KR20080088600A - 상처 치유 방법의 개선을 위한 소 오스테오폰틴 제제 - Google Patents

상처 치유 방법의 개선을 위한 소 오스테오폰틴 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상처 치유 개선을 위한 소 오스테오폰틴 함유 국소 제제에 관한 것이다. 상처는 감염되거나 염증이 있거나 당뇨병 상처일 수 있다.
소 오스테오폰틴, 상처 치유, 국소 제제, 당뇨병, 감염, 염증

Description

상처 치유 방법의 개선을 위한 소 오스테오폰틴 제제 {BOVINE OSTEOPONTIN FORMULATIONS FOR THE IMPROVEMENT OF THE WOUND HEALING PROCESS}
본 발명은 치유하기 어려운 상처, 예컨대 염증 또는 감염 상처 및 특히 당뇨병 환자에서의 상처를 비롯한 모든 종류의 상처에 대한 상처 치유 방법을 개선하기 위해 소 오스테오폰틴을 함유하는 상처 치유 연고, 액체, 플라스터 및 기타 고안물의 제제에 관한 것이다.
개방 상처와 관련된 림프액에 존재하는 대식세포, 다형핵 백혈구, T-세포 및 기타 세포가 오스테오폰틴을 분비한다는 것은 공지되어 있다.
마우스에서 상처입은 후 빠르면 6시간 만에 오스테오폰틴이 과발현되는 것으로 나타났다. 기능성 오스테오폰틴 유전자가 결핍된 마우스 (넉-아웃(knock-out) 마우스)에서 상처 치유의 분석은 손상된 상처 치유능을 나타내었다. 이들 상처는 기능성 오스테오폰틴 유전자를 갖는 마우스에서의 상처에 비해 유의하게 감소된 수준의 괴사조직제거, 매트릭스의 분열 및 보다 작은 직경의 콜라겐 원섬유를 유도하는 콜라겐 원섬유형성의 변경을 나타내었다.
키토산은 수의학에서 상처 치유 촉진제로서 사용된다. 정확한 작용 메카니즘은 공지되어 있지 않다. 그러나, 키토산은 상처 치유와 관련된 특정 면역 세포 의 염증 작용을 증대시키고 그 세포에 의해 오스테오폰틴의 발현을 유도하는 것으로 나타났다.
이들 발견은 본 발명자들에게 소젖으로부터 정제된 오스테오폰틴을 함유하는 국소 제제를 상이한 상처 모델에 투여한 효과를 조사하도록 촉구하였다.
<발명의 요약>
놀랍게도 소 오스테오폰틴은 상처가 감염되지 않았는지, 감염되었는지, 염증이 있든지 또는 당뇨병 환자의 것인지 여부에 관계없이 종간 임의의 알레르기 반응 없이 상처 치유 방법의 개선을 위해 사용될 수 있다고 밝혀졌다.
본 발명은 소 오스테오폰틴 및 보조제를 포함하는 상처 치유 국소 제제에 관한 것이다.
소 오스테오폰틴은 젖으로부터의 오스테오폰틴이며, 덴마크 소재 아를라 푸즈 인그레디언츠(Arla Foods Ingredients)에서 구입할 수 있거나, 영국 소재 아머샴(Amersham)의 큐 세파로스(Q Sepharose)와 같은 크로마토그래피를 목적으로 하는 강염기성 음이온 수지를 통해 산 유장을 통과시켜 수득할 수 있다. 오스테오폰틴을 1 M NaCl을 사용하여 컬럼으로부터 용출시킨다. 이후 용출액을 초여과하고, 예를 들어 동결건조를 사용하여 최종 건조시킨다.
보조제는 국소 제제에 통상적인 보조제, 예컨대 연고의 경우 담체 샐브(salve)이다.
제제는 예를 들어 연고, 액체, 분말 또는 플라스터일 수 있다. 보조제는 이러한 국소 제제에 통상적으로 사용되는 것으로부터 선택될 것이다. 예를 들어 연고의 경우 카르복시메틸셀룰로스이다.
본 발명의 연고는 바람직하게는 오스테오폰틴 양이 0.01 내지 10％일 것이다. 0.01％ 미만은 대부분의 경우 원하는 효과를 제공하지 않을 것이며, 10％ 초과는 과잉일 것이다. 바람직한 양은 0.1 내지 5％, 0.1 내지 2％, 0.1 내지 1.5％, 또는 0.5 내지 1％이다. 양은 처리될 상처 유형에 좌우될 수 있다.
본 발명은 또한 염증 상처 및 당뇨병 환자 상처의 치유를 비롯한, 상처 치유 개선용 국소 제제의 제조를 위한 소 오스테오폰틴의 용도에 관한 것이다.
따라서, 제제는 유효량의 소 오스테오폰틴을 상처 치유가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상처 치유 개선 방법에서 사용될 수 있다.
환자는 인간 또는 동물일 수 있다.
마우스의 여러 상처 모델, 즉 손상된 상처 치유능을 갖는 당뇨병 마우스 모델, 감염된 모델 및 건강한 야생형 모델에서 소 오스테오폰틴의 효과를 조사하였다. 모든 모델에서 상처 치유 시간이 1 내지 3일로 유의하게 감소하였음을 발견하였다. 그러나, 소 오스테오폰틴의 필요한 투여량은 사용된 모델에 따라 달랐다. 야생 마우스 모델의 경우 최저 투여량이 필요하였고, 감염 마우스 모델의 경우 최고 투여량이 필요하였다. 연고 제제는 모델에 따라 최적 성능을 위해 0.1 내지 1.5％로 가변량의 소 오스테오폰틴이 첨가되었다.
