KR20080096746A - 골 재생을 위한 2상 시멘트 전구체 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 2상 시멘트 전구체 시스템 및 관련 방법 및 키트를 제공한다. 본 발명에 따른 시멘트 전구체 시스템은 제 1 및 제 2 불연속상(discrete phases)으로 구성되며, 이들 중 적어도 하나의 상이 수용성 상이다. 상들이 결합될 때, 시멘트 전구체 상들이 골 재생 과정을 위한 골 유도성 재료로서 적합한 시멘트를 형성한다. 바람직한 실시예에 있어서, 시멘트는 매우 우수한 생체 적합성을 가지며, 골 전도성(osteoconductive)이 있고, 생체 흡수 가능(bioresorbable)하다. 상호 배치되지 않는 여러 다양한 관련 기술들이 본 발명과 관련하여 적용될 수 있다. 예컨대, 시멘트는 하이드로젤 형성 중합체 시멘트, 카르복실/칼슘 시멘트, 또는 칼슘 포스페이트 시멘트가 사용될 수 있다.

Description

골 재생을 위한 2상 시멘트 전구체 시스템{DUAL PHASE CEMENT PRECURSOR SYSTEMS FOR BONE REPAIR}
본 발명은 미국 출원번호 제11/550586호(2006년 10월 18일 출원) 전에 출원된 미국 가출원 번호 제60/728,888호(2005년 10월 21일 출원)를 우선권으로 주장하며, 상기 출원 각각의 전체 내용은 참조문헌으로 본 발명과 관련된다. 또한, 본 발명은 일부 실시예에 있어서, 미국 가출원 번호 제60/728,838(2005년 10월 21일 출원, 명칭: "생체 적합성 치내요법 물질(Biocompatible Endodontic Materials)") 및 미국 출원번호 제11/550543호(2006년 10월 18일, 명칭:"치과 및 치내 충진 물질 및 충진 방법(Dental and Endodontic Filling Materials and Methods)"에 기재된 발명의 요지의 일부와 관련된다. 이러한 부가적인 출원들도 전체적으로 본 발명의 참고문헌으로서 관련된다.
본 발명은 적어도 부분적으로 치과 및 두개 안면 국립 연구소(National Institute of Dental and Craniofacial Research)로 부터의 허가(Grant DEl 1789)에 의해 표준 기술 국립 연구소(National Institute of Standards 및 Technology)에서 수행되었다. 미국 정부가 본 발명에 따른 권리를 갖게 될 것이다.
본 발명은 일반적으로, 골 재생 과정과 관련되어 유용한 시멘트 분야에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 실시예는 시멘트 전구체가 제 1 및 제 2 전구체 상의 형태를 취하고 있는 2상 시멘트 전구체 시스템을 제공한다. 상들은 처음에는 분리되어 있지만, 제 1 및 제 2 상의 블렌딩(blending)될 때, 골 재생 과정에 적합한 시멘트를 형성할 것이다.
다음과 같이, 여러 문헌에 있어, 다양한 유형의 자기-경화 칼슘 포스페이트 조성물들이 연구되어 왔다: [Brown and Chow, A New 칼슘 Phosphate Water Setting Cement, pp. 352-379 in Brown, Cements Research Progress, American Ceramic Society, OH, 1986; Ginebra et al., Setting Reaction and Hardening of an Apatitic Calcium Phosphate Cement, J. Dent . Res. 76:905-912, 1997; Constantz et al ., Histological, Chemical, and Crystallographic Analysis of Four Calcium Phosphate Cements in Different Rabbit Osseous Sites, J Biomed Mater . Res . [Appl. Biomater.] 43:451-461, 1998; Miyamoto et al ., Histological and Compositional Evaluations of Three Types of Calcium Phosphate Cements When Implanted in Subcutaneous Tissue Immediately After Mixing, J. Biomed . Mater . Res. [Appl. Biomater.] 48:36-42, 1999; Lee et al ., Al[rho]ha-BSM(R): A Biomimetic Bone Substitute and Drug Delivery Vehicle, Clin . Orthop Rel . Res . 367:396-405, 1999]. 히드록시 아파타이트는, 사람의 뼈와 이에서 발견되는 탄산화된 아파타이트 칼슘 포스페이트 미네랄과의 화학적 및 결정학적 유사성으로 인하여, 사람의 경질 조직의 재생을 위한 회복 물질(restorative material)로서 가장 흔히 사용되는 물질 중 하나였다.
칼슘 포스페이트 조성물들 중 하나로, 브라운(Brown) 및 쵸우(Chow)에 의해 1986년 개발된, 소위, 칼슘 포스페이트 시멘트 또는 CPC는, 자기-경화(self-harden)하여, 주 생성물로서 히드록시 아파타이트를 형성한다. "자기-경화"라는 용어는 그 자체로 경화될 수 있는 페이스트를 의미한다. 예컨대, CPC 페이스트는 뼈의 캐비티 내로 들어가 위치하여, 수성 매질과 접촉한 후, 자기-경화할 수 있다. CPC는 전형적으로 테트라칼슘 포스페이트(TTCP: Ca4(PO4)2O) 및 디칼슘 포스페이트 무수물(DCPA: CaHPO4) 입자로 이루어지며, 이들은 수성 환경에서 반응하여 고체 히드록시 아파타이트를 형성한다 [참고 : Ishikawa et al ., Reaction of Calcium Phosphate Cements with Different Amounts of Tetracalcium Phosphate and Dicalcium Phosphate Anhydrous, J. Biomed . Mater : Res . 46:504-510, 1999; Matsuya et al ., Effects of Mixing Ratio and Ph on The Reaction Between Ca4[PO4]2O and CaHPO4, J. Mater . Sci .: Mater . in Med . 11:305-311, 2000; Takagi et al., Morphological and Phase Characterizations of Retrieved Calcium Phosphate Cement Implants, J. Biomed . Mater . Res . [ Appl Biomater .] 58:36-41, 2001]. 칼슘 포스페이트 조성물(예를 들어, CPC)은 우수한 생체 적합성(biocompatibility), 골 전도성(osteoconductivity) 및 뼈 대체능을 가지며, 이로 인하여 임상적으로 매우 광범위하게 이용될 수 있을 것이다. 예컨대, CPC는 이마 만곡부의 재건 및 두개 안면 골격 결함의 증대(참조: Shindo et al ., Facial Skeletal Augmentation Using Hydroxyapatite Cement, Arch. Otolaryngol . Head Neck . Surg ., 119:185-190, 1993), 치내치료학(참조: Sugawara et al ., In vitro Evaluation of the Sealing Ability of a Calcium Phosphate Cement When Used as a Root Canal Sealer- Filler, J. Endodont. 16:162-165, 1990), 및 치근관 응용(참조: Chohayeb et al ., Evaluation of Calcium Phosphate as a Root Canal Sealer-Filler Material, J. Endodont. 13:384-387,1987)에서의 용도에 대한 연구가 이루어져 왔다.
