KR20090015897A - 전립선 특이 항원 배가 시간을 증가시키기 위한 석류 추출물의 사용 방법 - Google Patents
전립선 특이 항원 배가 시간을 증가시키기 위한 석류 추출물의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
환자에 의한 석류 주스 소비가 전립선 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명 이전에, 다양한 석류 조성물이 다양한 인간 전립선 암 세포주의 시험관 내 치료 및 무흉선 누드 마우스에 이종이식된 인간 전립선 암 세포주의 생체 내 치료에서 화학적 암예방 특성을 가진다는 것이 기술되었다. 본 발명이 개발되기까지, 그것이 임의의 투여 경로를 통해 인간 환자에서 전립선 암을 치료하기 위한 효능이 있는지는 알 수 없었다. 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 석류 과일의 추출물을 포함하는 조성물로 전립선 암을 앓는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 석류의 추출물은 석류의 주스 추출물, 석류의 내부 또는 외부 껍질의 추출물, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 석류 주스는 전립선 수술 또는 방사선 요법 후 혈청 PSA가 상승하는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다.
Description
본 출원은 2006년 3월 15일에 출원된 미국 가특허출원 제60/782,437호의 이익을 주장하며, 상기 명세서는 여기서 참조에 의해 전부 통합되었다. 본 발명은 일반적으로 전립선 특이 항원 배가 시간을 증가시키는 방법으로 전립선 암을 치료하기 위해 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.
식용 식물에서 파이토케미컬은 항산화 및 유전자-영양 (gene-nutrient) 상호작용을 통해 암을 방지하는 장점을 가질 수 있다. 석류 주스는 폴리페놀 플라보노이드의 풍부한 원천으로 알려져 왔다. 석류 주스는 그것의 높은 플라보노이드 함량, 주로 물에 녹는 탄닌 및 프로안토시아닌으로 인해 강한 항산화 특성을 갖는다.
전립선 암은 가장 일반적인 침입 암 (invasive malignancy)이고 미국 남성 사이에서 암과 관련된 사망의 두 번째 원인이 되며, 많은 서방 국가에서도 이와 유사한 경향을 보여준다. 전립선 암의 생물학적 공격성은 종양 크기에 직접적으로 관련되며, 종양 크기는 혈청 전립선 특이 항원 (PSA)에 비례한다. 연령은 가장 일반적인 위험 인자로서, 대략 70 퍼센트의 전립선 암은 65세 이상의 남성에게서 일 어난다. 남성에서 PSA 수준이 더 높을수록, 암이 존재하는 확률은 더 높아진다. 그러나, 최근 연구에서는 PSA 수준이 4.0 ng/ml 미만인 남성에서 전립선 암이 발견되었다. 상승되는 PSA 테스트를 받은 대부분의 남성은 암을 가지고 있는 않는 것으로 밝혀졌으며; 상승되는 PSA 수준에 근거한 생검을 받은 남성 중 단지 25 내지 30 퍼센트만이 실제로 전립선 암을 갖는다. 전립선 생검은 또한 전립선 암을 진단하는데 사용되는 주요 방법이다.
국소성 전립선 암을 치료하기 위해 수술 또는 방사선 치료를 받은 많은 환자들은 치료 후 PSA 수준이 증가한 경험이 있다. 사용되는 방법 중 하나는 PSA 속도의 측정이며, 시간에 걸친 PSA 수준의 변화에 근거한다. PSA 수준의 가파른 상승은 암의 개연성을 증대시킨다. 국소성 전립선 암을 위한 근본적인 전립선 절제 또는 방사선 치료 후 환자에 대한 PSA 수준이 증가하는 속도는 암의 공격성 및 성장 속도와 관련이 있다고 알려져 있으며, 따라서 빠르게 증가하는 PSA는 악화된 환자의 결과 및 그 반대의 경우와 관련이 있다. 치료되지 않은 전립선 암종이 있는 환자의 연구에서, 더욱 짧은 배가 시간을 갖는 환자들은 더욱 높은 임상 단계 및 악화된 조직 등급을 갖는 반면, 더욱 긴 배가 시간을 갖는 환자들은 지연 치료에서 더욱 낮은 등급의 종양을 가지는 훨씬 나은 결과를 보여주었다. 조합된 호르몬 및 방사선 치료로 치료받은 전립선 암을 앓는 남성에서, ≤8 개월인 치료 후 PSA 배가 시간은 악화된 임상 결과와 관련되며 감소된 생존율에 대한 빠른 지표가 될 수 있다.