놀랍게도 본 발명자들은 소 오스테오폰틴이 종간 알레르기 반응 없이 상처 치유 개선을 위한 처리에 사용될 수 있음을 주장할 수 있다.
제약학상 결과
상이한 양의 오스테오폰틴을 사용하여 세가지 실험의 시험 연구를 수행하였다. 소 오스테오폰틴을 본질적으로 카르복시메틸셀룰로스로 이루어진 표준 겔에 혼입시켰다. 하기 시험에서 예를 들어 "0,27" (덴마크에서 통상적임)로서 기재된 수치는 올바르게는 예를 들어 "0.27" (영국에서 통상적임)이어야 한다.
I. 손상된 상처 치유 모델에서 촉진된 상처 치유
도입
목적:
본 연구의 목적은 제2형 당뇨병 마우스의 감소된 상처 치유 모델에서 상처 치유에 대한 오스테오폰틴의 약리학적 효능을 시험하는 것이다.
개요:
32 db/db 마우스 (BKS.Cg-m+/+Leprdb)를 8마리씩 4군으로 나누었다. 이들 마우스는 제2형 당뇨병이 진행되었고, 그 결과 상처 치유가 감소하였다. 혈당은 15 내지 20 mM이었다.
추가로 균주 C57BLKS/j의 야생형 마우스 8마리를 통상적인 상처 치유의 대조군으로서 사용하였다.
모든 마우스를 마취시키고, 면도하고, 0일에 8 mm 펀치 생검 기구를 이용하여 등에 8 mm 상처를 만들었다.
0일부터 15일까지 모든 동물을 담체 샐브로 처리하거나 또는 0.1％, 1％ 또는 10％ 오스테오폰틴 샐브를 상처 부위에 국소 적용하였다.
1일부터 15일까지 모든 동물을 상처 외관에 대해 평가하고, 상처 직경을 기록하였다.
1, 4, 10 및 15일에 마우스 체중을 기록하였다.
전 실험 동안 동물을 필요한 경우 리마딜(Rimadyl)로 통증 처리하였다.
결과는 오스테오폰틴 처리가 전혀 처리하지 않은 경우보다 분명히 우수한 작용을 함을 나타내었다. 오스테오폰틴 1.0％ 투여는 당뇨병 마우스에서 상처 치유를 촉진하는데 다른 오스테오폰틴 투여량보다 우수하였다.
오스테오폰틴 0.1％ 투여도 상처 치유를 촉진하는데 꽤 성공적이었다.
정당화:
제2형 당뇨병 db/db 마우스는 손상된 상처 치유를 갖는 것으로 공지되어 있으며, 그 자체로 상처 치유 모델에 대한 분명한 균주이다.
성질:
달리 언급하지 않는 한 파이프라인 바이오테크 A/S(Pipeline Biotech A/S), 표준 작업 절차 (SOP)에 따라 연구를 수행하였다.
연구 시간표:
동물 도착 2004.10.21
처리 시작 2004.12.07
생존 동물 작업 완료 2004.12.22
시험 시스템
시험품:
시험품: 오스테오폰틴, 국소 적용, 0.1％, 1％ 및 10％.
비히클: 담체 샐브.
종, 균주 및 공급원
M＆B-타코닉(Taconic)의 32마리 DB 마우스 (BKS.Cg-m+/+Leprdb) 및 8마리 C57BLKS/j (야생형으로 고찰)에서 연구를 수행하였다. 마우스는 도착시 10 내지 12주령이었으나, 시험품 운송을 위한 오랜 대기 시간으로 인해 실험 시작 전 17 내지 19주령이었다.
환경
마우스를 표준 마크롤론(Macrolon) 우리 제2형에 한마리씩 넣었다. 깔개는 여과지였다.
층류 장치 하에서 주 1회 깔개를 교체하였다.
온도는 20 내지 24℃이었고, 실험실에서 주변 환기 시스템을 통해 제어하였다. 광주기는 12시간 암흑 및 12시간 빛이었다 (06:00시에 불을 켬).
음식물 및 물
음식물은 하를란 테클래드(Harlan Teklad) 2016 음식물이었다.
물은 UV-멸균하였으며, 물병은 적응 및 실험 동안 필요한 경우 재충전하였다.
음식물 및 물은 임의로 투여하였다.
동물 건강 및 복지
동물은 FELASA SPF-지위를 가졌고, 사육 및 변경 시스템은 SPF-지위가 연구 동안 유지되도록 디자인되었다. 수의사 감독 하에 교육받은 직원이 동물을 다루었다. 동물 복지에 관하여 매일 측정 및 기록하였다.
예비실험 절차
적응 및 보건 절차
시험품의 운송을 위한 오랜 대기 시간으로 인해, 동물은 47일 동안 적응되었다.
실험 절차
군 분류
군 동물 균주 처리
1 1-8 WT 비히클
2 9-16 DB 비히클
3 17-24 DB 오스테오폰틴 0.1％
4 25-32 DB 오스테오폰틴 1％
5 33-40 DB 오스테오폰틴 10％
통각상실
모든 마우스는 실험 동안 필요한 경우 1일 1회 및 상처 절차 1시간 전 리마딜 5 mg/kg 피하 투여로 통각상실하였다.