대부분의 현재 이용가능한 칼슘 포스페이트 시멘트는, 사용 전, 수성 용액과 혼합된다. 따라서, 의사가 시멘트를 적절히 혼합하고, 시멘트가 경화하기 전 소정의 시간 내에 뼈 결함으로 시멘트 페이스트으로 시멘트를 넣는 능력은 최적의 결과를 얻기 위한 중요한 인자가 된다. 따라서, 당해 기술분야에 있어서, 처음 제공될 때는 안정적이고, 뼈 결함 및 적당한 위치에 도입 후에만 경화하는 미리 혼합된 시멘트를 제공하는 것이 바람직하다고 인식되어 왔다. 미리-혼합된 자기-경화 시멘트는 참고문헌에 기재된 바와 같이, 글리세롤, 소디움 포스페이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 칼슘 포스페이트 시멘트 파우더를 결합함으로써 제조될 수 있다(참조: Takagi et al., "Properties of premixed calcium phosphate cement pastes," J Biomed Mater Res. [ Applied Bicnnater ] 67B:689 - 696 (2003)). 이러한 페이스트에 사용된 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 소디움 포스페이트 페이스트는 각각 점착력을 개선하고, 시멘트 경화를 촉진한다고 알려져 있다. 상기 시멘트의 경화 시간은 약 60분이며, 이는 많은 경우에 있어 세팅에 소요되는 5 내지 30분의 시간 보다 훨씬 긴 시간이다.
글리콜산, 시트르산, 주석산, 말론산, 말산, 말레인산 등과 같은 유기산들이, 경화 촉진제로서, 소디움 포스페이트 대신 사용될 수 있다. 이러한 경우, 미리-혼합된 시멘트는 상당히 짧은 시간(10분 내지 35분)내에 경화될 수 있다[참조: Chow et al., "Rapid-Hardening, Pre-mixed Calcium phosphate cement pastes," Abs. No. 844, J. Dent . Res ., Spec . Iss . A82 (2003)]. 이들 미리-혼합된 페이스트의 신속한 경화 시간은 히드록시 아파타이트의 형성보다는, 카르복실/칼슘 복합체의 형성으로 인한 것으로, 이는 종래 칼슘 포스페이트 시멘트에서 시멘트 경화를 위한 메커니즘에 해당한다. 히드록시 아파타이트 배합물의 부족에도 불구하고, 몇 가지 카르복실산/칼슘 포스페이트 시멘트는 생체 내에서 뼈 결함 재생 결과가 우수한 것으로 보고되고 있다.
세 번째 유형의 미리-혼합된 칼슘 포스페이트 시멘트가 보고되었다[참고: Carey et al., "Premixed Rapid-Setting Calcium Phosphate Composites for Bone Repair," Biomaterials 24:5002-14 (2005)]. 이들 미리-혼합된 시멘트내에서의 시멘트 경화는, 키토산, 수용성 중합체, 및 예를 들어 테트라칼슘 포스페이트 또는 칼슘 히드록시드와 같은 알칼리성 화합물 사이의 반응에 의해 생성된 경질 하이드로젤 배합물에 의한 것이다. 초기 경화 후, 칼슘 포스페이트 염들 사이의 추가 반응은 시멘트에 있어서 주요 최종 생성물로서 히드록시 아파타이트를 형성한다.
안정성을 제공하기 위하여, 상술한 시멘트들은 비-수용성 미리-혼합된 물질로서 배합된다. 이들 전구체들은 뼈 결함으로 들어가고, 주변 조직으로부터 물이 시멘트로 들어가지 전 까지는 시멘트 경화가 일어나지 않는다. 이들 시멘트는, 흔 히 우수한 물리적 특성이 있지만, 때로는 그 유용성이 제한될 수도 있다. 시멘트 덩어리 내부에서의 시멘트 경화는, 일부 임상적 뼈 이식(grafting) 조건, 예컨대, 조직으로부터 이용할 수 있는 물이 매우 제한적이거나 또는 시멘트의 내부가 가장 가까운 이식-조직 경계면으로부터 수 밀리미터보다 멀리 떨어져 있는 경우와 같은 조건 하에서, 느리게 일어날 수 있다. 부가적으로, 이러한 시멘트는 전형적으로 습기에 노출될 때 매우 빠르게 반응할 수 있도록 배합될 필요가 있다. 이러한 배합물은 제조 및 저장 중 습기를 배제시키기가 본질적으로 어렵기 때문에, 일반적으로 수명이 길지 못하다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은, 바람직한 실시예들에 있어서, 제 1 및 제 2 분리 상을 포함하는 2 상 시멘트 전구체 시스템을 제공한다. 상들은 그 자체로는 시멘트가 아니지만, 골 재생 과정과 관련하여 유용한 생체 적합성 시멘트를 형성하도록 결합할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시예에 있어서, 시멘트는 매우 우수한 생체 적합성을 가지며, 골 전도성(osteoconductive)이 있고, 생체 흡수 가능(bioresorbable)하다. 상호 배치되지 않는 여러 다양한 관련 기술들이 본 발명과 관련하여 적용될 수 있다. 예컨대, 바람직한 실시예들에 있어서, 시멘트는 카르복실/칼슘 시멘트, 하이드로젤 형성 중합체 시멘트, 또는 칼슘 포스페이트 시멘트일 수 있다. 두 상들 중 적어도 하나는 수용성이어서, 시멘트가 주변 조직으로부터 물을 취하지 않더라도 세팅될 수 있다.
또한, 본 발명은 다양한 키트 및 방법을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 키트는 상기 본 발명에 따른 시멘트 전구체 시스템, 여러 다양한 실시예들 중 하나에 있어서, 및 분배 장치를 포함한다. 본 발명은 또한 일부 실시예에 있어서, 골 재생 방법을 포함하며, 이는 상기 시멘트 전구체 시스템을 제공하는 단계 및 제 1 및 제 2 전구체 상들의 블렌드를 골 재생이 필요한 영역에 적용하는 단계를 포함한다.
이하에서, 본 발명에 따른 바람직한 실시예에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 시멘트 전구체로부터 제조될 수 있는 시멘트는 골 재생과 관련하여 매우 유용하며, 따라서, 임의의 뼈 이식, 또는 결함이 있거나 부적합하게 형성된 뼈, 손상된 뼈 등을 교정하기에 적합한 다른 과정에서 고려될 수 있다. 골 재생 과정은 사람을 포함하는 임의의 동물에서 수행될 수 있다.
시멘트는 시멘트가 실온(20-25℃)에서 사용되는 경우, 90시간 이하의 기간에 결쳐, 셋업 또는 경화될 것이다. 시멘트 전구체는 보통 그 자체가 시멘트가 아니고, 다른 전구체와 블렌드되어 시멘트를 형성할 수 있다. 시멘트 전구체는 2상 시멘트 전구체 시스템 형태로 제공되며, 따라서, 적어도 두 개의(그러나, 선택적으로 추가의) 전구체 상들을 포함하는 시스템이 고려된다. 각각의 상들은 화합물 또는 조성물을 포함하며 2상 시스템 내의 각 상은 시스템 내의 적어도 하나의 다른 상과 상이하다. 상들은 그 자체로는 시멘트가 아니며, 시멘트 자체는 통상적 사용에 있어서 경질 물질을 형성하도록 세팅하는 것이 아니다. 그보다는, 이들 상들이 결합할 때, 시멘트가 형성된다.
시스템은 일반적으로 두 개의 상을 포함하며, 사용시까지 상들이 별도로 유지되도록 장치된 컨테이너에 함께 제공될 수 있다. 임의의 적합한 컨테이너가 본 발명과 결합하여 사용될 수 있으며, 따라서, 컨테이너는 임의의 적합한 박스, 또는 백 또는 패키지일 수 있다. 일정한 경우, 컨테이너는 적합하게 배열된 시린지일 수 있다. 컨테이너는 전구체 상들에 대한 분리 바이얼(vial), 또는 상들에 대한 분리 구획(compartment)을 포함할 수 있다.
