JP2009531319A

JP2009531319A - Soluble adenylate cyclase inhibitor

Info

Publication number: JP2009531319A
Application number: JP2009500787A
Authority: JP
Inventors: ブッフマン，ベルント; コーゼムント，ディルク; メンツェンバッハ，ベルント; フリッチュ，マルティン
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2009-09-03
Also published as: AR063661A1; PE20080012A1; EP2001847A2; CA2646650A1; WO2007107385A2; KR20090007351A; WO2007107385A3; DOP2007000059A; DE102006014320A1; TW200815347A; CN101448789A; DE102006014320B4; UY30236A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの製造及び医薬としてのそれらの使用に関する。

The present invention relates to compounds of general formula (I), their preparation and their use as medicaments.

Description

本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼ阻害剤、その製造及び避妊用の医薬品の製造のためのそれの使用に関する。 The present invention relates to a soluble adenylate cyclase inhibitor, its manufacture and its use for the manufacture of a contraceptive medicament.

婦人の現代的避妊方法は多数利用可能であるが、男性の生殖能制御にはごく少数の方法しか利用可能でない（コンドーム及び断種手術）。男性の生殖能制御の信頼できる新規手法の開発が急務である。「男性用ピル」によりもたらされる不妊症は、可変性であり、婦人に利用可能な現存の方法とちょうど同じ位有効であるべきである。不妊症は比較的迅速に発生させ、そしてできるだけ長く持続すべきである。そのような避妊方法は副作用があってはならず、製剤は非ホルモン性並びにホルモン性であることができる。可能な出発点は、卵子の受精において重要な役割を果たす酵素である、可溶性アデニレートシクラーゼ（sAC）の活性の調節である。この酵素は主に精巣幹細胞において発現され、成熟精子中に存在する。 Many modern contraceptive methods for women are available, but only a few methods are available for male fertility control (condom and sterilization). There is an urgent need to develop new reliable methods for male fertility control. The infertility caused by “male pills” should be variable and just as effective as existing methods available to women. Infertility should occur relatively quickly and last as long as possible. Such contraceptive methods should be free of side effects and the formulation can be non-hormonal as well as hormonal. A possible starting point is the regulation of the activity of soluble adenylate cyclase (sAC), an enzyme that plays an important role in fertilization of the egg. This enzyme is mainly expressed in testicular stem cells and is present in mature sperm.

1999年、著者Levin及びBuckはラット精巣からsACのイソ型を精製しそしてクローニングすることに成功した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96(1): 79-84）。 In 1999, authors Levin and Buck succeeded in purifying and cloning the isoform of sAC from rat testis (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1): 79-84).

組換えラット酵素は炭酸水素塩により刺激されうる。抗体を用いて、該酵素の触媒領域が精巣、精子、腎臓及び脈絡叢に局在化されることが証明された。それらの開示は国際出願WO 01/85753号明細書の主題であり、該出願は米国において特許付与された（US６544768）。 Recombinant rat enzyme can be stimulated by bicarbonate. Using antibodies, it has been demonstrated that the catalytic region of the enzyme is localized in the testis, sperm, kidney and choroid plexus. Their disclosure is the subject of international application WO 01/85753, which was granted in the United States (US 6544768).

WO 01/21829（Conti他）は、sACのヒトイソ型をコードする単離されたポリヌクレオチド配列、単離されたsACポリペプチド及び試験系を記載しており、それを使ってsACの活性を阻害する物質を同定することが可能である。運動性精子数の可逆的減少を達成するためにそれらの物質を利用する可能性、及び男性生殖能力を抑制する手段としてのそれらの物質の使用が開示されている。 WO 01/21829 (Conti et al.) Describes an isolated polynucleotide sequence encoding a human isoform of sAC, an isolated sAC polypeptide and a test system that can be used to inhibit sAC activity. It is possible to identify substances that The possibility of using these substances to achieve a reversible reduction in the number of motile sperm and the use of these substances as a means of suppressing male fertility are disclosed.

John Herrの研究グループは、精子からのsACのヒトイソ型の単離及び特徴づけを記載している。WO 02/20745は、sACをコードする核酸に加えて、ヒトsACの発現もしくは活性を調節する物質を同定するための試験法も開示している。そのような化合物は、例えば、精子が卵子を受精させる能力を喪失する結果として、sACの活性を選択的に阻害するだろう。従って、それらのsAC阻害剤は、非ホルモン性避妊用医薬品として働くことができるだろう。 The John Herr research group describes the isolation and characterization of a human isoform of sAC from sperm. WO 02/20745 also discloses test methods for identifying substances that modulate the expression or activity of human sAC in addition to nucleic acids encoding sAC. Such compounds will selectively inhibit the activity of sAC, for example, as a result of the loss of sperm's ability to fertilize the egg. Therefore, those sAC inhibitors could work as non-hormonal contraceptives.

しかしながら、既知であるsAC阻害剤は特定の問題点がある：カテコールエストロゲン類（T. Braun, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1990, 194(1):58ff）及びゴシポール（KL. Olgiati, Arch. Biochem. Biophys. 1984, 231(2): 411ff）は本質的に毒性であり、一方アデノシン類似体は非常に弱い阻害作用しか示さない（MA. Brown & ER. Casillas, J. Androl. 1984, 5:361ff）。Zippin他により記載された組換えヒトsACの阻害剤は幾分有効である（IC₅₀≦10μM）（JH. Zippin他、J. Cell Biol. 2004, 164(4): 527ff）。 However, known sAC inhibitors have certain problems: catechol estrogens (T. Braun, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1990, 194 (1): 58ff) and gossypol (KL. Olgiati, Arch. Biochem. Biophys. 1984, 231 (2): 411ff) is intrinsically toxic, while adenosine analogues show very weak inhibition (MA. Brown & ER. Casillas, J. Androl. 1984). , 5: 361ff). The inhibitors of recombinant human sAC described by Zippin et al. Are somewhat effective (IC ₅₀ ≦ 10 μM) (JH. Zippin et al., J. Cell Biol. 2004, 164 (4): 527ff).

男性生殖能力抑制の手段を提供するために、迅速に、可逆的に且つ好結果に、不妊症を誘導する物質への要望が増加している。 There is an increasing need for substances that induce infertility in a rapid, reversible and successful manner in order to provide a means for male fertility suppression.

この課題は、一般式Ｉの化合物の提供により解決される： This problem is solved by the provision of compounds of general formula I:

〔式中、次の表記法が用いられる：
Ｒ¹は水素、ハロゲン、CF₃、場合により複数個所飽和されることがあり且つ場合により多置換されることがあるＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはCF₃基であり、ここで前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリールもしくはＣ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、 [Wherein the following notation is used:
R ¹ is hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C, which may be saturated in some places and optionally polysubstituted. ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ ~ C ₆ acyl-C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl-C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein said C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl-C ₁ -C ₆ alkyl may optionally be interrupted by _one , or multiple, the same or different, oxygen, sulfur or nitrogen, or sulfonyl-C ₁ -C ₆ alkyl , Sulfonamido or cyano group,

Ｒ²はハロゲン、CF₃又は場合により複数個所飽和されることがありそして場合により多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、あるいは
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはCF₃基であり、ここで前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリールもしくはＣ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、 R ² is C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally halogenated, CF ₃ or optionally saturated in several places and optionally substituted, or C ₁ -C ₆ alkyl, C _1- C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein said C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl - C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, also C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl Or a C ₁ -C ₆ aryl-C ₁ -C ₆ alkyl group may be optionally interrupted by one, or multiple, the same or different, oxygen, sulfur or nitrogen, or sulfonyl-C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,

Ｒ³は、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アシル（これらは場合により一置換もしくは多置換されることがある）により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあり、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、CO−ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、あるいは
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、CO−ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、あるいは
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、シアノ、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、CO−ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、 R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, monosubstituted by halogen, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ acyl (which may be optionally mono- or polysubstituted), or May be polysubstituted identically or differently, or C ₁ -C ₆ alkoxy, hydroxy, cyano, CO _2- (C ₁ -C ₆ alkyl), N- (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally substituted by CO—NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ Acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, hydroxy, cyano, CO _2- (C ₁ -C ₆ alkyl), N- (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , Or may be poly-substituted to be the same or different, ₅ -C ₁₂ heteroaryl or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, CF _3, hydroxy, _{_{cyano, CO 2 - (C 1 ~C}} 6 alkyl), C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ ~ C ₆ -C ₆ cyclo, C ₃ -C ₆ cyclo, which may be mono-substituted or identically or poly-substituted with C ₆ acyl, N— (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , CO—NR ⁴ R ⁵ or CF _3. Alkyl,

Ｒ⁴は水素、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 R ⁴ is hydrogen, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, monosubstituted by C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ , or the same or different may be polysubstituted, C ₃ -C ₆ cycloalkyl,
C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C ₁ -C ₆ alkyl-C ₁ -C ₆ alkyl C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be monosubstituted by CF ₃ or cyano, or polysubstituted identically or differently, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or identical to or different manner polysubstituted C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl,

Ｒ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、又は
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキル、又は
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monovalent by C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF _3. C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally substituted or the same or differently polysubstituted, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ may be mono-substituted, poly-substituted identically or differently, C ₅ -C ₆ cycloalkyl, or C _6- a C ₁₂ aryl, optionally halogenated, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same or different It may be polysubstituted as, C ₆ -C ₁₂ aryl, or a C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ ~ C ₆ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or may be polysubstituted identically or differently, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl , or a C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and

Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして R ⁴ and R ⁵ together form a 5-8 membered ring that can contain further heteroatoms, and

Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基であって、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基は場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある〕
並びにそれらの異性体、ジアスレテオマー、鏡像体及び塩は、既知の欠点を克服し且つ改良された性質を示し、即ち良好な効能、良好な溶解性及び良好な安定性を示す。 R ⁶ is a C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkylcyclo-C ₃ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₆ -C ₁₂ aryl group, wherein C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl -C ₃ -C ₆ alkyl, hydroxy, optionally C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group, methoxy , Ethoxy, isopropoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl, may be mono-substituted or the same or differently substituted)
And their isomers, diastereomers, enantiomers and salts overcome the known disadvantages and exhibit improved properties, ie good efficacy, good solubility and good stability.

本発明化合物は可溶性アデニレートシクラーゼを阻害し、そのため精子受精能獲得を防止し、かくして男性の生殖能力抑制を提供する。 The compounds of the present invention inhibit soluble adenylate cyclase, thus preventing sperm fertility acquisition and thus providing male fertility suppression.

アルキルは、各場合に直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを意味する。 Alkyl means in each case a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.

アルコキシは、各場合に直鎖状又は分枝状アルコキシ基、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、sec−ブトキシ−、イソブトキシ−、tert−ブチルオキシ−、ペントキシ−、イソペントキシ−及びヘキソキシ−を意味する。 Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy group, for example methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, sec-butoxy-, isobutoxy-, tert-butyloxy-, It means pentoxy-, isopentoxy- and hexoxy-.

アシルは、各場合に直鎖状又は分枝状基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロイル、バレロイル及びベンゾイルを意味する。 Acyl means in each case a linear or branched group such as formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, isobutyroyl, valeroyl and benzoyl.

シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。 Cycloalkyl means a monocyclic alkyl ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

シクロアルキル基は、炭素原子の代わりに１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び／又は窒素を含むことができる。３〜６個の環原子を有するそのようなヘテロシクロアルキルが好ましい。場合により環中に１又は複数の可能な二重結合が含まれ得る環系は、例えば、シクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味し、その場合カップリングは二重結合上と単結合上の両方で起こることができる。 Cycloalkyl groups can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of carbon atoms. Such heterocycloalkyl having 3 to 6 ring atoms are preferred. A ring system optionally containing one or more possible double bonds in the ring means, for example, cycloalkenyl, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, In some cases coupling can occur on both double and single bonds.