상처 도입
리마딜 투여 1시간 후 및 히프노름/도르미쿰 마취 대략 15분 후 상처를 각각의 마우스에 도입하였다.
상처를 하기 절차에 의해 각 마우스의 등 피부에 도입하였다:
1. 마우스의 등을 2×3 cm 면적으로 면도하였다.
2. 8 mm 펀치 생검 기구를 사용하여 면도한 부위의 중심부에 원형 절단을 만들었다.
3. 피부 조각을 약간 들어올리고, 마우스로부터 조심스럽게 절개 제거하였다.
4. 마우스를 다시 우리에 넣었다.
처리
모든 동물은 0일 (상처 생성 직후)부터 14일 (종료 전일)까지 비히클 (담체 샐브) 또는 오스테오폰틴 샐브가 상처에 적용되었다 (0,05 mL).
평가 및 측정 직후 적용을 수행하였다.
관찰 및 측정
상처가 굳어질 필요가 있기 때문에 1일에는 측정을 하지 않았다.
그러나 1일부터 15일까지 상처를 평가 및 측정하였다.
상처의 직경을 각각의 일에 세로로 (머리부터 꼬리까지 이르는 선 상에서) 측정 및 기록하였다.
상처의 외관을 각각의 일에 평가 및 기록하였다.
체중을 1, 4, 10 및 15일에 기록하였다.
상처의 평가
상처를 하기 체계에 따라 평가하였다:
0: 완전히 치유됨
1: 작은 상처가 여전히 검출됨
2: 딱지 없고 여전히 상처 존재
3: 본래 딱지 없고 새로운 딱지 존재 (오래된 딱지는 떨어져 나가고 새로운 딱지가 생성됨)
4: 상처에 여전히 본래 딱지 존재
종료
종료시 마우스를 안락사시켰다.
상처를 무균 상태 하에서 절개하였다.
필요한 경우 추가 연구를 위해 상처 및 상처 주위 대략 0,5 cm 부위를 포르말린 완충액 (릴리 유액(Lilly's fluid))에 넣었다.
스폰서에게 샘플 송부
스폰서로부터 추가 통지가 있을 때까지 상처 샘플을 보유하였다.
연구 개관
일 날짜
-47 2004.10.21 동물이 파이프라인 바이오테크에 도착
0 2004.12.07 상처 도입, 처리
1 2004.12.08 체중, 측정, 평가 및 처리
2 2004.12.09 측정, 평가 및 처리
3 2004.12.10 측정, 평가 및 처리
4 2004.12.11 체중, 측정, 평가 및 처리
5 2004.12.12 측정, 평가 및 처리
6 2004.12.13 측정, 평가 및 처리
7 2004.12.14 측정, 평가 및 처리
8 2004.12.15 측정, 평가 및 처리
9 2004.12.16 측정, 평가 및 처리
10 2004.12.17 체중, 측정, 평가 및 처리
11 2004.12.18 측정, 평가 및 처리
12 2004.12.19 측정, 평가 및 처리
13 2004.12.20 측정, 평가 및 처리
14 2004.12.21 측정, 평가 및 처리
15 2004.12.22 체중, 측정 및 평가, 피부 면적 유지하면서 종료
결과
연구에서 각각의 군에 대한 평균 상처 점수를 하기 표에 요약하였다:
Figure 112008050713918-PCT00001
상기 결과를 하기 도시한 그래프에 예시하였다:
Figure 112008050713918-PCT00002
상처 점수에 대해 만-휘트니(Mann-Whitney) 결합된 순위-총합 시험 (윌콕손(Wilcoxon) 2 샘플 시험)의 결과를 하기에 나타내었다. 대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다.
Figure 112008050713918-PCT00003
결론:
1군: WT; 비히클. 2군과 유의하지 않게 상이함.
3군: DB; 오스테오폰틴 0.1％. 2군과 유의하지 않게 상이함.
4군: DB; 오스테오폰틴 1％. 9 및 10일에 2군보다 유의하게 더 낮은 점수.
5군: DB; 오스테오폰틴 10％. 2군과 유의하지 않게 상이함.
평균 상처 측정
Figure 112008050713918-PCT00004
상기 결과를 하기 도시한 그래프에 예시하였다:
Figure 112008050713918-PCT00005
상처 직경에 대해 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험(Student t-test)의 결과를 하기에 나타내었다.
대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다.
Figure 112008050713918-PCT00006
상처 직경의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다).
1군: < 0.01
3군: < 0.01
4군: < 0.01
5군: < 0.01
결론:
1군: WT; 비히클. 일반적으로 2군보다 유의하게 큰 직경.
3군: DB; 오스테오폰틴 0.1％. 일반적으로 2군보다 유의하게 작은 직경.
4군: DB; 오스테오폰틴 1％. 일반적으로 2군보다 유의하게 작은 직경.
5군: DB; 오스테오폰틴 10％. 일반적으로 2군보다 유의하게 큰 직경.
상처 면적:
상처 면적에 대해 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험의 결과를 하기에 나타내었다.
대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다.
Figure 112008050713918-PCT00007
상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다).
1군: < 0.05
3군: 유의하지 않음.
4군: 유의하지 않음.
5군: 유의하지 않음.
결론:
1군: WT; 비히클. 일반적으로 2군보다 유의하게 큰 면적.