바람직하게, 시스템은 키트 형태로 제공되며, 2상 시멘트 전구체 시스템 및 적합한 혼합 장치를 포함한다. 혼합 장치는 종래의 것이나, 또는 다른 시멘트 전구체와의 결합에 사용하기에 적합한 것으로 알려진 다른 것들을 사용할 수 있다. 종래 기술은 정적 혼합 팁(static mixing tip)이 장착된 마이크로 디스펜서(microdispenser)를 제공하고 있으며, 혼합 팁은 나사 송곳 같은(auger-like) 구조물을 포함하여 두개의 상들이 신속하게 블렌드되고, 계속하여 바람직한 영역으로 적용되게 한다. 이러한 장치의 예로는 타 인더스리스(Tah Industries, Robinsville, NJ)사에 제공되는 시스템, 듀어-배럴(Dual-barrel) 9 mL 마이크로 디스펜딩 시스템(Micro Dispensing System)이 있다. 본 발명에 있어서, 이러한 장치 또는 구체적으로 의학적 용도로 지정된 유사 장치들이 사용될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 마이크로 디스펜서는 제1상 및 제2상에 대한 챔버를 보유하여 상들에 대한 컨테이너 역할을 하는 영역을 포함할 수 있다.
바람직하게, 각 상은 사용 전 운반 및 합리적인 저장을 허용할 정도로 충분히 안정적이다. 안정성은 임의의 적합한 표준 또는 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 기술에 의하여, 상을 이루는 재료 샘플을 50℃의 온도까지 가열하고, 이 온도를 7일간 유지한다. 그 후 재료를 시멘트 형성에 사용하며, 시멘트의 세팅 시간은, 어느 상도 열 처리 되지 않고 제조되는 유사한 시멘트의 원래 세팅 시간과 비교하여 평가된다. 열 처리된 상에 의해 만들어진 시멘트의 세팅 시간은 유사한 시멘트의 세팅 시간과 대략 동일하면, 상은 본 발명과 관련하여 사용하기에 적합하게 안정하다고 간주할 수 있다. 본 발명은 이러한 표준에 부합하는 시멘트 전구체 시스템에 한정되는 것은 아니며, 그보다는, 상기의 예들은 안정성을 평가하기 위한 여러 가능한 방법들 중의 하나로 예시한 것에 불과하다.
상들은 적어도 하나의 상이 수용성이면, 그 자체로 임의의 안정한 형태를 가질 수 있다. 일부 실시예에 있어서 물이 고체물질인 하이드레이트 형태로만 존재할 수도 있으나, 수성 상에 존재하는 물은 일반적으로 액체 물로서 존재해야 한다. 다른 상은, 수성 상이 상에 존재하는 다른 물질에 대해 적합하게 안정적이라면, 수성 상일 수 있다. 또는, 다른 상은 비-수성 또는 실질적으로 비-수성 고체 상이거나, 또는 액체 비-수성 또는 실질적으로 비-수성 상일 수 있다. 실질적으로 비-수성이라는 말은 필수적으로 수화되지 않았거나 액체 물이 상에 존재한다는 것을 예측할 수 있다. 실질적으로 비-수성 상 내에, 수분을 배제하기 위한 매우 신중한 단계들이 있더라도, 불가피하게 존재하는 수분과 같이, 미량의 수분이 존재할 것을 알 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 액체 비-수성 상이 제공된다. 약체는 임의의 적합한 실온 액체일 수 있으며, 예로서, 글리세린, 글리세롤, 에탄올, 프로판올, 특정 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜이 있다. 글리세린이 생적합성을 가지며, 물과의 완전한 혼화성을 갖는다는 관점에서 특히 바람직하다.
시멘트를 형성함에 있어서, 상들은 임의의 적합한 향으로 혼합될 수 있다. 각 상이 액체인 경우, 상들이 바람직하게, 0.1 - 10, 더욱 바람직하게, 0.25 - 4의 부피 비로 배합되는 것이 좋다.
시멘트 전구체는 생체 적합성 시멘트를 형성하기에 적합한 임의의 물질일 수 있으며, 용어 "생체 적합성"(시멘트와 관련하여 사용되는 경우)은 의도하는 응용에 있어, 생체 내에 사용될 때, 연질 또는 경질 조직에 의해 거부되지 않는 시멘트를 의미한다. 제 1 바람직한 실시예에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 사용될 수 있다. 칼슘 포스페이트 시멘트는 적어도 두 개의 다른 칼슘 포스페이트 물질이 각각 두 개의 전구체 상에 존재하는 시멘트일 수 있으며, 혼합시, 복합체 또는 혼합물 또는 제 3 칼슘 포스페이트 물질(예컨대, 히드록시 아파타이트)이 형성된다. 이러한 시멘트에 있어서, 일부 제 3 물질이 전구체 상의 하나 또는 모두에 존재할 수 있다. 제 2 바람직한 실시예에 있어서, 카르복실/칼슘 시멘트가 사용될 수 있다. 이러한 시멘트에 있어서, 상들 중 하나는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 포함하며, 다른 상은 칼슘 화합물을 포함하고, 상들을 혼합할 때, 카르복실/칼슘 복합체가 형성된다. 상이 안정하고 제 2 상과 혼합되기 전 통상의 사용에 있어 경화된 시멘트를 형성하지 않는 한, 부가적인 물질이 존재할 수 있다: 예컨대, 제 1 상이 카르복실산 또는 카르복실레이트에 부가하여, 칼슘 화합물를 포함할 수 있다. 예컨대, 제 1 상은 충분히 산성이어서, 이 상에 물이 존재하더라도, 분해되지 않고, 따라서, 카르복실산 또는 카르복실레이트과 반응하지 않는 칼슘 포스페이트 화합물을 포함할 수 있다. 제 3의 바람직한 실시예에 있어서, 하이드로젤 시멘트가 사용될 수 있다. 히이드로젤 시멘트는 적어도 하나의 전구체 상에 하이드로젤 형성 중합체 및 하이드로젤 형성제가 존재하는 시멘트로 간주된다. 많은 실시예에 있어서(그러나, 모든 실시예에 동일하게 한정되는 것은 아님), 하나의 상에 하이드로젤 형성 중합체가 존재하고, 다른 하나의 상에 하이드로젤 형성제가 존재한다. 상들의 경화 시, 경화된 하이드로젤이 형성된다. 이들 시멘트 화학물질은 상호 배타적이지 않고, 시멘트 배합물의 두 개 이상의 메커니즘이 시멘트 전구체 시스템에 존재할 수 있다. 유사하게, 다른 시멘트 화학물질도 상기한 메커니즘 대신, 또는 그에 부가적으로 적용될 수 있다.
카르복실/칼슘 시멘트가 사용되는 경우, 하나의 상이 카르복실산 또는 카르복실산염을 포함한다. 임의의 적합한 생체 적합성 카르복실산 또는 염이, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있으며, 따라서, 용어 "카르복실"은 산 및 유기산의 염을 포함하는 것으로 간주된다. 바람직한 실시예들에 있어서, 카르복실산 또는 염은 글리콜산, 시트르산, 주석산, 글리세로인산, 말론산, 말산, 및 말레인산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 산이다. 카르복실산 또는 염을 포함하는 상의 pH가 산성 범위일 필요는 없다. 보다 일반적으로, 임의의 다른 적합한 산이 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.
