KR20090007351A - Soluble adenylate cyclase inhibitors - Google Patents

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KR20090007351A
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베른트 부흐만
디르크 코제문트
베른트 멘첸바하
마르틴 프리취
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I), to their production and to their use as a medicament.

Description

가용성 아데닐레이트 시클라제 억제제 {SOLUBLE ADENYLATE CYCLASE INHIBITORS}Soluble adenylate cyclase inhibitor {SOLUBLE ADENYLATE CYCLASE INHIBITORS}

본 발명은 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제제, 그의 제조 및 피임용 의약품의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to inhibitors of soluble adenylate cyclase, their preparation and their use for the manufacture of contraceptive medicaments.

최근의 다수의 피임 방법은 여성에게는 널리 이용가능하지만, 남성의 생식능력 조절을 위해 이용가능한 방법은 거의 없다 (콘돔 및 불임시술). 남성의 생식능력 조절을 위해 신뢰할 만한 새로운 수단을 개발하는 것이 시급하다. "남성용 알약"에 의해 야기될 수 있는 생식부전은 가역적이어야 하고, 여성에게 이용가능한 현존하는 방법만큼 효과적이어야 한다. 생식부전은 비교적 빨리 전개되어야 하고, 가능한 한 오래 지속되어야 한다. 그러한 피임 방법은 어떤 부작용도 없어야 하고, 상기 제제는 비호르몬성이거나 호르몬성일 수 있다. 가능한 출발 지점은 난자의 수정에 중요한 역할을 하는 효소인 가용성 아데닐레이트 시클라제 (sAC)의 활성 조절 지점이다. 이 효소는 주로 고환 줄기 세포에서 발현되고, 성숙한 정자 내에 존재한다.Many of the recent methods of contraception are widely available to women, but few are available for controlling fertility in men (condoms and infertility procedures). It is urgent to develop new reliable means for controlling fertility in men. Reproductive failures that can be caused by "male pills" should be reversible and be as effective as existing methods available to women. Reproductive failure should develop relatively quickly and last as long as possible. Such methods of contraception should not have any side effects and the agent can be non-hormonal or hormonal. A possible starting point is the activity control point of soluble adenylate cyclase (sAC), an enzyme that plays an important role in egg fertilization. This enzyme is mainly expressed in testicular stem cells and is present in mature sperm.

1999년, 저자 레빈(Levin)과 벅(Buck)은 래트의 정소로부터 sAC의 이소형을 정제 및 클로닝하는데 성공했다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1): 79- 84]). In 1999, authors Levin and Buck succeeded in purifying and cloning the isoform of sAC from rat testis (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1): 79-84). ).

재조합 래트 효소는 비카르보네이트에 의해 자극될 수 있다. 항체의 사용에 의해 효소의 촉매 영역이 정소, 정자, 신장 및 맥락총에 위치함이 증명되었다. 이러한 개시 내용은 WO01/85753 출원의 주제이며, 이는 미국에서 등록되었다 (US6544768).Recombinant rat enzymes can be stimulated by bicarbonates. The use of antibodies has demonstrated that the catalytic region of the enzyme is located in the testis, sperm, kidney and choroid plexus. This disclosure is the subject of the WO01 / 85753 application, which is registered in the United States (US6544768).

WO01/21829 (콘티(Conti) 씨 등)는 sAC의 인간 이소형을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열, 단리된 sAC 폴리펩티드, 및 sAC의 활성을 억제하는 물질을 동정할 수 있는 것을 이용한 시험 시스템을 청구한다. 운동성 정자수를 가역적으로 감소시키기 위한 이들 물질의 사용 가능성 및 남성 생식능력을 조절하는 수단으로서의 이들의 용도가 개시되어 있다.WO01 / 21829 (Conti et al.) Claims a test system using an isolated polynucleotide sequence encoding a human isotype of sAC, an isolated sAC polypeptide, and a substance that can inhibit the activity of sAC. do. The use of these materials to reversibly reduce motility sperm count and their use as a means of regulating male fertility are disclosed.

존 허(John Herr)의 그룹은 정자로부터의 sAC의 인간 이소형의 단리 및 특징을 증명하였다. WO 02/20745는 sAC를 코딩하는 핵산에 더하여, 인간 sAC의 발현 또는 활성을 조절하는 물질을 동정하기 위한 시험 시스템을 청구한다. 그러한 화합물은, 예를 들면, sAC의 활성을 선택적으로 억제할 수 있으며, 그 결과 정자는 난자를 수정시키는 능력을 잃게 될 것이다. 따라서 이들 sAC 억제제는 비호르몬성 피임용 의약품으로 제공될 수 있다. John Herr's group demonstrated the isolation and characterization of the human isotype of sAC from sperm. WO 02/20745 claims a test system for identifying substances that modulate the expression or activity of human sACs, in addition to nucleic acids encoding sACs. Such compounds can, for example, selectively inhibit the activity of sAC, and as a result sperm will lose their ability to fertilize eggs. Therefore, these sAC inhibitors can be provided as non-hormonal contraceptives.

그러나, 이미 공지되어 있는 sAC 억제제들은 특정 문제점들을 나타낸다: 카테콜 에스트로겐 (문헌 [T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1): 58ff]) 및 고시폴 (문헌 [KL Olgiati, Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ff])은 고유의 독성이 있으며, 아데노신 유사체는 매우 약한 억제 활성을 가질 뿐이다 (문헌 [MA Brown and ER Casillas, J Androl 1984, 5:361ff]). 지핀(Zippine) 등에 의해 기재된 재조합 인간 sAC의 억제제는 어느 정도 큰 효력이 있다 (IC50 ≤ 10 μM) (문헌 [JH Zippin et al., J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff]).However, the known sAC inhibitors present certain problems: catechol estrogen (T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194 (1): 58ff) and Gosipol (KL Olgiati, Arch Biochem) Biophys 1984, 231 (2): 411ff]) have inherent toxicity, and adenosine analogs have only very weak inhibitory activity (MA Brown and ER Casillas, J Androl 1984, 5: 361ff). Inhibitors of recombinant human sACs described by Zippine et al have some effect (IC 50 ≦ 10 μM) (JH Zippin et al., J Cell Biol 2004, 164 (4): 527ff).

남성의 생식능력을 조절하기 위한 수단을 제공하기 위해, 생식부전을 신속하고, 가역적이고, 성공적으로 야기하는 물질에 대한 요구가 높다.To provide a means for regulating fertility in men, there is a high demand for substances that cause rapid, reversible and successful reproductive failure.

이러한 문제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염의 제공에 의해 해소되며, 이것은 공지된 결점들을 극복하고 개선된 특성, 즉 양호한 효능, 양호한 가용성 및 안정성을 나타낸다.This problem is solved by the provision of compounds of formula (I), or isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof, which overcome the known drawbacks and exhibit improved properties, ie good efficacy, good solubility and stability.

Figure 112008073305381-PCT00001
Figure 112008073305381-PCT00001

상기 식에서, Where

R1은 수소, 할로겐, CF3, 임의로 다중 포화되고 임의로 다중 치환되는 C3-C6-시클로알킬, 또는R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl optionally multi-saturated and optionally multi-substituted, or

C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴 기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -a group, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -Acyl-C 1 -C 6 -acyl groups, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl groups or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl groups include oxygen, sulfur or nitrogen May optionally be interrupted singly or multiplely, the same or differently), or a sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfonamide group, or cyano group,

R2는 할로겐, CF3, 임의로 다중 포화되고 임의로 다중 치환되는 C3-C6-시클로알킬, 또는R 2 is halogen, CF 3 , optionally multi-saturated and optionally multi-substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, or

C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -a group, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -Acyl-C 1 -C 6 -acyl groups, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl groups or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl groups include oxygen, sulfur or nitrogen May optionally be interrupted singly or multiplely, the same or differently), or a sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfonamide group, or cyano group,

R3은 할로겐에 의해, 또는 임의로 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-아실에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있거나, C1-C6-알콕시, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 할로겐, CF3, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-알킬, C1-C6-아실, N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, R 3 is a halogen, or an optionally singly or C 1 -C 6, which may be a multi-substituted-alkyl or C 1 -C 6 - alone or multiplexed by acyl, optionally, the same or may be different from that substituted Or C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , CO-NR 4 R 5 or CF C 6 -C 12 -aryl which may be substituted by 3 ; Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , C 5 -C 12 -heteroaryl, which can be optionally, alone or multiple, identically or differently substituted by CO-NR 4 R 5 or CF 3 ; Or halogen, CF 3 , hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, N- (C 1 -C 6- Alkyl) 2 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be optionally substituted alone or multiplely, identically or differently, by CO-NR 4 R 5 or C 1 -C 6 -alkoxy,

R4는 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하 게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,R 4 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally singly or multiply by a CF 3, identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ; Optionally by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; Or by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl optionally substituted alone or multiplely, identically or differently; Or C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R5는 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally solely or in a multiple by a CF 3, identically or differently substituted C 1 -C 6 that -alkyl- C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally singly or multiply by a CF 3, identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ; Optionally by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; Or by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl optionally substituted alone or multiplely, identically or differently; Or C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R4 및 R5는 함께, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,R 4 and R 5 together form a 5 to 8 membered ring which may contain additional heteroatoms,

R6은 C1-C6-알킬기, C1-C6-아실기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아실기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 염소, 브롬, 불소, 시아노, 메틸술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)이다.R 6 is C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -Aryl group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6- C 12 -aryl groups are the same or different, optionally alone or multiplely, by hydroxy, methoxy, ethoxy, iso-propoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl May be substituted).

본 발명에 따른 화합물은 가용성 아데닐레이트 시클라제를 억제하여, 정자의 수정능 획득을 방해하고, 남성의 생식능력을 조절한다.The compounds according to the invention inhibit soluble adenylate cyclase, hinder the acquisition of sperm fertility and regulate male fertility.

알킬은 각각의 경우에서 선형 또는 분지형 알킬 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 의미한다.Alkyl in each case means a linear or branched alkyl moiety such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.

알콕시는 각각의 경우에서 선형 또는 분지형 알콕시 잔기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시, tert-부틸옥시, 펜톡시, 이소-펜톡시 및 헥속시를 의미한다.Alkoxy is in each case a linear or branched alkoxy moiety such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-butoxy, tert-butyloxy, Pentoxy, iso-pentoxy and hexoxy.

아실은 각각의 경우에서 선형 또는 분지형 잔기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일, 이소-부티로일, 발레로일 및 벤조일을 의미한다.Acyl means in each case linear or branched residues such as formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, iso-butyroyl, valeroyl and benzoyl.

시클로알킬은 모노시클릭 알킬 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다.Cycloalkyl means monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

상기 시클로알킬 잔기는 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 황 및/또는 질소를 함유할 수 있다. 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬이 바람직하다. 고리계는 고리 내에 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 함유할 수 있고, 예를 들면 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 의미하며, 이중 결합 및 단일 결합 모두에서 커플링이 일어날 수 있다.The cycloalkyl moiety may contain one or more heteroatoms such as oxygen, sulfur and / or nitrogen in place of carbon atoms. Preference is given to heterocycloalkyls having 3 to 6 ring atoms. The ring system may optionally contain one or more possible double bonds in the ring, for example cycloalkenyl such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl Meaning, coupling may occur at both double bonds and single bonds.

할로겐은 각각의 경우에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.Halogen means in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.

각각의 경우에서 아릴 잔기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 벤조축합될 수 있다. 일례로 다음과 같은 것을 들 수 있다: 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 비페닐, 플로레닐, 안트라세닐 등.In each case the aryl moiety contains 6 to 12 carbon atoms, for example benzocondensed. Examples include the following: phenyl, trophyll, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, biphenyl, florenyl, anthracenyl and the like.

각각의 경우에서 헤테로아릴 잔기는 5 내지 16개의 고리 원자를 포함하고, 고리 내에 탄소 원자 대신 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 예컨대 산소, 황 또는 질소를 함유할 수 있으며, 모노-, 비- 또는 트리시클릭일 수 있고, 각각의 경우에서 부가적으로 벤조축합될 수 있다.In each case the heteroaryl moiety contains 5 to 16 ring atoms and may contain one or more identical or different hetero atoms such as oxygen, sulfur or nitrogen in the ring in place of carbon atoms, mono-, bi- or tricy It may be a click and in each case may be additionally benzocondensed.