ハロゲンは各場合にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 Halogen means in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.

各場合にアリール基は６〜12個の炭素原子を含んで成り、そして例えばベンゾ縮合されることができる。例として次のものを挙げることができる：フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、ビフェニル、フロレニル、アントラセニル等。 In each case the aryl group comprises 6 to 12 carbon atoms and can be, for example, benzofused. Examples include the following: phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl and the like.

各場合にヘテロアリール基は５〜16個の環原子を含んで成り、そして炭素の代わりに環中に１又は複数の、同一又は異なるヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含むことができ、単環式、二環式又は三環式であることができ、そして各場合に更にベンゾ縮合され得る。 In each case the heteroaryl group comprises 5 to 16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, in the ring instead of carbon, It can be monocyclic, bicyclic or tricyclic and can be further benzofused in each case.

例として次のものを挙げることができる：
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；又はピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル等；又はアゾジニル、インドリジニル、プリニル等及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル等。 Examples include the following:
Thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl and the like and benzo derivatives thereof such as benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl and the like; or Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like and benzo derivatives thereof such as quinolyl, isoquinolyl and the like; or azodinyl, indolizinyl, purinyl and the like and benzo derivatives thereof; Carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phen Kisajiniru, xanthenyl, oxepinyl like.

ヘテロアリール基は各場合にベンゾ縮合され得る。例えば、５員のヘテロ芳香族基として次のもの：チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体を挙げることができ、そして６員のヘテロ芳香族基としてピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体を挙げることができる。 The heteroaryl group can be benzofused in each case. For example, the 5-membered heteroaromatic groups can include: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and their benzo derivatives, and the 6-membered heteroaromatic groups include pyridine, pyrimidine, triazine. Quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.

ヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄原子を意味するものとして解釈すべきである。 Heteroatoms should be taken to mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.

酸機能が存在する場合、有機及び無機塩基の生理学的に許容される塩が塩として適当であり、例えば易溶性アルカリ及びアルカリ土類塩及びＮ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールが適当である。 Where acid function is present, physiologically acceptable salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, Lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethylaminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol are suitable.

塩基性機能が存在する場合、有機及び無機酸の生理学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸等が適当である。 Where basic functions are present, physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like are suitable.

記号が次の意味を有する一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩が特に好ましい。：
Ｒ¹が水素、ハロゲン、CF₃、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはCF₃基であり、ここで前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリールもしくはＣ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、 Particular preference is given to compounds of the general formula I, whose symbols have the following meanings, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts. :
R ¹ is hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl, optionally one place or, or in the same Made as a plurality of points, oxygen, may be interrupted by sulfur or nitrogen, or a sulfonyl -C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,

Ｒ²がハロゲン、CF₃、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、あるいは
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはCF₃基であり、ここで前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル−Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アリールもしくはＣ₁〜Ｃ₆アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、 R ² is halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl, optionally one place or, if the same A plurality of locations to be different from, oxygen, may be interrupted by sulfur or nitrogen, or a sulfonyl -C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,

Ｒ³が、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO−ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO-ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、あるいは
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、塩素及び／又は臭素、CF₃、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO-ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、 R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃ ) ₂ , CO _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be poly-substituted identically or differently,
C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be mono-substituted by CO—NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be poly-substituted identically or differently, or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, chlorine and / or bromine, CF _3, cyano, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, _{_{hydroxy, N- (CH 3) 2,}} CO 2 - (C ₁ -C ₃ alkyl), monosubstituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or C ₁ -C ₃ alkoxy, or be polysubstituted identically or differently, be a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ,

Ｒ⁴が水素、場合によりＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 R ⁴ may be monosubstituted or optionally polysubstituted identically or differently with hydrogen, optionally C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , ₃ -C ₆ cycloalkyl,
A C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogenated, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be monosubstituted by CF ₃ or cyano, or polysubstituted identically or differently, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C ₁ -C ₃ alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or poly-substituted to be the same or different C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl,

Ｒ⁵が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキル、又は
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently there are Rukoto, C ₅ -C ₆ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₂ an aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, C ₃ -C ₁₂ aryl, C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted, identically or differently substituted by CF ₃ or cyano, or C ₅ -C a ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same May be polysubstituted differently, a C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and

Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして
Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基であること。 R ⁴ and R ⁵ together form a 5- to 8-membered ring that can contain further heteroatoms, and R ⁶ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylcyclo-C _3- A C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₆ -C ₁₂ aryl group, optionally monosubstituted by hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl; or identical to or different manner polysubstituted it is located C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl -C ₃ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group Be.

Ｒ¹が水素であり、
Ｒ²がＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃、シアノ、臭素、又は基−OCF₃、−SO₂−CH₃であり、
Ｒ³がＣ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ−(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO−ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO-ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、塩素及び／又は臭素、CF₃、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO-ＮＲ⁴Ｒ⁵もしくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、 R ¹ is hydrogen;
R ² is C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ , cyano, bromine, or a group —OCF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ ;
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃ ) ₂ , C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or the same or different poly-substitution, or C ₅ a -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃₎ _2, C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be identically or differently polysubstituted, or C _{3 to} C ₆ cycloalkyl, chlorine and / or bromine, CF ₃ , cyano, C _{1 to} C Monosubstituted by ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , CO ₂ — (C ₁ -C ₃ alkyl), CO—NR ⁴ R ⁵ or C ₁ -C ₃ alkoxy, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be polysubstituted identically or differently;

Ｒ⁴が水素であり、
Ｒ⁵が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、又は
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N -C ₁ -C ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, monosubstituted by CF ₃ or cyano, or may be polysubstituted identically or differently, C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C a ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same May be polysubstituted differently, a C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and

Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₄アルキル、CH₂−シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、CH₂−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基であって、前記Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、CH₂−シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、CH₂−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基は場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。 R ⁶ is C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ -cyclo-C ₃ -C ₆ alkyl, CH ₂ -C ₆ -C ₁₂ aryl group, wherein the C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ -cyclo-C ₃ -C ₆ alkyl, CH ₂ -C ₆ -C ₁₂ aryl groups are optionally mono-substituted by hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, cyano or aminosulfonyl, or may be poly-substituted identically or differently Also preferred are compounds of formula I and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.

Ｒ¹が水素であり、
Ｒ²がパラ位のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、CF₃、シアノ、臭素、又は−OCF₃、−SO₂-CH₃基であり、
Ｒ³が、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO−NHＲ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように二置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH₃)₂、CO₂−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、CO-NHＲ⁵もしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、あるいは
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、
Ｒ⁴が水素であり、
Ｒ⁵が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであって、場合によりＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシもしくはCF₃により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、又は
Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、又は
Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アシル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、CF₃もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ₅〜Ｃ₁₂ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₄アルキル、CH₂−シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、CH₂−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ₁〜Ｃ₄アルキル、CH₂−シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル、CH₂−Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール基、である、
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。 R ¹ is hydrogen;
R ² is a para C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ , cyano, bromine, or —OCF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, which is halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , CO ₂ — (C ₁ -C ₃ Alkyl), C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO—NHR ⁵ or CF ₃ , or may be identically or differently di-substituted,
C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₃ alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃ ) ₂ , CO _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), monosubstituted by CO-NHR ⁵ or CF _3, or may be polysubstituted identical to or different from, be a C ₅ -C ₁₂ heteroaryl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, ,
R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N -C ₁ -C ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, monosubstituted by CF ₃ or cyano, or may be polysubstituted identically or differently, C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C a ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same May be polysubstituted differently, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or a C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and R ⁶ is C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ - cyclo -C ₃ -C ₆ alkyl, a CH ₂ -C _{6 ~C} ₁₂ aryl group, optionally hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, mono- or or differently be polysubstituted same by cyano or aminosulphonyl C ₁ -C ₄ alkyl is, CH ₂ - cyclo -C ₃ -C ₆ alkyl, CH ₂ -C ₆ ~C ₁₂ aryl group, a,
Also preferred are compounds of general formula I, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.

Ｒ¹が水素であり、
Ｒ²がパラ位のtert−ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又は−O−CF₃、−SO₂−CH₃基であり、
Ｒ³が次の基 R ¹ is hydrogen;
R ² is para-tert-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, cyano, bromine, or —O—CF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;
R ³ is the following group

であり、

And

Ｒ⁴が水素であり、
Ｒ⁵が水素又は-(CH₂)_m-N-(CH₃)₂, -(CH₂)₂-CH₃, -(CH₂)₂-NH-COCH₃, -(CH₂)-CHCH₃-OH, -(CH₂)₂-O-CH₃, -(CH₂)₂-OH, -CHCH₃-CH₂-OH、ここでｍ＝１〜３であり、又は次の基：

であり、 R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen or-(CH ₂ ) _m -N- (CH ₃ ) ₂ ,-(CH ₂ ) ₂ -CH ₃ ,-(CH ₂ ) ₂ -NH-COCH ₃ ,-(CH ₂ ) -CHCH ₃ —OH, — (CH ₂ ) ₂ —O—CH ₃ , — (CH ₂ ) ₂ —OH, —CHCH ₃ —CH ₂ —OH, where m = 1 to 3 or the following group:

And

Ｒ⁶がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、−CH₂-CF₃−、−(CH₂)₂-CF₃及びベンジルである
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。 Compounds of general formula I, wherein R ⁶ is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, —CH ₂ —CF ₃ —, — (CH ₂ ) ₂ —CF ₃ and benzyl, and their isomers, diastereomers Also preferred are enantiomers and salts.

Ｒ¹が水素であり、
Ｒ²がパラ位のtert-ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、シアノ、臭素又は−O−CF₃、−SO₂−CH₃基であり、 R ¹ is hydrogen;
R ² is para-position tert-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, cyano, bromine or —O—CF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;

Ｒ³が次の基：

であり、
Ｒ⁴が水素であり、 R ³ is the following group:

And
R ⁴ is hydrogen,

Ｒ⁵が水素、基-(CH₂)-CHCH₃-OH, -(CH₂)₂-O-CH₃, -CHCH₃-CH₂-OH,

であり、
Ｒ⁶がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、-CH₂-CF₃、-(CH₂)₂-CF₃及びベンジルである
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。 R ⁵ is hydrogen, the group — (CH ₂ ) —CHCH ₃ —OH, — (CH ₂ ) ₂ —O—CH ₃ , —CHCH ₃ —CH ₂ —OH,

And
Compounds of general formula I in which R ⁶ is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, —CH ₂ —CF ₃ , — (CH ₂ ) ₂ —CF ₃ and benzyl, and isomers, diastereomers thereof, Enantiomers and salts are also preferred.

本発明に係る次の化合物が特に非常に好ましい：
１．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
２．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
３．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
４．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
５．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イル）アミド The following compounds according to the invention are very particularly preferred:
1. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide 2. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide 4. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (pyridin-4-yl) amide

６．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
７．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
８．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
９．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
10．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド 6). 6. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide9. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide
Ten. 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide

11．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
12．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
13．（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
14．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド 11． 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide
12． (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide
13. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide
14. 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide

15．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
16．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
17．５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド。 15． 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide
16． 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide
17． 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide.

本発明は、本発明に係る一般式Ｉの化合物の調製方法であって、当業者に周知である方法に従って、一般式IIの化合物

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁶は各々上記に定義した通りであり、そしてＲ⁷は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルであることができる）
を一般式IIIのアミン

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々上記に定義した通りである）
と反応させ、続いていずれかの必要な保護基を開裂せしめることを特徴とする方法も提供する。 The present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula I according to the present invention, according to methods well known to those skilled in the art.