이러한 시스템에 있어서, 다른 상은 칼슘 화합물을 포함한다. 임의의 적합한 칼슘 화합물이 본 발명에 따른 실시예와 관련하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 칼슘 화합물은 Ca/P 비율이 0.5 - 2.0 범위인 칼슘 포스페이트이다. 택일적으로, 또는 부가적으로, 칼슘 화합물은 산에서 거의 용해되지 않는 적합한 칼슘 염, 또는 임의의 적합한 칼슘 화합물일 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용하기에 적합한 칼슘 화합물의 예로는, 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP), 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 (DCPD), 모노칼슘 포스페이트 무수물 (MCPA), 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 (MCPM), 알파-트리칼슘 포스페이트 (알파-TCP), 베타 트리칼슘 포스페이트 (베타-TCP), 히드록시 아파타이트 (HA), 무정형 칼슘 포스페이트 (ACP), 옥타칼슘 포스페이트 (OCP), 칼슘 결핍 히드록시 아파타이트, 카보네이트-함유 히드록시 아파타이트 (CHA), 불소-함유 히드록시 아파타이트 (FHA), 칼슘 락테이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 히드록시드, 및 산성 분위기에서 적어도 약 2 중량%의 용해도를 가지는 다른 생체 적합성 칼슘 화합물들이 포함된다. 일반적으로, 생체 적합성이 있고, 적합한 시멘트를 형성하는 칼슘 화합물이 사용될 수 있다. 특히 칼슘 화합물의 선택은 다양한 인자들에 기초하여 결정될 수 있으며, 그 예로는 화합물과 선택된 산과의 반응성, 및 전체 시멘트의 산 및 염기 함량, 및 바람직한 최종 시멘트 생성물이 될 수 있다.
일반적으로, 각 상에 있어서, 산 및 칼슘 화합물 각각은 임의의 적합한 량으로 존재할 수 있다. 산은 바람직하게 수성 상에서, 전체 상의 중량에 대하여, 약 또는 정확히 1 내지 약 또는 정확히 75 중량%, 보다 바람직하게, 약 또는 정확하게 5 내지 약 또는 정확하게 35중량%의 량으로 존재한다. 칼슘 화합물은 수성 상에 존재할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 바람직한 칼슘 범위에 대해 보다 상세한 사항은 이하의 실시예로부터 잘 알 수 있다.
칼슘 및 카르복실 상들이 결합할 때, 시멘트가 형성된다. 시멘트는 분해된 카르복실산 잔기(RCOO-)와 함께 칼슘에 의해 형성된다. 일부 실시예에 있어서, 칼슘은 시멘트가 안정한 경우(예컨대, 충분히 낮은 pH), 시멘트의 카르복실 내에 존재할 수 있다. 이러한 실시예에 있어서, 카르복실 상으로부터의 일부 칼슘이 카르복실/칼슘 세팅 시멘트를 형성하는 데 기여한다. 이러한 실시예에 있어서, 칼슘-함유 상은 pH를 증가시켜, 부분적으로 시멘트의 형성에 기여할 수 있다. 일반적으로, 이러한 실시예에 있어서, 시멘트의 pH는 세팅 전 약 2-9의 범위 내이어야 한다.
하이드로젤 시멘트의 경우, 상들은 공동으로 하이드로젤 형성 중합체 및 하이드로젤 형성제를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상들 중 하나가 하이드로젤 형성 중합체를 포함하며, 다른 상은 하이드로젤 형성제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 중합체 및 형성제는, 처음에는 적어도 실질적으로 비-수용성인 하나의 상에 함께 존재한다. 이러한 실시예에 있어서, 다른 상은 수성 상이다. 하이드로젤 형성 중합체는 생체 적합성이며, 하이드로젤 형성제와 접촉시, 경화된 하이드로젤을 형성하게 되는 임의의 적합한 중합체일 수 있다. 특히 바람직한 하이드로젤 형성 중합체에는 키토산 및 생체 적합성 키토산 유도체, 알긴산 및 알긴산 유도체, 특히 알긴산염, 및 펙틴산 및 펙틴산 유도체, 특히 펙틴산염이 포함된다. 적합한 알긴산 유도체로는 소디움 알긴산염, 프로필렌 글리콜 알긴산염, 및 다른 가용성 알긴산염 염이 포함된다. 적합한 펙틴산 유도체에는 소디움 펙틴산염 및 다른 적합한 펙틴산염 염이 포함된다.
중합체가 키토산일 때, 중합체는 알칼리성에 노출되어 하이드로젤을 형성할 것이다. 따라서, 임의의 적합한 알칼리성 시약, 예를 들어 소디움 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 또는 칼슘 히드록시드, 및 인산 또는 살리실산의 칼슘, 소디움, 또는 칼륨 염이 하이드로젤 형성제로서 사용될 수 있다. 그러나, 칼슘-함유 물질, 특히, 칼슘 히드록시드, 칼슘 포스페이트, 및 칼슘 실리케이트가 뼈 대체 시멘트 용도에 바람직하다. 하이드로젤 형성 중합체가 알긴산 또는 펙틴산 또는 그 유도체를 포함하는 경우, 하이드로젤 형성은 칼슘과의 복합체 형성을 통해 일어나며, 따라서, 하이드로젤 형성제는 칼슘을 포함하는 물질이어야 한다. 특히 바람직한 물질로는 상기에서 언급한 칼슘 화합물, 예를 들어 TTCP, DCPA 등이 있다. 다른 적합한 칼슘 화합물에는 칼슘 산화물, 칼슘 클로라이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 글루토네이트, 칼슘 실리케이트, 및 칼슘 카보네이트가 포함된다. 또한, 상기한 바와 같이, 중합체 및 하이드로젤 형성제는 임의의 적합한 량으로 전구체 상들 내에 존재할 수 있다. 일반적으로, 각 물질은 전체 상을 기준으로, 약 또는 정확하게 1 내지 약 또는 정확하게 75 중량%, 보다 바람직하게, 약 또는 정확하게 5 내지 약 또는 정확하게 35 중량%의 량으로 존재할 수 있다.
시멘트는 택일적으로 칼슘 포스페이트 시멘트를 포함할 수 있다. 이러한 시멘트에 있어서, 칼슘 포스페이트 전구체는 하나의 상에 존재하며, 다른 칼슘 포스페이트 전구체는 다른 상에 존재한다. 혼합될 때 칼슘 포스페이트 복합체, 또는 제 3 칼슘 포스페이트는 고체화되어, 시멘트를 형성한다. 많은 경우에 있어서, 히드록시 아파타이트 또는 DCPD가 형성된다. 상들이 단일 칼슘 포스페이트 물질만을 포함하는 것은 아니며, 따라서, 예컨대, 상들 각각이 여러 칼슘 포스페이트 물질을 포함할 수 있고, 일부 제 3 칼슘 포스페이트 물질은 처음에는 상 중 하나 또는 모두에 존재할 수 있다.