일례로 다음과 같은 것을 들 수 있다:For example:

티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예를 들면 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 그의 벤조 유도체, 예를 들면 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 또는 아조지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등 및 그의 벤조 유도체; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 옥세피닐 등.Thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl and the like and benzo derivatives thereof, such as benzofuranyl, Benzothienyl, benzooxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindoleyl and the like; Or pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like and benzo derivatives thereof, such as quinolyl, isoquinolyl and the like; Or azozinyl, indolinyl, furinyl and the like and benzo derivatives thereof; Or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnaolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pterridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl Oxazinyl, xanthenyl, oxepinyl and the like.

헤테로아릴 잔기는 각각의 경우에서 벤조축합될 수 있다. 예를 들면, 5-고리 헤테로방향족으로서 다음과 같은 것을 들 수 있다: 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸 및 그의 벤조 유도체, 및 6-고리 헤테로방향족으로서 피리 딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 그의 벤조 유도체.Heteroaryl residues may in each case be benzo condensed. For example, the following may be mentioned as the 5-ring heteroaromatic: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and pyridine, pyri as 6-ring heteroaromatic Midine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives thereof.

취할 수 있는 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자를 의미한다.Heteroatoms which can be taken mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.

산 관능이 존재하는 경우 유기 및 무기 염기의 생리학적으로 상용가능한 염이 염으로서 적합하고, 예컨대 용해되기 쉬운 알칼리 및 알칼리-토류 염 및 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시메틸아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박(Sovak) 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이 있다.Physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts when acid functionality is present, such as alkali and alkaline-earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, which are susceptible to dissolution. , Lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, cerinol, tris-hydroxymethylaminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butane There is a triol.

염기 관능이 존재하는 경우 유기 및 무기산의 생리학적으로 상용가능한 염이 적합하고, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산 등이 있다.Physiologically compatible salts of organic and inorganic acids are suitable when base functionality is present, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.

화학식 I 중의 기호 중 Among the symbols in the formula (I)

R1이 수소, 할로겐, CF3, C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬 기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, or C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1- C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group or C The 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group may optionally be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, alone or in multiple, identically or differently), or sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl Group, sulfonamide group, or cyano group,

R2가 할로겐, CF3, C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, or C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -Acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group or C 1- The C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group may be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, optionally alone or in multiple, identically or differently), or a sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfone Amide group or cyano group,

R3이 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1- C 6 -C 12 -aryl which may be optionally substituted alone or multiplely, identically or differently, by C 3 -alkyl), CO—NR 4 R 5 or CF 3 ;

염소 및/또는 불소, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be optionally, alone or multiple, identically or differently substituted, by CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; or

염소 및/또는 불소, CF3, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 C1-C3-알콕시에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, Chlorine and / or fluorine, CF 3 , cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl ), C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO—NR 4 R 5 or C 1 -C 3 -alkoxy,

R4가 수소; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; R 4 is hydrogen; C 1 -C 3 - alkyl, C 1 -C 3 - acylamino, C 1 -C 3 - alkoxy, or optionally singly or multiply by a CF 3, identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ;

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; or

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl, substituted alone or in the same or differently; or

치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다 중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally solely or in a multiple by a CF 3, identically or differently substituted C 1 -C 6 that -alkyl- C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 1 -C 3 - alkyl, C 1 -C 3 - acylamino, C 1 -C 3 - alkoxy, or optionally solely by CF 3 or into the identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ;

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; or

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl, substituted alone or in the same or differently; or

치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R4 및 R5는 함께, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,R 4 and R 5 together form a 5 to 8 membered ring which may contain additional heteroatoms,

R6이 C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 염소, 브롬, 불소, 시아노, 메틸술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 특히 바람직하다.R 6 is a C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -aryl group is hydroxy, methoxy, ethoxy, iso- Propoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl, which may optionally be substituted singly or multiplely, identically or differently), or isomers, diastereomers, enantiomers thereof Isomers and salts are particularly preferred.

화학식 I 중의 기호 중 Among the symbols in the formula (I)

R1이 수소이고,R 1 is hydrogen,

R2가 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬, CF3, 시아노, 브롬, -OCF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고,R 2 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , cyano, bromine, -OCF 3 group, or -SO 2 -CH 3 group,

R3이 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1- C 6 -C 12 -aryl which may be optionally substituted alone or multiplely, identically or differently, by C 3 -alkyl), CO—NR 4 R 5 or CF 3 ;

염소 및/또는 불소, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be optionally, alone or multiple, identically or differently substituted, by CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; or

염소 및/또는 불소, CF3, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 C1-C3-알콕시에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, Chlorine and / or fluorine, CF 3 , cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl ), C 3 -C 6 -cycloalkyl which may be optionally substituted alone or multiplely, identically or differently, by CO—NR 4 R 5 or C 1 -C 3 -alkoxy,

R4가 수소이고,R 4 is hydrogen,

R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally solely or in a multiple by a CF 3, identically or differently substituted C 1 -C 6 that -alkyl- C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 1 -C 3 - alkyl, C 1 -C 3 - acylamino, C 1 -C 3 - alkoxy, or optionally singly or multiply by a CF 3, identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ;

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; or

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl, substituted alone or in the same or differently; or

치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R6이 C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 염소, 불소, 시아노, 또는 아미노술포닐에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 또한 바람직하다.R 6 is a C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2 -cyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2- Cyclo-C 3 -C 6 -alkyl groups, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl groups are optionally alone or multiplely, identically or identically, by hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, cyano, or aminosulfonyl Also preferred are compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof, which may be substituted differently).

화학식 I 중의 기호 중 Among the symbols in the formula (I)

R1이 수소이고,R 1 is hydrogen,

R2가 파라 위치의 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬, CF3, 시아노, 브롬, -OCF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고, R 2 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , cyano, bromine, —OCF 3 group, or —SO 2 —CH 3 group in the para position,

R3이 할로겐, C1-C3-알킬, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NHR5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 이중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), CO- C 6 -C 12 -aryl which may be optionally substituted alone or in duplicate, identically or differently, with NHR 5 or CF 3 ;

염소 및/또는 불소, C1-C3-알킬, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NHR5 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 이중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), CO C 5 -C 12 -heteroaryl, which may optionally be substituted, alone or in duplicate, identically or differently with —NHR 5 or CF 3 ; or

C3-C6-시클로알킬이고, C 3 -C 6 -cycloalkyl,

R4가 수소이고,R 4 is hydrogen,

R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알 킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C3-C6-시클로알킬; R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy, or optionally solely or in a multiple by a CF 3, identically or differently substituted C 1 -C 6 that -alkyl- C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 1 -C 3 - alkyl, C 1 -C 3 - acylamino, C 1 -C 3 - alkoxy, or optionally singly or multiply by a CF 3, identically or differently substituted C 3 -C 6 are - cycloalkyl ;

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C6-C12-아릴; 또는 Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl, substituted alone or in the same or differently; or

할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환되는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Optionally by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl, substituted alone or in the same or differently; or

치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted,

R6이 C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 염소, 불소, 시아노, 또는 아미노술포닐에 의해 임의로 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 또한 바람직하다.R 6 is a C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2 -cyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2- Cyclo-C 3 -C 6 -alkyl groups, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl groups are optionally alone or multiplely, identically or identically, by hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, cyano, or aminosulfonyl Also preferred are compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof, which may be substituted differently).

화학식 I 중의 기호 중Among the symbols in the formula (I)

R1이 수소이고, R 1 is hydrogen,

R2가 파라 위치의 tert-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 시아노, 브롬, -O-CF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고, R 2 is a tert-butyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, cyano, bromine, -O-CF 3 group, or -SO 2 -CH 3 group in the para position,

R3이 R 3 is

Figure 112008073305381-PCT00002
Figure 112008073305381-PCT00002

기이고,Gigi,

R4가 수소이고,R 4 is hydrogen,

R5가 수소 또는 -(CH2)m-N-(CH3)2 기 (여기서 m = 1-3), -(CH2)2-CH3 기, -(CH2)2-NH-COCH3 기, -(CH2)-CHCH3-OH 기, -(CH2)2-O-CH3 기, -(CH2)2-OH 기, -CHCH3- CH2-OH 기,R 5 is hydrogen or-(CH 2 ) m -N- (CH 3 ) 2 groups (where m = 1-3),-(CH 2 ) 2 -CH 3 groups,-(CH 2 ) 2 -NH-COCH 3 groups,-(CH 2 ) -CHCH 3 -OH group,-(CH 2 ) 2 -O-CH 3 group,-(CH 2 ) 2 -OH group, -CHCH 3 -CH 2 -OH group,

Figure 112008073305381-PCT00003
Figure 112008073305381-PCT00003

기이고,Gigi,

R6이 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, -CH2-CF3-, -(CH2)2-CF3 또는 벤질인 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 또한 바람직하다.Wherein R 6 is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, -CH 2 -CF 3 -,-(CH 2 ) 2 -CF 3 or benzyl, or isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof Also preferred.

화학식 I 중의 기호 중Among the symbols in the formula (I)

R1이 수소이고,R 1 is hydrogen,

R2가 파라 위치의 tert-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 시아노, 브롬, -O-CF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고,R 2 is a tert-butyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, cyano, bromine, -O-CF 3 group, or -SO 2 -CH 3 group in the para position,

R3이 R 3 is

Figure 112008073305381-PCT00004
Figure 112008073305381-PCT00004

기이고, Gigi,

R4가 수소이고,R 4 is hydrogen,

R5가 수소 또는 -(CH2)-CHCH3-OH 기, -(CH2)2-O-CH3 기, -CHCH3-CH2-OH 기,R 5 is hydrogen or — (CH 2 ) —CHCH 3 —OH group, — (CH 2 ) 2 —O—CH 3 group, —CHCH 3 —CH 2 —OH group,

Figure 112008073305381-PCT00005
Figure 112008073305381-PCT00005

기이고,Gigi,

R6이 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, -CH2-CF3-, -(CH2)2-CF3 또는 벤질인 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 또한 바람직하다.Wherein R 6 is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, -CH 2 -CF 3 -,-(CH 2 ) 2 -CF 3 or benzyl, or isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof Also preferred.

본 발명에 따른 하기의 화합물들이 매우 특히 바람직하다:Very particular preference is given to the following compounds according to the invention:

1. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드1. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

2. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드2. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide

3. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드3. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy-1-methylethyl) amide

4. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드4. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl) amide

5. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(피리딘-4-일)아미드5. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (pyridin-4-yl) amide

6. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드6. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

7. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드7. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide

8. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드8. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy-1-methylethyl) amide

9. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드9. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl) amide

10. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드10. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

11. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드11. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amides

12. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드 12. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy- 1-methylethyl) amide

13. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드13. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl )amides

14. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드14. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

15. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드15. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide

16. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드16. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

17. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드.17. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide .

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 그러한 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 당업자 공지의 방법에 따라 반응시키고, 이어서 임의의 요구되는 보호기를 절단하는 것을 특징으로 한다.The present invention also provides a process for preparing a compound of formula (I) according to the invention, which process reacts a compound of formula (II) with an amine of formula (III) according to methods known in the art, followed by any desired protecting groups It characterized in that the cutting.

Figure 112008073305381-PCT00006
Figure 112008073305381-PCT00006

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R6는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 수소 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있으며,Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 6 are each as defined above and R 7 may be hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl,

Figure 112008073305381-PCT00007
Figure 112008073305381-PCT00007

상기 식에서, R4 및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 4 and R 5 are each as defined above.

R7이 수소인 경우, 상기 반응은 산 관능의 활성화에 의해, 예를 들면 화학식 II의 카르복실산이 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 이소부틸 클로로포메이트에 의해 혼합 무수물로 초기에 전환되는 것에 의해, 초기에 이루어질 수 있다. 상기 혼합 무수물과 상응하는 아민의 알칼리 금속 염과의 반응은 비활성 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포아미드 중에서 약 -30℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 이루어진다.If R 7 is hydrogen, the reaction is initially converted to mixed anhydrides by activation of the acid functionality, for example by the isobutyl chloroformate in the presence of a tertiary amine such as triethylamine It can be done initially. The reaction of the mixed anhydride with the alkali metal salt of the corresponding amine is carried out at about −30 ° C. to + 60 ° C. in an inert solvent or mixture of solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoamide, Preferably it is made at the temperature of 0 degreeC-30 degreeC.