다양한 연구들이 다양한 암 세포주에서 항증식 및 프로아폽토틱 (pro- apoptotic) 효과를 포함하는 서로 다른 석류 조성물의 시험관 내 화학적 암예방 특성 (cancer chemopreventive properties)에 관해 기술하였다. 다양한 연구들이 전립선 암 세포주에서 석류 조성물의 효과를 조사하였다. 랜스키 등 (Lansky et al.)의 연구는 서로 다른 석류 혼합물이 인간 전립선 샘암종 PC-3 침입의 억제 및 잠재적인 침입과 관련된 마트리겔 (Matrigel) 교차 증식 및 포스포리파아제 A-2 발현을 억제함을 기술하였다. 말리크 등 (Malik et al.)의 연구는 석류 과일 추출물이 세포 성장의 억제에 뒤이은 싸이클린 키나아제 저해제-싸이클린-싸이클린의존성키나아제 (cdk) 신호 전달 기전에서 변화를 통해 PC-3의 아폽토시스를 일으킴을 기술하였다. 말리크 등 (Malik et al.)의 연구는 또한 안드로겐-민감성 인간 전립선 CWR22Rvl 세포가 이식된 무흉선 누드 마우스에 석류 과일 추출물을 투여하여 혈청 전립선 특이 항원 수준에서 상당한 감소를 수반하는 종양 성장의 현저한 억제라는 결과를 낳았음을 기술하였다. 인간 전립선 암 세포주에 대한 시험관 내 및 이종이식된 CWR22Rvl 세포의 생체 내 항암 활성에서 석류의 이러한 결과는 인간에서 생체 내 전립선 암의 치료에 대한 화학적 암치료 뿐 아니라 화학적 암예방이 가능함을 제시한다.
알브레체트 등 (Albrecht et al.)의 연구는 PC-3, 인간 전립선 암종 LNCaP, 및 인간 전립선 암종 DU145 인간 암 세포주에 대한 세포 증식, 세포 주기 분포, 아폽토시스, 유전자 조절, 및 종양 성장에 있어 석류 추출물의 시험관 내 항종양 활성을 기술한 반면 정상적인 전립선 상피 세포 (hPrEC)는 부정적인 효과가 현저히 적음을 기술하였다. 알브레체트 등 (Albrecht et al.)의 연구는 또한 석류 추출물 이 피하 주사된 무흉선 누드 마우스에서 생체 내 이종이식된 PC-3에 대한 종양 성장을 강력히 억제함을 기술하였다. 누드 마우스에서 생체 내 이종이식된 PC-3의 성장을 억제하는 피하 주사된 석류 추출물의 관찰은 인간 개체에서 전립선 암의 생체 내 치료를 입증하지는 않는데, 왜냐하면 인간에서 전립선 암에 항종양 활성을 갖는 석류 추출물의 투여가 있는지 여부는 알 수 없기 때문이다.
시험관 내 시험 및 생체 내 동물 시험은 임상 평가 이전에 석류 조성물의 잠재적 치료 효과를 평가하기 위해 필요하다. 항암제의 수많은 인체 실험이 임상 실험에서 임상적 효능의 평가로 나아가지 못하는 것처럼 연구실로부터 인간에서의 임상 실험으로 시험관 내 및 생체 내 연구를 전이하는데는 효능 및 용인을 위한 항암 치료법을 얻고 증명하는 것이 필요하다. 본 발명 이전에, 어떤 종전 기술도 전립선 암을 치료하기 위해 임상 II상 실험에 석류 주스를 도입하는 데까지는 나아가지 못하였다. 신규의 항암제의 임상 II상 실험의 목적은 그것의 추가적인 개발을 보장하기 위해 특정 종양의 형태에 대해 상기 약물이 충분한 활성을 가지는지의 여부를 결정하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 환자에 의한 석류 주스 소비가 전립선 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 근거한 것이다. 본 발명 이전에, 다양한 석류 조성물이 다양한 인간 전립선 암 세포주의 시험관 내 치료 및 무흉선 누드 마우스에 이종이식된 인간 전립선 암 세포주의 생체 내 치료에서 화학적 암예방 특성을 가진다는 것이 기술되었다. 본 발명이 개발되기까지, 그것이 임의의 투여 경로를 통해 인간 환자에서 전립선 암을 치료하기 위한 효능이 있는지는 알 수 없었다.