임의의 적합한 칼슘 포스페이트 화합물은 각각 제 1 및 제 2 상 내에 존재할 수 있고, 따라서, 상기한 여러 칼슘 화합물들이 특히 적합할 것이다. 일반적으로, 각 상의 Ca/P 비율이 0.5 내지 2.0의 범위 내인 것이 바람직하다. 일부 실시예에 있어서, 특히 히드록시 아파타이트를 형성할 필요가 있는 경우, 하나의 상은, Ca/P 비율이 5/3 미만인 칼슘 포스페이트를 포함하며, 다른 하나의 상은, Ca/P 비율이 5/3 이상인 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하고, 더 많고 적은 량의 칼슘 및 포스페이트를 제공하는 것은 히드록시 아파타이트의 형성을 유도하는 것으로 여겨진다. 특히, (이하 설명하는 바와 같이) 만일 세팅 촉진제가 사용되는 경우에는 이러한 두 개의 상을 적용할 필요가 없다. 일부 실시예에 있어서, 페이스트 중 하나에 있어, Ca/P 비율은 5/3이다. 상기 칼슘 포스페이트 시멘트에 의한 히드록시 아파타이트의 형성에 있어, 히드록시 아파타이트의 형성은, 만일 시멘트가 약 8 초과의 pH에서 처음 형성되는 경우, 매우 천천히 진행할 수 있으며, 이러한 시멘트에 대한 전구체의 선택이 8 이상의 pH를 제공한다면, 세팅 촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. 일부 실시예에 있어서, 생성되는 시멘트 내에 상이한 칼슘 포스페이트, 예를 들어 (이하의 실시예 42에서와 같은) DCPA 또는 DCPD를 형성하기 위하여, 전체적인 Ca/P를 선택할 수 있다.
이들 시멘트 화학물질들은 상호 배타적이지 않으며, 따라서, 혼합될 때, 두 개 이상의 상기 시멘트의 속성을 가지는 시멘트를 형성하는 물질을 포함할 수 있다.
시멘트에 존재하는 화합물 및 기능성 물질의 성질이 상기한 성분들에 한정되는 것은 아니며, 오히려, 임의의 다른 적합한 골 전도성(osteoconductive), 생체 활성(bioactive), 생체 불활성(bioinert), 또는 다른 기능성 물질들이, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 사용 시, 이들 선택적 성분들은, 의도하는 특정 목적에 적합한 량으로 존재할 수 있다. 예컨대, 특히 칼슘 포스페이트 시멘트의 경우, 하나 또는 모든 시멘트 전구체 상들이 세팅 촉진제, 예를 들어 인산, 염산 황산, 옥살산, 및 이들의 염, 및 소디움 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 및 소디움 불소 등을 포함할 수 있으며, 일부 실시예에 있어서, 일부 칼슘 포스페이트 물질 그 자체는 세팅; 예컨대, MCPM 및 특정 나노-크기의 칼슘 포스페이트 물질이 시멘트의 세팅을 촉진할 수 있다. 임의의 다른 적합한 세팅 촉진제가 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 세팅 촉진제는 참조문헌[미국 특허출원공개 번호 제20050074415호(2005년 4월 7일 공개)]에 보다 상세히 기재되어 있다.
일부 실시예에 있어서, 하나의 시멘트 전구체는 골 유도 단백질(osteoinductive protein)를 포함하며, 이는 뼈 형성을 돕거나 또는 유도하는 데 유용한 임의의 단백질일 수 있다. 골 유도 단백질은, 적어도 여러 공지의 골 유도 단백질이, 알칼리성 pH에서는 변성되기 때문에, 카르복실/칼슘 시멘트 시스템과 함께 사용하는 것이 특히 유용하다.
다른 선택적인 성분은 충진제, 예를 들어 방사성 불투명 충진제를 포함할 수 있다. 방사성 불투명 충진제는 예컨대, 적합한 비스무트, 바륨, 또는 요오드 화합물, 예를 들어 바륨 설페이트 또는 비스무트 히드록시드가 될 수 있다. 다른 적합한 충진제로는 생체유리(bioglass), 실리카, 알루미나, 3상 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 설페이트, 과립형 칼슘 포스페이트 세라믹, 포틀랜드 시멘트 등이 있다.
약제, 예를 들어 아연, 마그네슘, 또는 임의의 다른 적합한 약제들이 시멘트 전구체의 하나 또는 두 상 모두에 포함될 수 있다.
상들 중 하나 또는 두 상 모두, 상의 점성도, 점착도, 또는 주입성에 영향을 주기 위한 목적의 물질들을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 생체 적합성 성분, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC) 등이 함께 사용될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 거대 기공(macropore) 형성 물질이 포함될 수 있다. 예컨대, 선행 미국 특허 번호 제7,018,460 및 6,955,716호에 기재된 바와 같이, 거대 기공 형성 물질, 예를 들어 마니톨은 거대 기공 또는 150 마이크론 초과의 기공 크기를 가지는 기공 형성에 유용하다. 이 공극은 때로 유용할 수 있으며, 시멘트 영역 내 또는 그 근처에서 연질 조직의 성장을 촉진하는 데 유용한 구조를 형성하는 것으로 여겨진다.
또한, 선행 미국 특허 번호 제7,018,460 및 6,955,716호에 기재된 바와 같이, 일부 실시예에 있어서, 하나 이상의 강도-강화 성분, 예를 들어 섬유, 메쉬 등이 사용될 수 있다. 이러한 성분들은 흡수성 또는 비-흡수성일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 추가적으로 설명한 것이나, 이들은 첨부된 청구범위에 기술된 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예는 모두 2상 시멘트 전구체 시스템에 관한 것으로, 두 가지의 액체 페이스트가 제조되었고, 페이스트는 '페이스트 1' 및 '페이스트 2'로 표기하였다. 별표("*")는 두 페이스트 모두 수성이며, 별표가 없는 것은 하나의 페이스트는 수용성이고, 다른 페이스트 비-수용성임을 의미한다.
실시예 1-25은 카르복실/칼슘 시멘트 시스템에 관한 것이다.
실시예 1
페이스트 1은, 3.0 g의 바륨 설페이트 (BaSO4) 및 0.12g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)를, 1.5 mL의 글리콜산 수용액 (8.5 M)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트(CPC) 혼합물(73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.0 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁(delivery tip) 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치(dual-barrel micro dispenser)를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5분 미만 동안 경화시켰다.
두 페이스트를 모두 50℃에서 10일간 에이징하였다. 페이스트 점성(consistency)에 있어, 측정가능한 변화는 일어나지 않았으며, 세팅 반응은 관찰되지 않았다. 참고문헌[Lemaitre et al., "Setting, Hardening and Resorption of Calcium Phosphate Hydraulic Cements," Rev Stomatol . Chir . Maxiffofac. 1992;93:163-165]에 기재된 바에 따라, 간접인장강도(Diametral tensile strength, DTS)를 평가하였다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 DTS는 2.52 ± 0.37 MPa (n = 5)이었다. 본 발명의 특허청구범위에 따른 발명의 보호범위를 제한하지 않으면서, 일반적으로, DTS가 1.2 MPa 내지 3.5 MPa 범위인 경우, 만족스러운 것이라 할 수 있으며, 따라서 이러한 시멘트는 만족스러운 것으로 간주된다.
실시예 Ia
페이스트 1은 2.5 g의 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 (MCPM)를 1.0 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 2.5g의 칼슘 포스페이트 시멘트(CPC) 혼합물(73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스 트를 실온(21℃)에서 약 5분간 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 1.40 ± 0.02 MPa (n = 3)이었다.
실시예 Ib
페이스트 1은 2.54 g의 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 (MCPM)를 1.0 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 2.5g의 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 1.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 약 5분간 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 1.84 ± 0.08 MPa (n = 4)이었다.
실시예 2
페이스트 1은 3.O g의 바륨 설페이트를 1.5 ml의 주석산 수용액 (8.5 M)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트 (CPC) 혼합물 (73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 약 5분간 경화시켰다.
실시예 3
페이스트 1은 3.0 g의 알루미나 (Al2O3)를 1.5 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트 (CPC) 혼합물 (73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 약 5분간 경화시켰다.