3군: DB; 오스테오폰틴 0.1％. 8, 11, 12 및 13일에 2군보다 유의하게 작은 면적.
4군: DB; 오스테오폰틴 1％. 9, 10, 11, 12 및 13일에 2군보다 유의하게 작은 면적.
5군: DB; 오스테오폰틴 10％. 3, 4, 5, 6 및 7일에 2군보다 유의하게 큰 면적.
1일에 대한 상처 면적:
1일에 대한 상처 면적에 대해 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험의 결과를 하기에 나타내었다.
대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다.
Figure 112008050713918-PCT00008
상대 상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 2군과 비교하였다).
1군: 유의하지 않음.
3군: 유의하지 않음.
4군: 유의하지 않음.
5군: 유의하지 않음.
결론:
1군: WT; 비히클. 8, 9, 11 및 12일에 2군 (DB, 비히클)보다 유의하게 큰 상처 면적.
3군: DB; 오스테오폰틴 0.1％. 2군으로부터 유의하게 벗어나지 않음.
4군: DB; 오스테오폰틴 1％. 2, 9, 10, 11 및 12일에 2군 (DB, 비히클)보다 유의하게 작은 상처 면적.
5군: DB; 오스테오폰틴 10％. 7일에 2군보다 유의하게 큰 상처 면적.
결론
오스테오폰틴 1.0％ 샐브는 당뇨병 마우스에서 상처 치유를 촉진하는데 가장 성공적이었다. 분명한 긍정적 효과가 상처 점수 및 상처 크기 둘 다에 대해 관찰되었다. 긍정적 효과는 또한 0.1％ 오스테오폰틴으로 처리한 동물에서 상처 크기에 대해 관찰되었다.
문서보관
모든 원 데이타 및 결과 뿐만 아니라 최종 기록이 연구 말기로부터 5년의 기간 동안 파이프라인 바이오테크 A/S의 문서보관소에 보관된다.
Figure 112008050713918-PCT00009
Figure 112008050713918-PCT00010
Figure 112008050713918-PCT00011
Figure 112008050713918-PCT00012
Figure 112008050713918-PCT00013
Figure 112008050713918-PCT00014
Figure 112008050713918-PCT00015
Figure 112008050713918-PCT00016
Figure 112008050713918-PCT00017
Figure 112008050713918-PCT00018
Figure 112008050713918-PCT00019
Figure 112008050713918-PCT00020
Figure 112008050713918-PCT00021
Figure 112008050713918-PCT00022
Figure 112008050713918-PCT00023
Figure 112008050713918-PCT00024
Figure 112008050713918-PCT00025
Figure 112008050713918-PCT00026
Figure 112008050713918-PCT00027
Figure 112008050713918-PCT00028
Figure 112008050713918-PCT00029
Figure 112008050713918-PCT00030
II . 상처 감염 모델에서 촉진된 상처 치유
도입
목적:
본 연구의 목적은 마우스의 상처 감염 모델에서 상처 치유에 대한 오스테오폰틴의 약리학적 효능을 시험하는 것이다. 이 부분의 기록은 단지 감염된 마우스에 대한 데이타 및 결과를 제공한다.
개요:
8마리 C57BL/6J 마우스의 4개 군을 마취시키고, 면도하고, 1일에 8 mm 펀치 생검 기구를 이용하여 등에 8 mm 상처를 만들었다. 이어서 동물의 등을 1×105 CFU의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)를 함유하는 50 μl PBS로 감염시켰다.
이어서, 모든 감염된 상처를 "콤필(Compeel)" 블리스터 캐스트로 피복하였다. 캐스트는 샐브로 처리하기 위해 개방할 수 있다.
1일에 처리를 시작하였다. 군을 하기와 같이 처리하였다:
4군: +감염; 비히클 샐브.
5군: +감염; 0.5％ OPN 샐브.
6군: +감염; 1.0％ OPN 샐브.
7군: +감염; 1.5％ OPN 샐브.
처리를 15일 동안 매일 반복하였다. 동시에 1일부터 15일까지 상처를 평가 및 측정하였다.
샐브 중 1.5％ 오스테오폰틴으로 감염 상처를 처리하는 것은 감소한 상처 점수 및 보다 신속한 상처 치유에 의해 반영되는 바와 같이 상처 치유에 대해 분명한 긍정적 효과를 나타내었다. 샐브 중 0.1 및 1.0％ 오스테오폰틴으로는 효과가 관찰되지 않았다.
정당화:
상처 감염은 병원에서 화상 상처 등의 외과수술 후 흔히 있는 일이다. 특히 면역저하 환자를 다룰 경우 효율적인 처리 선택을 하는 것이 타당하다.
시험품
설명, 확인 및 보관:
시험품: 오스테오폰틴, 국소 적용, 0.5％, 1.0％ 및 1.5％.
비히클: 담체 샐브.
제조:
파이프라인에서 샐브 중 오스테오폰틴의 원액 및 투여액을 제조하였다. 원액은 연구 시작시 제조하였다. 투여액은 냉동고에 보관하였다.
제제 분석:
수행하지 않음.
농도 및 보관, 안정성 및 균질성:
오스테오폰틴 분말을 실온에서 보관하였다. 오스테오폰틴 원액을 냉동고에 보관하였다.
시험 시스템
종, 균주 및 공급원
M＆B-타코닉의 7 내지 8주령의 32마리 암컷 C57BL/6J 마우스에서 연구를 수행하였다.