시약, 예컨대 HOBt 또는 HATU에 의해 화학식 II의 카르복실산이 활성화될 추가의 가능성이 존재한다. 산과 HATU의 반응은, 예를 들면 DMF와 같은 비활성 용매 중에서, 상응하는 화학식 III의 아민 및 3급 아민, 예컨대 에틸디이소프로필아민의 존재하에, -50℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 일어난다.There is a further possibility that the carboxylic acid of formula (II) is activated by a reagent such as HOBt or HATU. The reaction of the acid with HATU is -50 ° C to + 60 ° C, preferably 0 ° C, in the presence of the corresponding amines of the general formula III and tertiary amines such as ethyldiisopropylamine, for example in an inert solvent such as DMF. To a temperature of from 30 ° C.

R6이 C1-C6-알킬인 경우, 알루미늄 트리알킬 시약, 바람직하게는 알루미늄 트리메틸의 도움의 존재 또는 부재하에서, 상응하는 아민에 의한 에스테르의 직접 아미돌리시스(amidolysis)가 또한 일어날 수 있다.When R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, direct amidolisis of the ester with the corresponding amine can also occur in the presence or absence of the help of an aluminum trialkyl reagent, preferably aluminum trimethyl. .

출발 물질로서 제공되는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면 종래의 방식대로 공지된 인돌 에스테르 (하기 화학식 IV)의 니트로기를 수소 분위기 또는 수소원, 예컨대 암모늄 포메이트 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 아미노 관능기로 환원시킨 다음, 이 아민을 염기, 예컨대 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨의 존재하에 하기 화학식 V의 할라이드와 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시킴으로써 수득할 수 있다.Compounds of formula (II) provided as starting materials are for example reduced in nitro groups of known indole esters (formula IV) in the conventional manner in the hydrogen atmosphere or in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen source such as ammonium formate with an amino functional group This amine can then be obtained by reacting with a halide of formula (V) to form a compound of formula (VI) in the presence of a base such as pyridine, diisopropylethylamine, triethylamine or potassium carbonate.

Figure 112008073305381-PCT00008
Figure 112008073305381-PCT00008

상기 식에서, R7은 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, Wherein R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, preferably methyl or ethyl,

Figure 112008073305381-PCT00009
Figure 112008073305381-PCT00009

상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐, 바람직하게는 불화물, 염화물 또는 브롬화물을 나타낸다.Wherein R 1 and R 2 are each as defined above and Hal represents halogen, preferably fluoride, chloride or bromide.

Figure 112008073305381-PCT00010
Figure 112008073305381-PCT00010

이어서, 상기 화학식 VI의 에스테르의 3-위치를, 예를 들면 요오드, NBI, NBS 또는 CuBr2로 할로겐화하여, 하기 화학식 VII의 화합물을 수득한다.The 3-position of the ester of formula VI is then halogenated, for example with iodine, NBI, NBS or CuBr 2 , to give a compound of formula VII.

Figure 112008073305381-PCT00011
Figure 112008073305381-PCT00011

상기 식에서, R1, R2 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 and R 7 are each as defined above.

이어서, 이 에스테르를 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재하에 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중에서 하기 화학식 VIII의 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성한다.This ester is then reacted with a halide of formula VIII in acetone or tetrahydrofuran in the presence of a base such as diisopropylethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate to form a compound of formula IX.

Figure 112008073305381-PCT00012
Figure 112008073305381-PCT00012

상기 식에서, R6은 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 요오드화물, 염화물 또는 브롬화물을 나타낸다.Wherein R 6 is as defined above and Hal represents halogen, preferably iodide, chloride or bromide.

Figure 112008073305381-PCT00013
Figure 112008073305381-PCT00013

이어서, 상기 화학식 IX의 3-위치의 에스테르를, Pd-촉매 반응 중에 하기 화학식 X의 보론산 유도체를 이용하여, 적절한 경우 R6에서 요구되는 보호기의 탈착 이후에, 적절한 경우 예를 들면 수산화나트륨 용액에 의한 비누화에 이어서, 하기 화학식 II의 화합물로 전환시킨다.Subsequently, the 3-position ester of Formula (IX) is used during the Pd-catalyzed reaction, using a boronic acid derivative of Formula (X) below, if appropriate after desorption of the protecting group required for R 6 , for example sodium hydroxide solution, if appropriate. Following saponification by, it is converted to a compound of formula II.

Figure 112008073305381-PCT00014
Figure 112008073305381-PCT00014

상기 식에서, R3은 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 3 is as defined above.

<화학식 II><Formula II>

Figure 112008073305381-PCT00015
Figure 112008073305381-PCT00015

별법으로, 화학식 VII의 3-위치의 에스테르를 초기에, Pd-촉매 반응 중에 하기 화학식 X의 보론산 유도체를 이용하여 하기 화학식 XI의 화합물로 전환시키고, 이어서 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중의 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘, 및 하기 화학식 VIII의 할라이드의 존재하에서, 적절한 경우 R6에서 요구되는 보호기의 탈착 이후에, 적절한 경우 예를 들면 수산화나트륨 용액에 의한 비누화에 이어서 N-알킬화 단계를 진행시켜 화학식 II의 화합물을 형성한다.Alternatively, the 3-position ester of Formula (VII) is initially converted during the Pd-catalyzed reaction with a boronic acid derivative of Formula (X) to a compound of Formula (XI), followed by a base in acetone or tetrahydrofuran, such as di In the presence of isopropylethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate, and a halide of formula (VIII), after desorption of the protecting group required in R 6 , where appropriate, followed by saponification with, for example, sodium hydroxide solution, if appropriate, followed by N-alkylation Steps are taken to form a compound of formula II.

<화학식 X><Formula X>

Figure 112008073305381-PCT00016
Figure 112008073305381-PCT00016

상기 식에서, R3은 상기에서 정의한 바와 같고,Wherein R 3 is as defined above,

Figure 112008073305381-PCT00017
Figure 112008073305381-PCT00017

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같고,Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 7 are each as defined above,

<화학식 VIII><Formula VIII>

Figure 112008073305381-PCT00018
Figure 112008073305381-PCT00018

상기 식에서, R6은 상기에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐, 바람직하게는 요오드화물, 염화물 또는 브롬화물을 나타낸다.Wherein R 6 is as defined above and Hal represents halogen, preferably iodide, chloride or bromide.

본 발명에 따른 화합물은 가용성 아데닐레이트 시클라제를 억제하고, 이는 또한, 예를 들어 남성 생식능력 조절에 있어서 그의 작용의 근간이기도 하다.The compounds according to the invention inhibit soluble adenylate cyclase, which is also the basis of its action, for example in regulating male fertility.

아데닐레이트 시클라제는 가장 많이 사용된 신호 전달 경로 중 하나에 대한 이펙터 분자이고, 이들은 피로포스페이트 (PP)의 스플리팅과 함께 아데노신 트리포 스페이트 (ATP)로부터 제2 전령 분자 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 합성한다. cAMP는 수많은 신경전달물질 및 호르몬에 대한 무수한 세포 반응을 매개한다. 가용성인 정자-특이적 아데닐레이트 시클라제 (sAC, 인간 mRNA 서열 (젠뱅크(GenBank)) nm_018417, 인간 유전자 ADCY X)는 인간 게놈에 기재된 10종의 아데닐레이트 시클라제 중 하나이다. sAC는 나머지 아데닐레이트 시클라제와 구별되는 몇가지 특정한 특성을 나타낸다. 나머지 모든 아데닐레이트 시클라제와는 대조적으로, sAC는 G 단백질이 아닌, 주변 매질 중 비카르보네이트의 농도에 의해 자극된다. sAC는 그의 아미노산 서열에 어떠한 막횡단 영역도 가지고 있지 않아서, 포르스콜린에 의해 억제될 수 없으며, 마그네슘보다는 망간에 의해 보다 훨씬 강력하게 자극될 수 있고, 나머지 아데닐레이트 시클라제와 단지 약간의 서열 상동성만을 나타낸다 (아미노산 수준에서의 여타 아데닐레이트 시클라제와의 sAC의 촉매적 도메인 I 및 II의 동일성은 26％ 이하임).Adenylate cyclase is an effector molecule for one of the most used signal transduction pathways, and these together with the splitting of pyrophosphate (PP) are the second messenger molecule cyclic adenosine mono from adenosine triphosphate (ATP) Synthesize phosphate (cAMP). cAMP mediates countless cellular responses to numerous neurotransmitters and hormones. Soluble sperm-specific adenylate cyclase (sAC, human mRNA sequence (GenBank) nm_018417, human gene ADCY X) is one of ten adenylate cyclases described in the human genome. sAC exhibits some specific properties that distinguish it from the rest of adenylate cyclase. In contrast to all the remaining adenylate cyclases, sAC is stimulated by the concentration of bicarbonate in the surrounding medium, not the G protein. sAC does not have any transmembrane region in its amino acid sequence and therefore cannot be inhibited by forskolin and can be more strongly stimulated by manganese than magnesium, and only a few sequences with the remaining adenylate cyclase Only homology is shown (identity of catalytic domains I and II of sAC with other adenylate cyclases at the amino acid level is 26% or less).

sAC의 특이적인 망간-의존성 활성은 래트 고환 및 정자에서 문헌 [T. Braun et al. (1975, PNAS 73:1097ff)]에 처음으로 기재되었다. 문헌 [N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff)]에 수퇘지(boar) 정액에서 sAC의 활성을 자극하는 물질이 비카르보네이트임이 밝혀졌다. 또한 비카르보네이트에 의해 자극될 수 있는 AC 활성이 다른 여타 조직에서가 아닌, 래트 고환 및 정자에서만 검출될 수 있다는 것도 밝혀졌다. sAC는 래트 고환으로부터 정제되고, Buck 및 Levin 그룹에 의해 처음으로 서열분석되었다 (문헌 [J. Buck et al. 1999, PNAS 96:79ff], WO 01/85753). 기대 특성 (예를 들어, 비카르보네이트 및 마그네슘에 의해 자극되는 능력)은 재조합 기술로 발현된 단백질 상에서 확인되었다 (문헌 [Y. Chen et al. 2000, Science 289:625ff]).Specific manganese-dependent activity of sAC is described in Rat testes and sperm [T. Braun et al. (1975, PNAS 73: 1097ff). N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem 260 (17): 9699ff), revealed that bicarbonate is a substance that stimulates the activity of sAC in boar semen. It has also been found that AC activity that can be stimulated by bicarbonate can only be detected in rat testes and sperm, not in other tissues. sACs were purified from rat testes and first sequenced by Buck and Levin groups (J. Buck et al. 1999, PNAS 96: 79ff, WO 01/85753). Expected properties (eg, the ability to be stimulated by bicarbonate and magnesium) have been identified on proteins expressed by recombinant technology (Y. Chen et al. 2000, Science 289: 625ff).

효소의 고환-특이적 및 정자-특이적 발현은 sAC mRNA의 분포에 대한 데이터 및 비카르보네이트에 의해 자극될 수 있는 sAC 활성에 대한 데이터로부터 결론낼 수 있다 (문헌 [ML Sinclair et al. 2000, Mol Reprod Develop 56:6ff]; 문헌 [N Okamura et al. 1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff]; 문헌 [J. Buck et al. 1999, PNAS 96:79ff]). 고환에서, sAC mRNA는 체세포가 아닌, 정자로 발달하는 생식세포의 후기 단계에서만 발현된다 (문헌 [ML Sinclair et al. 2000, Mol Reprod Develop 56:6ff]).Testis-specific and sperm-specific expression of enzymes can be concluded from data on the distribution of sAC mRNA and data on sAC activity that can be stimulated by bicarbonate (ML Sinclair et al. 2000). , Mol Reprod Develop 56: 6ff; N Okamura et al. 1985, J. Biol. Chem 260 (17): 9699ff; J. Buck et al. 1999, PNAS 96: 79ff. In the testes, sAC mRNA is expressed only in the late stages of germ cells developing sperm, not somatic cells (ML Sinclair et al. 2000, Mol Reprod Develop 56: 6ff).