실시예 4
페이스트 1은 3.0 g의 TTCP 및 1.3 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 글리콜산 과립 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 2-3분간 경화시켰다.
실시예 5
페이스트 1은 3.0 g의 TTCP 및 1.3 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 말레인산 과립 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이 스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 6
페이스트 1은 3.0 g의 TTCP 및 1.5 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 시트르산 과립 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 30분간 경화시켰다.
실시예 7
페이스트 1은 34.0 g의 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 (MCPM) 및 1.5 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 1.5 g의 칼슘 글리세로포스페이트, 1.5 g의 칼슘 히드록시드, 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 8
페이스트 1은 3.0 g의 TTCP 및 1.5 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 2g의 주석산 과립, 1g MCPM 및 1.5 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 즉시 경화시켰다.
실시예 9 *
페이스트 1은 3.0 g의 베타-트리칼슘 포스페이트 (β-TCP) 및 1.3 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 Al2O3 및 1.5 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 10
페이스트 1은 3g의 Al2O3 및 1.5 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)로 구성되었다. 페이스트 2는, 3.0 g의 알파-트리칼슘 포스페이트 (α-TCP) 및 1.4g 폴리에틸렌 글리콜 400으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 11*
페이스트 1은 3.0 g의 상업적으로 얻어진 히드록시 아파타이트 (HA) (bio-Rad) 및 2.5 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 Al2O3 및 1.5 ml의 주석산 수용액 (8 M)으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5분간 경화시켰다.
실시예 12
페이스트 1은 3g의 BaSO4 및 1.2 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 1.2 g의 무정형 칼슘 포스페이트 (ACP) 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 2-3분간 경화시켰다.
실시예 13
페이스트 1은 3g의 BaSO4 및 1.3 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 1.5 g의 옥타칼슘 포스페이트 (OCP) 및 1.8 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장 치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5분 미만으로 경화시켰다.
실시예 14
페이스트 1은 3g의 BaSO4 및 1.0 ml의 말론산 용액 (14 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 몰의 α-TCP 및 1 몰의 CaCO3 (Ca/P 몰비 = 1.67)로 이루어진 2.9 g의 CPC 혼합물 및 1.5 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 50분간 경화시켰다.
실시예 15
페이스트 1은 3.1g의 BaSO4 및 1.2 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 몰의 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA) 및 2 몰의 Ca(OH)2 (Ca/P 몰비 = 1.67) 로 이루어진 1.6 g의 CPC 혼합물 및 1.4 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 10분간 경화시켰다.
실시예 16
페이스트 1은 3 g의 BaSO4 및 1.2 ml의 글리콜산 수용액 (8.5 M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 몰의 DCPA 및 2 몰의 Ca(OH)2 (Ca/P 몰비 = 1.67)로 이루어진 1.6 g의 CPC 혼합물 및 1.4 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 10분간 경화시켰다.
실시예 17 *
페이스트 1은 1.5 g의 MCPM, 1.5 g의 DCPD, 1.7 g의 글리콜산 과립, 및 MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 3 ml로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 1.3 ml의 물로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 18 *
페이스트 1은 1.5 g의 MCPM, 1.5 g의 DCPD, 1.7 g의 글리콜산 과립, 및 MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 3 ml로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP, 0.75 ml의 물, 및 0.75 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5 분 미만 동안 경화시켰다.
실시예 19 *
페이스트 1은 3 g의 DCPA 및 1.4 ml의 시트르산 수용액(2M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 1.4 ml의 물로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 즉시 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 4.18 ± 1.02 MPa (n = 5)이었다.
실시예 20
페이스트 1은 3 g의 DCPA 및 1.4 ml의 시트르산 수용액(2M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 1.35 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에 서 10분 미만 동안 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 3.86 ± 0.86 MPa (n = 5)이었다.
실시예 21 *
페이스트 1은 3 g의 DCPA 및 1.4 ml의 시트르산 수용액(2M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP, 0.5 g의 물 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5분 미만 동안 경화시켰다.
실시예 22
페이스트 1은 3 g의 Ca(OH)2 및 2 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 g의 시트르산 과립 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5분 미만 동안 경화시켰다.
실시예 23 *
페이스트 1은 1.5 g의 연마된 DCPA, 0.01 g의 HPMC 및 1.2 g의 말산 수용액 (2M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 1.5 g의 TTCP 및 0.7 g의 1% HPMC 수용액으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 5분 미만 동안 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 3.48 ± 0.40 MPa (n = 5)이었다.
실시예 24
페이스트 1은 2 g의 MCPM, 1 g의 글리콜산 수용액 (8.5M) 및 0.1 g의 글리세린으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 g의 포틀랜드 시멘트 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 약 9 분 동안 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.31 ± 0.65 MPa (n = 5)이었다.
실시예 25
페이스트 1은 3g의 MCPM 및 1.25g의 글리콜산 수용액 (8.5M)으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3 g의 트리칼슘 실리케이트 및 2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 약 4 분 동안 경화시켰다.
실시예 26-35는 하이드로젤 시멘트 시스템에 대하여 기술하였다.
실시예 26
페이스트 1은, 3.0 g의 MCPM를, 2.5 g의 키토산 락테이트 용액 (15 % 키토산 락테이트 + 85 % 물)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트 (CPC) 혼합물 (73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5 분 동안 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.15 ± 0.21 MPa (n = 5)이었다.
실시예 27 *
페이스트 1은, 3.0 g의 BaSO4를, 1.5 g의 소디움 알긴산염 용액 (20 % 소디움 알긴산염 + 80 % 물)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 DCPA 및 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트에 대한 pH 2.1의 포화용액 1.5 ml로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5 분 동안 경화시켰다.
실시예 28
페이스트 1은, 2.5 g의 MCPM, 1.8 g의 키토산 락테이트 용액 (15 % 키토산 락테이트 + 85 % 물), 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 카보네이트 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5 분 동안 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리(non-rigid hardmass)를 형성하였다.
실시예 29
페이스트 1은, 2.5 g의 MCPM, 1.8 g의 키토산 락테이트 용액 (15 % 키토산 락테이트 + 85 % 물), 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트 (CPC) 혼합물 (73 % 테트라칼슘 포스페이트 (TTCP) 및 27 % 디칼슘 포스페이트 무수물 (DCPA) 함유) 및 1.5 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 즉시 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다.
실시예 30
페이스트 1은, 3 g의 TTCP 및 1.4 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 2 g의 키토산 말레이트 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 바로 즉시 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다.
실시예 31
페이스트 1은, 3 g의 CaCO3 및 1.5 ml의 물로 구성되었다. 페이스트 2는, 2 g의 키토산 말레이트 및 1 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5 분 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다.
실시예 32
페이스트 1은, 3 g의 MCPM을, 3 g의 키토산 락테이트 용액 (15 % 키토산 락테이트 + 85 % 물)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 포틀랜드 시멘트 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 1 분 동안 경화시켜, 비 -강체 경질 덩어리를 형성하였다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.26 ± 0.75 MPa (n = 5)이었다.
실시예 33
페이스트 1은, 1 g의 DCPA 및 1.2 g의 바륨 설페이트를, 1.1 g의 키토산 락테이트 용액 (15 % 키토산 락테이트 + 85 % 물)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 1.4 g의 TTCP, 0.6 g의 트리칼슘 실리케이트, 0.2 g의Na2HPO4, 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 10 분 동안 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.06 ± 0.37 MPa (n = 5)이었다.
