서 4개의 분리된 웰(quadruplicate)들을 이용한 각각의 어세이들에 대한 세가지 경우에서 수행되었다. 데이타는 세 실험으로부터 얻어진 수치의 평균과 SEM이다. 로지글리타존은 각 실험에서 양성 대조군으로서 이용되었다. 화합물들은 0.1-100 마이크로몰의 범위인 나타낸 농도에서 첨가되었다. 표 B에서, "-"는 사용가능한 데이타가 없음을 의미한다.

도 1 및 표 B에서 언급하고 있는, 화합물 1 및 2는 PPARγ에 특이적으로 낮은 결합체이다. PPARγ 활성에 대한 입체화학적 특수성은 위의 표 B에서 볼 수 있는 바와 같이, 입체이성질체, 화합물 2 및 화합물 3의 PPARγ 결합간 불균형에서도 관찰된다. 입체이성질체 2 및 3은 PPARγ의 리간드 결합 도메인에 결합하는 능력이 상당히 다름을 주지한다.

실시예 3a : 본 발명의 대표적인 화합물로 처리한 당뇨병 KKAy 마우스에서의 글루코오스, 인슐린 및 트리글리세리드

인슐린 감수성 및 항당뇨 약리효과는 이전에 보고된 바와 같이 KKAy마우스에서 측정된다[Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]. 화합물들은 1% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 0.01% 트윈 20에서 제조되어, 경구 호스를 통해 매일 투여된다. 매일 1회 치료한 4일 후, 혈액 샘플은 레트로-오비탈 시누스에서 얻고, Hoftmann 등에서 기술된 바와 같이 글루코오스, 트리글리세리드 및 인슐린을 분석한다. 글루코오스, 트리글리세리드 및 인슐린을 최대 감소량의 적어도 80%를 생산하는 화합물의 복용양은 이들 마우스의 간에서 P2의 발현을 크게 증가시키지 않을 것이다.

실시예 3b : 본 발명의 대표적인 화합물로 처리한 당뇨병 KKAy 마우스에서의 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세리드

화합물들은 서스펜션으로 제조되고 4일간 93mg/kg로 KKAy마우스에서 경구 투여된다. 이들 화합물들은 DMSO에서 처음 용해되고 7~10% DMSO, 1% 메틸카르복시셀룰로오스 나트륨 및 0.01% 트윈 20을 포함하는 수용성 서스펜션으로 한다. 5일째 되는날, 마우스를 절식하고 마지막 투약 이후 대략 18시간에 혈액 샘플을 채취한다. 파라미터들은 표준 어세이 방법에 의해 측정된다. 데이타는 평균값과 SEM N=6-12 마우스이다.

상기 표 C에서 언급한 바와 같이, 화합물 6 및 7은 보다 우수한 PPARγ 결합화합물인 반면, 글루코오스, 인슐린 및 트리글리세리드 수치를 낮추는 데에 있어서 화합물 1과 2만큼 효과적이지 않다.

즉, 입체 선택화학과 관련하여 중요 관찰은, 문헌적 청구와는 반대로, 화학식 I의 R₃기 보다 R₂기가 PPARγ 활성을 줄이는데 있어서 더욱 결정적이다. 또한 이 분야의 최근 학설에 따른 예상과는 달리, PPARγ 리간드-결합 도메인에 결합하는 것은 항당뇨 활성에 필수적이지 않다는 것이다. 그러므로, 입체이성질체 화합물 2 및 3이 PPARγ에 결합하는 활성이 상당히 다를지라도(표 B 및 C 참조), 이들은 동일한 항당뇨 활성을 갖는다(표 3 참조).

그러므로, PPARγ-부족 화합물은 핵 전사 인자의 직접적 및 부분적 활성에 영향을 줄 수 있는 부작용을 제한함으로써, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 대사 염증에 기인한 질병의 치료에 더욱 효과적일 것이다.