포유동물의 정자에서의 sAC의 기능에 대한 수많은 약리학적 연구가 있어 왔다. 정자가 난자의 투명대(Zona Pellucida)를 관통한 후 난자의 난황막과 융합할 수 있기에 앞서, 정자는 이러한 기능성을 위해 제조되어야 한다. 이러한 과정인 정자 수정능 획득은 상세하게 연구되어 왔다. 수정능 획득을 갖춘 정자는, 적합하게 자극된 경우, 운동의 변화된 패턴, 그리고 첨단체 반응 과정을 행하는 능력 (아마도 정자에 의한 투명대의 통과에 대한 기능을 하는 용해 효소의 방출)의 특징을 갖는다. 정자 수정능 획득은 생체내 및 시험관내, 그리고 특히 매질 중 비카르보네이트 농도의 상승과는 무관하게 발생한다 (문헌 [PE Visconti ＆ GS Kopf (1998), Biol Reprod 59:1ff]; 문헌 [E de Lamirande et al. 1997, Mol Hum Reprod 3(3):175ff]). 정자 수정능 획득은 또한 적합한 막통과 cAMP 유사체, 예를 들어 db-cAMP, 및 그의 분해를 방지하는 억제제 (예를 들어, IBMX)를 첨가함으로써 자극 될 수 있다. sAC에 대한 정자 기능의 추정 의존성은 유전자 결손 모델, 소위 낙-아웃(knock-out) 마우스에 의해 겨우 최근에야 확인되었다 (문헌 [G Esposito et al. 2004, PNAS 101(9):2993ff]). sAC에 대한 유전자가 결핍된 수컷 마우스는 정상적으로 진행하는 정자발생을 나타내지만, 불임이다. 상기 정자는 운동 결함을 갖고, 수정란을 만들 수 없다. 상기 동물은 sAC의 여타 가정된 기능을 부정하는 어떠한 여타 결함 또는 비정상적 발견을 나타내지 않는다 (문헌 [JH Zippin et al. 2003, FASEB 17:82ff]).There have been numerous pharmacological studies of the function of sACs in sperm in mammals. Sperm must be prepared for this functionality before the sperm can penetrate the egg yolk film after penetrating the zona pellucida of the egg. This process, sperm fertility gain, has been studied in detail. Sperm with fertility gain, if properly stimulated, are characterized by altered patterns of movement, and the ability to undergo a process of tip reaction (perhaps release of lytic enzymes that function for the passage of the zona pellucida by sperm). Sperm fertilization gain occurs irrespective of increases in bicarbonate concentration in vivo and in vitro, and especially in the medium (PE Visconti & GS Kopf (1998), Biol Reprod 59: 1ff; E. de Lamirande et al. 1997, Mol Hum Reprod 3 (3): 175ff]. Sperm fertility gain can also be stimulated by adding suitable transmembrane cAMP analogs such as db-cAMP, and inhibitors that prevent its degradation (eg, IBMX). The putative dependence of sperm function on sAC has only recently been confirmed by a gene deletion model, the so-called knock-out mouse (G Esposito et al. 2004, PNAS 101 (9): 2993ff). Male mice deficient in the gene for sAC show normal spermatogenesis but are infertile. The sperm have a motor defect and cannot make fertilized eggs. The animal does not show any other defects or abnormal findings that negate any other assumed function of sAC (JH Zippin et al. 2003, FASEB 17: 82ff).

sAC는 독특한 서열을 갖고, 여타 체세포 아데닐레이트 시클라제에 대해 단지 약간의 상동성을 갖는다. 이것은 포유동물 정자에서의 유일한 아데닐레이트 시클라제이고, 그 활성은 정자 운동 및 수정능 획득에 필수적이다. 이에 따라, 특정 sAC 억제제는 남성 생식능력을 조절하기 위한 중요한 가능성을 나타낸다.sAC has a unique sequence and only slightly homology to other somatic adenylate cyclases. It is the only adenylate cyclase in mammalian sperm and its activity is essential for sperm locomotion and fertility gain. Accordingly, certain sAC inhibitors represent important possibilities for regulating male fertility.

이에 따라, 본 발명은 특허청구범위 제1항 내지 제7항에 청구된 하나 이상의 화합물을 함유하는 의약품에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to a medicament containing at least one compound as claimed in claims 1 to 7.

본 발명은 또한 특허청구범위 제1항 내지 제7항에 청구된 화합물의 용도에 관한 것이다.The invention also relates to the use of the compounds as claimed in claims 1 to 7.

의약품으로서 본 발명에 따른 화합물의 사용에 대해, 이들은, 활성 물질 이외에도 소화관내 또는 비경구적 적용에 적합한 제약상의 유기 또는 무기 비활성 비히클, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유하는 제약 제제의 형태로 전환된다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들어 정제, 당의정, 좌약 또는 캡슐, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 필요한 경우, 이들은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압 변화용 염 또는 완충제를 함유한다. 이들 제약 제제는 또한 본 발명의 목적이다.For the use of the compounds according to the invention as medicaments, they are, in addition to the active substance, pharmaceutical organic or inorganic inert vehicles suitable for intestinal or parenteral application, for example water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate. And talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and the like. Pharmaceutical formulations may be in solid form, such as tablets, dragees, suppositories or capsules, or liquid forms, such as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they can also be excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; It contains a salt or buffer for changing the osmotic pressure. These pharmaceutical formulations are also an object of the present invention.

폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일 중 활성 화합물의 주사 용액 또는 현탁액, 특히 수용액은 비경구적 적용에 특히 적합하다.Injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions, of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oils are particularly suitable for parenteral applications.

표면-활성 부형제, 예컨대 담즙산, 또는 동물성 또는 식물성 인지질의 염, 및 이들의 혼합물 및 리포좀 또는 이들의 구성성분들도 또한 담체 시스템으로 사용될 수 있다.Surface-active excipients such as bile acids, or salts of animal or vegetable phospholipids, and mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.

특히, 탈크 및/또는 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 사용한 정제, 당의정 또는 캡슐은 경구적 적용에 적합하다. 적용은 또한 액체 형태, 예를 들어 쥬스 (필요한 경우 감미제가 첨가됨)일 수 있다.In particular, tablets, dragees or capsules using talc and / or hydrocarbon vehicles or binders such as lactose, corn starch or potato starch are suitable for oral application. The application may also be in liquid form, for example juice, with a sweetener added if necessary.

질내 적용에 대해, 예를 들어 좌약이 적합하고 통상적이다.For vaginal application, for example, suppositories are suitable and customary.

본 발명은 또한 소화관내, 비경구적, 질내 및 경구적 적용에 관한 것이다.The present invention also relates to intestinal, parenteral, vaginal and oral application.

활성 물질의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 및 유사한 인자들에 따라 달라질 수 있다. 1일 용량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이고, 상기 용량은 1회 투여되는 단일 용량이거나, 또는 2회 이상의 1일 용량으로 분할될 수 있다.The dosage of active substance may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors. The daily dose is 0.5 to 1000 mg, preferably 50 to 200 mg, which dose may be a single dose administered or divided into two or more daily doses.

본 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 다른 어느 것들보다도 가용성 아데닐레이트 시클라제의 탁월한 억제제이다. 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제제는 cAMP 신호의 강하를 유도한다. cAMP 수준은 세포 증식, 세포 분화 및 아폽토시스에서 중요한 역할을 하는 과정들의 조절에 결정적으로 중요하다. cAMP 수준의 강하가 결정적으로 중요한 질환, 예를 들어 암은 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제제에 의해 조절될 수 있다. 이러한 조절은 상기 질환을 앓는 환자에 대한 예방적 및 치료적 효과를 가질 수 있다. 현 시점에서, 증가된 세포 증식과 관련된 암과 같은 질환은, 예를 들어 방사선요법 및 화학요법으로 치료된다. 이들 방법은 특이적이지 않고, 부작용이 있을 가능성이 높다. 따라서, 특정 표적 위치에 직접 작용하는 새로운 물질의 공급은 이롭다. 본 발명은 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제에 의해 cAMP 생성을 조절하는 물질에 관한 것이다. 예를 들어, 비정상적 세포 증식은 cAMP 생성의 조절 또는 억제에 의해 감소되거나 예방될 수 있다. 가용성 아데닐레이트 시클라제는 본 발명에 따른 물질의 사용에 의해, 그에 따른 세포 증식의 감소를 수반하면서 억제될 수 있다. 본 발명은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 질환 치료용 의약품, 및 적합한 비히클 및 부형제를 갖는 의약품에 관한 것이다. 상기 질환은 제2 전령 cAMP의 대사 장애에 의해 유발된다는 특징이 있다.The compounds according to formula (I) of the invention are superior inhibitors of soluble adenylate cyclases among others. Inhibitors of soluble adenylate cyclase induce a drop in cAMP signal. cAMP levels are critically important for the regulation of processes that play an important role in cell proliferation, cell differentiation and apoptosis. Diseases where the drop in cAMP levels is critically important, for example cancer, can be modulated by inhibitors of soluble adenylate cyclase. Such control may have prophylactic and therapeutic effects on patients suffering from the disease. At this point, diseases such as cancer associated with increased cell proliferation are treated with, for example, radiotherapy and chemotherapy. These methods are not specific and are likely to have side effects. Thus, the supply of new materials that act directly on specific target locations is beneficial. The present invention relates to substances that modulate cAMP production by inhibition of soluble adenylate cyclase. For example, abnormal cell proliferation can be reduced or prevented by the regulation or inhibition of cAMP production. Soluble adenylate cyclase can be inhibited with the use of a substance according to the invention, thus accompanied by a decrease in cell proliferation. The present invention relates to a medicament for the treatment of a disease containing at least one compound according to formula (I) and a medicament with suitable vehicles and excipients. The disease is characterized by a metabolic disorder of the second messenger cAMP.

가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제에 의한 cAMP 농도의 강하는 정자 수정능 획득의 조절 수단을 제공할 수 있다. 본 발명은 가용성 아데닐레이트 시클라제 활성의 감소 또는 억제, 및 그에 따른 정자 수정능 획득의 감소 또는 억제에 의해 매개되는, 남성 생식세포 생식능력의 강하 및/또는 억제를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도에 관한 것이다.The drop in cAMP concentration by inhibition of soluble adenylate cyclase may provide a means of controlling the acquisition of sperm fertility. The present invention provides for the reduction of and / or inhibition of male germ cell fertility, mediated by the reduction or inhibition of soluble adenylate cyclase activity, and thus the reduction or inhibition of sperm fertility gain. It is about a use.

난자의 수정은 cAMP 생성의 억제를 유도하는 유효량의 물질을 투여함으로써 방지될 수 있다. 본 발명은 또한 비-호르몬성 피임용 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.Fertilization of eggs can be prevented by administering an effective amount of a substance that induces inhibition of cAMP production. The invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a non-hormonal contraceptive medicament.

출발 화합물의 제조가 기재되지 않은 경우, 이들은 공지되었거나, 또는 본원에 기재된 공지된 화합물 또는 방법들과 유사하게 제조될 수 있다. 또한, 병행 반응기로 또는 조합 기술을 사용하여 본원에 기재된 모든 반응을 수행하는 것도 가능하다.If the preparation of starting compounds is not described, they are known or may be prepared analogously to known compounds or methods described herein. It is also possible to carry out all the reactions described herein either in parallel reactors or using a combination technique.

이성질체들의 혼합물은 통상의 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 의해 거울상이성질체 또는 E/Z 이성질체들로 분리될 수 있다.Mixtures of isomers may be separated into enantiomers or E / Z isomers by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation.

염은 통상의 방식, 등량 또는 과량의 염기 또는 산 (필요시 용액임)을 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가하고, 침전물을 분리시키거나 또는 통상의 방법으로 용액을 가공하여 제조할 수 있다.Salts can be prepared in conventional manner, by adding an equivalent or excess of base or acid (if necessary) to a solution of the compound of formula (I), separating the precipitate or processing the solution in a conventional manner.

본 발명에 따른 화합물의 제조Preparation of the compounds according to the invention

청구된 화합물의 범주를 하기 실시예로 제한하지 않으면서, 하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다.Without limiting the scope of the claimed compounds to the following examples, the following examples illustrate the preparation of compounds of formula (I) according to the invention.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.The compounds of formula (I) according to the invention can be prepared as described below.