환경
마우스를 표준 마크롤론 우리 제2형의 우리에서 4마리 사육하였다.
깔개는 층류 장치 하에서 주 1회 변경하였다.
온도는 20 내지 24℃이었고, 실험실에서 주변 환기 시스템을 통해 제어하였다. 광주기는 12시간 암흑 및 12시간 빛이었다 (06:00시에 불을 켬).
음식물 및 물
음식물은 알트로민(Altromin) 1314 음식물이었다.
물은 UV-멸균하였으며, 물병은 적응 및 실험 동안 필요한 경우 재충전하였다.
음식물 및 물은 임의로 투여하였다.
동물 건강 및 복지
동물은 FELASA SPF-지위를 가졌고, 사육 및 변경 시스템은 SPF-지위가 연구 동안 유지되도록 디자인되었다. 수의사 감독 하에 교육받은 직원이 동물을 다루었다. 동물 복지에 관하여 매일 측정 및 기록하였다.
예비실험 절차
적응 및 보건 절차
동물을 대략 7일 동안 적응시켰다.
세균 배양
스파필로코쿠스 아우레우스 (파이프라인 야생형 균주)
세균 농도: 2×106 cfu/mL
실험 절차
군 분류
1일에 마우스를 하기 설정에 따라 군 분류하고 투여하였다.
군 동물 접종량 CFU (50 μl PBS 중) 처리
4 25-32 1×105 비히클
5 33-40 1×105 오스테오폰틴 0.5％
6 41-48 1×105 오스테오폰틴 1.0％
7 49-56 1×105 오스테오폰틴 1.5％
세균 농도: 2×10 6 cfu / mL
통각상실
모든 마우스는 상처 절차 1시간 전 리마딜 5 mg/kg 피하 투여로 통각상실하였다.
상처 도입
리마딜 투여 1시간 후 및 외과적 마취 대략 15분 후 상처를 각각의 마우스에 도입하였다.
상처를 하기 절차에 의해 각 마우스의 등 피부에 도입하였다:
1. 마우스의 등을 2×3 cm 면적으로 면도하였다.
2. 8 mm 펀치 생검 기구를 사용하여 면도한 부위의 중심부에 원형 절단을 만들었다.
3. 피부 조각을 약간 들어올리고, 마우스로부터 조심스럽게 절개 제거하였다.
이어서 하기 절차에 따라 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 상처를 접종하였다.
1. 세균 배양액을 함유한 50 μl의 PBS를 피펫으로 상처 부위 내에 넣었다.
2. 모든 상처를 "콤필" 블리스터 캐스트로 피복하였다.
3. 이어서 마우스를 처리를 위해 준비하였다.
처리
1일에 처리를 시작하였다.
마우스의 "콤필" 캐스트에 창을 내었다.
이어서 샐브를 5.1. 단락에 기재된 바와 같이 모든 처리군에 적용하였다.
4군을 담체 샐브로 처리하고, 5군을 샐브 중 0.5％ OPN으로 처리하고, 6군을 샐브 중 1.0％ OPN으로 처리하고, 7군을 샐브 중 1.5％ OPN으로 처리하였다. 샐브를 상처에 조심스럽게 국소 적용하였다.
처리를 15일 동안 매일 반복하였다.
관찰 및 측정
1일부터 15일까지 상처를 평가 및 측정하였다.
상처의 직경을 각각의 일에 세로로 (머리부터 꼬리까지 이르는 선 상에서) 측정 및 기록하였다.
상처의 외관을 하기 체계에 따라 각각의 일에 평가 및 기록하였다.
0: 완전히 치유됨
1: 작은 상처가 여전히 검출됨
2: 딱지 없고 여전히 상처 존재
3: 본래 딱지 없고 새로운 딱지 존재 (오래된 딱지는 떨어져 나가고 새로운 딱지가 생성됨)
4: 상처에 여전히 본래 딱지 존재
체중을 1, 5, 8, 12 및 15일에 기록하였다.
종료
종료시 마우스를 안락사시켰다.
연구 개관
일 날짜
-7 2005.03.03 동물이 파이프라인 바이오테크에 도착 적응
1 2005.03.10 상처의 도입 스타필로코쿠스 아우레우스로 상처 접종 "콤필" 캐스트로 상처 피복 처리, 측정 및 평가
2 처리, 측정 및 평가
3 처리, 측정 및 평가
4 처리, 측정 및 평가, 체중
5 처리, 측정 및 평가
6 처리, 측정 및 평가
7 처리, 측정 및 평가, 체중
8 처리, 측정 및 평가
9 처리, 측정 및 평가
10 처리, 측정 및 평가
11 처리, 측정 및 평가, 체중
12 처리, 측정 및 평가
13 처리, 측정 및 평가
14 처리, 측정 및 평가
15 2004.03.24 처리, 측정 및 평가, 체중 종료
결과
상처 점수
결과를 하기 표 I (첨부)에 나타내었다.
데이타를 만-휘트니 결합된 순위-총합 시험 (윌콕손 2 샘플 시험)에 의해 통계적으로 분석하였다. 시험군의 결과를 4군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00031
결론:
4군: +감염; 비히클 샐브.
5군: +감염; 0.5％ OPN 샐브. 4군과 상이하지 않음.
6군: +감염; 1.0％ OPN 샐브. 13일에 4군보다 유의하게 낮은 점수.