본 발명은 치료적으로 유효한 양의 석류 과일의 추출물을 포함하는 조성물로 전립선 암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 석류의 추출물은 석류의 주스 추출물, 석류의 내부 또는 외부 껍질의 추출물, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 석류 주스는 전립선 수술 또는 방사선 요법 후 혈청 PSA가 상승하는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 석류 주스 치료의 효능을 기술하며, 그것은 전립선 암 수술 또는 방사선 요법 후 PSA 수준이 상승하는 개체에 대해 생체 내에서 PSA 배가 시간을 증가시키는 효과를 나타낸다. 석류 주스의 암 화학적 암예방 특성은 추가로 항증식 및 프로아폽토틱 작용을 보여주는 인간 전립선 암 세포주의 시험관 내 치료를 위해 매일 석류 주스를 투여하는 개체로부터 혈청을 유도하는 방법을 제공하는 본 발명의 다른 구체예에 의해 증명된다. 본 발명의 다른 목적, 특성 및 장점은 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내는 동안 발명의 상세한 설명 및 특정 실시예가 설명으로 주어지며 이에 제한되지 않는다는 점을 이해하여야 한다. 본 발명의 범위 내에서 많은 변화 및 변경이 이들의 사상으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 본 발명은 모든 이러한 변경 및 이들의 동등물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 양태는 전립선 암을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 석류 추출물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 목적인, 석류 추출물은 석류 과일 전체 또는 임의의 요소의 석류 과일로부터 추출될 수 있다. 본 발명의 추출물을 제조하는데 사용되는 석류 과일의 요소의 예들은 석류의 주스, 씨, 및 내부 또는 외부 껍질을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 한 구체예에서, 추출물은 전체 석류 과일의 주스 추출물이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 추출물은 석류 과일의 내부 또는 외부 껍질로부터의 것이다. 본 발명의 추가적인 구체예에서, 추출물은 전체 석류 또는 임의의 요소의 석류의 둘 이상의 추출물의 혼합물이 될 수 있다. 용어 "파이토케미컬"은 일반적으로 석류에서 자연적으로 생성된 화합물 및 이들 화합물의 반응 생성물 및 대사물을 집합적으로 나타내며, 그것은 인간 건강 상에 유익한 효과를 가지는 것으로 간주된다. 이러한 파이토케미컬의 예들은 폴리페놀, 에스트로겐 및 파이토에스트로겐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "폴리페놀"은 일반적으로 석류에서 자연적으로 발생하는 화합물의 족을 나타내며 페놀 및 폴리페놀을 포함한다. 페놀은 그들의 구조에서 단일의 페놀 단위로 이루어진 화학적 화합물의 계열이다. 알코올과 유사하지만, 페놀은 산소에 단단히 결합된 방향족 고리 및 산소 및 수소 사이의 상대적으로 느슨한 결합으로 인한 상대적으로 더욱 높은 산도를 포함하는 독특한 특성을 갖는다. 이들 군 내의 페놀 화합물의 예들은 엘라그산 및 갈산을 포함한다. 폴리페놀은 하나 이상의 페놀기가 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물의 군이다. 폴리페놀은 탄닌 (예를 들어, 엘라기탄닌 및 갈로탄닌), 플라보노이드 (예를 들어, 안토시아닌 및 이소플라본) 및 스틸벤 (예를 들어, 레스베라트롤)을 포함한다. 용어 "석류 주스"는 실질적으로 석류의 가종피 (arils)로부터 얻은 주스를 나타낸다. 용어 "석류 고체"는 석류의 과피, 내부막 및 씨 중 임의의 하나 또는 조합을 나타낸다.
전체 석류 과일로부터의 주스를 포함하는 추출물을 제조하는 방법은 "METHODS OF USING POMEGRANATE EXTRACTS FOR CAUSING REGRESSION IN LESIONS DUE TO ARTERIOSCLEROSIS"을 제목으로 하는 미국특허 제6,977,089호 및 "PROCESSES FOR EXTRACTING PHYTOCHEMICALS FROM POMEGRANATE SOLIDS AND COMPOSITION AND METHODS OF USE THEREOF"을 제목으로 하는 미국특허출원 제11/137,248호에 기재되어 있으며, 이들은 여기에서 참조로 통합된다. 일반적으로, 석류에서 자연적으로 일어난 추출물 및 주스를 생성할 수 있는 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 목적인 주스는 그것의 자연적인 농도로부터 농축되거나 희석될 수 있다. 주스는 또한 효과를 증가시키기 위해 석류의 다른 요소의 추출물과 혼합될 수 있다.
석류의 요소, 즉, 씨 또는 내부 또는 외부 껍질로부터의 추출물 또한 단독으로 또는 주스와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 석류의 씨 또는 내부 또는 외부 껍질은 물로 희석될 수 있으며 추출물은 분쇄 (crushing), 압착 (squeezing), 또는 연장된 와동 (vortexing)에 의해 제조될 수 있다. 추출물의 불용성 물질은 추출물의 가용성 상청액으로부터 분리될 수 있다. 바람직하게, 추출물의 상청액은 본 발명의 목적에 사용되며, 오일성이라 하더라도, 추출물의 지질 부분이 사용될 수도 있다. 석류의 요소로부터의 추출물은 농축되거나 희석되거나, 서로 간에 또는 석류 주스 추출물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 본 발명의 추출물은 아래의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다: (a) 내부 또는 외부 껍질 및 씨를 포함하는 석류의 전체 과일을, 주스 성분 및 불용성 부산물 성분을 얻기 위해 분쇄하고 압착하는 단계; 및 (b) 불용성 부산물 성분으로부터 주스 성분을 분리하는 단계. 주스 성분은 본 발명의 주스 추출물로서 사용될 수 있다. 불용성 부산물 성분은 수용성 매질, 에컨대, 제한되는 것은 아니지만, 물 또는 알코올에 재현탁하고 추가로 분쇄, 압착 및 혼합하여 가용성 부분 및 불용성 부분을 얻을 수 있다. 다음에 가용성 부분은 본 발명의 요소의 추출물을 생성하기 위해 불용성 부분으로부터 분리될 수 있다. 택일적으로, 가용성 부분은 본 발명의 추출물을 생성하기 위해 주스 추출물과 조합될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 석류의 전체 과일은 개선된 추출 및 여과를 위해 효소적으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 펙티나아제가 펙틴 겔의 형성을 방지하기 위해 전체 과일에 처리될 수 있다. 당업계에 알려진 다른 효소들도 그들이 본 발명의 추출물의 추출 및 여과를 개선할 수 있는 한 사용될 수 있다.