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁶ are each as defined above and R ⁷ can be hydrogen or C ₁ -C ₆ alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl. )
An amine of general formula III

(Wherein R ⁴ and R ⁵ are each as defined above)
There is also provided a process characterized in that it is reacted with a subsequent cleavage of any necessary protecting groups.

Ｒ⁷が水素である時、反応は、例えば最初に第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロ蟻酸イソブチルを用いて一般式IIのカルボン酸を混合無水物へと変換することにより、酸機能の活性化を行うことができる。この混合無水物と対応するアミンのアルカリ金属塩との反応は、不活性溶媒又は溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド中で、−20℃〜＋60℃の温度で、好ましくは０℃〜30℃の温度で実施される。 When R ⁷ is hydrogen, the reaction is carried out, for example, by first converting the carboxylic acid of general formula II to a mixed anhydride using isobutyl chloroformate in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine. Function activation can be performed. The reaction of this mixed anhydride with the corresponding alkali metal salt of the amine is carried out in an inert solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide at a temperature of -20 ° C to + 60 ° C. It is preferably carried out at a temperature of 0 ° C. to 30 ° C.

別の可能性は、一般式IIのカルボン酸を、例えばHOBt又はHATUのような試薬を使って活性化することにある。前記カルボン酸とHATUとの反応は、例えば不活性溶媒、例えばDMF中で一般式IIIの対応するアミン及び第三級アミン、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下で、−50℃〜＋60℃、好ましくは０℃〜30℃の温度で実施される。 Another possibility consists in activating the carboxylic acid of general formula II using a reagent such as HOBt or HATU. The reaction of the carboxylic acid with HATU is, for example, −50 ° C. to + 60 ° C., preferably in the presence of the corresponding amine of the general formula III and a tertiary amine such as ethyldiisopropylamine in an inert solvent such as DMF. It is carried out at a temperature between 0 ° C and 30 ° C.

Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである時、例えば、アルミニウムトリアルキル試薬、好ましくはアルミニウムトリメチルの助けを伴って又は伴わずに、対応するアミンによるエステルの直接アミドリシスを行うことも可能である。 When R ⁶ is C ₁ -C ₆ alkyl, it is also possible to carry out a direct amide lysis of the ester with the corresponding amine, for example with or without the aid of an aluminum trialkyl reagent, preferably aluminum trimethyl.

出発物質として働く一般式IIの化合物は、例えば、水素雰囲気中で又は例えばパラジウム触媒の存在下での蟻酸アンモニウムのような水素供給源中で、常法により、既知のインドールエステルIV

（式中、Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）
のニトロ基をアミノ機能に還元し、次いでこのアミンを、塩基、例えばピリミジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、一般式Ｖのハロゲン化物

（式中、Ｒ¹とＲ²は各々上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を表す）
と反応させて、一般式VIの化合物

を形成させることにより得られる。 The compounds of the general formula II which act as starting materials are known in the art from known indole esters IV, for example in a hydrogen atmosphere or in a hydrogen source such as ammonium formate in the presence of a palladium catalyst.

Wherein R ⁷ is C ₁ -C ₆ alkyl, preferably methyl or ethyl.
In the presence of a base such as pyrimidine, diisopropylamine, triethylamine or potassium carbonate in the presence of a base of formula V

Wherein R ¹ and R ² are each as defined above, and Hal represents halogen, preferably fluorine, chlorine or bromine.
With a compound of general formula VI

Is obtained.

次いで式VIのエステルを例えばヨウ素、NBI、NBS又はCuBr₂を用いて３位にてハロゲン化すると、一般式VIIの化合物

（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ⁷は各々上記に定義した通りである）
が得られる。 The ester of formula VI is then halogenated at the 3-position using, for example, iodine, NBI, NBS or CuBr ₂ to give a compound of general formula VII

(Wherein R ¹ , R ² and R ⁷ are each as defined above)
Is obtained.

それらのエステルを次いで塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、アセトンまたはテトラヒドロフラン中、一般式VIIIのハロゲン化物

（式中、Ｒ⁶は上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素又は臭素を表す）
と反応させると、一般式IXの化合物

が得られる。 These esters are then converted to halides of the general formula VIII in acetone or tetrahydrofuran in the presence of a base such as diisopropylethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate.

In which R ⁶ is as defined above and Hal represents halogen, preferably iodine, chlorine or bromine
When reacted with compounds of general formula IX

Is obtained.

次いで一般式IXのエステルを、Pd-触媒反応において一般式Ｘのボロン酸誘導体

（式中、Ｒ³は上記に定義した通りである）
を用いてその３位を変換せしめ、適当であれば、Ｒ⁶中の必要な保護基を脱離し、適当であれば続いて例えば水酸化ナトリウムを用いて、一般式IIの化合物

へとけん化する。 The ester of general formula IX is then converted to a boronic acid derivative of general formula X in a Pd-catalyzed reaction

(Wherein R ³ is as defined above)
To convert the 3-position, if appropriate, removing the necessary protecting group in R ^{6 and} , if appropriate, subsequently using, for example, sodium hydroxide, the compound of general formula II

Saponify.

或いは、最初に一般式VIIのエステルを３位において、一般式Ｘのボロン酸誘導体

（式中、Ｒ³は上記に定義した通りである）
を用いたPd触媒反応により、一般式XIの化合物

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁷は各々上記に定義した通りである）
へと変換し、続いて塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、アセトン又はテトラヒドロフラン、及び一般式VIIIのハロゲン化物

（式中、Ｒ⁶は上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素又は臭素を表す）
中でＮ−アルキル化工程を実施し、適当であればＲ⁶中の必要な保護基を脱離し、適当であればその後例えば水酸化ナトリウム溶液を用いたけん化により、一般式IIの化合物が得られる。 Alternatively, first the boronic acid derivative of the general formula X at the 3-position of the ester of the general formula VII

(Wherein R ³ is as defined above)
Compounds of general formula XI by Pd catalyzed reaction using

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁷ are each as defined above)
Followed by acetone or tetrahydrofuran in the presence of a base such as diisopropylethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate, and a halide of the general formula VIII

In which R ⁶ is as defined above and Hal represents halogen, preferably iodine, chlorine or bromine
The N-alkylation step is carried out in it, if necessary the necessary protecting groups in R ⁶ are eliminated, and if appropriate thereafter a saponification with eg sodium hydroxide solution gives a compound of the general formula II. It is done.

本発明化合物は、可溶性アデニレートシクラーゼを阻害し、これは例えば男性生殖能力抑制に対するそれらの作用の基礎でもある。 The compounds of the present invention inhibit soluble adenylate cyclase, which is also the basis for their action on, for example, male fertility suppression.

アデニレートシクラーゼは、最も利用されるシグナル伝達経路の１つのためのエフェクター分子であり、それらはピロリン酸（PP）の開裂によるアデノシン三リン酸（ATP）から第二メッセンジャー分子である環状アデノシン一リン酸（cAMP）を合成する。cAMPは、多数の神経伝達物質やホルモンに対する無数の細胞性応答を媒介する。可溶性精子特異的アデニレートシクラーゼ（sAC、ヒトmRNA配列(GenBank)nm 018417、ヒト遺伝子ADCY X）は、ヒトゲノムにおいて記載されている10種のアデニレートシクラーゼのうちの１つである。 Adenylate cyclase is an effector molecule for one of the most utilized signal transduction pathways, they are cyclic adenosine monosaccharides that are second messenger molecules from adenosine triphosphate (ATP) by cleavage of pyrophosphate (PP). Synthesize phosphoric acid (cAMP). cAMP mediates a myriad of cellular responses to numerous neurotransmitters and hormones. Soluble sperm-specific adenylate cyclase (sAC, human mRNA sequence (GenBank) nm 018417, the human gene ADCY X) is one of 10 adenylate cyclases described in the human genome.

sACは、それを別のアデニレートシクラーゼから区別する幾つかの特異的な性質を示す。他の全てのアデニレートシクラーゼに対比して、sACは周囲の媒体中の炭酸水素塩の濃度により刺激され、Ｇタンパク質によっては刺激されない。sACはそのアミノ酸配列中に膜貫通領域を持たず、それはホルスコリンにより阻害することができず、マグネシウムよりもマンガンによりずっと強力に刺激することができ、そして別のアデニレートシクラーゼに対してわずかな配列相同性しか示さない（アミノ酸レベルでの別のアデニレートシクラーゼとsACの触媒領域Ｉ及びIIとの一致は≦26％）。 sAC displays several specific properties that distinguish it from another adenylate cyclase. In contrast to all other adenylate cyclases, sAC is stimulated by the concentration of bicarbonate in the surrounding medium and not by the G protein. sAC does not have a transmembrane region in its amino acid sequence, it cannot be inhibited by forskolin, can be stimulated much more strongly by manganese than magnesium, and is slightly less than another adenylate cyclase It shows only sequence homology (according to another adenylate cyclase at the amino acid level and sAC catalytic regions I and II ≦ 26%).

sACの特異的マンガン依存活性は、T. Braun他（1975, PNAS 73:1097ff）によりラット精巣及び精子において最初に記載された。N. Okamura他（1985, J. Biol. Chem. 260(17):9699ff）は、雄豚精液中のsACの活性を刺激する物質が炭酸水素塩であることを示した。炭酸水素塩により刺激することができるAC活性がラット精巣及び精子中にのみ検出され、別の組織中には検出されないことも示された。sACはBuck & Levinグループ（J. Buck他, 1999, PNAS 96:79ff, WO 01/85753）により初めてラット精巣から精製され配列決定された。予想される性質（例えば炭酸水素塩及びマグネシウムにより刺激される性質）が組換え発現されたタンパク質において確認された（Y. Chen他、2000, Science 289:625ff）。 The specific manganese-dependent activity of sAC was first described in rat testis and sperm by T. Braun et al. (1975, PNAS 73: 1097ff). N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem. 260 (17): 9699ff) have shown that the substance that stimulates the activity of sAC in boar semen is bicarbonate. It was also shown that AC activity that can be stimulated by bicarbonate was detected only in rat testis and sperm and not in other tissues. sAC was first purified and sequenced from rat testis by the Buck & Levin group (J. Buck et al., 1999, PNAS 96: 79ff, WO 01/85753). Expected properties (such as those stimulated by bicarbonate and magnesium) were confirmed in the recombinantly expressed protein (Y. Chen et al., 2000, Science 289: 625ff).

該酵素の精巣特異的及び精子特異的発現は、sAC mRNAの分布に対するデータと酸水素塩により刺激することができるsAC活性に対するデータから結論付けることができる（ML Sinclair他、2000, Mol. Reprod. Develop. 56:6ff ; N. Okamura他、1985, J. Biol. Chem. 260(17):9699ff ; J. Buck他、1999, PNAS 96:79ff）。精巣では、sAC mRNAは精子へと成熟する配偶子の後期段階においてのみ発現され、体細胞においては発現されない（ML Sinclair他、2000, Mol. Develop. 56:6ff）。 Testis-specific and sperm-specific expression of the enzyme can be concluded from data on the distribution of sAC mRNA and data on sAC activity that can be stimulated by oxyhydrogen salts (ML Sinclair et al., 2000, Mol. Reprod. Develop. 56: 6ff; N. Okamura et al., 1985, J. Biol. Chem. 260 (17): 9699ff; J. Buck et al., 1999, PNAS 96: 79ff). In the testis, sAC mRNA is expressed only in the late stages of gametes that mature into sperm and not in somatic cells (ML Sinclair et al., 2000, Mol. Develop. 56: 6ff).