실시예 34
페이스트 1은, 2 g의 DCPA 및 1 g의 MCPM를, 1.5 g의 키토산 락테이트 용액 (5 % 키토산 락테이트 + 95 % 물)에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 1.7 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 20 분 동안 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다.
실시예 35
페이스트 1은, 3.0 g의 TTCP를, 1.5 g의 소디움 알긴산염 용액 (20 % 소디움 알긴산염 + 80 % 물), 및 0.1 g의 글리세린에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 DCPA 및 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트에 대한 pH 2.1의 포화용액 1.5 ml로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 20분 동안 경화시켜, 비-강체 경질 덩어리를 형성하였다.
이하의 실시예 36-39는 카르복실/칼슘 시멘트 및 하이드로젤 시멘트가 모두 사용된 시멘트 시스템에 관한 것이다.
실시예 36
페이스트 1은, 3.0 g의 바륨 설페이트 (BaSO4), 0.18 g의 키토산 락테이트, 및 1.8 g의 글리콜산 수용액 (8.5M)을 혼합으로써 제조하였다. 페이스트 2는, 3 g의 TTCP 및 1.3 ml의 물로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 거의 즉시 경화시켰다.
실시예 37
페이스트 1은, 3g의 MCPM을, 4g의 8.5 M 글리콜산 및 10 wt% 키토산 락테이트를 함유하는 수용액에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g 포틀랜드 시멘트 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 5 분간 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.05 ± 0.32 MPa (n = 5)이었다.
실시예 38
페이스트 1은, 3g의 MCPM를, 4g의 8.5 M 글리콜산 및 10 wt% 키토산 락테이트를 함유하는 수용액에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 33g TTCP, 0.015g HPMC, 및 1.5 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 5 분 미만으로 경화시켰다.
실시예 39
페이스트 1은, 3g의 MCPM를, 4g의 8.5 M 글리콜산 및 10 wt% 키토산 락테이트를 함유하는 수용액에 블렌딩하여 제조하였다. 페이스트 2는, 3g의 칼슘 포스페이트 시멘트 (CPC) 혼합물 (73 wt% TTCP 및 27 wt% DCPA 함유) 및 1.2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합 기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 5 분 미만으로 경화시켰다.
이하의 실시예 40-42 및 43-45는 칼슘 포스페이트 시멘트 시스템에 관하여 기재한 것이다.
실시예 40
페이스트 1은, 3.0 g의 MCPM, 0.1 g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC) 및 MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 1.5 ml로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 거의 바로 즉시 경화시켰다.
실시예 41
페이스트 1은, 3 g의 DCPA, 0.1 g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC) 및 2 ml의 1 M NaH2PO4 용액으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였 다. 혼합된 페이스트를 실온(21℃)에서 대략 5 분간 경화시켰다.
실시예 42
페이스트 1은, 3.0 g의 MCPM, 0.017 g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 1.5 g, 및 0.5g의 글리세린으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 TTCP 및 2 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 대략 10분 미만 동안 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.39 ± 0.60 MPa (n = 5)이었다.
비교 실시예 1
미국 특허 출원 제20040244651호(Lemaitre et al., 2004)의 실시예 2에 기재된 바와 동일한 이상-페이스트 시멘트를 제조하였다. 페이스트 1은 1.36 g의 DCPA, 2.3 g의 HA (Ca5(PO4)3OH), 및 1.85 g의 10 밀리몰/l의 오르토-인산으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3.66 g의 TTCP 및 1.85 g의 멸균수(sterile water)로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 60분 내에서 경화시켰다. 이 시멘트가 너무 느리게 경화되었기 때문 에, 부가적으로 세팅 촉진제를 포함하는 다른 2상 페이스트 시멘트를 다음에 기재하였다.
비교 실시예 2
미국 특허 출원 제20040244651호(Lemaitre et al., 2004)의 실시예 2에 기재된 바와 유사한 이상-페이스트 시멘트를 제조하였다. 시멘트의 페이스트 2는, 1.36 g의 DCPA, 2.3 g의 HA (Ca5(PO4)3OH), 1.15 g의 NaH2PO4 수용액 (1.5 M), 및 세팅 촉진제로 구성되었다. 페이스트 2는, 3.66 g의 TTCP 및 1.85 g의 멸균수로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 대략 25 분간 경화시켰다.
별도의 공기가 통하지 않는 컨테이너들에 보관된 두 개의 시멘트 페이스들을 7일간 50℃에서 에이징하였다. 에이징된 페이스트로부터 제조된 시멘트 샘플의 세팅 시간은 4일을 초과하였다. 이러한 결과는 하나 또는 둘 모두의 시멘트 페이스트가 에이징으로 인하여 반응성을 잃었다는 것을 나타낸다.
실시예 43
페이스트 2에 물이 포함되지 않는다는 점을 제외하고는, 비교 실시예 2에 기 재된 바와 유사한 이상-페이스트 시멘트를 제조하였다. 페이스트 1은 1.36 g의 DCPA, 2.3 g의 HA (Ca5(PO4)3OH), 및 1.15 g의 NaH2PO4 수용액 (1.5 M)로 구성되었다. 시멘트의 페이스트 2는, 3.66 g의 TTCP 및 2.28 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 대략 25 분간 경화시켰다.
별도의 공기가 통하지 않는 컨테이너들에 보관된 두 개의 시멘트 페이스들을 7일간 50℃에서 에이징하였다. 에이징된 페이스트로부터 제조된 시멘트 샘플의 세팅 시간은 약 22 분이었다. 이러한 결과는 어느 시멘트 페이스트도 에이징으로 인하여 반응성을 잃지 않았다는 것을 나타낸다. 제 2 페이스트로부터 물을 제거함으로써, 시스템의 안정성이 상당히 증가하는 것을 알 수 있었다.
실시예 44
페이스트 1은 3.0 g의 MCPM, 0.017 g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 1.5 g으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 α-트리칼슘 포스페이트, 0.017 g의 HPMC, 0.018 g의 HPMC, 및 1.74 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 7 분 미만으로 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 1.31 ± 0.26 MPa (n = 3)이었다.
실시예 45
페이스트 1은 3.0 g의 MCPM, 0.017 g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), MCPM 및 DCPD에 대한 포화용액([Ca] = 1.3 M, [P] = 4.4 M, pH = 1.9) 1.5 g으로 구성되었다. 페이스트 2는, 3g의 β-트리칼슘 포스페이트, 0.017 g의 HPMC, 0.018 g의 HPMC, 및 1.74 g의 글리세린으로 구성되었다. 대략 동일한 부피의 두 페이스트들을, 배달 팁 내에 정지 혼합기가 장치된 분배 장치를 사용하여(1:1 부피 비) 분배하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합된 페이스트를 37℃에서 7 분 미만으로 경화시켰다. 1-일 세트 시멘트 샘플의 간접인장강도(DTS)는 2.28 ± 0.27 MPa (n = 5)이었다.
여러 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명은 2상 시멘트 전구체 시스템, 및 관련 키트 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 시멘트는 생체적합성을 가지며, 연질 및 경질 조직들과 양립가능하다. 바람직한 실시예들에 있어서, 시멘트는 골 전도성이 있으며, 조직의 만성적인 염증을 유발하지 않는다. 본 발명에 따른 시멘트는 바람직하게 주입가능하며, 주입될 때, 주입 중에 블렌딩을 행하며, 따라서 의사에게 시멘트의 주입 및 시멘트의 경화 사이에 최대한의 시간을 허용한다. 본 발명과 관련하여, 함께 사용되는 다양한 시멘트 화학물질, 경화시간의 범위, 물리적 특성 및 강도 특성, 및 생체내 흡수율은 변경가능함을 알 수 있다.