실시예 1: 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드 Example 1 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide

Figure 112008073305381-PCT00019
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0.75 ml의 디메틸포름아미드 중 45 mg의 실시예 1f)에서 제조된 산의 용액을 40.3 mg의 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU) 및 9.84 mg의 4-아미노테트라히드로피란과 혼합하였다. 이후에, 18.0 ㎕의 에틸디이소프로필아민을 0℃에서 적가한 후에, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 여기에 25 ml의 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 흡인하면서 여과시켰다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (헥산/0에서 70％로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 49.7 mg의 표제 화합물을 얻었다.A solution of the acid prepared in 45 mg of Example 1f) in 0.75 ml of dimethylformamide was added to 40.3 mg of N-[(dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridine. -1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide (HATU) and 9.84 mg of 4-aminotetrahydropyran. Thereafter, 18.0 μl of ethyldiisopropylamine was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 20 hours. Thereafter, 25 ml of water was added thereto, stirred for 30 minutes, and filtered with suction. The residue thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / 0 to 70% ethyl acetate) to give 49.7 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00020
Figure 112008073305381-PCT00020

표제 화합물에 대한 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:Starting materials for the title compound were prepared as follows:

1a) 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트1a) ethyl 5-amino-1H-indole-2-carboxylate

Figure 112008073305381-PCT00021
Figure 112008073305381-PCT00021

5 g의 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 170 ml의 메탄올 및 0.5 ml의 물 중에 처음에 충전하고, 6.73 g의 암모늄 포르메이트 및 50 mg의 탄소 상 팔라듐 (10％)과 혼합하고, 90℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 이후에, 이를 흡인하면서 셀라이트를 통해 여과시키고, 따뜻한 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 100 ml의 물과 혼합하고, 10분 동안 교반하고, 침전된 고체 물질을 감압하에 건조시켜 4.12 g의 표제 화합물을 얻었다.5 g of ethyl 5-nitro-1H-indole-2-carboxylate are initially charged in 170 ml of methanol and 0.5 ml of water, 6.73 g of ammonium formate and 50 mg of palladium on carbon (10%) Mixed with and refluxed at 90 ° C. for 1 hour. It was then filtered through celite with aspiration and washed with warm methanol. After removal of the solvent, the residue was mixed with 100 ml of water, stirred for 10 minutes and the precipitated solid material was dried under reduced pressure to give 4.12 g of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00022
Figure 112008073305381-PCT00022

1b) 에틸 5-(4-tert-부틸페닐술포닐아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트1b) ethyl 5- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -1H-indole-2-carboxylate

Figure 112008073305381-PCT00023
Figure 112008073305381-PCT00023

195 ml의 DMF 중 4.12 g의 실시예 1a)에서 제조된 아민의 용액을 0℃에서 5.18 ml의 에틸디이소프로필아민 및 4.69 g의 4-tert-부틸페닐술포닐 클로라이드와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (헥산/0에서 80％로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 7.56 g의 표제 화합물을 얻었다.A solution of 4.12 g of the amine prepared in 195 ml of DMF in Example 1a) was mixed with 5.18 ml of ethyldiisopropylamine and 4.69 g of 4-tert-butylphenylsulfonyl chloride at 0 ° C. and 2 at room temperature. Stir for hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / 0 to 80% ethyl acetate) to afford 7.56 g of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00024
Figure 112008073305381-PCT00024

1c) 에틸 3-브로모-5-(4-tert-부틸페닐술포닐아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트1c) ethyl 3-bromo-5- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -1H-indole-2-carboxylate

Figure 112008073305381-PCT00025
Figure 112008073305381-PCT00025

217 ml의 테트라히드로푸란 중 7.56 g의 실시예 1b)에서 제조된 술폰아미드의 용액을 3.36 g의 N-브로모숙신이미드와 혼합하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 300 ml의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 50 ml의 물로 1회, 그리고 50 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 2회 각각 세척하고, 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 여과시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 이에 따라 얻어진 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 8.11 g의 표제 화합물을 얻었다.A solution of sulfonamide prepared in 7.56 g of Example 1b) in 217 ml of tetrahydrofuran was mixed with 3.36 g of N-bromosuccinimide and stirred at room temperature for 40 minutes. After dilution with 300 ml of ethyl acetate, each wash once with 50 ml of water and twice with 50 ml of saturated sodium chloride solution, and the organic phase was dried over sodium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure and the residue thus obtained was recrystallized from hexane / ethyl acetate to give 8.11 g of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00026
Figure 112008073305381-PCT00026

1d) 에틸 3-브로모-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트1d) ethyl 3-bromo-5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -1H-indole-2-carboxylate

Figure 112008073305381-PCT00027
Figure 112008073305381-PCT00027

10 ml의 아세톤 중 1 g의 실시예 1c)에서 제조된 브로마이드의 현탁액을 375 mg의 칼륨 카르보네이트 및 0.13 ml의 메틸 요오다이드와 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 300 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50 ml의 물로 1회, 그리고 50 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하였다. 나 트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 중간 압력 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트의 7:3 비율)로 정제하여 670 mg의 표제 화합물을 얻었다.The suspension of bromide prepared in 1 g of Example 1c) in 10 ml of acetone was mixed with 375 mg of potassium carbonate and 0.13 ml of methyl iodide and stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate and washed once with 50 ml of water and once with 50 ml of saturated sodium chloride solution. Dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by medium pressure chromatography on silica gel (7: 3 ratio of hexanes / ethyl acetate) to give 670 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00028
Figure 112008073305381-PCT00028

1e) 에틸 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실레이트1e) ethyl 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylate

Figure 112008073305381-PCT00029
Figure 112008073305381-PCT00029

25.5 ml의 에탄올 및 25.5 ml의 톨루엔의 혼합물 중 666 mg의 실시예 1d)에서 제조된 에스테르의 용액을 239 mg의 페닐보론산 및 3.37 ml의 1 M 수성 나트륨 카르보네이트 용액, 및 160 mg의 리튬 클로라이드와 혼합하였다. 125 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 흡인하면서 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라 얻어진 유기상을 10 ml의 포화 나트륨 비카르보네이트 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 이에 따라 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (헥산/0에서 60％로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 626 mg의 표제 화합물을 얻었다.A solution of the ester prepared in 666 mg of Example 1d) in a mixture of 25.5 ml of ethanol and 25.5 ml of toluene was charged with 239 mg of phenylboronic acid and 3.37 ml of 1 M aqueous sodium carbonate solution, and 160 mg of lithium. Mixed with chloride. After addition of 125 mg tetrakis (triphenylphosphine) palladium, the reaction mixture was refluxed for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite with suction and the filter residue was washed with ethyl acetate. The organic phase thus obtained was washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / 0 to 60% ethyl acetate) to give 626 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00030
Figure 112008073305381-PCT00030

1f) 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산1f) 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid

Figure 112008073305381-PCT00031
Figure 112008073305381-PCT00031

14.5 ml의 에탄올 중 600 mg의 실시예 1e)에서 제조된 에스테르의 혼합물, 및 7.25 ml의 에탄올을 905 mg의 나트륨 히드록시드와 혼합하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 ml의 물로 희석시키고, 5％ 황산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 205 mg의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 더 반응시켰다.A mixture of 600 mg of Example 1e) prepared in 14.5 ml of ethanol, and 7.25 ml of ethanol were mixed with 905 mg of sodium hydroxide and stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was then diluted with 100 ml of water and acidified with 5% sulfuric acid. The precipitate was filtered off and dried to give 205 mg of the title compound which was further reacted without further purification.

Figure 112008073305381-PCT00032
Figure 112008073305381-PCT00032

실시예 2: 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-모르폴린-4-일에틸)아미드 Example 2 : 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-morpholin-4-ylethyl) amide

Figure 112008073305381-PCT00033
Figure 112008073305381-PCT00033

실시예 1을 45 mg의 실시예 1f)의 산, 및 12.8 ㎕의 2-(모르폴린-4-일)에틸아민을 사용하여 반복하여 36.2 mg의 표제 화합물을 얻었다.Example 1 was repeated using 45 mg of Example 1f) acid and 12.8 μl of 2- (morpholin-4-yl) ethylamine to give 36.2 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00034
Figure 112008073305381-PCT00034

실시예 3: (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드 Example 3 : (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy-1-methylethyl) amides

Figure 112008073305381-PCT00035
Figure 112008073305381-PCT00035

실시예 1을 45 mg의 실시예 1f)의 산, 및 7.75 ㎕의 2-아미노-1-프로판올을 사용하여 반복하여 42.6 mg의 표제 화합물을 얻었다.Example 1 was repeated with 45 mg of Example 1f) acid and 7.75 μl 2-amino-1-propanol to give 42.6 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00036
Figure 112008073305381-PCT00036

실시예 4: (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드 Example 4 : (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl) amide

Figure 112008073305381-PCT00037
Figure 112008073305381-PCT00037

실시예 1을 45 mg의 실시예 1f)의 산, 및 7.31 mg의 1-아미노-2-프로판올을 사용하여 반복하여 45.4 mg의 표제 화합물을 얻었다.Example 1 was repeated with 45 mg of Example 1f) acid and 7.31 mg of 1-amino-2-propanol to give 45.4 mg of the title compound.

Figure 112008073305381-PCT00038
Figure 112008073305381-PCT00038

생물학적 실시예:Biological Examples:

실시예 1: sAC 분석Example 1: sAC Analysis

적합한 완충 시스템 중에서, 가용성인 정자-특이적 아데닐레이트 시클라제는 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 피로포스페이트로의 전환을 촉매하였다. 이어서, 이 방법으로 생성된 유리 cAMP를 경쟁적 검출 기술로 사용하였고, 여기서 유로퓸 크립테이트 Eu[K]-표지된 항-cAMP 항체 (항-cAMP-Eu[K]-AB)의, cAMP 분자로 표지된 변형된 알로피코시아닌-1 분자 (cAMP-XL665)로의 결합이 방지되었다. 외인성 cAMP의 부재하에, 335 nm에서 여기 후, 항-cAMP-Eu[K]-AB (FRET 공여자)와 cAMP-XL665 분자 (FRET 수용자) 간에 형광 공명 에너지 전이 (FRET)가 존재하였다. FRET 수용자 XL665의 방출 (665 nm 및 620 nm)에 기반하여 이 과정을 정량화하고 시간-분해하였다. 신호의 감소 (웰 비율(Well Ratio)로 측정함; 식 [(E665 nm/E620 nm) × 10000]으로부터 계산함)는 cAMP의 존재와 이에 따른 sAC의 활성에 기인할 수 있다. 먼저, 1.5 ㎕의 시험 물질 (30％ DMSO 중)을 384-웰 시험 플레이트 (폴리스티렌; 384, NV)의 각 웰에 넣었고, 용매 대조군은 30％ DMSO 만을 함유하였다. 이어서, 10 ㎕의 sAC 효소 희석 용액을 가하였다 (300 mM NaCl, 10％ 글리세롤 중 효소 원액; pH 7.6; 효소 중간체 및 최종 희석배수 a) 1:10 및 b) 1:2000 (각 경우에 H2O 중 1.0 mM MnCl2; 0.2％ BSA; 50 mM 트리스 pH 7.5 중에서)). 5 ㎕의 ATP 기질 용액 (H2O 중 200 μM ATP)을 첨가하여 효소 반응을 개시하였고, 인큐베이션한 후에 (실온에서 25분), 5 ㎕의 정지 용액 (PBS 중 200 μM EDTA)을 첨가하여 정지시켰다. 최종적으로, 70 ㎕의 PBS를 첨가하여 전체 반응물을 총 부피 91.5 ㎕로 조정하였다.In a suitable buffer system, soluble sperm-specific adenylate cyclase catalyzed the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and pyrophosphate. The free cAMP generated by this method was then used as a competitive detection technique, where it was labeled with the cAMP molecule of the europium cryptate Eu [K] -labeled anti-cAMP antibody (anti-cAMP-Eu [K] -AB) To the modified modified allophycocyanin-1 molecule (cAMP-XL665) was prevented. In the absence of exogenous cAMP, after excitation at 335 nm, there was a fluorescence resonance energy transfer (FRET) between the anti-cAMP-Eu [K] -AB (FRET donor) and the cAMP-XL665 molecule (FRET acceptor). This process was quantified and time-resolved based on the release (665 nm and 620 nm) of the FRET acceptor XL665. The decrease in signal (measured by Well Ratio; calculated from equation [(E665 nm / E620 nm) × 10000]) may be due to the presence of cAMP and thus the activity of sAC. First, 1.5 μl of test material (in 30% DMSO) was placed in each well of a 384-well test plate (polystyrene; 384, NV) and the solvent control contained only 30% DMSO. Then 10 μl of sAC enzyme dilution solution was added (300 mM NaCl, enzyme stock solution in 10% glycerol; pH 7.6; enzyme intermediate and final dilution factor a) 1:10 and b) 1: 2000 (in each case H 2 1.0 mM MnCl 2 in O; 0.2% BSA; in 50 mM Tris pH 7.5). The enzyme reaction was initiated by addition of 5 μl of ATP substrate solution (200 μM ATP in H 2 O), and after incubation (25 min at room temperature), stopped by addition of 5 μl of stop solution (200 μM EDTA in PBS). I was. Finally, 70 μl of PBS was added to adjust the total reaction to 91.5 μl total volume.