哺乳類の精子におけるsACの機能には多数の薬理学的研究がなされてきた。精子が卵子の透明帯を貫通し次いで卵子の卵細胞膜と融合する前に、精子はこの機能性の準備をしなければならない。この過程、精子受精能獲得は、徹底的に研究されている。受精能獲得精子は、運動パターンの変化と、適当に刺激した時に先体反応過程を通過する能力（おそらく精子による透明帯の貫通のために働く溶解酵素の放出）により特徴付けられる。精子受精能獲得は生体内と試験管内で起こり、とりわけ媒体中の高められた炭酸水素濃度に関係なく起こる（PE. Visconti & GS Kopf (1998), Biol. Reprod. 59:1ff ; E. de Lamirande他、1997, Mol. Hum. Reprod. 3(3):175ff）。精子受精能獲得は、適当な膜貫通cAMP類似体、例えばdb-cAMP、及びそれらの分解を防止する阻害剤（例えばIBMX）を添加することにより刺激することもできる。sACに対する精子機能の推定依存性は、ごく最近になって遺伝子欠損モデル、いわゆるノックアウトマウスにより確認された。sAC遺伝子を欠く雄マウスは、正常に進行する精子形成を示すが、不稔性である。その精子は運動能欠損を有し、卵子を受精させる能力がない。該動物は他の欠損や異常な結果は何ら示さず、このことはsACの別の仮定される機能と矛盾する（JH Zippin他、2003, FASEB 17:82ff）。 Numerous pharmacological studies have been conducted on the function of sAC in mammalian sperm. Sperm must be prepared for this functionality before the sperm penetrates the zona pellucida and then fuses with the egg cell membrane. In this process, sperm fertilization has been thoroughly studied. Acquired spermatozoa are characterized by changes in movement patterns and the ability to pass through the acrosome reaction process (probably the release of lytic enzymes that work for penetration of the zona pellucida by sperm) when properly stimulated. Sperm capacitation occurs in vivo and in vitro, especially regardless of the elevated bicarbonate concentration in the medium (PE. Visconti & GS Kopf (1998), Biol. Reprod. 59: 1ff; E. de Lamirande Et al., 1997, Mol. Hum. Reprod. 3 (3): 175ff). Sperm capacitation can also be stimulated by the addition of appropriate transmembrane cAMP analogs such as db-cAMP and inhibitors that prevent their degradation (eg, IBMX). The presumed dependence of sperm function on sAC has only recently been confirmed by a gene-deficient model, so-called knockout mice. Male mice lacking the sAC gene show normal progression of spermatogenesis but are sterile. The sperm has a motor deficit and has no ability to fertilize the egg. The animals show no other deficiencies or abnormal results, which contradicts another hypothesized function of sAC (JH Zippin et al., 2003, FASEB 17: 82ff).

sACはユニーク配列を有し、且つ別の体細胞性アデニレートシクラーゼに対してわずかな相同性しか示さない。それは哺乳動物の精子中の唯一のアデニレートシクラーゼであり、その活性は精子の運動性及び受精能獲得にとって不可欠である。従って、特異的sAC阻害剤は雄の生殖能力を抑制するための重要な可能性を意味する。 sAC has a unique sequence and shows little homology to another somatic adenylate cyclase. It is the only adenylate cyclase in mammalian sperm and its activity is essential for sperm motility and fertility. Thus, specific sAC inhibitors represent an important potential for suppressing male fertility.

従って、本発明は請求項１〜７に記載の化合物の少なくとも１つを含有する医薬品に関する。 Accordingly, the present invention relates to a medicament containing at least one of the compounds according to claims 1-7.

本発明は、請求項１〜７に記載の化合物の使用にも関する。 The invention also relates to the use of the compounds according to claims 1-7.

本発明に係る化合物の医薬品としての使用のために、それらは活性物質に加えて、腸内又は非経口投与に適当である有機又は無機の不活性医薬賦形剤、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する、医薬製剤の形に変換される。医薬製剤は固形、例えば錠剤、糖衣錠、座剤又はカプセル剤、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又は乳液の形であることができる。必要であれば、それらは賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変更する塩もしくは緩衝剤を含有することもできる。 For the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, in addition to the active substance, they are organic or inorganic inert pharmaceutical excipients suitable for enteral or parenteral administration, such as water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, polyalkylene glycol, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form such as tablets, dragees, suppositories or capsules, or liquid forms such as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they can also contain excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; salts or buffers that alter the osmotic pressure.

注射液剤又は懸濁液剤、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水性液剤が、非経口投与に特に適当である。 Injectable solutions or suspensions, particularly aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral administration.

界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩又は動物もしくは植物リン脂質、並びにそれらの混合物、並びにリポソーム又はそれらの構成成分をキャリヤー系として使用することもできる。 Surfactant excipients such as bile acid salts or animal or plant phospholipids, and mixtures thereof, as well as liposomes or components thereof, can also be used as carrier systems.

特に、タルク及び／又は炭化水素賦形剤または結合剤、例えばラクトース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が経口投与に適当である。投与は液体形、例えば必要ならば甘味剤が添加された、ジュースの形であることもできる。 In particular, tablets, dragees or capsules containing talc and / or hydrocarbon excipients or binders such as lactose, corn starch or potato starch are suitable for oral administration. Administration can also be in liquid form, for example in the form of a juice, with sweeteners added if necessary.

膣内投与には、例えば座剤が適当であり且つ便利である。 For intravaginal administration, for example, suppositories are suitable and convenient.

本発明は、腸内、非経口、膣内及び経口投与にも関する。 The invention also relates to enteral, parenteral, vaginal and oral administration.

活性物質の用量は、投与の経路、患者の年齢及び体重、治療すべき病気の性質及び重症度並びに同様な要因に依存する。日用量は0.5〜1000 mg、好ましくは50〜200 mgであり、その容量は一度に投与すべきである単一量であることができ、又は２以上の日用量に分割することができる。 The dose of the active substance depends on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease to be treated and similar factors. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and its volume can be a single dose to be administered at a time, or it can be divided into two or more daily doses.

一般式Ｉの本発明に係る化合物は、とりわけ、可溶性アデニレートシクラーゼの優れた阻害剤である。可溶性アデニレートシクラーゼの阻害剤はcAMPシグナルの抑制をもたらす。cAMPレベルは、細胞増殖、細胞分化及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす過程の抑制にとって決定的である。cAMPレベルの抑制が決定的である疾患、例えば癌は、可溶性アデニレートシクラーゼの阻害剤により活性調節することができる。この活性調節は、そのような疾患を患っている患者に予防効果及び治療効果を有することができる。現在、癌のように、増加した細胞に関連付けられる疾患は、例えば放射線療法や化学療法により治療される。それらの方法は非特異的であり、副作用を有する可能性が高い。従って、特定の標的部位に対して直接作用する新規物質の提供が有利である。本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼの阻害によりcAMP産生を調節する物質に関する。例えば、cAMP産生の調節又は阻害により、異常な細胞増殖を減少又は防止することができる。本発明に係る物質の使用により可溶性アデニレートシクラーゼを阻害することができ、結果として細胞増殖を減少させる。本発明は、一般式Ｉに示される少なくとも１つの化合物を含有する疾患の治療用医薬品、及び適当な賦形剤及び助剤を有する医薬品に関する。該疾患は、それらが第二メッセンジャーcAMPの代謝の妨害によって引き起こされることを特徴とする。 The compounds according to the invention of the general formula I are in particular excellent inhibitors of soluble adenylate cyclase. Inhibitors of soluble adenylate cyclase result in suppression of the cAMP signal. cAMP levels are critical for the suppression of processes that play an important role in cell proliferation, cell differentiation and apoptosis. Diseases where suppression of cAMP levels is critical, such as cancer, can be modulated by inhibitors of soluble adenylate cyclase. This activity modulation can have prophylactic and therapeutic effects on patients suffering from such diseases. Currently, diseases associated with increased cells, such as cancer, are treated, for example, with radiation therapy or chemotherapy. These methods are non-specific and are likely to have side effects. It is therefore advantageous to provide new substances that act directly on specific target sites. The present invention relates to substances that modulate cAMP production by inhibiting soluble adenylate cyclase. For example, abnormal cell growth can be reduced or prevented by regulating or inhibiting cAMP production. Soluble adenylate cyclase can be inhibited by the use of the substances according to the invention, resulting in a decrease in cell proliferation. The present invention relates to medicaments for the treatment of diseases containing at least one compound of the general formula I, and medicaments with suitable excipients and auxiliaries. The diseases are characterized in that they are caused by interference with the metabolism of second messenger cAMP.

可溶性アデニレートシクラーゼの阻害によるcAMP濃度の低下は、精子受精能獲得の活性調節の手段を提供する。本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼ活性の低下又は阻害により媒介される雄生殖能力の、従って精子受精能獲得の、減少及び／又は阻害のための本発明に係る物質の使用に関する。 Reduction of cAMP concentration by inhibition of soluble adenylate cyclase provides a means of regulating activity of sperm capacitation. The present invention relates to the use of a substance according to the invention for the reduction and / or inhibition of male fertility and thus gaining sperm fertility mediated by a decrease or inhibition of soluble adenylate cyclase activity.

卵子の受精は、cAMP産生の阻害をもたらす物質の有効量を投与することにより抑制することができる。本発明は、非ホルモン性避妊用医薬品の製造のための一般式Ｉの化合物の使用にも関する。 Oocyte fertilization can be suppressed by administering an effective amount of a substance that causes inhibition of cAMP production. The invention also relates to the use of a compound of general formula I for the manufacture of a non-hormonal contraceptive medicament.

出発化合物の製造が記載されない場合、それらは既知であるか又は本明細書に記載の方法もしくは既知化合物と同様にして製造することができる。本明細書に記載の反応はパラレル反応器中で又はコンビナトリアル技術を使って実施することも可能である。 If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to the methods described herein or known compounds. The reactions described herein can also be carried out in parallel reactors or using combinatorial techniques.

異性体の混合物は、常法により、例えば晶出、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像体又はＥ／Ｚ異性体に分離することができる。 Mixtures of isomers can be separated into enantiomers or E / Z isomers by conventional methods, for example by crystallization, chromatography or salt formation.

塩は、常法により、等量又は過剰量の塩基又は酸を、必要であれば溶液にして、式Ｉの化合物の溶液に添加し、そして常用のやり方で沈澱を分離するか又は溶液を処理することにより製造される。 The salt can be added by conventional methods by adding an equal or excess amount of base or acid, if necessary, in solution, to the solution of the compound of formula I and separating the precipitate or treating the solution in the conventional manner. It is manufactured by doing.

本発明化合物の製造
次の実施例は、本発明化合物の範囲をそれらの実施例に限定することなく、本発明に係る一般式Ｉの化合物の製造を説明する。 Preparation of the compounds of the invention The following examples illustrate the preparation of compounds of general formula I according to the invention without limiting the scope of the compounds of the invention to those examples.

本発明に係る一般式Ｉの化合物は後述のように製造される。 The compounds of general formula I according to the invention are prepared as described below.

実施例１：５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−2−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド

Example 1 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide

実施例１f)において調製された酸45 mgの0.75 mlジメチルホルムアミド溶液を、40.3 mgのＮ−〔（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イルメチレン〕−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド(HATU)と9.84 mgの４−アミノテトラヒドロピランと混合する。次いで18.0μlのエチルジイソプロピルアミンを０℃で滴下添加した後、室温で20時間攪拌する。この後、25 mlの水を加え、30分攪拌し、そして吸引濾過する。こうして得られた残渣を、ヘキサン／０〜70％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、49.7 mgの表題化合物が得られる。 A solution of 45 mg of the acid prepared in Example 1f) in 0.75 ml of dimethylformamide was added to 40.3 mg of N-[(dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridine-1- [Ilmethylene] -N-methylmethananium hexafluorophosphate N-oxide (HATU) and 9.84 mg of 4-aminotetrahydropyran. Next, 18.0 μl of ethyldiisopropylamine is added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 20 hours. After this, 25 ml of water are added, stirred for 30 minutes and filtered with suction. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel with hexane / 0-70% ethyl acetate to give 49.7 mg of the title compound.

NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.22 (2H), 1.26 (s,9H), 1.65 (2H), 3.07 (3H), 3.32 (2H), 3.68 (2H), 3.89 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.33 (4H), 7.34-7.41 (5H), 7.54 (2H), 11.85 (1H)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (2H), 1.26 (s, 9H), 1.65 (2H), 3.07 (3H), 3.32 (2H), 3.68 (2H), 3.89 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.33 (4H), 7.34-7.41 (5H), 7.54 (2H), 11.85 (1H).

表題化合物の出発材料は次のようにして調製される：
１a) ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル

The starting material for the title compound is prepared as follows:
1a) Ethyl 5-amino-1H-indole-2-carboxylate

170 mlのメタノールと0.5 mlの水中に5 gの５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを投入し、6.73 gの蟻酸アンモニウム及び50 mgのPd/C（10％）と混合し、90℃で１時間還流させる。この後、セライトを通して吸引濾過し、温メタノールで洗浄する。溶媒除去後、残渣を100 mlの水と混合し、10分間攪拌し、沈澱した固体物質を減圧下で乾燥すると、4.12 gの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.28 (3H), 4.25 (2H), 4.63 (2H), 6.62-6.68 (2H), 6.79 (1H), 7.12 (1H), 11.35 (1H)。 5 ml of ethyl 5-nitro-1H-indole-2-carboxylate in 170 ml methanol and 0.5 ml water, mixed with 6.73 g ammonium formate and 50 mg Pd / C (10%) Reflux at 90 ° C. for 1 hour. This is followed by suction filtration through celite and washing with warm methanol. After removal of the solvent, the residue is mixed with 100 ml of water, stirred for 10 minutes, and the precipitated solid material is dried under reduced pressure to give 4.12 g of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (3H), 4.25 (2H), 4.63 (2H), 6.62-6.68 (2H), 6.79 (1H), 7.12 (1H), 11.35 (1H).

１b) ５−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル

1b) Ethyl 5- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -1H-indole-2-carboxylate

195 ml DMF中の実施例１a)にて調製したアミン4.12 gの溶液を、０℃において、5.18 mlのエチルジイソプロピルアミン及び4.69ｇの４−tert−ブチルフェニルスルホニルクロリドと混合し、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／０〜80％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、7.56ｇの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.20 (9H), 1.27 (3H), 4.27 (2H), 6.97-7.03 (2H), 7.25 (1H), 7.31 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 9.93 (1H), 11.80 (1H)。 A solution of 4.12 g of the amine prepared in Example 1a) in 195 ml DMF is mixed at 0 ° C. with 5.18 ml of ethyldiisopropylamine and 4.69 g of 4-tert-butylphenylsulfonyl chloride for 2 hours at room temperature. Stir. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel with hexane / 0-80% ethyl acetate to give 7.56 g of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 1.27 (3H), 4.27 (2H), 6.97-7.03 (2H), 7.25 (1H), 7.31 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 9.93 (1H), 11.80 (1H).

１c) ３−ブロモ−５−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル

1c) Ethyl 3-bromo-5- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -1H-indole-2-carboxylate

217 mlのテトラヒドロフラン中の実施例１b)にて調製したスルホンアミド 7.56 gの溶液を、3.36ｇのＮ−ブロモスクシンイミドと混合し、室温で40分間攪拌する。300 mlの酢酸エチルで希釈した後、50 mlの水で１回そして各回50 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下での濾過及び濃縮後、こうして得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、8.11ｇの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.20 (9H), 1.30 (3H), 4.31 (2H), 7.08-7.15 (2H), 7.33 (1H), 7.50 (2H), 7.60 (2H), 10.08 (1H), 12.16 (1H)。 A solution of 7.56 g of the sulfonamide prepared in Example 1b) in 217 ml of tetrahydrofuran is mixed with 3.36 g of N-bromosuccinimide and stirred at room temperature for 40 minutes. After dilution with 300 ml of ethyl acetate, it is washed once with 50 ml of water and twice with 50 ml of saturated sodium chloride solution each time, and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue thus obtained is recrystallized from hexane / ethyl acetate to give 8.11 g of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 1.30 (3H), 4.31 (2H), 7.08-7.15 (2H), 7.33 (1H), 7.50 (2H), 7.60 (2H), 10.08 (1H), 12.16 (1H).

１d) ３−ブロモ−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル

1d) Ethyl 3-bromo-5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -1H-indole-2-carboxylate

10 mlアセトン中の実施例１c)にて調製した臭化物１ｇの懸濁液を、375 mgの炭酸カリウム及び0.13 mlのヨウ化メチルと混合し、室温で24時間攪拌する。混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、50 mlの水で１回そして50 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを7：3の比で用いたシリカゲル上での中圧クロマトグラフィーにより精製すると、670 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.27 (9H), 1.32 (3H), 3.14 (3H), 4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.08 (1H), 7.39 (1H), 7.41 (2H), 7.56 (2H), 12.33 (1H)。 A suspension of 1 g of the bromide prepared in Example 1c) in 10 ml acetone is mixed with 375 mg potassium carbonate and 0.13 ml methyl iodide and stirred at room temperature for 24 hours. The mixture is diluted with 300 ml ethyl acetate and washed once with 50 ml water and once with 50 ml saturated sodium chloride solution. Dry over sodium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by medium pressure chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate in a ratio of 7: 3 to give 670 mg of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (9H), 1.32 (3H), 3.14 (3H), 4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.08 (1H), 7.39 (1H), 7.41 (2H ), 7.56 (2H), 12.33 (1H).

１e) ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル

1e) Ethyl 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylate

25.5 mlエタノールと25.5 mlトルエンの混合物中の実施例１d)にて調製したエステル666 mgの溶液を、239 mgのフェニルボロン酸及び3.37 mlの１Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液及び更に160 mgの塩化リチウムと混合する。125 mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの添加後、反応混合物を20時間還流させる。室温に冷却後、反応混合物をセライトを通して吸引濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄する。こうして得られた有機相を10 mlの飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧濃縮後、こうして得られた残渣をヘキサン／０〜60％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、626 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.13 (3H), 1.27 (9H), 3.06 (3H), 4.18 (2H), 6.90 (1H), 7.07 (1H), 7.25-7.36 (5H), 7.39 (2H), 7.43 (1H), 7.55 (2H), 10.24 (1H)。 A solution of 666 mg of the ester prepared in Example 1d) in a mixture of 25.5 ml ethanol and 25.5 ml toluene was mixed with 239 mg phenylboronic acid and 3.37 ml 1M aqueous sodium carbonate solution and a further 160 mg lithium chloride. To do. After the addition of 125 mg tetrakis (triphenylphosphine) palladium, the reaction mixture is refluxed for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered with suction through Celite and the filter residue is washed with ethyl acetate. The organic phase thus obtained is washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentration in vacuo, the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel with hexane / 0-60% ethyl acetate to give 626 mg of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (3H), 1.27 (9H), 3.06 (3H), 4.18 (2H), 6.90 (1H), 7.07 (1H), 7.25-7.36 (5H), 7.39 (2H), 7.43 (1H), 7.55 (2H), 10.24 (1H).

１f) ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

1f) 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid

14.5 mlのエタノール中の実施例１e)にて調製したエステル600 mgと7.25 mlのエタノールの混合物を、905 mgの水酸化ナトリウムと混合し、そして室温で20時間攪拌する。次いで該混合物を100 mlの水で希釈し、５％硫酸で酸性化する。沈澱を濾取し、乾燥すると205 mgの表題化合物が得られ、それを更に精製することなく更に反応させる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.26 (9H), 3.06 (3H), 6.88 (1H), 7.04 (1H), 7.24-7.35 (5H), 7.36-7.43 (3H), 7.55 (2H), 11.94 (1H), 12.93 (1H)。 A mixture of 600 mg of the ester prepared in Example 1e) and 7.25 ml of ethanol in 14.5 ml of ethanol is mixed with 905 mg of sodium hydroxide and stirred at room temperature for 20 hours. The mixture is then diluted with 100 ml of water and acidified with 5% sulfuric acid. The precipitate is filtered off and dried to give 205 mg of the title compound, which is further reacted without further purification.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (9H), 3.06 (3H), 6.88 (1H), 7.04 (1H), 7.24-7.35 (5H), 7.36-7.43 (3H), 7.55 (2H) , 11.94 (1H), 12.93 (1H).

実施例２：５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド

Example 2: 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide

実施例１f)の酸 45 mgと２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン 12.8μlを用いて実施例１を繰り返すと、36.2 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.27 (9H), 2.18 (4H), 2.25 (2H), 3.06 (3H), 3.25 (2H), 3.38 (4H), 6.85 (1H), 6.98 (1H), 7.27-7.42 (9H), 7.55 (2H), 11.85 (1H)。 Repeating Example 1 with 45 mg of the acid from Example 1f) and 12.8 μl of 2- (morpholin-4-yl) ethylamine gives 36.2 mg of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (9H), 2.18 (4H), 2.25 (2H), 3.06 (3H), 3.25 (2H), 3.38 (4H), 6.85 (1H), 6.98 (1H ), 7.27-7.42 (9H), 7.55 (2H), 11.85 (1H).

実施例３：（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド

Example 3: (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide

実施例１f)の酸 45 mgと２−アミノ−１−プロパノール7.75μlを用いて実施例１を繰り返すと、42.6 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝0.94 (3H), 1.26 (9H), 3.07 (3H), 3.13-3.30 (2H), 3.89 (1H), 4.62 (1H), 6.89 (1H), 6.96 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.83 (1H)。 Repeating Example 1 with 45 mg of the acid from Example 1f) and 7.75 μl of 2-amino-1-propanol gives 42.6 mg of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (3H), 1.26 (9H), 3.07 (3H), 3.13-3.30 (2H), 3.89 (1H), 4.62 (1H), 6.89 (1H), 6.96 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.83 (1H).

実施例４：（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド

Example 4: (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide

実施例１f)の酸 45 mgと１−アミノ−２−プロパノール7.31 mgを用いて実施例１を繰り返すと、45.4 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝0.91 (3H), 1.27 (9H), 3.00-3.17 (2H), 3.06 (3H), 3.58 (1H), 4.59 (1H), 6.87 (1H), 6.99 (1H), 7.15 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.84 (1H)。 Repeating Example 1 with 45 mg of the acid from Example 1f) and 7.31 mg of 1-amino-2-propanol gives 45.4 mg of the title compound.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (3H), 1.27 (9H), 3.00-3.17 (2H), 3.06 (3H), 3.58 (1H), 4.59 (1H), 6.87 (1H), 6.99 (1H), 7.15 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.84 (1H).