7군: +감염, 1.5％ OPN 샐브. 7, 11, 12, 13 및 15일에 4군보다 유의하게 낮은 점수.
상처 직경
결과를 하기 표 II (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 시험군의 결과를 4군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00032
상처 직경의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (시험군의 결과를 4군과 비교하였다).
5군: 유의하지 않음.
6군: 유의하지 않음.
7군: 유의하지 않음.
결론:
4군: +감염; 비히클 샐브.
5군: +감염; 0.5％ OPN 샐브. 13일에 4군보다 유의하게 작은 직경. 그러나 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 직경.
6군: +감염; 1.0％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 직경.
7군: +감염; 1.5％ OPN 샐브. 8, 11, 12, 13 및 15일에 4군보다 유의하게 작은 직경. 그러나 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 직경.
상처 면적
결과를 하기 표 III (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 시험군의 결과를 4군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00033
상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (시험군의 결과를 4군과 비교하였다).
5군: 유의하지 않음.
6군: 유의하지 않음.
7군: 유의하지 않음.
결론:
4군: +감염; 비히클 샐브.
5군: +감염; 0.5％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 면적.
6군: +감염; 1.0％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 면적.
7군: +감염; 1.5％ OPN 샐브. 8, 11, 12 및 13일에 4군보다 유의하게 작은 면적. 그러나 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 면적.
1일에 대한 상처 면적
결과를 하기 표 IV (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 시험군의 결과를 4군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00034
상대 상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (시험군의 결과를 4군과 비교하였다).
5군: 유의하지 않음.
6군: 유의하지 않음.
7군: < 0.05
결론:
4군: +감염; 비히클 샐브.
5군: +감염; 0.5％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 면적.
6군: +감염; 1.0％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하지 않게 작은 면적.
7군: +감염; 1.5％ OPN 샐브. 일반적으로 4군보다 유의하게 작은 면적.
결론
1.5％ 오스테오폰틴 샐브로 처리하는 것은 처리의 마지막 주 동안 감염 상처의 상처 점수를 분명히 감소시켰다. 따라서 1.5％ 오스테오폰틴 샐브는 이러한 상처 치유에 대해 긍정적 효과를 나타내었다. 동일한 긍정적 효과는 1.0％ 오스테오폰틴 샐브로 처리한 동물의 경우 단지 13일에만 관찰되었다. 0.1％ 오스테오폰틴 샐브의 경우 효과가 관찰되지 않았다.
1.5％ 오스테오폰틴 샐브는 또한 상처 직경, 상처 면적 및 상대 상처 면적에 반영된 바와 같이 상처 크기에 대해 현저한 긍정적 효과를 나타내었다. 동일한 긍정적 효과는 샐브 중 보다 낮은 농도의 오스테오폰틴의 경우 관찰되지 않았다.
문서보관
모든 원 데이타 및 결과 뿐만 아니라 최종 기록이 연구 말기로부터 5년의 기간 동안 파이프라인 바이오테크 A/S의 문서보관소에 보관된다.
Figure 112008050713918-PCT00035
Figure 112008050713918-PCT00036
Figure 112008050713918-PCT00037
Figure 112008050713918-PCT00038
Figure 112008050713918-PCT00039
Figure 112008050713918-PCT00040
Figure 112008050713918-PCT00041
Figure 112008050713918-PCT00042
Figure 112008050713918-PCT00043
Figure 112008050713918-PCT00044
Figure 112008050713918-PCT00045
Figure 112008050713918-PCT00046
Figure 112008050713918-PCT00047
Figure 112008050713918-PCT00048
Figure 112008050713918-PCT00049
Figure 112008050713918-PCT00050
Figure 112008050713918-PCT00051
Figure 112008050713918-PCT00052
III . 야생형 마우스에서 촉진된 상처 치유
도입
목적:
본 연구의 목적은 정상 야생형 마우스에서 상처 치유에 대한 오스테오폰틴의 약리학적 효능을 시험하는 것이다.
개요:
8마리 C57BL/6J 마우스의 3개 군을 마취시키고, 면도하고, 2일에 8 mm 펀치 생검 기구를 이용하여 등에 8 mm 상처를 만들었다.
군을 하기와 같이 샐브 중 오스테오폰틴 (OPN)으로 처리하였다.
1군: 비히클 샐브.
2군: 0.1％ OPN 샐브.
3군: 1.0％ OPN 샐브.
처리를 15일 동안 매일 반복하였다. 동시에 상처를 1일부터 15일까지 평가 및 측정하였다.
0.1％ OPN 샐브로 마우스 상처를 처리하는 것은 치유 방법의 마지막 부분에서 상처 치유에 대해 유의한 긍정적 효과를 나타내었다.
시험품
설명, 확인 및 보관:
시험품: 오스테오폰틴, 국소 적용, 0.1％ 및 1.0％.
비히클: 담체 샐브.
제조:
파이프라인에서 샐브 중 오스테오폰틴 원액 및 투여액을 제조하였다. 원액은 연구 시작시 제조하였다. 투여액은 냉동고에 보관하였다.
제제 분석:
수행하지 않음.
농도 및 보관, 안정성 및 균질성:
오스테오폰틴 분말을 실온에서 보관하였다. 오스테오폰틴 원액을 냉동고에 보관하였다.