공개문헌, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌들은 참고문헌으로서 본 발명에 관련될 수 있다. 상기 가능한 요소 또는 성분들의 임의의 나열에 있어서, 명시적으로 달리 기재하지 않는 한, 가능한 요소 또는 성분들의 혼합물 또한 본 발명에 포함될 수 있는 것으로 간주한다. "바람직한" 실시예와 같은 특정 실시예의 기재, 및 다른 실시예, 특징, 또는 바람직한 범위 등의 열거는 제한적인 것으로 간주하여서는 안 되며, 본 발명에는, 현재에는 바람직하지 못한 것으로 여겨지는 다른 실시예들도 여전히 포함된다. 기재된 모든 방법들은, 달리 명시적으로 이에 반하게 기재되어 있거나 명백하게 기재된 다른 부분과 배치되는 경우가 아니면, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 실시예 및 모든 실시예, 및 예시적인 어구 "예를 들어", "예컨대" 등은 본 발명은 예시적으로 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 보호범위를 한정하려는 것은 아니다. 또한, 본 발명 또는 본 발명에 따른 바람직한 실시예의 특성 또는 이점에 관한 임의의 기재들에 있어서도, 본 발명을 이에 제한하려는 의도는 없으며, 첨부되는 특허청구범위는 이러한 기재에 의해 제한되게 해석되어서는 안 된다. 예컨대, 전구체 상의 안정성을 평가하기 위하여 기재된 파라미터들은, 특허청구범위에서 달리 한정하지 않는 한, 이에 한정된 것으로 간주하여서 안 된다. 보다 일반적으로, 본 명세서에 기재된 어떤 부분도, 특허청구되지 않은 임의의 요소가 본 발명의 실시에 필수적인 것을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명에는, 적용되는 법에 의해 허용되는 바에 따라, 첨부되는 특허청구의 범위로부터 한정되는 발명의 요지의 모든 응용 및 균등물이 포함된다. 또한, 모든 가능한 변형에 있어서, 달리 명시적인 기재가 없거나 명백히 기재된 바에 모순되지 않는 한, 상기 요소들의 임의의 조합들도 본 발명의 범주에 포함된다. 임의의 "선행" 문헌 및 특허에 관한 기재는 이러한 문헌들이 본 발명에 배치되는 선행기술로서 이용가능하다는 것의 인정을 의도하는 것이 아니다.

Claims (38)

  1. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상(discrete phases)을 포함하며, 상기 제 1 상이 제 1 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하고, 상기 제 2 상이 제 2 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성(biocompatible) 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 수용성이고, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 적어도 실질적으로 비-수용성인 2상(dual-phase) 시멘트 전구체 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 골 유도제(osteoinductive agent)를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 방사선-비투과성 충진제(radio-opaque filler)를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 거대 기공-형성제(macropore-forming agent)를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 약제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 점성도-강화제(viscosity-enhancing agent)를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 상이, Ca/P 비율이 5/3 미만인 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하며, 상기 제 2 상이, Ca/P 비율이 5/3 초과인 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 제 1 상이, 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트, 디칼슘 포스페이트 무수물, 모노칼슘 포스페이트 무수물, 및 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트로 이루어진 제1군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 제 2 상이, 테트라칼슘 포스페이트를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서, 강도-강화 성분(strength-enhancing component)을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  11. 제 1 항에 따른 시스템 및 분배 장치(dispensing device)를 포함하는 키 트(kit).
  12. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상을 포함하며, 상기 제 1 상이 제 1 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하고, 상기 제 2 상이 제 2 칼슘 포스페이트 화합물을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 수용성이고, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 다른 하나가 비-수용성인 시멘트 전구체 시스템을 제공하는 단계, 및
    상기 제 1 및 제 2 상들의 블렌드를 골 재생이 필요한 영역에 적용하는 단계를 포함하는 골 재생 방법.
  13. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상을 포함하는 컨테이너를 포함하며, 상기 제 1 상이 카르복실산 및 카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 카르복실 화합물을 포함하고, 상기 제 2 상이 칼슘 화합물을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 수용성인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 골 유도제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가, 방사선-비투과성 충진제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가, 거대 기공-형성제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가, 약제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가, 점성도-강화제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 카르복실 그룹이 글리콜산, 시트르산, 주석산, 글리세로인산, 말론산, 말산, 및 말레인산 및 그 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 산 또는 염을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  20. 제 13 항에 있어서, 상기 칼슘 화합물이 모노칼슘 포스페이트 무수물, 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트, 디칼슘 포스페이트 무수물, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 옥타칼슘 포스페이트, 알파-트리칼슘 포스페이트, 베타-트리칼슘 포스페이트, 무정형 칼슘 포스페이트, 칼슘, 히드록시 아파타이트, 칼슘 결핍 히드 록시 아파타이트, 카보네이트-함유 히드록시 아파타이트, 및 불소-함유 히드록시 아파타이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  21. 제 13 항에 있어서, 강도-강화 성분을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  22. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 수용성이고, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 다른 하나가 비-수용성인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  23. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 수용성이고, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 다른 하나가 적어도 실질적으로 비-수용성인 액체를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  24. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 상 및 제 2 상이 모두 수용성인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  25. 제 13 항에 따른 시스템 및 분배장치를 포함하는 키트.
  26. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상을 포함하며, 상기 제 1 상이 카르복실산 및 카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 카르복실 화합물을 포함하고, 상기 제 2 상이 칼슘 화합물을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 수용성인 시멘트 전구체 시스템을 제공하는 단계, 및
    상기 제 1 및 제 2 상들의 블렌드를 골 재생이 필요한 영역에 적용하는 단계를 포함하는 골 재생 방법.
  27. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상을 포함하는 컨테이너를 포함하며, 상기 제 1 상이 하이드로젤 형성 중합체(hydrogel-forming polymer)를 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 하나가 하이드로젤 형성제를 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 수용성인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 제 2 상이 알칼리성 화합물을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 제 2 상이 칼슘 화합물을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 하이드로젤 형성 중합체가 키토산, 생체 적합성 키토산 유도체, 알긴산, 생체 적합성 알긴산염, 펙틴산, 및 생체 적합성 펙틴산염으 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 중합체인 2상 시멘트 전구체 시스템.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 골 유도제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 방사선-비투과성 충진제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  33. 제 27 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 거대 기공-형성제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  34. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 약제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 점성도-강화제를 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  36. 제 27 항에 있어서, 강도-강화 성분을 포함하는 2상 시멘트 전구체 시스템.
  37. 제 27 항에 따른 시스템 및 분배 장치를 포함하는 키트.
  38. 적어도 제 1 및 제 2 불연속상을 포함하며, 상기 제 1 상이 하이드로젤 형성 중합체를 포함하고, 상기 제 2 상이 하이드로젤 형성제를 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 상들이 분리되어 있고, 상기 제 1 및 제 2 상들이 혼합시 생체 적합성 시멘트를 형성하며, 상기 제 1 및 제 2 상들 중 적어도 하나가 수용성인 시멘트 전구체 시스템을 제공하는 단계, 및
    상기 제 1 및 제 2 상들의 블렌드를 골 재생이 필요한 영역에 적용하는 단계를 포함하는 골 재생 방법.
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