生物学的実験：
例１：sACアッセイ
適当な緩衝液系において、可溶性精子特異的アデニルシクラーゼはアデノシン三リン酸（ATP）から環状アデノシン一リン酸（cAMP）とピロリン酸への変換を触媒する。この過程で生じた遊離cAMPは、次いで競合的検出技術において使用され、該方法ではcAMP分子で標識された修飾アロフィコシアニン−１分子（cAMP−XL665）へのユーロピウムクリプテートEu[K]標識抗cAMP抗体（抗cAMP−Eu[K]−AB）の結合が阻害される。外因性cAMPの欠損下では、335 nmでの励起後、抗cAMP−Eu[K]−AB（FRET供与体）とcAMP−XL665分子（FRET受容体）の間に蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）が生じる。この過程は、FRET受容体XL665の発光に基づいて（665 nmと620 nm）定量され時間分解される。シグナルの減少（Well Ratioとして測定される；式〔（Ｅ665 nm／Ｅ620 nm）×10000〕から算出される）は、cAMPの存在に帰することができ、従ってｓACの活性に帰することができる。最初に、試験物質1．5μl（30％DMSO中）を384ウエルの試験プレート（ポリスチレン；384, NV）の各ウエルに置き、そして溶剤対照には30％DMSOのみを入れる。次いで10μlの希sAC酵素溶液を適用する（300 mM NaCl, 10％グリセロール, pH 7.6中の酵素原液；酵素中間体、及び最終希釈度a） 1:10及び b) 1:2000、各場合に水中1.0 mM MnCl₂, 0.2％BSA, 50 mM Tris pH 7.5中に希釈）。５μlのATP基質溶液（H₂O中200μl ATP）を添加することにより酵素反応を開始させ、そしてインキュベーション（室温で25分間）後、５μlの停止溶液（PBS中200μM EDTA）を添加することにより反応を終止させる。最後に、70μlのPBSを添加することにより全反応液を91.5μlの全容量に調整する。 Biological experiments:
Example 1: sAC assay In a suitable buffer system, soluble sperm-specific adenyl cyclase catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and pyrophosphate. The free cAMP generated in this process is then used in a competitive detection technique, where the europium cryptate Eu [K] labeled anti-cAMP to a modified allophycocyanin-1 molecule (cAMP-XL665) labeled with a cAMP molecule. Binding of the antibody (anti-cAMP-Eu [K] -AB) is inhibited. In the absence of exogenous cAMP, after excitation at 335 nm, fluorescence resonance energy transfer (FRET) occurs between anti-cAMP-Eu [K] -AB (FRET donor) and cAMP-XL665 molecule (FRET acceptor). Arise. This process is quantified and time resolved based on the emission of the FRET receptor XL665 (665 nm and 620 nm). The decrease in signal (measured as Well Ratio; calculated from the formula ((E665 nm / E620 nm) × 10000)) can be attributed to the presence of cAMP and hence to the activity of sAC. . First, 1.5 μl of test substance (in 30% DMSO) is placed in each well of a 384 well test plate (polystyrene; 384, NV) and the solvent control contains only 30% DMSO. Then 10 μl of diluted sAC enzyme solution is applied (enzyme stock solution in 300 mM NaCl, 10% glycerol, pH 7.6; enzyme intermediate and final dilution a) 1:10 and b) 1: 2000, in each case in water 1.0 mM MnCl _2, diluted in 0.2% BSA, 50 mM Tris pH 7.5). Enzymatic reaction is started by adding 5 μl ATP substrate solution (200 μl ATP in H ₂ O) and after incubation (25 minutes at room temperature) reaction by adding 5 μl stop solution (200 μM EDTA in PBS) End. Finally, the total reaction is adjusted to a total volume of 91.5 μl by adding 70 μl PBS.

次に、８μlの検出溶液１を384ウエルの測定プレートのウエルに入れる（測定プレート：ポリスチレン；384, SV-黒；検出溶液１：50μl cAMP-XL665；950μl再構成緩衝液；2200μl PBS；cAMP-XL665：Cis bio Kit #62AMPPEC中の説明書に従って凍結製品に5 mlのH₂Oを添加することにより調製した；貯蔵：−80℃でアリコートに分けて）。次いで、91.5μlからの３μlを試験プレートの対応するウエルに添加する。最後に、８μlの検出溶液２を添加する（検出溶液２：50μlの抗cAMP−Eu[K]−AB；950μlの再構成緩衝液；2200μlのPBS；抗cAMP−Eu[K]−ABはCis bio Kit #62AMPPEC中の説明書に従って調製したもの；貯蔵：−80℃にてアリコートに分けて）。 Next, 8 μl of detection solution 1 is placed in a well of a 384-well measurement plate (measurement plate: polystyrene; 384, SV-black; detection solution 1: 50 μl cAMP-XL665; 950 μl reconstitution buffer; 2200 μl PBS; cAMP- XL665: prepared by adding 5 ml H ₂ O to frozen product according to instructions in Cis bio Kit # 62AMPPEC; storage: aliquoted at −80 ° C.). Then 3 μl from 91.5 μl is added to the corresponding well of the test plate. Finally, 8 μl of detection solution 2 is added (detection solution 2: 50 μl anti-cAMP-Eu [K] -AB; 950 μl reconstitution buffer; 2200 μl PBS; anti-cAMP-Eu [K] -AB is Cis prepared according to instructions in bio Kit # 62AMPPEC; storage: aliquoted at −80 ° C.).

室温で90分間更にインキュベートした後、HTRF結果をPackard Discovery上で測定するか又はRubiStar HTRF測定装置を使って測定する（遅延：50μs；積分時間：400μs）。 After further incubation at room temperature for 90 minutes, HTRF results are measured on Packard Discovery or using a RubiStar HTRF measuring instrument (delay: 50 μs; integration time: 400 μs).

例２：精巣からのヒト精子の単離及び受精能獲得
2.1 精子の単離
射精液からのヒト精子は、コロイド状シリカ粒子（商品名：Percoll又はISorate）に基づいた二層勾配法において精製する。 Example 2: Isolation of human sperm from testis and acquisition of fertility
2.1 Isolation of sperm Human sperm from ejaculate is purified in a two-layer gradient method based on colloidal silica particles (trade name: Percoll or ISorate).

精液あたり、2.5 mlの予熱した下層（Irvine社の“ISolate lower layer”）を15 mlの遠心管（円錐形、プラスチック製）中に入れそして2.5 mlの予熱した上層（Irvine社の“ISolate upper layer”）をその上に注意深く積層し、湯浴上に37℃で＜１時間維持する。この勾配に最大３mlの正常（精子数、運動性及び液化に関して）精液を注意深く積層する。室温で1000×ｇで25分間精子の沈降を実施する。ガラス毛細管を使って、精子ペレットのすぐ上まで吸引することにより、二層を除去する。Isolate勾配の水簸は、各々約200μl中に再懸濁した精子ペレットを、12 mlのｍHTF媒質（4 mM NaHCO₃ ; 0.01 % BSA ; 37℃）の入った15 mlのプラスチック管に移し、そして1000×ｇで20分間精子を沈降させる。ペレットのすぐ上部までの吸引により媒質を除去し、mHTF媒質（4 mM NaHCO₃ ; 0.01 % BSA ; 37℃）により1000μlに調整する。Neubauerカウンター中で精子数を計測し、必要であればその後の受精能獲得のために、mHTF媒質（4 mM NaHCO₃ ; 0.01 % BSA ; 37℃）により４×10⁶精子数／150μlに調整する。 For each semen, place 2.5 ml of preheated lower layer (Irvine “ISolate lower layer”) into a 15 ml centrifuge tube (conical, plastic) and 2.5 ml of preheated upper layer (Irvine “ISolate upper layer” ") Is carefully layered thereon and maintained on a hot water bath at 37 ° C for <1 hour. Carefully layer up to 3 ml normal (in terms of sperm count, motility and liquefaction) to this gradient. Sperm sedimentation is performed at 1000 xg for 25 minutes at room temperature. Using a glass capillary, remove the two layers by aspirating just above the sperm pellet. Isolate gradient elutriates transfer sperm pellets resuspended in approximately 200 μl each into a 15 ml plastic tube containing 12 ml mHTF medium (4 mM NaHCO ₃ ; 0.01% BSA; 37 ° C.), and Sediment is sedimented at 1000 xg for 20 minutes. The medium is removed by aspiration up to the top of the pellet and adjusted to 1000 μl with mHTF medium (4 mM NaHCO ₃ ; 0.01% BSA; 37 ° C.). Count sperm in a Neubauer counter and adjust to 4 × 10 ⁶ sperm count / 150 μl with mHTF medium (4 mM NaHCO ₃ ; 0.01% BSA; 37 ° C.) if necessary for subsequent fertility acquisition. .

2.2 受精能獲得
先体反応に対する試験物質の影響を調べるつもりであれば、精子を該試験物質と共に予備インキュベートしなければならない。この予備インキュベーション（37℃の加熱キャビネット中で15分間）は、受精能獲得の開始前に、精子中への試験物質の浸透を可能にする、即ち、特に膜を容易に通過しないような物質の場合に、精子中の結合部位の予備飽和を達成させることが可能である。それはまた、BSAの脂質結合のために受精能獲得中に起こるBSA濃度の増加が、試料中の試験物質の有効濃度の減少を引き起こし得るために必要である。 2.2 Sperm must be preincubated with the test substance if it is intended to investigate the effect of the test substance on the acrosome- capture acrosome reaction. This pre-incubation (15 minutes in a 37 ° C. heating cabinet) allows the penetration of the test substance into the sperm before the start of fertility acquisition, i.e. of substances that do not pass easily through the membrane. In some cases, pre-saturation of the binding site in the sperm can be achieved. It is also necessary because the increase in BSA concentration that occurs during capacitation due to lipid binding of BSA can cause a decrease in the effective concentration of the test substance in the sample.

試験物質をDMSO中に溶解し、そしてmHTF媒質（4 mM NaHCO₃ ; 0.01 % BSA ; 37℃）を用いて、最終の400μl受精能獲得試料中のDMSO濃度が0.5％になるように希釈する。各場合に、ピペットにより精子懸濁液150μlを上述の試験物質の温度制御溶液150μlに添加し、次いで37℃にて15分間予備インキュベートする。100μlのmHTF媒質（88 mM NaHCO₃ ; 4 % BSA ; 37℃）を添加することにより精子の受精能獲得を開始させる。最終400μl受精能獲得試料中、精子の濃度は10×10⁶／mlであり、炭酸水素塩濃度は4 mMであり、そしてBSA濃度は１％である。受精能獲得は、加熱キャビネット中で37℃にて３時間実施される。 Test substances are dissolved in DMSO and diluted with mHTF medium (4 mM NaHCO ₃ ; 0.01% BSA; 37 ° C.) to a DMSO concentration of 0.5% in the final 400 μl fertile sample. In each case, 150 μl of sperm suspension is added by pipette to 150 μl of temperature control solution of the above test substance and then preincubated for 15 minutes at 37 ° C. Initiate sperm capacitation by adding 100 μl mHTF medium (88 mM NaHCO ₃ ; 4% BSA; 37 ° C.). In the final 400 μl fertility acquisition sample, the concentration of sperm is 10 × 10 ⁶ / ml, the bicarbonate concentration is 4 mM, and the BSA concentration is 1%. Fertilization is performed for 3 hours at 37 ° C. in a heating cabinet.

受精能獲得を終止させるためには、試料（各400μl）をそれぞれ1.5 ml mHTF（4 mM NaHCO₃ ; 37℃）を用いて15 ml試験管に完全に移し、1000×ｇで５分間遠心分離し、そして上清を除去する。この段階は大量のタンパク質と試験物質の両方を除去する。 To stop fertility acquisition, each sample (400 μl each) was completely transferred to a 15 ml test tube using 1.5 ml mHTF (4 mM NaHCO ₃ ; 37 ° C.) and centrifuged at 1000 × g for 5 minutes. , And remove the supernatant. This step removes both large amounts of protein and test material.