실시예 3c : 화합물 1 또는 로지글리타존으로 처리한 당뇨병 KKAy 마우스에서의 글루코오스, 인슐린 및 aP2

KKAy마우스에게 7일동안 20 mg의 로지글리타존(양성 대조군) 및 서스펜션(1% 메틸카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨/0.01% 트윈 80)내의 화합물 1의 100mg/kg를 투여했다. 8일째, 절식후, 글루코오스 및 인슐린을 측정하였다. 표 D를 참조한다. 추출된 간은 생체내에서 PPARγ 활성의 바이오마커인, aP2를 위한 간장의 mRNA를 측정하기 위해 사용되었다. 화합물 1 및 화합물 2의 저조한 결합에 일치하여, 화합물 1의 대사체도 양성대조군에 비교하여 볼 때 PPARγ의 활성이 거의 없었다. 데이타는 8 마우스/그룹에 대한 평균값 및 SEM 이다.

본 발명의 화합물은 감소된 PPARγ 활성을 유도하기 때문에, 이들 화합물은 메트포민, DDP-4 억제제, 또는 GLP1 이나 인슐린의 분비 또는 작용을 증가시키는 다른 메커니즘에 의한 작용을 하는 다른 항당뇨 약제와 같은 항당뇨 활성을 갖는 다른 화합물들과의 병용 사용에 적합할 것으로 예상된다. 감소된 PPARγ 상호작용 때문에, 특히 이들 화합물들은 아토르바스타틴 등과 같이 지질을 낮추는 스타틴류와 잘 결합하는 대사 염증 질환과 관련된 이상지질혈증 치료에 유용할 것이다. 화학식 I 및 다른 항당뇨성 화합물의 복합제는 부피 팽창, 부종 및 골 소실을 포함할 수 있는 PPARγ 활성과 관련된 부작용을 피하기 위한 PPAR-활성 화합물과의 병용요법보다 당뇨병 치료에 더욱 효과적일 것이다.

실시예 4 : 레트(rat)에서의 화합물 1의 대사

도 2에서 보는 바와 같이, 생체내에서, 화합물 1의 투여 이후 일차 대사물은 표 A의 화합물 2를 발생한다. 화합물 1 및 피오글리타존 염산염을 정상 스프레이그 다우레이 레트에 투여하고 HPLC/질량 분광기를 알코올 대사체를 측정하기 위해 사용하였다. 피오글리타존이 두 입체이성질체(화합물 2 및 3) 모두로 대사된 반면, 화합물 1은 화합물 2(도 2 참조), 또한 PPARγ-부족 화합물(표 B)로 선택적으로 대사되었다. 대사체들은 키랄 HPLC/MS로 측정하였다.

실시예 5 : 대표적인 화합물들의 물리적인 데이터

표 A의 여러 화합물들의 물리적인 데이터는 질량 분광기 및 HPLC로 측정하여표 E에 기록하였다. HPLC 조건 : Agilent 1100 C 18; 용매 A = 물 (0.1% TFA); 용매 B 아세토니트릴 (0.07% TFA); 농도 구배 10 분 95%A ti 95% B; 5 분 홀드 후 재순환 ; 214 및 250 nm에서 UV 검출.

본 발명의 또 다른 양태로서 화학식 I 및 메트포르민; 디펩티딜 펩티다아제 IV, 즉, DPP-4, 억제제, 예를 들어 시타클립틴, 빌다글립틴 등; 스타틴류, 즉, HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 이들의 복합제; GLP-I 효능제; 또는 이들의 복합제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화학식 I의 화합물을 환자에게 접촉함으로써 류마티스성 관절염, 루프스, 중증 근 무력증, 혈관염, COPD, 염증성 장 질환, 급성 알레르기 반응, 이식 거부 반응, 중심 비만, 이상 지질 혈증, 당뇨병, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 병, 근육 경화 또는 이들의 복합증상을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 실시예들

본 발명은 이의 상세한 설명에 관련하여 기술하였으며, 이전의 기술들은 이해를 위해 설명을 하기 위함이지, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니며, 첨부의 청구항의 범주에 의해 발명은 정의된다. 다른 양태로서, 장점 및 변형은 다음 청구항의 범주내에 속한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법:

화학식 I

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 할로, 히드록시, 옥소, 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고; 그리고

A환은 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴(monocyclic heteroaryl)이며, 이들 중 어느 하나는 A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 자리에서 -CH₂-R₁으로 치환된 것임.
화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법:

화학식 III

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 히드록시, 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 지방족기이고;

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고; 그리고

A환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴로서, A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 자리에서 -CH₂-R₁으로 치환된 것임.
화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법:

화학식 IV

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 히드록시, 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 지방족기이고; 그리고

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기 임.
화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법:

화학식 V

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 히드록시, 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 지방족이고; 그리고

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기 임.
화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법:

화학식 VI

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 히드록시, 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 지방족기이고; 그리고

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기 임.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_2-6 알키닐인 방법.
제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 있어서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환된 것인 방법.
제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 있어서, R₁은 수소 또는 할로인 것인 방 법.
제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, R₂는 수소, 히드록시, 또는 옥소인 것인 방법.
제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 있어서, R₂는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족기인 방법.
제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 있어서, R₂는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6 알키닐인 방법.
제1항 내지 제11항의 어느 한 항에 있어서, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 선택적으로 히드록시로 치환된 것인 방법.
제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서, R₂는 메틸 또는 에틸이며, 이들 각각은 히드록시로 치환된 것인 방법.
제1항 내지 제13항의 어느 한 항에 있어서, R₃은 수소 또는 할로인 것인 방법.
제1항 내지 제14항의 어느 한 항에 있어서, R₃는 선택적으로 치환된 C_1-6 지방족기인 방법.
제1항 내지 제15항의 어느 한 항에 있어서, R₃는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6알킬, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6알케닐, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형의 C_1-6알키닐인 것인 방법.
제1항 내지 제16항의 어느 한 항에 있어서, R₃는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 비치환된 것인 방법.
제1항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, A환은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자들을 갖는 모노사이클릭 5-6원 헤테로아릴인 것인 방법.
제1항 내지 제18항의 어느 한 항에 있어서, A환은 푸란-일(furan-yl), 티오 펜-일(thiophene-yl), 피롤-일(pyrrole-yl), 피리딘-일(pyridine-yl), 피라졸-일(pyrazole-yl), 1,3,4-티아디아졸-일(1,3,4-thiadiaziole-yl), 1,3,5-트리아진-일(1,3,5-triazine-yl), 피라진-일(pyrazine-yl), 피리미딘-일(pyrimidine-yl), 피리다진-일(pyridazine-yl), 이속사졸-일(isoxazole-yl), 또는 이소티아졸-일(isothiazole-yl)인 방법.
제1항 내지 제19항의 어느 한 항에 있어서, A환은 피리딘-일인 방법.
제1항 내지 제20항의 어느 한 항에 있어서, A환은 피리딘-2-일, 피리딘-3일, 또는 피리딘-4-일인 방법.
제1항 내지 제21항의 어느 한 항에 있어서, A환은 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일인 방법.
표 A로부터 선택되는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 염증 매개 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제22항의 어느 한 항에 기술된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 중증의 대사 염증 질환의 치료 또는 경감 방법.
환자의 중증 질환의 치료 또는 경감 방법으로서, 상기 질환은 이상지질혈증(dyslipidemia), 중심 비만(central obesity), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 루프스(lupus), 중증근무력증(myasthenia gravis), 혈관염(vasculitis), 다발성 경화증(multiple schlerosis), 만성 폐색성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 급성 알레르기 반응(acute allergic reactions), 이식 거부 반응(transplant rejection), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)에서 선택되며,

상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 접촉하는 단계를 포함하는 방법:

화학식 I

여기서,

R₁은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₂는 수소, 할로, 히드록시, 옥소, 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;

R₃는 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고; 그리고

A환은 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴고, 이들 중 하나는 A환 위의 임의의 화학적으로 적합한 자 리에서 -CH₂-R₁으로 치환된 것임.