본 발명의 석류의 추출물은 액체 또는 고체 형태가 될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에 따르면, 추출물의 고체 형태는 본 발명의 액체 추출물을 동결건조하여 제조될 수 있다. 택일적으로, 석류의 요소, 예컨대, 씨, 내부 또는 외부 껍질, 또는 상술된 임의의 불용성 부분은 본 발명의 추출물의 고체 형태를 형성하기 위해 직접 가공처리될 수 있다. 예를 들어, 석류의 요소는 건조될 수 있고, 본 발명의 추출물의 고체 형태로서 직접 사용되기 위해 파우더 또는 알약 형태로 가공처리될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서 석류 추출물은 아래의 방법을 사용하여 제조된다. 과피, 내부막 및 씨 중 어느 하나 또는 조합이 선택되고 석류 고체 및 수용액을 포함하는 혼합물이 형성된다. 혼합물은 다음에 약 60℉ 내지 210℉, 바람직하게 약 85℉ 내지 185℉ 및 최적으로는 약 110℉ 내지 160℉로 가열된다. 효소들은 식물 조직 및/또는 세포로부터 석류 고체를 적어도 부분적으로 붕괴시키고 파이토케미컬이 유리되도록 하는데 충분한 양으로 혼합물에 첨가된다. 일단 유리된, 파이토케미컬은 신규의 파이토케미컬 화합물 또는 반응 생성물을 만들기 위해 반응하고/거나 중합될 수 있다. 잔여 불용성 고체 물질은 파이토케미컬을 포함하는 추출물을 제공하기 위해 혼합물로부터 제거된다. 다른 구체예에서, 여기서 언급된 치료를 목적으로 석류로부터 파이토케미컬을 포함하는 추출물이 제공되고 사용된다. 이러한 추출물은 석류 주스 단독에서 발견되는 것보다 현저히 더욱 높은 폴리페놀 함량, 특히 고분자량 폴리페놀 (예를 들어, 푸니칼라긴)을 특징으로 한다. 이러한 추출물은 아래에 기재된 방법으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 추가적인 구체예에서, 석류로부터 파이토케미컬을 함유한 추출물을 포함하는 음식 제품 및 음료가 제공된다. 여전히 추가적인 구체예에서, 석류로부터 파이토케미컬을 함유한 추출물을 포함하는 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 정제, 서스펜젼, 임플란트, 용액, 에멀젼, 캡슐, 파우더, 시럽, 액체 조성물, 연고, 로션, 크림, 페이스트, 및 겔의 형태가 될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 약제학적 조제품, 영양 보조제, 비타민 보조제, 음식 첨가제, 및 음식 보조제의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 추가적인 구체예에서, 추출물 및 석류 주스를 포함하는 조성물이 제공된다. 추출물 및 석류 주스의 조합은, 석류 주스 단독인 것과 비교하여 더욱 높은 폴리페놀 함량을 갖는 조성물을 제조할 뿐 아니라, 석류 주스 및 추출물이 우세한 서로 다른 폴리페놀의 넓은 스펙트럼을 제공할 수도 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 방법은 약제학적 또는 영양학적 조제품으로서 사용하는데 적당한 유효량의 조성물을 개체에 투여하는 단계에 의해 개체에서 질병 조건을 제한하거나 개선하는 것을 제공한다. 이러한 질병 조건은 폴리페놀-매개 질병 및 암을 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 방법은 암적 세포의 성장 및 진행을 조절하는 것을 제공하며, 상기 방법은 암적 세포 성장을 갖는 개체를 선택하는 단계 및 추출물을 포함하는 유효량의 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 추가적인 다른 구체예에서, 방법은 전립선 암을 갖는 개체에서 전립선 특이 항원 (PSA) 수준을 제한하거나 증가의 감속을 제공한다. 방법은 전립선 암을 갖는 개체를 선택하는 단계 및 추출물을 포함하는 유효량의 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
여기서 기재된 본 발명의 다양한 구체예에서 사용되는 조성물은 다양한 종류의 영양 보조제, 약제학적 조제품, 비타민 보조제, 음식 첨가제, 또는 음식 보조제가 될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 편리한 복용 형태로서 정제, 서스펜젼, 임플란트, 용액, 에멀젼, 캡슐, 파우더, 시럽, 액체 조성물, 연고, 로션, 크림, 페이스트, 겔, 등이 될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 운반체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 종류에 의존하여, 운반체는 본 발명의 조성물의 특정 종류와 양립 가능한 한 식이요법에 적당한 운반체 또는 약제학적으로 허용가능한 운반체가 될 수 있다. 