KR20080081807A - 심혈관 질환의 치료를 위한 폴리메톡시플라본 및토코트리에놀의 생체이용율을 개선시키기 위한 조성물 - Google Patents

심혈관 질환의 치료를 위한 폴리메톡시플라본 및토코트리에놀의 생체이용율을 개선시키기 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주로 인지질(또한 상업적으로 레시틴으로 공지됨), 또는 부유된(enriched) 인지질을 총 인지질 조성물의 적어도 20 중량% 내지 90 중량%의 양으로 이루어진 고체 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥 경화증과 같은 질환의 치료, 감소 및/또는 예방을 위한 작용 성분의 향상된 생물활성을 제공하는 고체 인지질 조성물에 관한 것이다.

Description

심혈관 질환의 치료를 위한 폴리메톡시플라본 및 토코트리에놀의 생체이용율을 개선시키기 위한 조성물 {COMPOSITIONS TO IMPROVE THE BIOAVAILABILITY OF POLYMETHOXYFLAVONES AND TOCOTRIENOLS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE}
용어 인지질은 대개 네가티브로 하전된 포스페이트기에 의해 두개의 수불용성 비-극성 지방산에 연결된, 수용성의 포지티브로 하전된 극성기로 구성된 양친매성 분자의 부류를 칭하는 것이다. 지방산은 14개 내지 24개의 탄소기를 갖는다. 통상적인 인지질 타입으로는 포스파티딜-콜린(PC), -이노시톨(PI), -세린(PS) 및 -에탄올아민(PE)이 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 인지질은 개질된, 천연, 합성, 블리치된(bleached), 비블리치된, 분말화된, 과립, 액상의, 글리세로-, 리소-, 폴리에닐 PC, PPC 성분들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 레시틴의 임의의 종, 및 임의의 부유한(enriched) 인지질 화합물을 포함할 수 있다. 용어 식물 스테롤(phytosterol)은 식물성 오일, 및 소나무 오일(톨유로 알려짐)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 소스로부터 유도된 식물 스테롤(plant sterol), 식물 스타놀 및 이의 에스테르를 칭한다. 용어 토코트리에놀(tocotrienol)은 알파-, 베타-, 감마-, 및 델타-토코트리에놀을 포함함을 의미한다. 폴리메톡시화된 플라본은 시트러스(citrus) 리모노이드, 및 시트러스 플라보노이드로부터 유도된 화합물을 포함 함을 의미한다.
당해 분야에 공지된 통상적인 소포는 리포좀, 나노입자, 마이크로스피어 등으로 구성되고, 치료제 및 화장품 제제용 담체로서 제공된다. 이는 주로 특별한 조직 투과 능력을 갖는 인지질로 이루어진다. 이러한 소포는 약물 담체로서 사용될 수 있고, 이는 리포좀 형성을 방해하지 않는 한 이의 용해도, 전하, 크기 또는 외형과 무관하게 매우 다양한 분자, 예를 들어 약물, 단백질, 뉴클레오티드 등과 함께 로딩된다. 이러한 상이한 형태의 소포는 인지질을 활성 성분과 복합체로 형성시키기 위하여 용매 증발 공정을 사용한 후, 초음파처리 및 탈수에 의해 제조된다. 이러한 구조는 치료제의 생체이용률을 개선시키는 것으로 보여진다. 그러나, 용매 회수와 관련된 비용 및 어려움이 대수롭지 않은 것은 아니다.
따라서, 1) 영양물, 약제, 및/또는 약제학적 치료제용 담체로서 작용하고, 2) 용매, 예를 들어 헥산, 클로로포름, 에테르, 아세톤을 사용하지 않으면서 생성되며, 3) 영양물, 약제 및/또는 약제학적 제제를 동시용해시키며(cosolubilize), 4) 수화시에 소포를 형성하며, 5) 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 위해 유용한 영양물, 약제 및/또는 약제학적 제제의 생체이용률을 증가시키는 인지질로 주로 이루어진 고체 인지질 조성물이 요망될 수 있다. 레시틴 인지질 담체에 대한 주요 장점으로 다른 액상 성분의 생체이용률을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 코엔자임 Q 제형의 높은 생체이용률을 논의하는 연구는 비-이온성 계면활성제 및 천연 계면활성제 레시틴의 존재로 인한 것으로 여긴다[The New Zealand Medical Journal (October 8, 2004) Vol 117 No 1203].