시험 시스템
종, 균주 및 공급원
M＆B-타코닉의 7 내지 8주령의 24마리 암컷 C57BL/6J 마우스에서 연구를 수행하였다.
환경
마우스를 표준 마크롤론 우리 제2형의 우리에서 4마리 사육하였다.
깔개는 층류 장치 하에서 주 1회 변경하였다.
온도는 20 내지 24℃이었고, 실험실에서 주변 환기 시스템을 통해 제어하였다. 광주기는 12시간 암흑 및 12시간 빛이었다 (06:00시에 불을 켬).
음식물 및 물
음식물은 알트로민 1314 음식물이었다.
물은 UV-멸균하였으며, 물병은 적응 및 실험 동안 필요한 경우 재충전하였다.
음식물 및 물은 임의로 투여하였다.
동물 건강 및 복지
동물은 FELASA SPF-지위를 가졌고, 사육 및 변경 시스템은 SPF-지위가 연구 동안 유지되도록 디자인되었다. 수의사 감독 하에 교육받은 직원이 동물을 다루었다. 동물 복지에 관하여 매일 측정 및 기록하였다.
예비실험 절차
적응 및 보건 절차
동물을 대략 7일 동안 적응시켰다.
실험 절차
군 분류
2일에 마우스를 하기 설정에 따라 군 분류하였다.
군 동물 처리
1 1-8 비히클
2 9-16 오스테오폰틴 0.1％
3 17-24 오스테오폰틴 1.0％
통각상실
모든 마우스는 상처 절차 1시간 전 리마딜 5 mg/kg 피하 투여로 통각상실하였다.
상처 도입
상처를 1일에 마우스에 도입하였다.
리마딜 투여 1시간 후 및 외과적 마취가 유도된 후 대략 15분에 상처를 각각의 마우스에 도입하였다.
상처를 하기 절차에 의해 각 마우스의 등 피부에 도입하였다:
1. 마우스의 등을 3×3 cm 면적으로 면도하였다.
2. 8 mm 펀치 생검 기구를 사용하여 면도한 부위의 중심부에 원형 절단을 만들었다.
3. 피부 조각을 약간 들어올리고, 마우스로부터 조심스럽게 절개 제거하였다.
처리
1일에 처리를 시작하였다. 이어서 샐브를 5.1. 단락에 기재된 바와 같이 모든 처리군에 적용하였다.
1군을 담체 샐브로 처리하고, 2군을 샐브 중 0.1％ OPN으로 처리하고, 3군을 샐브 중 1.0％ OPN으로 처리하였다. 샐브를 상처에 조심스럽게 국소 적용하였다.
처리를 15일 동안 매일 반복하였다.
관찰 및 측정
1일부터 15일까지 상처를 평가 및 측정하였다.
상처의 직경을 각각의 일에 세로로 (머리부터 꼬리까지 이르는 선 상에서) 측정 및 기록하였다.
상처의 외관을 하기 체계에 따라 각각의 일에 평가 및 기록하였다.
0: 완전히 치유됨
1: 작은 상처가 여전히 검출됨
2: 딱지 없고 여전히 상처 존재
3: 본래 딱지 없고 새로운 딱지 존재 (오래된 딱지는 떨어져 나가고 새로운 딱지가 생성됨)
4: 상처에 여전히 본래 딱지 존재
체중을 1, 5, 8, 12 및 15일에 기록하였다.
종료
종료시 마우스를 안락사시켰다.
연구 개관
일 날짜
-7 2005.03.03 동물이 파이프라인 바이오테크에 도착 적응
1 2005.03.10 상처의 도입 처리, 측정 및 평가
2 처리, 측정 및 평가
3 처리, 측정 및 평가
4 처리, 측정 및 평가, 체중
5 처리, 측정 및 평가
6 처리, 측정 및 평가
7 처리, 측정 및 평가, 체중
8 처리, 측정 및 평가
9 처리, 측정 및 평가
10 처리, 측정 및 평가
11 처리, 측정 및 평가, 체중
12 처리, 측정 및 평가
13 처리, 측정 및 평가
14 처리, 측정 및 평가
15 2004.03.24 처리, 측정 및 평가, 체중 종료
결과
상처 점수
결과를 하기 표 i (첨부)에 나타내었다.
데이타를 만-휘트니 결합된 순위-총합 시험 (윌콕손 2 샘플 시험)에 의해 통계적으로 분석하였다. 시험군의 결과를 1군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00053
결론:
1군: 비히클 샐브.
2군: 0.1％ OPN 샐브. 1군과 상이하지 않음.
3군: 1.0％ OPN 샐브. 1군과 상이하지 않음.
상처 직경
결과를 하기 표 ii (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00054
상처 직경의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다).
2군: p < 0.05
3군: p < 0.05
결론:
1군: 비히클 샐브.
2군: 0.1％ OPN 샐브. 일반적으로 1군보다 유의하게 작은 직경.
3군: 1.0％ OPN 샐브. 일반적으로 1군보다 유의하게 작은 직경.
상처 면적
결과를 하기 표 iii (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00055
상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다).
2군: < 0.05
3군: 유의하지 않음.
결론:
1군: 비히클 샐브.
2군: 0.1％ OPN 샐브. 일반적으로 1군보다 유의하게 작은 면적.
3군: 1.0％ OPN 샐브. 7 및 12일에 유의하게 작은 상처 면적.
1일에 대한 상처 면적
결과를 하기 표 iv (첨부)에 나타내었다.