식이요법에 적당한 운반체의 예들은 식이요법에 적당한 첨가제, 희석제, 및 운반체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용가능한 운반체의 예들은 복용 형태로서 사용 가능한 조성물을 얻기 위한 생체 적합성 비히클, 애쥬번트, 첨가제, 및 희석제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한," "물리적으로 허용할 수 있는," 및 이의 문법적 변형은, 조성물, 운반체, 희석제, 및 시약을 나타내는 용어로서, 상호 교환하여 사용될 수 있으며, 바람직하지 않은 물리적 효과의 생성없이 포유류에 투여될 수 있는 물질을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 생물학적 활성 성분 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 단독 또는 다른 활성 성분과의 조합은 일반적으로 경구 투여에 의해 한 주기의 시간에 걸쳐 단일 복용 또는 다중 복용으로 개체에 투여될 수 있다. 다양한 투여 패턴은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 조성물의 투여를 위한 복용 범위는 바람직한 효과를 생성하기 위해 충분히 크다. 복용량은 임의의 반대의 부작용, 예컨대 원치않는 교차 반응 등이 그다지 크지 않아야 한다. 일반적으로, 복용량은 개체에서 연령, 몸무게, 성별, 조건, 및 조건의 범위, 및 의도된 목적에 따라 달라질 것이다. 복용량은 임의의 카운터 지시, 내성, 또는 유사한 조건들의 경우에 조절될 수 있다. 당업자는 이 정보를 근거로 이러한 인자를 평가하고 의도된 목적에 사용되기 위한 본 발명의 조성물의 특정 유효 농도를 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 복용 단위 당 적어도 30 내지 3000 μmol의 폴리페놀을 함유하는 양으로 복용 단위에 석류의 추출물을 함유한다. 본 발명의 목적인, 폴리페놀은 석류의 추출물에 자연적으로 존재하는 것이다. 폴리페놀은 여기서 각 복용 단위에서 사용되는데 필요한 추출물의 양에 대한 측정 표지자로서 사용되어야 한다. 그들은 여기서 그들이 활성이라거나, 추출물의 성분의 활성만을 나타내는데 사용되지 않는다. 사실, 어떤 다른 것, 또는 본 발명의 추출물의 폴리페놀 및 다른 성분의 시너지 효과가 추출물의 활성의 원인이 될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "복용 단위"는 동물에 대한 단일 복용량으로서 적당할 수 있는 물리적인 분리 단위를 나타내며 각 단위는 필수 희석제, 예를 들어, 운반체 또는 비히클과 관련된 바람직한 치료 효과를 만들기 위해 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다. 본 발명의 단위 복용량에 대해 명세서에서는 (a) 독특한 특징의 활성 물질 및 (b) 동물에서 치료적으로 사용하기 위한 이러한 활성물질의 혼합 분야에서 고유의 제한에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "치료적으로 유효한 양"은 투여되는 조성물 내에 함유된 본 발명의 추출물의 양이 의도된 목적, 예컨대, 이 경우에, 환자에게서 전립선 암을 치료하기 위해 달성되는 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 목적인 전립선 암의 치료는 혈청 전립선 특이 항원 배가 시간 (PSADT)에서의 증가에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 직장수지검사, 방광경 검사, 경직장초음파촬영술, 또는 전립선 생검 방법이 전립선 암의 단계 또는 등급을 측정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 환자에게서 전립선 특이 항원 배가 시간의 증가의 결정에 의해, 본 발명의 추출물의 양이 치료적으로 유효한지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 한 구체예에서, 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 추출물은 석류 과일에서 자연적으로 발생되는 적어도 30 내지 3000 μmol의 폴리페놀을 함유한다. 다시 말하지만, 폴리페놀은 여기서 본 발명의 추출물의 농도에 대한 측정 표지자로서 사용되어야 한다. 다른 구체예에서, 조성물은 본 발명의 한 잔의 주스 추출물을 함유할 수 있다.
본 발명의 방법은 전립선 절제, 방사선 요법, 저온수술, 또는 호르몬 요법 후의 환자를 포함하는 전립선 암을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 방법은 아폽토시스 증진 및/또는 증식 억제에 의해 시험관 내 인간 전립선 암 세포주, 특히 LNCaP, PC-3, CWR22Rvl, 또는 DU 145 세포를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 발암성은 전립선 암의 발생률과 밀접하게 관련되기 때문에, 본 발명의 방법은 또한 종양으로부터 퍼져 전이되는 것을 억제하는데도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 석류 주스 치료를 받는 환자로부터 유도된 혈청으로 전립선 암 세포주를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 암 세포의 아폽토시스를 증가시키고/거나 세포 증식을 감소시키기 위해 치료적으로 효율적인 양의 석류 추출물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 여기서 사용된 바와 같은 용어 "치료적으로 유효"는 투여되는 조성물 내에 함유된 본 발명의 추출물의 양이 암 세포의 아폽토시스 및 증식에 영향을 주기 위해 혈청 내에 존재하는 충분한 양임을 의미한다.