例３：先体反応のフローサイトメトリー測定
3.1 イオノフォア処理による先体反応の開始及び同時CD46−FITC染色
精子の先体反応（AR）は透明帯（ZP）への精子の結合により触発される。これは先体（アクロソーム）から酵素を放出させ、精子がZPを貫通しそして卵子に到達できるようにする。ARでは、精子において、外側先体膜（OAM）と原形質膜との部分的融合が起こる。末端では精子頭部はまだ内側先体膜（IAM）により制限されている。CD46抗原はIAMの所でのみ検出可能である。試験管内では、先体反応は、受精能獲得精子上のカルシウムイオノフォアA23187の最適濃度によってのみ誘導することができ、受精能未獲得の精子又は受精能獲得が試験物質により阻害された精子においては誘導できない。IAMに対するFITC標識抗CD46抗体（Pharmingenより入手）によって、先体反応した精子は、IAMが暴露されていないことから、フローサイトメーターにより、先体がそのままの精子から識別することができる。欠損DNA膜を有する細胞、即ち死細胞、のみを染色するDNA染色剤エチジウムホモ二量体（EhD）による精子の同時染色を用いて、致死精子を生存精子から識別することが可能である。 Example 3: Flow cytometry measurement of acrosome reaction
3.1 Initiation of the acrosome reaction by ionophore treatment and simultaneous acrosome reaction (AR) of CD46-FITC-stained sperm are triggered by sperm binding to the zona pellucida (ZP). This releases the enzyme from the acrosome (acrosome), allowing the sperm to penetrate the ZP and reach the egg. In AR, partial fusion of the outer acrosome (OAM) and plasma membrane occurs in sperm. At the end, the sperm head is still restricted by the medial anterior membrane (IAM). CD46 antigen can only be detected at IAM. In vitro, the acrosome reaction can only be induced by the optimal concentration of calcium ionophore A23187 on fertilized sperm and is induced in sperm that have not been fertilized or that have been inhibited by the test substance. Can not. Since the IAM is not exposed to the sperm that reacted with the FITC-labeled anti-CD46 antibody (obtained from Pharmingen) against IAM, the acrosome can be distinguished from the sperm with the acrosome intact. It is possible to distinguish lethal sperm from live sperm using co-staining of sperm with the DNA stain ethidium homodimer (EhD), which stains only cells with defective DNA membranes, ie dead cells.

ARを開始させるためのイオノフォア希釈液が非常に不安定であり、同時染色にはCD46−FITC溶液と混合しなければならないので、該溶液を試験開始前に調製することはできないが、受精能獲得試料の後処理の最中に調製すべきである。 The ionophore dilution for initiating AR is very unstable and must be mixed with the CD46-FITC solution for co-staining, so that the solution cannot be prepared before the start of the test, but gained fertility The sample should be prepared during post-treatment.

精子ペレットを上清の残りに再懸濁し、そして湯浴（37℃）上で450μlのmHTF（4 mM NaHCO₃; 0.01% BSA; 37℃）で希釈する。精子懸濁液の100μlアリコートをピペットで移し、試料FACSフロー管（湯浴上）を調製する。イオノフォアとFITC標識抗CD46抗体を含む溶液150μlをピペットで前記精子懸濁液に添加する。最終濃度はmHTF（4 mM NaHCO₃; 0.01% BSA; 37℃）中、800ナノモル(nm)イオノフォア及び１：125希釈度の抗CD46抗体である。精子をその中で、37℃の湯浴上で遮光下で30分間インキュベートする。 Resuspend the sperm pellet in the remaining supernatant and mHTF of 450μl on a water bath (37 ℃) (4 mM NaHCO 3; 37 ℃; 0.01% BSA) and diluted with. Pipette a 100 μl aliquot of the sperm suspension to prepare a sample FACS flow tube (on a hot water bath). Pipet 150 μl of the solution containing the ionophore and FITC-labeled anti-CD46 antibody into the sperm suspension. The final concentration is 800 nanomolar (nm) ionophore and 1: 125 dilution of anti-CD46 antibody in mHTF (4 mM NaHCO ₃ ; 0.01% BSA; 37 ° C.). Sperm are incubated in a 30 ° C. water bath for 30 minutes in the dark.

3.5 mlのPBS〔0.1％BSA〕／試料を添加することによりインキュベーションを停止し、次いで700×ｇ（室温）で５分間遠心し、上清を吸引除去する。遠心分離後、測定まで試料をホットプレート上で温めておく。 Incubation is stopped by adding 3.5 ml of PBS [0.1% BSA] / sample, then centrifuged at 700 × g (room temperature) for 5 minutes and the supernatant is aspirated off. After centrifugation, the sample is warmed on a hot plate until measurement.

3.2 EhD染色（致死／生存先体反応精子の識別のため）
500μlの新しく調製したEhD溶液（PBS中150 nm EhD [w/o BSA] ; 37℃）を、吸引除去後の前記精子ペレットの各々に添加する。次いで試料をフローサイトメーター（BD FacsCalibur）中で測定することができる。測定は、１回当たり10000個の精子を検出する488 nmのレーザー励起波長において行われる。先体反応済精子はCD46−FITCを介して530 nmのFL-1フィルターで測定される。致死精子はEhD-DNA染色によって634 nmのFL-2フィルターで測定される。測定チャンネルは事前に互いに関して対応するように補正される。 3.2 EhD staining (to identify lethal / live acrosome reaction sperm)
500 μl of freshly prepared EhD solution (150 nm EhD [w / o BSA] in PBS; 37 ° C.) is added to each of the sperm pellets after aspiration removal. The sample can then be measured in a flow cytometer (BD FacsCalibur). Measurements are made at a laser excitation wavelength of 488 nm that detects 10,000 spermatozoa at a time. Acrosome-reacted sperm is measured with a 530 nm FL-1 filter via CD46-FITC. Lethal sperm are measured with a 634 nm FL-2 filter by EhD-DNA staining. The measurement channels are corrected in advance to correspond with each other.

3.3 評価
精子は、FSC-H（前方散乱）対SSC-H（斜方散乱）ドットブロットにおいて非常に均一な細胞集団として選択される。二色蛍光染色を用いる場合、評価は、FL-1（EhD；Ｘ軸）対FL-2（FITC-CD46；Ｙ軸）ドットプロットにおいて、FSC対SSCドットブロットから選択された精子集団による象限分析により実施される。 3.3 Evaluation spermatozoa are selected as a very homogeneous cell population in FSC-H (forward scatter) vs. SSC-H (diagonal scatter) dot blots. When using two-color fluorescence staining, the evaluation is a quadrant analysis with a sperm population selected from FSC vs. SSC dot blot in a FL-1 (EhD; X axis) vs. FL-2 (FITC-CD46; Y axis) dot plot. Is implemented.

誘導された先体反応精子の％（＝IAR[％]）を算出するために、Q3とQ4からの生存精子のみを取り、それらの全カウントを100％に設定する。次いでIARを次のように算出する： To calculate the% of acrosome-reacted sperm induced (= IAR [%]), take only viable sperm from Q3 and Q4 and set their total count to 100%. The IAR is then calculated as follows:

精子の一部分はイオノフォア添加無しで自発的に先体反応を受ける（＝“SAR[％]”）。従って、イオノフォア添加無しで同等に処理した精子に対して常に対照測定を実施する。SARの算出はIARの算出と同様である。イオノフォアにより実際に誘導された先体反応（＝“ARIC[％]”）は、次の差により算出する：
ARIC＝IAR−SAR A part of the sperm undergoes acrosome reaction spontaneously without adding an ionophore (= “SAR [%]”). Therefore, control measurements are always performed on sperm treated equally without the addition of ionophore. The calculation of SAR is the same as the calculation of IAR. The acrosome reaction actually induced by the ionophore (= “ARIC [%]”) is calculated by the following difference:
ARIC = IAR-SAR

sAC媒介受精能獲得に対する本発明者らの阻害剤の影響のその後の分析（イオノフォア誘導先体反応に対する精子の受容能として測定される）については、正の受精能獲得対照（＝試験物質非存在下で25 mM NaHCO₃ : 1 % BSAを含有するmHTF培地を用いたインキュベーション）における先体反応した精子の割合を＝100％に設定する。試験物質が加えられている場合の精子の先体反応の受容能は、この最大先体反応に比較して示される。 For subsequent analysis of the influence of our inhibitors on sAC-mediated fertility acquisition (measured as sperm's ability to accept ionophore-induced acrosome reaction), a positive fertility acquisition control (= no test substance present) The ratio of acrosome-reacted sperm (incubation with mHTF medium containing 25 mM NaHCO ₃ : 1% BSA) is set to = 100%. The acceptability of the sperm acrosome reaction when the test substance is added is shown relative to this maximum acrosome reaction.

使用する材料
mHTF＝改変ヒト尿細管液（Irvine Scientificより）；ダルベッコのリン酸塩緩衝化塩溶液（Gibcoより）（Ca²⁺, Mg²⁺, 1 g/L D-グルコース, 36 mg/L ピルビン酸Na, w/oフェノールレッド, w/o NaHCO₃）；ウシ血清アルブミン第Ｖ画分（Flukaより）；無水ジメチルスルホキシド(DMSO)（Merckより）；炭酸水素ナトリウム7.5％溶液（893 mM）（Irvine Scientificより）；Isolate勾配（Irvine Scientificより）；イオノフォアA23187遊離酸（Calbiochemより）；エチジウムホモ二量体（EhD）（Molecular Probeより）；マウス抗ヒトCD46：FITC（Pharmingenより）。 Materials used
mHTF = modified human tubule fluid (from Irvine Scientific); Dulbecco's phosphate buffered salt solution (from Gibco) (Ca ²⁺ , Mg ²⁺ , 1 g / L D-glucose, 36 mg / L Na pyruvate , w / o phenol red, w / o NaHCO ₃ ); bovine serum albumin fraction V (from Fluka); anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO) (from Merck); sodium bicarbonate 7.5% solution (893 mM) (Irvine Scientific Isolate gradient (from Irvine Scientific); Ionophore A23187 free acid (from Calbiochem); ethidium homodimer (EhD) (from Molecular Probe); mouse anti-human CD46: FITC (from Pharmingen).

参考文献：
J.W. Carver-Ward, Human Reproduction 第11巻, 第９号, 1923頁, 1996年
“High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa”
O.J. D’Cruz, G.G. Haas, Fertility and Sterility 第65巻, 第４号, 843頁, 1996年
“Fluorescence-labeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosome reaction”
E. Nieschlag, H.M. Behre, Andrology, Springer Verlag 1996 References:
JW Carver-Ward, Human Reproduction, Vol. 11, No. 9, p. 1923, 1996 “High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa”
OJ D'Cruz, GG Haas, Fertility and Sterility, 65, 4, 843, 1996 “Fluorescence-labeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosome reaction”
E. Nieschlag, HM Behre, Andrology, Springer Verlag 1996

上記表から、IC₅₀値により表わされる可溶性アデニレートシクラーゼの阻害に関して、本発明に係る化合物が既知のカテコールエストロゲン（OH−エストラジオール）よりも約10倍高い活性を示すことが理解できる。カテコールエストロゲンは毒性であり、従って本発明化合物は既知化合物よりもすっと優れている。本発明に係る化合物はまた、Zippinにより発表された化合物よりも約10倍強力である。 From the above table it can be seen that the compounds according to the invention show an activity about 10 times higher than the known catechol estrogens (OH-estradiol) with respect to the inhibition of soluble adenylate cyclase represented by IC ₅₀ values. Catechol estrogens are toxic and therefore the compounds of the present invention are far superior to known compounds. The compounds according to the invention are also about 10 times more potent than the compounds published by Zippin.