작은 세트의 바이오플라노노이드(bioflanonoid)는 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 아포 B(apo B) 단백질의 합성을 감소시키므로써 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥 경화증을 경감시키는 것으로 나타났다. 본 발명은 이후 PMF으로서 언급된 특정의 시트러스 폴리메톡시프라본, 즉 노빌레틴, 탄게레틴, 이소스쿠텔라레인 및 시넨세틴의 조합 사용에 의한 심혈관 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다. 이러한 PMF는 효과적인 자유 라디칼 포집제인 항산화제 토코트리에놀(T-3)과 함께 조합될 수 있다. 부가적으로, 토코트리에놀은 콜레스테롤 감소에 있어 중요한 인자인데, 이는 콜레스테롤 생합성 통로---코엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소의 속도-제한 효소를 억제하는 것으로 알려져 있기 때문이다. 따라서, 생체이용률을 개선하고 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 아포 B 단백질의 감소를 위한 상술된 PMF/T-3 조합물의 담체로서 작용하는 고체 인지질이 또한 요망될 수 있다.
또한, 상기 제공된 장점 이외에 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 영양물, 약제, 약제학적 제제, 및 PMF/T-3을 함유하는 환약, 정제, 분말, 에멀젼 및/또는 콜로이드로 제형화될 수 있는 인지질로 주로 이루어진 고체 조성물이 또한 요망될 수 있다. 배루텔리(Bertelli)의 US 특허번호 4,684,520에는 아테롬성 동맥 경화 병소의 형성을 억제하고 대뇌 기능을 회복시키기 위한 코엔자임 Q 10 및 인지질의 경구 투여 복용의 유익한 영향을 기술하고 있다. 피스톨레시(Pistolesi)의 US 특허번호 4,780,456에는 치료법에 레시틴 및 에이코사펜타에노 오일을 도입한 아테롬성 동맥 경화증 병상의 치료를 위한 식이성 조성물을 기술하고 있다. 봄바르델리(Bombardelli)의 US 특허번호 5,043,323에는 식물 플라보노이드와 함께 레시 틴의 경구 소비가 염증, 변형된 혈소판 응집 및 다른 질환에 대한 효과적인 치료법임을 교시하고 있다. 이러한 인용된 화합물은 캡슐, 정제, 과립, 젤 또는 시럽으로서 섭취될 수 있다. 그러나, 이러한 특허의 생성물에서 인지질의 유익한 효과는, 인지질에 대한 영양물의 비율이 너무 높거나, 화합물을 제조하기 위해 사용되는 인지질의 개개 비율의 선택이 최적이지 않기 때문에 매우 작다. 그러므로, CVD의 치료 또는 예방을 위한 영양물, 약제, 약제학적 제제 및 PMF/T-3을 함유하는 환약, 정제, 분말, 에멀젼 및/또는 콜로이드로 제조될 수 있는 인지질로 주로 이루어진 고체 담체 조성물이 요망될 수 있다.
영양물 및 약제의 담체로서 이의 용도 이외에, 레시틴 인지질은 예를 들어 혈관의 신축성을 증가시키면서 콜레스테롤 및 혈관 지방 증착물의 감소를 포함하는 건강 상태를 개선시키는 공지된 활성 성분이다. 따라서, 활성 성분이 갖는 부가된 장점을 갖는 인지질로 주로 이루어진 영양물 담체 조성물이 요망될 수 있다.