아래의 실시예들은 설명하기 위한 것이지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 실제로, 당업자는 실험을 수행하지 않고도 여기에서의 기재를 기초로 용이하게 추가의 구체예를 계획하거나 만들 수 있다.
도 1은 석류 주스 치료 전 및 동안 1 환자에서 LN(PSA)를 시간에 걸쳐 플로팅한 것을 도시하고 있으며, 석류 주스 치료로 PSADT의 통계적 및 임상적으로 현저한 연장이 나타남을 보여준다.
도 2는 치료 전후의 혈청에서 96 시간 후 LNCaP 세포의 성장 억제를 도시한다.
도 3은 석류 주스를 경구로 투여한 환자로부터 얻은 치료 전후 소변의 LC-MS 분석을 도시한다. 상대적 세기는 각 크로마토그램의 상부 오른쪽 코너에서 도면에 의해 주어진다.
방법
석류 주스의 제조
석류 (푸니카 그라나툼 (Punica granatum), 갖가지 변화)를 손으로 채취하 여, 세척하고, 탱크에서 32℉로 차갑게 보관하였다. 다음에 과일을 분쇄하고, 압착하고, 펙티나아제로 효소적으로 처리하여, 내부 및 외부 껍질 및 씨를 포함하는 석류 주스 및 부산물을 수득하였다. 펙티나아제는 펙틴에서 α-1,4-갈락투로니다아제 (galacturonidase) 결합을 가수분해하며, 따라서, 추출 및 여과를 개선하고, 펙틴 겔의 형성을 방지한다. 주스를 여과하고, 저온 살균하고, 농축하여, -18℃에서 저장하였다.
목적을 위한, 석류 주스 농도를 수득하기 위해 석류 주스를 동결건조하여 수용성 부분을 제거하였다. 단일 농도의 석류 주스를 얻기 위해, 연구 기간 동안 매일, 석류 주스 농축물을 물로 1 : 5 (v:v)로 희석하였다. 석류 주스에서 전체 폴리페놀 농도는 포스포몰리브덴 포스포 텅스텐산 (phosphomolybdic phosphotungstic acid) 시약으로 분광학적으로 결정하였다. 또한, 더 높은 수준의 폴리페놀을 갖는 추출물을 포함하는 다른 주스 제조 방법이 사용될 수도 있다.
연구 및 임상 종점의 계획
전립선 암을 않는 개체에서 석류 주스의 임상 효과를 결정하고자, 2 년간, 단일 센터에서, 임상 II상 실험을 수행하였다. 연구는 효능 기준이 20% 반응 속도, 5%의 알파, 및 90% 파워에 맞은 후 시몬 (Simon) 2단계에서 48 개체를 충분히 모았다. 임상 종점은 안전성, 혈청 PSA에의 효과, 및 예비적 실험 연구를 포함하였다. 환자는 1달간 매일 8온스의 석류 주스로 치료되었는데, 이는 일당 1.5 mmol의 전체 폴리페놀과 동일하다.
인간 연구
적격인 개체는 프라이머리 샘암종에 관하여 이전에 전립선 절제 또는 방사선 요법을 받았었고, 0.2 ng/ml 초과 및 5 ng/ml 미만으로 혈청 PSA가 증가하며, 조직학적으로 확인된 전립선 생검이 7 이하의 글리슨 스코어를 보여주는 개체이다. 석류 주스 치료 바로 이전 및 동안에, 개체에 혈청 PSA에 대해 3 개월 간격으로 혈액 및 소변을 채취하여 실험 연구를 위해 수집하였다. 아침에 개체로부터 공복 혈액 샘플을 얻고, 응고시킨 다음 혈청을 얻기 위해 원심분리하였다. 혈청을 얼리고 분석에 사용하는 동안 -80℃에서 저장하였다. 석류 주스 치료 이전에, 혈청 PSA 수준이 상승하는 개체는 각 혈청 샘플 수집 사이가 적어도 1주인 혈청 샘플의 일련의 PSA 측정에 의해 기록하였다. 안전성 및 내성을 계속적인 반대의 사건 보고를 통해 모니터하였다.
세포 배양
안드로겐-의존성 LNCaP 전립선 샘암종을 어메리컨 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC, Manassas, VA)으로부터 얻었다. 페놀 레드 및 10% FBS, 200 IU 페니실린, 200 mg/ml 스트렙토마이신, 및 4 nM L-글루타민 (오메가 사이언티픽, 타자나, CA)의 보충없이 세포를 RPMI-1640 배지하에 75-cm2 플라스크 (팔콘 프리마리아, 베드포드, MA)에서 성장시켰다. 배양은 가습된 인큐베이터에서 37℃에서 유지하고 5% CO2를 보충하였다. 세포를 80% 컨플루언스에서 일정하게 계대배양하고, 3일 마다 새 배지로 교환해주었다. 연구에 사용된 모든 세포를 10 내지 30 번째 계대배양으로부터의 것이다.