Claims

Compound of formula (I)

[Where,
R ¹ is hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C, which may be saturated in some places and optionally polysubstituted. ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ ~ C ₆ acyl-C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl-C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein said C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl-C ₁ -C ₆ alkyl may optionally be interrupted by _one , or multiple, the same or different, oxygen, sulfur or nitrogen, or sulfonyl-C ₁ -C ₆ alkyl , Sulfonamido or cyano group,
R ² is halogen, CF ₃ , or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be saturated in some places and optionally polysubstituted, or C ₁ -C ₆ alkyl, C _1- C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein said C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl - C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl Properly is C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl groups, optionally one location or, identically or differently plurality of places, oxygen, may be interrupted by sulfur or nitrogen, or a sulfonyl -C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl and is mono-substituted by halogen, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ acyl (which may be optionally mono- or polysubstituted), or May be polysubstituted identically or differently, or C ₁ -C ₆ alkoxy, hydroxy, cyano, CO _2- (C ₁ -C ₆ alkyl), N- (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be substituted by CO—NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , and halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl , C ₁ -C ₆ alkoxy, hydroxy, _{_{cyano, CO 2 - (C 1 ~C}} 6 alkyl), N- (C ₁ ~C ₆ alkyl) _2, by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ monosubstituted or May be poly-substituted to be the same or different, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, CF _3, hydroxy, _{_{cyano, CO 2 - (C 1 ~C}} 6 alkyl), C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ ~ C ₃ acyl, N- (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , CO—NR ⁴ R ⁵ or C ₁ -C ₆ alkoxy may be mono-substituted, or may be poly-substituted identically or differently, C ₃ -C ₆ cycloalkyl,
R ⁴ is hydrogen, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, monosubstituted by C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ , or the same or different may be polysubstituted, C ₃ -C ₆ cycloalkyl,
C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C ₁ -C ₆ alkyl-C ₁ -C ₆ alkyl C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be monosubstituted by CF ₃ or cyano, or polysubstituted identically or differently, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or identical to or different manner polysubstituted C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monovalent by C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF _3. C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally substituted or the same or differently polysubstituted, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ may be mono-substituted, poly-substituted identically or differently, C ₅ -C ₆ cycloalkyl, or C _6- a C ₁₂ aryl, optionally halogenated, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same or different It may be polysubstituted as, C ₆ -C ₁₂ aryl, or a C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ ~ C ₆ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or may be polysubstituted identically or differently, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl Or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, and R ⁴ and R ^{5 taken} together form a 5- to 8-membered ring that can further contain heteroatoms, and R ⁶ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl -C ₃ -C ₆ alkyl, a C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group, optionally hydroxy, methoxy , Ethoxy, isopropoxy, chlorine, bromine, fluorine , Cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl -C ₃ which may be monosubstituted or identically or differently polysubstituted with methylsulfonyl or aminosulfonyl -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group]
And their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.

R ¹ is hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl groups, optionally one location or, laid in the same Differently plurality of places, oxygen, may be interrupted by sulfur or nitrogen, or a sulfonyl -C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,
R ² is halogen, CF ₃ , C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl or CF ₃ group, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ aryl, C ₁ -C ₆ acyl, halo -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyl -C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₁ -C ₆ aryl or C ₁ -C ₆ aryl -C ₁ -C ₆ alkyl groups, optionally one location or, even identical Ku is differently plurality of places, oxygen, may be interrupted by sulfur or nitrogen, or a sulfonyl -C ₁ -C ₆ alkyl, sulfonamido or cyano group,
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, cyano, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be poly-substituted identically or differently,
C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be mono-substituted by CO—NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be poly-substituted identically or differently, or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally chlorine and / or bromine, CF _3, cyano, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, _{_{hydroxy, N- (CH 3) 2,}} CO ₂ - (C ₁ ~C ₃ alkyl), CO-NR ⁴ R ⁵ or C ₁ -C ₃ alkoxy by mono-, or may be polysubstituted identically or differently, C ₃ -C ₆ cycloalkyl And
R ⁴ is hydrogen, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or the same or different C ₃ -C ₆ cycloalkyl that may be polysubstituted as,
A C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogenated, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be monosubstituted by CF ₃ or cyano, or polysubstituted identically or differently, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C ₁ -C ₃ alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, mono-substituted by CF ₃ or cyano, or poly-substituted to be the same or different C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently C ₃ -C ₆ cycloalkyl,
A C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogenated, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be mono-substituted by CF ₃ or cyano, or poly-substituted identically or differently, optionally halogen, C _1- C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C ₁ -C ₃ alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, monosubstituted by CF ₃ or cyano, or the same or different C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be substituted, or C ₁ -C ₆ alkyl, which may be optionally substituted, and R ⁴ and R ⁵ together may contain further heteroatoms Forms an 8-membered ring and R ⁶ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl -C ₃ -C ₆ alkyl, a C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group, optionally hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, chlorine C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl cyclo-C ₃ -C _6, which may be monosubstituted or identically or polysubstituted by bromine, fluorine, cyano, methylsulfonyl or aminosulfonyl alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl -C ₆ -C ₁₂ aryl group,
2. The compound of claim 1, and isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof.

R ¹ is hydrogen;
R ² is C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ , cyano, bromine, or a group —OCF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ ;
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃ ) ₂ , C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or the same or different poly-substitution, or C ₅ a -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃₎ _2, C _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, which may be mono-substituted by CO-NR ⁴ R ⁵ or CF ₃ , or may be identically or differently polysubstituted, or C _{3 to} C ₆ cycloalkyl, chlorine and / or bromine, CF ₃ , cyano, C _{1 to} C Monosubstituted by ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , CO ₂ — (C ₁ -C ₃ alkyl), CO—NR ⁴ R ⁵ or C ₁ -C ₃ alkoxy, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be polysubstituted identically or differently;
R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₂ aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N -C ₁ -C ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, monosubstituted by CF ₃ or cyano, or may be polysubstituted identically or differently, C ₆ -C ₁₂ aryl, or C ₅ -C a ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same May be polysubstituted differently, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or a C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and R ⁶ is C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ - cyclo -C ₃ -C ₆ acyl, a CH ₂ -C _{6 ~C} ₁₂ aryl group, optionally hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, mono- or or differently be polysubstituted same by cyano or aminosulphonyl is CH ₂ - cyclo -C ₃ -C ₆ alkyl, CH ₂ -C ₆ ~C ₁₂ aryl group,
The compound according to claim 1 or 2, and isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof.

R ¹ is hydrogen;
R ² is a para C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ , cyano, bromine, or —OCF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;
R ³ is C ₆ -C ₁₂ aryl, which is halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N— (CH ₃ ) ₂ , CO ₂ — (C ₁ -C ₃ Alkyl), C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted by CO—NHR ⁵ or CF ₃ , or may be identically or differently di-substituted,
C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, optionally chlorine and / or fluorine, C ₁ -C ₃ alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CH ₃ ) ₂ , CO _2- (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be mono-substituted by CO-NHR ⁵ or CF ₃ , or may be di-substituted identically or differently. ,
R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or CF ₃ C ₁ -C ₆ alkyl-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, which may be substituted or poly-substituted identically or differently,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl, optionally monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or CF ₃ , or poly-substituted identically or differently there are Rukoto, C ₅ -C ₆ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₂ an aryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, C ₃ -C ₁₂ aryl, C ₆ -C ₁₂ aryl, which may be mono-substituted, identically or differently substituted by CF ₃ or cyano, or C ₅ -C a ₁₂ heteroaryl, optionally halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ acyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, N-C _{1 ~C} ₃ alkyl -C ₁ -C ₃ alkyl, CF ₃ Or monosubstituted by cyano, or the same May be polysubstituted differently, C ₅ -C ₁₂ heteroaryl, or a C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted, and R ⁶ is C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ - cyclo -C ₃ -C ₆ alkyl, a CH ₂ -C _{6 ~C} ₁₂ aryl group, optionally hydroxy, methoxy, chlorine, fluorine, mono- or or differently be polysubstituted same by cyano or aminosulphonyl Are C ₁ -C ₄ alkyl, CH ₂ -cyclo-C ₃ -C ₆ alkyl, CH ₂ -C ₆ -C ₁₂ aryl groups,
Compounds according to claims 1 to 3, and isomers, diastereomers, enantiomers and salts thereof.

R ¹ is hydrogen;
R ² is para-tert-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, cyano, bromine, or —O—CF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;
R ³ is the following group

And
R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen or a group-(CH ₂ ) _m -N- (CH ₃ ) ₂ ,-(CH ₂ ) ₂ -CH ₃ ,-(CH ₂ ) ₂ -NH-COCH ₃ ,-(CH ₂ ) -CHCH ₃ —OH, — (CH ₂ ) ₂ —O—CH ₃ , — (CH ₂ ) ₂ —OH, —CHCH ₃ —CH ₂ —OH (m = 1 to 3), or the following group:

And
R ⁶ is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, —CH ₂ —CF ₃ , — (CH ₂ ) ₂ —CF ₃ and benzyl, and the compounds according to claim 1, and isomers thereof, Diastereomers, enantiomers and salts.

R ¹ is hydrogen;
R ² is para-tert-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, cyano, bromine or —O—CF ₃ , —SO ₂ —CH ₃ group;
R ³ is the following group:

And
R ⁴ is hydrogen,
R ⁵ is hydrogen, the group — (CH ₂ ) —CHCH ₃ —OH, — (CH ₂ ) ₂ —O—CH ₃ , —CHCH ₃ —CH ₂ —OH,

And
R ⁶ is methyl, ethyl, propyl, 2-methoxyethyl, —CH ₂ —CF ₃ , — (CH ₂ ) ₂ —CF ₃ and benzyl, and the isomers thereof, Diastereomers, enantiomers and salts.

The following compounds:
1. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide 2. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide 4. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (pyridin-4-yl) amide 6. 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide9. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) benzylamino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide
Ten. 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide
11． 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide
12． (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide
13. (±) -5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl)-(2-methoxyethyl) amino] -3-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid (2-hydroxypropyl) amide
14. 5-[(4-tert-Butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide
15． 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide
16． 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (tetrahydropyran-4-yl) amide
17． Selected from the group comprising 5-[(4-tert-butylphenylsulfonyl) methylamino] -3- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (2-morpholin-4-ylethyl) amide The compound according to claim 1, wherein

A pharmaceutical comprising at least one compound according to claims 1-7.

9. A pharmaceutical product according to claim 8 containing an effective amount of a compound of general formula I.

Compounds of general formula I according to claims 1-7 for the manufacture of a medicament.

11. A pharmaceutical product according to claim 10 for the treatment of disease.

12. A pharmaceutical product according to claim 11, wherein the disease is caused by interference with cAMP metabolism.

11. A pharmaceutical product according to claim 10 for contraception.

11. A pharmaceutical product according to claim 10 for the inhibition of soluble adenylate cyclase.

15. A pharmaceutical product according to claims 10 to 14 containing suitable vehicles and excipients.

Use of a compound of general formula I according to claims 1 to 7 in the form of pharmaceutical preparations for enteral, parenteral, vaginal and oral administration.

A process for the preparation of a compound of general formula (I), comprising a compound of general formula (II)

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁶ are each as defined above, and R ⁷ is hydrogen or C ₁ -C ₆ alkyl, preferably hydrogen in this case, C ₁ -C ₆ alkyl is preferably methyl or ethyl)
An amine of the general formula (III)

A method characterized in that, after subsequent reaction with any necessary protecting groups, a compound of general formula (I) is formed.

Intermediates of general formula (II)

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁶ are each as defined above and R ⁷ can be hydrogen or C ₁ -C ₆ alkyl.
Or an intermediate of general formula (VII)

(Wherein R ¹ , R ² and R ⁷ are each as defined above)
Or an intermediate of general formula (IX)

(Wherein R ¹ , R ² , R ⁶ and R ⁷ are each as defined above).