다음으로, 8 ㎕의 검출 용액 1을 384-웰 측정 플레이트의 한 웰에 넣었다 (측정 플레이트: 폴리스티렌; 384, SV - 블랙; 검출 용액 1: 50 ㎕의 cAMP-XL665; 950 ㎕의 재구성된 완충액; 2200 ㎕의 PBS; cAMP-XL665: 5 ml의 H2O를 시스 바이오 키트(Cis bio Kit: #62AMPPEC)의 설명서에 따라 동결건조된 생성물에 첨가하여 제조됨; 저장: -80℃에서 분취액으로). 다음으로, 91.5 ㎕로부터 3 ㎕를 시험 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하였다. 최종적으로, 8 ㎕의 검출 용액 2를 첨가하였다 (검출 용액 2: 50 ㎕의 항-cAMP-Eu[K]-AB; 950 ㎕의 재구성된 완충액; 2200 ㎕의 PBS; 항-cAMP-Eu[K]-AB: 시스 바이오 키트(#62AMPPEC)의 설명서에 따라 제조됨; 저장: -80℃에서 분취액으로).Next, 8 μl of detection solution 1 was placed in one well of a 384-well measurement plate (measurement plate: polystyrene; 384, SV-black; detection solution 1: 50 μl of cAMP-XL665; 950 μl of reconstituted buffer; 2200 μl of PBS; cAMP-XL665: prepared by adding 5 ml of H 2 O to the lyophilized product according to the instructions in the Cis Bio Kit # 62AMPPEC; storage: as aliquots at −80 ° C. ). Next, 3 μl from 91.5 μl was added to the corresponding wells of the test plate. Finally, 8 μl of detection solution 2 was added (detection solution 2: 50 μl of anti-cAMP-Eu [K] -AB; 950 μl of reconstituted buffer; 2200 μl of PBS; anti-cAMP-Eu [K ] -AB: Prepared according to the instructions in the Cis Bio Kit (# 62AMPPEC); Storage: as aliquots at -80 ° C).

실온에서 90분 동안 추가 인큐베이션한 후에, HTRF 결과를 팩커드 디스커버리(Packard Discovery) 상에서 또는 루비스타(RubiStar) HTRF 측정 기기 (지연 시간: 50 μs; 통합 시간: 400 μs)로 측정하였다.After 90 minutes of further incubation at room temperature, HTRF results were measured on Packard Discovery or with a RubiStar HTRF measuring instrument (delay time: 50 μs; integration time: 400 μs).

실시예 2. 사정액으로부터의 인간 정자의 단리 및 수정능 획득Example 2. Isolation and Fertility of Human Sperm from Ejaculation

2.1. 정자의 단리2.1. Isolation of sperm

사정액으로부터의 인간 정자를 콜로이드상 실리카 입자 기반 2층 구배 시스템으로 정제하였다 (상표명: 퍼콜(Percoll) 또는 아이솔레이트(ISolate)).Human sperm from the ejaculate was purified by a colloidal silica particle based two layer gradient system (trade name: Percoll or Isolate).

사정액 당, 2.5 ml의 예열된 하부 층 ("90％ 아이솔레이트 하부 층", 얼바인(Irvine))을 15 ml 원심분리 튜브 (원뿔형, 플라스틱)에 넣고, 조심스럽게 2.5 ml의 예열된 상부 층 ("50％ 아이솔레이트 상부 층", 얼바인)으로 커버하고, 수조 상에서 37℃에서 1시간 미만 동안 방치하였다. 구배를 조심스럽게 최대 3 ml의 (정자 개수, 운동 및 액화에 관한) 정상 사정액으로 커버하였다. 정자의 침전을 실온에서 1000 × g에서 25분 동안 수행하였다. 유리 모세관을 사용하여, 정자 펠렛 바로 위에서 흡인하여 2개의 층을 제거하였다. 아이솔레이트 구배의 세포분리(elutriation)를 위해, 각각 대략 200 ㎕ 중에 재현탁된 정자 펠렛을 12 ml의 mHTF 배지 (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃)를 함유한 15 ml 플라스틱 튜브에 옮기고, 정자를 1000 × g에서 20분 동안 침전시켰다. 펠렛 바로 위에서 흡인하여 배지를 제거하고, mHTF 배지 (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃)를 사용하여 1000 ㎕로 조정하였다. 정자 개수를 뉴바우어(Neubauer) 계수기로 측정하였고, 필요한 경우 후속 수정능 획득을 위해 mHTF 배지 (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃)를 사용하여 4 × 106 정자/150 ㎕로 조정하였다.Per ejaculate 2.5 ml of preheated bottom layer (“90% isolate bottom layer”, Irvine) are placed in a 15 ml centrifuge tube (conical, plastic) and carefully 2.5 ml of preheated top layer (“50% Isolate Top Layer”, Irvine) and left at 37 ° C. for less than 1 hour on a water bath. The gradient was carefully covered with up to 3 ml of normal ejaculate (relative to sperm count, exercise and liquefaction). Precipitation of sperm was carried out at 1000 × g for 25 minutes at room temperature. Using a glass capillary tube, two layers were removed by aspiration just above the sperm pellets. For elutriation of the isolate gradient, sperm pellets resuspended in approximately 200 μl each were placed in a 15 ml plastic tube containing 12 ml of mHTF medium (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.). Transferred and sperm precipitated at 1000 × g for 20 minutes. The medium was removed by aspiration just above the pellet and adjusted to 1000 μl using mHTF medium (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.). Sperm counts were measured with a Neubauer counter and, if necessary, adjusted to 4 × 10 6 sperm / 150 μl using mHTF medium (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.) for subsequent fertility acquisition. .

2.2. 수정능 획득2.2. Gain Crystal

첨단체 반응에 대한 시험 물질의 영향력을 시험하는 경우, 정자는 시험 물질과 함께 반드시 사전 인큐베이션되어야 한다. 이 사전 인큐베이션 (37℃에서 가열 케비넷 중에서 15분)은, 특히 막을 쉽게 통과하지 못하는 물질의 경우에서는 수정능 획득 개시 전에 시험 물질이 정자에 관통하게 하기 위해, 즉, 정자에서의 결합 부위의 사전 포화를 달성하기 위해 필요하다. 또한, 이는 BSA의 높은 지질 결합에 기인한 수정능 획득 동안에서의 BSA 농도의 증가가 샘플 중 시험 물질의 유효 농도의 감소를 유도할 수 있기 때문에 필요하다.When testing the effect of a test substance on the tip reaction, sperm must be preincubated with the test substance. This preincubation (15 minutes in a heating cabinet at 37 ° C.) allows the test material to penetrate the sperm before initiation of fertility acquisition, especially in the case of materials that do not readily pass through the membrane, ie presaturation of binding sites in the sperm Is necessary to achieve. This is also necessary because an increase in BSA concentration during fertility acquisition due to high lipid binding of BSA can lead to a decrease in the effective concentration of test substance in the sample.

시험 물질을 DMSO 중에 용해시키고, mHTF 배지 (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃)로 희석시켜, 최종 400 ㎕ 수정능 획득 샘플에서 DMSO 농도가 0.5％가 되었다. 각 경우에, 150 ㎕의 정자 현탁액을 150 ㎕의 시험 물질의 상기 온도 조절된 용액에 피펫을 통해 첨가한 후에, 37℃에서 15분 동안 사전 인큐베이션하였다. 100 ㎕의 mHTF 배지 (88 mM NaHCO3; 4％ BSA; 37℃)를 첨가하여 정자의 수정능 획득을 개시하였다. 최종 400 ㎕ 수정능 획득 샘플에서, 정자의 농도는 10 × 106/ml이었고, 비카르보네이트 농도는 4 mM이었고, BSA 농도는 1％이었다. 가열 케비넷 중에서 37℃에서 3시간 동안 수정능 획득을 수행하였다.Test material was dissolved in DMSO and diluted with mHTF medium (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.), resulting in 0.5% DMSO concentration in the final 400 μl fertility acquisition sample. In each case, 150 μl of sperm suspension was added via pipette to the above temperature controlled solution of 150 μl of test substance, followed by preincubation at 37 ° C. for 15 minutes. 100 μl of mHTF medium (88 mM NaHCO 3 ; 4% BSA; 37 ° C.) was added to initiate fertilization of sperm. In the final 400 μl fertility acquisition sample, the concentration of sperm was 10 × 10 6 / ml, the bicarbonate concentration was 4 mM, and the BSA concentration was 1%. Fertility acquisition was performed for 3 hours at 37 ° C. in a heating cabinet.

수정능 획득을 정지시키기 위해, 샘플 (각 400 ㎕)을 각각 1.5 ml의 mHTF (4 mM NaHCO3; 37℃)를 함유한 15 ml 샘플 튜브에 완전히 옮기고, 1000 × g에서 5분 동안 원심분리시키고, 상층액을 제거하였다. 이 단계에서 다량의 단백질 및 시험 물질 모두를 제거하였다.To stop fertility gain, samples (400 μl each) were transferred completely to 15 ml sample tubes containing 1.5 ml of mHTF (4 mM NaHCO 3 ; 37 ° C.), centrifuged at 1000 × g for 5 minutes, and , Supernatant was removed. This step removes both large amounts of protein and test substance.

실시예 3. 첨단체 반응의 유세포 분석(Flow cytometric) 측정Example 3 Flow Cytometric Measurement of Peak Body Response

3.1. 이온담체(ionophore) 및 동시 CD46-FITC 염색으로의 처리에 의한 첨단체 반응의 개시3.1. Initiation of the tip reaction by treatment with ionophores and simultaneous CD46-FITC staining

정자가 투명대 (ZP)에 결합함으로써 정자의 첨단체 반응 (AR)이 촉발된다. 이는 첨단체로부터 효소를 방출시켜 정자가 ZP를 관통하게 하고, 난자에 도달시킨다. AR에서는, 정자에서 외첨단체막 (OAM)을 갖는 형질막의 부분 융합이 일어난다. 말엽에, 정자 머리는 여전히 내첨단체막 (IAM)에 의해 구속된다. CD46 항원 은 오직 IAM에서만 검출될 수 있다.The binding of sperm to the zona pellucida (ZP) triggers the tip reaction (AR) of sperm. This releases the enzyme from the tip, allowing sperm to penetrate the ZP and reach the egg. In AR, partial fusion of plasma membranes with umbilical cord membranes (OAMs) occurs in sperm. At the end, the sperm head is still bound by the internal stem membrane (IAM). CD46 antigen can only be detected in IAM.

시험관내에서, 첨단체 반응은 오직 수정능이 획득된 정자에 대해 적합한 농도의 칼슘 이온담체 A23187에 의해 유도될 수 있고, 수정능이 획득되지 않은 정자 또는 시험 물질에 의해 수정능 획득이 억제된 정자에 대해서는 그렇지 못하다. IAM에 대한 FITC-표지된 항-CD46 항체 (파르밍겐(Pharmingen))를 통해, 첨단체-반응 정자는 유세포 측정기에서 IAM이 노출되지 않은 원래 그대로의 첨단체 정자와 구별될 수 있다. 정자를 결손 DNA 막을 갖는, 즉, 사멸한 세포만을 염색하는 DNA 염색 에티듐 동종이량체 (EhD)로 동시 염색함으로써, 사멸한 정자와 생존한 정자를 구별하는 것이 가능하다.In vitro, the peak body reaction can only be induced by calcium ion carrier A23187 at an appropriate concentration for sperm from which fertility has been obtained, and for sperm whose fertility has been inhibited by sperm or test substance for which fertility has not been obtained. It is not. FITC-labeled anti-CD46 antibody to IAM (Pharmingen) allows the tip-response sperm to be distinguished from the intact tip sperm without exposure of IAM in a flow cytometer. By co-staining sperm with a DNA staining ethidium homodimer (EhD), which has a defective DNA membrane, ie only dying cells, it is possible to distinguish dead sperm from surviving sperm.

AR을 개시하기 위한 이온담체 희석액이 매우 불안정한 것으로 보이고, 동시 염색을 위해 CD46-FITC 용액과 반드시 혼합되어야 하기 때문에, 용액은 시험의 시작 전에는 제조될 수 없고, 수정능 획득 샘플의 가공 동안에 제조되어야만 한다.Since the ion carrier dilution to initiate AR appears to be very unstable and must be mixed with the CD46-FITC solution for simultaneous staining, the solution cannot be prepared before the start of the test and must be prepared during the processing of the fertility acquisition sample. .