전립선-특이 항원 에세이
혈청 샘플의 일련의 측정은 디아그노스틱 프로덕츠 코포레이션, 로스엔젤레스, CA의 이뮬리트 서드 제너레이션 PSA 에세이를 사용하여 PSA에 대해 분석하였다. 3회 이상의 일련의 혈청 PSA 수준을 3개월의 간격으로 측정하였다. 전체 PSADT를 모든 사용 가능한 PSA 값이 최상으로 들어맞고 log 2를 기울기로 나눈 것으로써 배가 시간을 계산하는 선형 회귀 분석의 기울기에 의존하여 평가하였다.
아폽토시스의 분석
LNCaP 세포의 아폽토시스의 유도를 FITC-표지된 아넥신 V로 세포 염색에 의해 측정하였다. 이들 세포를 치료 전후의 환자로부터의 혈청과 함께 또는 없이 배양하였다. 96시간 동안 인큐베이션 후, 세포를 수집하고 플라즈마 막의 외엽에서 외면화된 포스파티딜세린을 제조사의 기기 (파민젠, Inc., 샌디에이고, CA)에 따른 아넥신 V-아폽토시스 검출 킷을 사용하여 검출하였다.
증식 에세이
팔콘 플라스크 내의 세포를 0.25% 트립신-EDTA 용액 (시그마 케미컬)으로 분리시키고, 10℃에서 5분간 3,000 g에서 원심분리하였고, 새 배지에 재현탁하였다. 세포 생존 능력을 트리판 블루 배제를 통해 평가하였다. 세포 성장 에세이를 150 μL 배양 배지/웰 (LNCaP 1000 세포/웰, PC-3 2000 세포/웰) 내의 다양한 농도 (densties)에서 96-웰 플레이트 (팔콘, 53 3072)로의 세포의 시딩에 의해 시작하였다. 세포는 다음에 부착되도록 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 부착 후, 배지 및 부착되지 않은 세포를 흡입하고 이전에 나타낸 바와 같이 항생제의 동일한 보충 과 함께 100 μL 새 배양 배지로 갈아주었다. 배양의 성장은 추가로 24시간 동안 계속되었다. 다음에, 50 μL의 치료 전후 혈청을 얻었고 배양 성장이 96시간 동안 계속되었다. 컨트롤 세포는 RMPI-1640 배지만을 수용하였다. 세포 성장을 셀타이터 96AQ 에세이 (프로메가, 매디슨, WI)에 의해 결정하였다.
소변 샘플 에세이
석류 주스 치료 전후의 40 밀리리터의 소변 샘플을 Sep-Pak 고체상 추출 카트리지 (역상 C-18 카트리지; 워터스 밀리포어, 미국)를 통해 여과하였다. 카트리지는 이전에 10 mL의 MeOH 및 10 mL의 물로 활성화시켰다. 다음에 카트리지를 10 mL의 물로 세척하고, 폴리페놀 부분을 카트리지로부터 2 mL의 MeOH로 용출시켰다. 100 μL의 메탄올 부분의 샘플을 액체 크로마토그래피-탄뎀 질량 분석기에 의해 분석하였다.
포토다이오드 어레이 검출기 및 질량 검출기가 모두 장착된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 일련의 HPLC 이중 펌프, 오토샘플러, 및 아길렌트 테크놀러지 (왈드브론, 독일)의 소프트웨어에 의해 컨트롤되는 가스제거기로 구성된다. 질량 검출기는 소변 샘플 내 석류 폴리페놀의 분석을 위해 전기분무 이온화 (ESI) 시스템 (캐필러리 전압, 4 kV; 건조 온도, 350℃)이 장착된 이온-트랩 질량 분석기 (아길렌트)이다. 질량 검출기는 대기 압력 화학 이온화 (APCI) 시스템 (캐필러리 전압, 4 kV; 건조 온도, 350℃; 크라운 전압, 4 kA; APCI 온도, 375℃)이 장착된다.
통계
ANOVA 시험을 모든 통계 분석에 대해 수행하였다. 결과는 mean±SEM으로 얻어졌다. 각 샘플 내 에세이는 3중으로 수행하였다. 석류 주스 치료 후 데이터 대 치료 전 얻은 결과의 모든 비교가 밝혀졌다.
결과
보고된 심각한 반대의 결과는 없었으며, 반대의 결과로 인해 취소한 환자도 없었다. 개체는 석류 주스 치료를 매우 잘 견디는 것으로 보고되었다.
치료와 함께 현저히 증가된 평균 PSA 배가 시간은 평균 14 내지 26개월 (p<0.048)이다. 치료 (p<0.019)에서 평균 로그 PSA의 기울기는 0.08 내지 0.04로 감소하였다. 개체의 PSADT 치료 전후에서 변화의 결과를 도 1에 요약하였다. 약 31%의 환자가 5% 내지 85%의 범위로 하락하는, 감소된 PSA 수준을 달성하였다. 약 82.5%의 환자가 연장된 PSA 배가 시간을 달성하였다.