데이타를 결합된 F- 및 스튜던트 t-시험에 의해 통계적으로 분석하였다. 대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다. 통계적 분석의 결과는 하기와 같았다:
Figure 112008050713918-PCT00056
상대 상처 면적의 AUC (곡선 아래 면적) 통계적 분석의 결과는 하기와 같다: (대조군 및 시험군의 결과를 1군과 비교하였다).
2군: 유의하지 않음.
3군: 유의하지 않음.
결론:
1군: 비히클 샐브.
2군: 0.1％ OPN 샐브. 10, 11 및 12일에 1군보다 유의하게 작은 상대 상처 면적.
3군: 1.0％ OPN 샐브. 1군과 상이하지 않음.
체중
동물의 체중을 하기 표 v 및 vi (첨부)에 나타내었다.
군 간에 체중의 차이는 관찰되지 않았다.
결론
세 군간에 상처 점수의 차이는 관찰되지 않았다.
2군 (0.1％ OPN) 및 3군 (1.0％ OPN) 둘 다 1군 (비히클)보다 유의하게 작은 상처 직경을 가졌다.
상처 면적을 비교했을 때, 단지 2군만 상처 면적이 일반적으로 유의하게 감소한 것처럼 보였다. 3군의 상처 면적은 단지 7 및 12일에 1군 보다 유의하게 작았다.
상처 면적을 1일에 대해 상대화하였을 때, 2군의 상대 상처 면적은 10, 11 및 12일에 1군보다 유의하게 작았다. 1군과 3군 간에 유의한 차이는 발견되지 않았다.
따라서 0.1％ OPN 샐브로 처리한 야생형 마우스에 대한 상처의 처리는 치유 방법의 마지막 부분에서 상처 치유에 대해 긍정적 효과를 나타내는 것처럼 보였다.
문서보관
모든 원 데이타 및 결과 뿐만 아니라 최종 기록이 연구 말기로부터 5년의 기간 동안 파이프라인 바이오테크 A/S의 문서보관소에 보관된다.
Figure 112008050713918-PCT00057
Figure 112008050713918-PCT00058
Figure 112008050713918-PCT00059
Figure 112008050713918-PCT00060
Figure 112008050713918-PCT00061
Figure 112008050713918-PCT00062
Figure 112008050713918-PCT00063
Figure 112008050713918-PCT00064
Figure 112008050713918-PCT00065
Figure 112008050713918-PCT00066
Figure 112008050713918-PCT00067
Figure 112008050713918-PCT00068
Figure 112008050713918-PCT00069
Figure 112008050713918-PCT00070
주 결론
실험을 건강한 당뇨병 마우스 및 또한 감염된 건강한 동물에서 수행하였다.
통상적 관류 조직에서 급성 상처의 치유에 영향을 미치기 위해서는, 검사된 시험 물질의 효과가 다소 강해야 한다. 오스테오폰틴 시험은 또한 이들 모델에서, 특히 상처 치유 방법의 말기에 효과를 나타내었다. 사용된 오스테오폰틴 농도에 관하여 일부 미차가 존재하는 것처럼 보이나, 이것은 다양한 상처 모델의 구조에 기인한 것일 수 있다. 소 오스테오폰틴은 유도된 세균에도 불구하고 치유할 감염 상처에 대해서 뿐만 아니라 당뇨병 동물에 대해서도 효과를 나타내는 것으로 관찰된다. 이는 소 오스테오폰틴의 상처 치유 효과를 증명한다. 완벽히 건강한 동물에 대해서도 효과가 관찰될 수 있다는 것은 이러한 가정을 뒷받침한다. 따라서 주 결론은 소 오스테오폰틴이 급성 상처의 치유에 대해 효과를 나타낸다는 것이다. 그러므로 또한 이러한 효과가 만성 비치유 상처에도 적용된다고 생각하는 것이다.

Claims (11)

  1. 소 오스테오폰틴 및 보조제를 포함하는 상처 치유 국소 제제.
  2. 제1항에 있어서, 연고, 액체, 분말 또는 플라스터인 제제.
  3. 오스테오폰틴의 양이 0.01％ 내지 10％인 제2항의 연고.
  4. 제3항에 있어서, 오스테오폰틴의 양이 0.1％ 내지 5％인 연고.
  5. 제4항에 있어서, 오스테오폰틴의 양이 0.1％ 내지 2％인 연고.
  6. 제5항에 있어서, 오스테오폰틴의 양이 0.1％ 내지 1.5％인 연고.
  7. 제6항에 있어서, 오스테오폰틴의 양이 0.5％ 내지 1％인 연고.
  8. 상처 치유 개선용 국소 약물 제제의 제조를 위한 소 오스테오폰틴의 용도.
  9. 감염 또는 염증 상처 치유 개선용 국소 약물 제제의 제조를 위한 소 오스테오폰틴의 용도.
  10. 당뇨병 상처 치유 개선용 국소 약물 제제의 제조를 위한 소 오스테오폰틴의 용도.
  11. 유효량의 소 오스테오폰틴을 상처 치유가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상처 치유 개선 방법.
KR1020087017149A 2005-12-16 2006-12-15 상처 치유 방법의 개선을 위한 소 오스테오폰틴 제제 KR20080088600A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75079705P 2005-12-16 2005-12-16
US60/750,797 2005-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080088600A true KR20080088600A (ko) 2008-10-02

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