정자 펠렛을 상층액 잔류물 중에 재현탁시키고, 수조 (37℃) 상에서 450 ㎕의 mHTF (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃)로 희석시켰다. 100 ㎕의 정자 현탁액 분취액을 제조된 샘플-FACS 유동 튜브에 피펫을 통해 옮겼다 (수조 상에서). 150 ㎕의 이온담체 및 FITC-표지된 항-CD46 항체를 갖는 용액을 피펫을 통해 정자에 첨가하였다. 최종 농도는 800 nm 이온담체이고, mHTF (4 mM NaHCO3; 0.01％ BSA; 37℃) 중 항-CD46 항체의 1:125 희석액이었다. 그 안에서 정자를 30분 동안 빛으로부터 보호하면서 37℃의 수조 상에서 인큐베이션하였다.Sperm pellets were resuspended in supernatant residue and diluted with 450 μl mHTF (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.) on a water bath (37 ° C.). 100 μl of sperm suspension aliquots were transferred via pipette to the prepared Sample-FACS flow tube (on a water bath). A solution with 150 μl of ion carrier and FITC-labeled anti-CD46 antibody was added to the sperm via a pipette. The final concentration was 800 nm ion carrier and 1: 125 dilution of anti-CD46 antibody in mHTF (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C.). The sperm therein were incubated on a 37 ° C. water bath while protected from light for 30 minutes.

인큐베이션을 3.5 ml의 PBS [0.1％ BSA]/샘플을 첨가하여 정지시킨 후에, 700 × g (실온)에서 5분 동안 원심분리시키고, 이어서 상층액을 흡인하여 제거하였다. 원심분리시킨 후에, 샘플을 측정할 때까지 고온-플레이트 상에서 따뜻하게 유지하였다.Incubation was stopped by addition of 3.5 ml of PBS [0.1% BSA] / sample, followed by centrifugation at 700 × g (room temperature) for 5 minutes followed by removal of the supernatant. After centrifugation, the samples were kept warm on the hot-plate until measured.

3.2. (사멸한/생존한 첨단체-반응 정자의 구별을 위한) EhD 염색3.2. EhD staining (for distinction of dead / surviving tip-response sperm)

500 ㎕의 새로 제조된 EhD 용액 (PBS [w/o BSA] 중 150 nm EhD; 37℃)을 흡인하여 제거한 후 정자 펠렛 각각에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 유세포 측정기 (BD FacsCalibur)에서 측정할 수 있다. 측정 당 10000마리의 정자를 검출하는 488 nm의 레이저 여기 파장에서 측정을 수행하였다. 첨단체-반응 정자를 530 nm에서 FL-1 필터 중에서 CD46-FITC를 통해 측정하였다. 사멸한 정자를 634 nm에서 FL-2 필터 중에서 EhD-DNA 염색을 통해 측정하였다. 측정 채널은 다른 이전 것들에 대해 상응하게 보상하였다.500 μl of freshly prepared EhD solution (150 nm EhD in PBS [w / o BSA]; 37 ° C.) was aspirated off and added to each of the sperm pellets. The sample can then be measured on a flow cytometer (BD FacsCalibur). The measurement was performed at a laser excitation wavelength of 488 nm, which detects 10000 sperm per measurement. Tip-response sperm were measured via CD46-FITC in FL-1 filter at 530 nm. Killed sperm were measured by EhD-DNA staining in FL-2 filter at 634 nm. The measurement channel compensated correspondingly for the other previous ones.

3.3 평가3.3 Evaluation

정자를 FSC-H (전방 산란) 대 SSC-H (측방 산란) 도트-블롯 중에서 매우 균일한 세포 집단으로서 선별하였다. 2색 형광 염색을 사용함으로써, FSC 대 SSC 도트-블롯으로부터의 선별된 정자 집단을 사용하여 FL-1 (EhD; X 축) 대 FL-2 (FITC-CD46, Y 축) 도트-블롯의 4분면 분석으로 평가를 수행하였다:Sperm were selected as a very homogeneous cell population in FSC-H (front scatter) versus SSC-H (lateral scatter) dot-blots. Quadrant of FL-1 (EhD; X-axis) vs. FL-2 (FITC-CD46, Y-axis) dot-blot using selected sperm population from FSC vs. SSC dot-blot by using two-color fluorescence staining The evaluation was carried out by analysis:

Figure 112008073305381-PCT00039
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％-유도된 첨단체-반응 정자 (= "IAR[％]")를 계산하기 위해, 오직 Q3 및 Q4로부터의 생존한 정자만을 취하고, 그들의 총 개수를 100％로 세팅하였다. 이어서, IAR을 하기와 같이 계산하였다:Only the surviving sperm from Q3 and Q4 were taken and their total number set to 100% to calculate the% -induced tip-response sperm (= “IAR [%]”). The IAR was then calculated as follows:

Figure 112008073305381-PCT00040
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정자의 일부는 이온담체의 첨가 없이 자발적으로 첨단체 반응을 겪었다 (= "SAR[％]"). 이에 따라, 대조군 측정은 항상 이온담체의 첨가 없이 동일하게 처리된 정자 상에서 수행하였다. SAR의 계산은 IAR의 계산과 유사하다. 이온담체에 의해 실제 유도된 첨단체 반응 (= "ARIC[％]")은 다르게 계산하였다: ARIC = IAR - SAR.Some of the sperm experienced a spontaneous reaction spontaneously without the addition of ion carriers (= SAR [%]). Accordingly, control measurements were always performed on the same treated sperm without the addition of ion carrier. The calculation of SAR is similar to the calculation of IAR. The peak body reaction actually induced by the ion carrier (= "ARIC [%]") was calculated differently: ARIC = IAR-SAR.

sAC-매개된 수정능 획득에 대한 본원의 억제제의 영향력에 대한 후속 분석을 위해 (이온담체-유도된 첨단체 반응에 대한 정자의 수정능으로 측정됨), 양성 수정능 획득 대조군 (= 시험 물질 없이 25 mM NaHCO3; 1％ BSA를 함유한 mHTF 배지와 인큐베이션)에서의 첨단체-반응 정자의 백분율을 100％로 세팅하였다. 첨단체 반응에 대해, 시험 물질이 첨가된 정자의 수정능을 상기 최대 첨단체 반응에 대해 명시하였다.For subsequent analysis of the effects of the inhibitors herein on sAC-mediated fertility acquisition (measured by sperm fertility on ion carrier-induced peak body responses), positive fertility gain control (= without test substance) The percentage of tip-response sperm in 25 mM NaHCO 3 ; incubated with mHTF medium containing 1% BSA) was set at 100%. For the peak body reaction, the fertility of the sperm to which the test substance was added was specified for the maximum peak body reaction.

사용한 물질Material used

mHTF = 변형된 인간 세뇨관 액 (얼바인 사이언티픽(Irvine Scientific)), 둘베코 포스페이트-완충-염수 (깁코(Gibco)) (Ca2+, Mg2+, 1 g/L의 D-글루코스, 36 mg/L의 Na-피루베이트, w/o 페놀 레드, w/o NaHCO3 함유); 소 혈청 알부민, 프랙션(Fraction) V (플루카(Fluka)); 디메틸술폭시드(DMSO), 무수 (머크(Merck)); 나트륨 비카르보네이트 7.5％ 용액 (893 mM) (얼바인 사이언티픽); 아이솔레이트-구배 (얼바인 사이언티픽); 이온담체-A23187 유리산 (칼바이오켐(Calbiochem)); 에티듐 동종이량체 (EhD) (몰레큘러 프로브(Molecular Probe)), 마우스 항 인간 CD46:FITC (파르밍겐).mHTF = modified human tubule fluid (Irvine Scientific), Dulbecco phosphate-buffered-saline (Gibco) (Ca 2+ , Mg 2+ , 1 g / L D-glucose, 36 mg / L of Na-pyruvate, w / o phenol red, w / o NaHCO 3 ); Bovine serum albumin, Fraction V (Fluka); Dimethyl sulfoxide (DMSO), anhydrous (Merck); Sodium bicarbonate 7.5% solution (893 mM) (Irvine Scientific); Isolate-gradient (Irvine Scientific); Ion carrier-A23187 free acid (Calbiochem); Ethidium homodimer (EhD) (Molecular Probe), mouse anti human CD46: FITC (Pharmingen).

참고문헌:references:

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Figure 112008073305381-PCT00042
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IC50 값으로 나타낸 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제에 관한 표로부터, 본 발명에 따른 화합물이 공지된 카테콜 에스트로겐 (OH-에스트라디올)에 비해 대략 10배 더 큰 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 카테콜 에스트로겐은 독성이 있고, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 공지된 화합물보다 훨씬 우수하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 지핀에 의해 제시된 화합물보다 대략 10배 더 효능이 있다.From the table on the inhibition of soluble adenylate cyclase expressed as an IC 50 value, it can be seen that the compounds according to the invention show approximately 10 times greater activity than the known catechol estrogens (OH-estradiol). . Catechol estrogens are toxic and the compounds according to the invention are therefore far superior to known compounds. The compounds according to the invention are also approximately 10 times more potent than the compounds presented by Zipine.

Claims (18)