LNCaP의 성장에서 시험관 내 에세이는 치료후 환자 혈청에 대해 감소된 세포 증식 및 증가된 아폽토시스 (p<0.07)를 보여준다. 도 2는 LNCaP 세포의 성장 억제에서 치료 전후 혈청의 효과를 보여준다. 도 1은 LNCaP 세포의 아폽토시스에서 치료 전후 혈청의 효과를 보여준다.
석류 폴리페놀을 LC-MS에 의해 모든 참여자에 대해 검출하였다. 도 3은 석류 주스를 경구로 투여한 환자로부터 얻은 치료 전후 소변의 LC-MS 분석을 도시한다. 상대적 세기는 각 크로마토그램의 상부 오른쪽 코너에서 도면에 의해 주어진다.
연구에서 어느 환자도 전이성 질병이 발병되지 않았다.
논의
전임상 및 동물 데이터는 석류 주스가 전립선 암의 성장 및 진행을 조절할 수 있다는 점을 제안한다. 석류 주스 연구에서, 전립선 특이 항원 (PSA) 파라미터에서 장점이며 현저하게 유익한 효과가 전립선 암의 시험관 내 세포 성장 및 아폽토시스에서 환자의 치료 후 혈청의 대응하는 실험 효과와 함께 달성되었다. 상기 연구는 소변에서 석류 폴리페놀을 검출하였으며, 이는 석류 주스가 신체 내에 쉽게 흡수되고 신장을 통해 처리됨을 제안한다.
실험 시험은 환자의 혈청에서 시험관 내 감소된 암 세포 증식 및 증가된 암 세포 아폽토시스를 잘 보여준다. 통계적으로 유의한 정도에까지는 이르지 못했지만, 림프절 전립선 암 세포주 (LNCaP)의 성장에서 치료 전후의 환자 혈청을 사용한 시험관 내 에세이 또한 감소된 세포 증식 및 증가된 아폽토시스 (P < .07)를 보여준다. 이것은 독성이 없는 물질에 대한 매우 유망한 결과이며, 석류 주스 복용이 안전하게 확대될 수 있음을 나타낸다. 알브레체트 등 (Albrecht et al.)의 연구는 석류 주스 부분이 LNCaP, PC-3, 및 DU 145 인간 암 세포주의 시험관 내 증식을 심하게 억제함을 보여주었다. 석류 부분에 대해 알브레체트 등 (Albrecht et al.)의 연구에서 사용된 복용량은 본 석류 주스 연구에서 사용된 것보다 더욱 높을 수 있음을 유의하여야 한다.
연구는 개입에 대한 효능의 신호를 추적하며, 이들 결과는 아래의 신호로서 달성된다:
- 약 71%의 환자가 안정된 질병을 가졌다.
- 약 31%의 환자가 감소된 PSA 수준을 달성하였다.
- 약 82.5%의 환자가 연장된 PSA 배가 시간을 달성하였다.
치료 시작 이전의 배가 시간은 평균 약 14 개월이었다. 석류 주스로 치료 후 배가 시간은 평균 26개월이었으며, 질병 진행이 감소됨을 보여주었다. 배가 시간의 변화는 p = .0001 수준에서 현저하였다. 배가의 감속은 전이 (환자가 다른 원인으로 사망하기 전까지는 가능한 일어나지 않고)가 예측될 수 있는 수준에 이르는 역치가 여러 해에 걸쳐 연장됨을 나타낸다.
본 발명은 그것의 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 기재된 구체예는 모든 관계에서 단지 설명되는 것이지 제한하는 것으로 고려되지 않는다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항보다 이전 상세한 설명에 의해 나타내어진다. 청구항의 동일한 의미 및 범위 내에서의 모든 변화는 그것의 범위 내에 포함되는 것이다.
Claims (2)
- 아래를 포함하는 단계를 통해 제조된 생체 내에 고체 추출물을 사용하는 조제 (dispensing)에 의해 전립선 암을 앓는 사람의 치료에서 전립선 특이 항원 배가 시간을 증가시키는 방법:주스 성분 및 불용성 부산물 성분을 얻기 위해 전체 석류의 내부 및 외부 껍질 및 씨를 포함하는 전체 석류를 분쇄하고 압착하는 단계;상기 주스 성분으로부터 액체 추출물 및 상기 불용성 부산물 성분으로부터 고체 추출물을 제조하기 위해 상기 불용성 부산물 성분으로부터 상기 주스 성분을 분리하고 상기 주스 성분으로부터 상기 불용성 부산물을 제거하는 단계; 및치료적으로 유효한 양의 상기 고체 추출물을 포함하는 조성물을 상기 사람에게 분배하여 투여하는 단계 (여기서 상기 조성물이 전립선 특이 항원 배가 시간을 증가시킨다).
- 제 1 항에 있어서, 아래를 포함하는 방법:상기 조성물을 상기 사람에게 투여하는 단계; 및상기 전립선 특이 항원 배가 시간의 감속을 확인하기 위해 전립선 특이 항원 배가 시간을 측정하는 단계.
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