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.A compound of formula (I), or an isomer, diastereomer, enantiomer or salt thereof. <화학식 I><Formula I>
Figure 112008073305381-PCT00043
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 상기 식에서, Where R1은 수소, 할로겐, CF3, 다중 포화될 수 있고 다중 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬, 또는R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl which may be multi-saturated and multi-substituted, or C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -a group, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -Acyl-C 1 -C 6 -acyl groups, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl groups or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl groups include oxygen, sulfur or nitrogen May be interposed alone or multiplely, the same or different), or 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,Sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfonamide group, or cyano group, R2는 할로겐, CF3, 다중 포화될 수 있고 다중 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬, 또는R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl which may be multi-saturated and multi-substituted, or C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6- Aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -a group, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkyl, -C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 -Acyl-C 1 -C 6 -acyl groups, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl groups or C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl groups include oxygen, sulfur or nitrogen May be interposed alone or multiplely, the same or different), or 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,Sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfonamide group, or cyano group, R3은 할로겐에 의해, 또는 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-아실에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있거나, C1-C6-알콕시, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is C 1 -C 6, which may be substituted with, or singly or multiply by a halogen may be singly or multiply by acyl, the same or different substituted-alkyl or C 1 -C 6 To C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , CO-NR 4 R 5 or CF 3 C 6 -C 12 -aryl which may be substituted by; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO-NR 4 R 5 or CF 3 ; or 할로겐, CF3, 히드록시, 시아노, CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-알킬, C1-C6-아실, N-(C1-C6-알킬)2, CO-NR4R5 또는 C1-C6-알콕시에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, Halogen, CF 3 , hydroxy, cyano, CO 2- (C 1 -C 6 -alkyl), C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, N- (C 1 -C 6 -alkyl ) 2 , C 3 -C 6 -cycloalkyl which may be substituted, identically or differently, alone or multiplely by CO-NR 4 R 5 or C 1 -C 6 -alkoxy, R4는 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬; R 4 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or singly or multiply by a CF 3, identically or differently C 3 -C 6 optionally substituted-cycloalkyl Alkyl; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는Solely by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; or 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted the same or differently or or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R5는 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬; R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or CF 3 in the singly or multiply by, C 1 -C 6, which may be the same or different substituted-alkyl -C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or singly or multiply by a CF 3, identically or differently C 3 -C 6 optionally substituted-cycloalkyl Alkyl; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; or 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시, N-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Solely by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, NC 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted the same or differently or or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R4 및 R5는 함께, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고;R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring which may contain additional heteroatoms; R6은 C1-C6-알킬기, C1-C6-아실기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아실기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 염소, 브롬, 불소, 시아노, 메틸술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)이다.R 6 is C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -Aryl group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6- C 12 -aryl groups, alone or multiple, identically or differently, by hydroxy, methoxy, ethoxy, iso-propoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl May be substituted). 제1항에 있어서, The method of claim 1, R1이 수소, 할로겐, CF3, C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, or C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1- C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group or C The 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group may be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen alone or in multiple, identically or differently), or a sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, Sulfonamide group or cyano group, R2가 할로겐, CF3, C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기 또는 CF3 기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-아릴기, C1-C6-아실기, 할로-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C1-C6-아실기, C1-C6-아실-C1-C6-아실기, C1-C6-알킬-C1-C6-아릴기 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬기에는 산소, 황 또는 질소가 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 개재될 수 있음), 또는 술포닐-C1-C6-알킬기, 술폰아미드기, 또는 시아노기이고,R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, or C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -Acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group or CF 3 group (of which C 1 -C 6- Alkyl group, C 1 -C 6 -aryl group, C 1 -C 6 -acyl group, halo-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -acyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 1 -C 6 -aryl group or C 1- The C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl group may be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen alone or in multiple, identically or differently), or a sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl group, sulfonamide Group or cyano group, R3이 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1- C 6 -C 12 -aryl which may be substituted, identically or differently, alone or multiplely by C 3 -alkyl), CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; 염소 및/또는 불소, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; or 염소 및/또는 불소, CF3, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 C1-C3-알콕시에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, Chlorine and / or fluorine, CF 3 , cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl ), C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO—NR 4 R 5 or C 1 -C 3 -alkoxy, R4가 수소; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬; R 4 is hydrogen; C 3 -C 6 -cyclo which may be substituted, identically or differently, singly or multiplely by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 Alkyl; 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; Or by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be substituted alone or in the same or differently; or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬;R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or CF 3 in the singly or multiply by, C 1 -C 6, which may be the same or different substituted-alkyl -C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 3 -C 6 -cyclo which may be substituted, identically or differently, singly or multiplely by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 Alkyl; 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; or 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted the same or differently or or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R4 및 R5는 함께, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,R 4 and R 5 together form a 5 to 8 membered ring which may contain additional heteroatoms, R6이 C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C6-알킬기, C1-C6-알킬시클로-C3-C6-알킬기, C1-C6-알킬-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 염소, 브롬, 불소, 시아노, 메틸술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인 R 6 is a C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkylcyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, C 1 -C 6 -alkyl-C 6 -C 12 -aryl group is hydroxy, methoxy, ethoxy, iso- Propoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl, which may be substituted alone or in multiple, identically or differently) 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.Compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers or salts thereof. 제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2, R1이 수소이고,R 1 is hydrogen, R2가 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬, CF3, 시아노, 브롬, -OCF3 기, 또는 -SO2- CH3 기이고,R 2 is C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , cyano, bromine, —OCF 3 group, or —SO 2 —CH 3 group, R3이 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1- C 6 -C 12 -aryl which may be substituted, identically or differently, alone or multiplely by C 3 -alkyl), CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; 염소 및/또는 불소, C1-C6-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), C 5 -C 12 -heteroaryl, which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO—NR 4 R 5 or CF 3 ; or 염소 및/또는 불소, CF3, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NR4R5 또는 C1-C3-알콕시에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬이고, Chlorine and / or fluorine, CF 3 , cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl ), C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be substituted, identically or differently, alone or in combination by CO—NR 4 R 5 or C 1 -C 3 -alkoxy, R4가 수소이고,R 4 is hydrogen, R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬;R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or CF 3 in the singly or multiply by, C 1 -C 6, which may be the same or different substituted-alkyl -C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 3 -C 6 -cyclo which may be substituted, identically or differently, singly or multiplely by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 Alkyl; 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; or 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted the same or differently or or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R6이 C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 염소, 불소, 시아노, 또는 아미노술포닐에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인R 6 is a C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2 -cyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2- Cyclo-C 3 -C 6 -alkyl groups, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl groups, singly or multiplely, identically or differently, are hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, cyano, or aminosulfonyl May be substituted) 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.Compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers or salts thereof. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 3, R1이 수소이고,R 1 is hydrogen, R2가 파라 위치의 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬, CF3, 시아노, 브롬, -OCF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고, R 2 is a C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , cyano, bromine, —OCF 3 group, or —SO 2 —CH 3 group in the para position, R3이 할로겐, C1-C3-알킬, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NHR5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 이중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), CO- C 6 -C 12 -aryl which may be substituted, identically or differently, alone or in duplicate by NHR 5 or CF 3 ; 염소 및/또는 불소, C1-C3-알킬, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 히드록시, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-알킬), CO-NHR5 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 이중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Chlorine and / or fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2- (C 1 -C 3 -alkyl), CO C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted, identically or differently, alone or in duplicate by —NHR 5 or CF 3 ; or C3-C6-시클로알킬이고, C 3 -C 6 -cycloalkyl, R4가 수소이고,R 4 is hydrogen, R5가 수소; C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬; C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시 또는 CF3에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C3-C6-시클로알킬; R 5 is hydrogen; C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - acyl, C 1 -C 6 - alkoxy or CF 3 in the singly or multiply by, C 1 -C 6, which may be the same or different substituted-alkyl -C 3 -C 6 -cycloalkyl; C 3 -C 6 -cyclo which may be substituted, identically or differently, singly or multiplely by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 Alkyl; 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C6-C12-아릴; 또는 Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 6 -C 12 -aryl which may be substituted the same or differently or differently; or 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-아실, C1-C3-알콕시, N-C1-C3-알킬-C1-C3-알킬, CF3 또는 시아노에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있는 C5-C12-헤테로아릴; 또는Solely by halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy, NC 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkyl, CF 3 or cyano C 5 -C 12 -heteroaryl which may be substituted the same or differently or or 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고,C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, R6이 C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기 (이 중, C1-C4-알킬기, CH2-시클로-C3-C6-알킬기, CH2-C6-C12-아릴기는 히드록시, 메톡시, 염소, 불소, 시아노, 또는 아미노술포닐에 의해 단독으로 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있음)인 R 6 is a C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2 -cyclo-C 3 -C 6 -alkyl group, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl group (of which C 1 -C 4 -alkyl group, CH 2- Cyclo-C 3 -C 6 -alkyl groups, CH 2 -C 6 -C 12 -aryl groups, singly or multiplely, identically or differently, are hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, cyano, or aminosulfonyl May be substituted) 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.Compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers or salts thereof. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 4, R1이 수소이고, R 1 is hydrogen, R2가 파라 위치의 tert-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 시아노, 브롬, -O-CF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고, R 2 is a tert-butyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, cyano, bromine, -O-CF 3 group, or -SO 2 -CH 3 group in the para position, R3이 R 3 is
Figure 112008073305381-PCT00044
Figure 112008073305381-PCT00044
 기이고,Gigi, R4가 수소이고,R 4 is hydrogen, R5가 수소 또는 -(CH2)m-N-(CH3)2 기 (여기서 m = 1-3), -(CH2)2-CH3 기, -(CH2)2-NH-COCH3 기, -(CH2)-CHCH3-OH 기, -(CH2)2-O-CH3 기, -(CH2)2-OH 기, -CHCH3-CH2-OH 기,R 5 is hydrogen or-(CH 2 ) m -N- (CH 3 ) 2 groups (where m = 1-3),-(CH 2 ) 2 -CH 3 groups,-(CH 2 ) 2 -NH-COCH 3 groups,-(CH 2 ) -CHCH 3 -OH group,-(CH 2 ) 2 -O-CH 3 group,-(CH 2 ) 2 -OH group, -CHCH 3 -CH 2 -OH group,
Figure 112008073305381-PCT00045
Figure 112008073305381-PCT00045
 기이고,Gigi, R6이 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, -CH2-CF3-, -(CH2)2-CF3 또는 벤질인R 6 is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, -CH 2 -CF 3 -,-(CH 2 ) 2 -CF 3 or benzyl 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.Compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers or salts thereof. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 5, R1이 수소이고,R 1 is hydrogen, R2가 파라 위치의 tert-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 시아노, 브롬, -O-CF3 기, 또는 -SO2-CH3 기이고,R 2 is a tert-butyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, cyano, bromine, -O-CF 3 group, or -SO 2 -CH 3 group in the para position, R3이 R 3 is
Figure 112008073305381-PCT00046
Figure 112008073305381-PCT00046
 기이고, Gigi, R4가 수소이고,R 4 is hydrogen, R5가 수소 또는 -(CH2)-CHCH3-OH 기, -(CH2)2-O-CH3 기, -CHCH3-CH2-OH 기, R 5 is hydrogen or — (CH 2 ) —CHCH 3 —OH group, — (CH 2 ) 2 —O—CH 3 group, —CHCH 3 —CH 2 —OH group,
Figure 112008073305381-PCT00047
Figure 112008073305381-PCT00047
 기이고,Gigi, R6이 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, -CH2-CF3-, -(CH2)2-CF3 또는 벤질인 R 6 is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, -CH 2 -CF 3 -,-(CH 2 ) 2 -CF 3 or benzyl 화합물, 또는 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.Compounds, or isomers, diastereomers, enantiomers or salts thereof. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 6, 1. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드1. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide 2. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드2. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide 3. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드3. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy-1-methylethyl) amide 4. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드4. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl) amide 5. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(피리딘-4-일)아미드5. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (pyridin-4-yl) amide 6. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드6. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide 7. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드7. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide 8. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드8. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy-1-methylethyl) amide 9. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)벤질아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드9. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl) amide 10. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드10. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide 11. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드11. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amides 12. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드 12. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxy- 1-methylethyl) amide 13. (±)-5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)-(2-메톡시에틸)아미노]-3-페닐-1H-인돌-2-카르복실산-(2-히드록시프로필)아미드13. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid- (2-hydroxypropyl )amides 14. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드14. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide 15. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드15. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide 16. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산-(테트라히드로피란-4-일)아미드16. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid- (tetrahydropyran-4-yl) amide 17. 5-[(4-tert-부틸페닐술포닐)메틸아미노]-3-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)아미드17. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide 를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.Compound selected from the group comprising. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상 함유하는 의약품.A pharmaceutical product containing at least one compound according to any one of claims 1 to 7. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 유효 용량으로 함유하는 의약품.9. A pharmaceutical product according to claim 8 containing an effective dose of a compound of formula (I). 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.A compound of formula I according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament. 제10항에 있어서, 질환을 치료하기 위한 의약품.The pharmaceutical product of claim 10 for treating a disease. 제11항에 있어서, 상기 질환이 cAMP 대사 장애에 의해 유발되는 의약품.The pharmaceutical product of claim 11, wherein the disease is caused by a cAMP metabolic disorder. 제10항에 있어서, 피임을 위한 의약품.The pharmaceutical product of claim 10 for contraception. 제10항에 있어서, 가용성 아데닐레이트 시클라제를 억제하기 위한 의약품.The pharmaceutical product of claim 10 for inhibiting soluble adenylate cyclase. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 비히클 및 부형제를 함유하는 의약품.The pharmaceutical product according to any one of claims 10 to 14 containing a suitable vehicle and excipient. 소화관내, 비경구적, 질내 및 경구적 적용을 위한 제약 제제 형태에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 in the form of a pharmaceutical formulation for intestinal, parenteral, vaginal and oral application. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 임의의 요구되는 보호기를 절단시킨 후, 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.A process for preparing a compound of formula (I) characterized by reacting a compound of formula (II) with an amine of formula (III) and cleaving any desired protecting groups, followed by formation of a compound of formula (I). <화학식 II><Formula II>
Figure 112008073305381-PCT00048
Figure 112008073305381-PCT00048
 상기 식에서, R1, R2, R3 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 수소 또는 C1-C6-알킬일 수 있고, 이 경우 수소가 바람직하며, C1-C6-알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 6 are each as defined above and R 7 may be hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, in which case hydrogen is preferred, and C 1 -C 6 -Alkyl is preferably methyl or ethyl. <화학식 III><Formula III>
Figure 112008073305381-PCT00049
Figure 112008073305381-PCT00049
 하기 화학식 II, 화학식 VII, 또는 화학식 IX인 중간체.An intermediate of Formula (II), (VII), or (IX) <화학식 II><Formula II>
Figure 112008073305381-PCT00050
Figure 112008073305381-PCT00050
 상기 식에서, R1, R2, R3 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 수소 또는 C1 C6-알킬일 수 있고, Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 6 are each as defined above and R 7 may be hydrogen or C 1 C 6 -alkyl, <화학식 VII><Formula VII>
Figure 112008073305381-PCT00051
Figure 112008073305381-PCT00051
 상기 식에서, R1, R2 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같고,Wherein R 1 , R 2 and R 7 are each as defined above, <화학식 IX><Formula IX>
Figure 112008073305381-PCT00052
Figure 112008073305381-PCT00052
 상기 식에서, R1, R2, R6 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , R 6 and R 7 are each as defined above.
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