본 발명의 인지질은 임계적 인지질 농도 수준에 도달하자마자 수화시에 마이셀 소포를 자발적으로 형성시키는 양친매성 화합물이다. 놀랍게도, 상기 소포는 인지질과 동시용해된 액체의 생체이용률을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, CVD의 치료 또는 예방을 위한 영양물, 약제, 약제학적 제제 및 PMF/T-3의 생체이용률을 개선시키는 고체 인지질 담체 조성물이 또한 요망될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 전체 조성물의 20 중량% 이상과 동일한 양의 인지질의 조성물에 관한 것이고, 전체 조성물의 90 중량%와 동일한 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 고체 인지질 조성물은 매우 높은 점도의 액체 또는 연속적인 구조를 갖는 액정이다. 인지질 조성물은, 적어도 약 100 파운드 psig와 동일한 압력하, 적어도 30℃의 온도에서, 10 내지 90초 동안 영양물, 약제 및/또는 약제학적 제제(이후 활성물로 칭함)과 함께 인지질의 양을, 활성물을 인지질 조성물에 동시용해시키기에 충분한 양의 전단으로 혼합, 압축 및 압출시키므로써 형성된다.
이후에 매트릭스로 칭하는 이에 따라 수득된 인지질 조성물은 활성물 및 인지질이 화학적 수단을 제외하고 분리되지 않도록 활성물을 동시용해시키기 때문에 유리하다. 이에 따라 형성된 매트릭스는 활성물의 개선된 생체이용률을 나타내고 단독으로 또는 소비가능한 고체, 또는 액체 음식물의 성분으로서 섭취하기에 적절한 투약 형태로 형상화되고, 분쇄되고, 에멀젼화되고/거나 건조될 수 있다. 인지질 매트릭스는 이들 중에서도 항산화제로서 작용하고, 콜린의 천연 소스를 공급하고, 혈소판 응집을 감소시키고, 기억 유지력을 개선시키고, 물리적 내구성을 향상시키고, 간을 해독시킴을 포함하는 많은 이익을 소비자에게 제공한다. 고체 인지질 PMF/T-3 매트릭스는 또한 CVD의 치료 및 예방을 위해 요망될 수 있는 약제학적 성분, 예를 들어 스타틴(statin) 약물 등을 함유할 수 있다.
압축 및 섭취 후에, PMF/T-3 매트릭스 조성물은 창자의 수환경(water environment)에 의해 수화된다. 고체 조성물이 주로 레시틴으로 이루어져 있기 때문에, 인지질의 파열은 소포를 형성하기 위한 임계적 농도 요구를 충족하는 수화시에 발생한다. 따라서, 본 발명은 인지질 소포에 효과적으로 포집되고 이에 따라 더욱 생체이용가능한 활성물을 함유하는 고체 인지질 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 영양물, 약제, 약제학적 제제, 및 PMF/T-3의 전달에서 사용하기 위한 고체 인지질 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 활성물의 생체이용률이 증가된다. 이러한 조성물은 90%와 동일하거나 이를 초과하는 아세톤 불용성 지수의 인지질 함량을 갖는 포스파티드를 강화시키거나 그렇지 않는 분말화되거나 과립의 인지질로부터 이루어진다. 압력을 가하는 경우, 분말화되거나 과립의 인지질은 인지질 매트릭스로 칭하는 새로운 형태로 상태가 변화되며, 이는 신규하고 유용한 성질을 갖는다. 이러한 고체 조성물에서, 인지질 분자는 서로 결합하여 용융가능한 왁스 조성물과 유사한 실질적으로 균일하고 연속적인 구조를 형성한다. 그러나, 인지질은 용융가능한 조성물이 아니며, 일반적으로 70℃ 이상의 온도로 가열시에 붕괴되거나 분해된다. 이러한 고체 매트릭스는 영양물로서 또는 영양물, 약제, 및/또는 약제학적 제제를 위한 담체로서 사용될 수 있다.
인지질은 많은 요망되는 건강적 유익을 갖는다. 이는 간에 지방의 축적을 방해하고, 신경 자극을 조절하고, 기억 기능을 보조하고, 뇌 영역을 가로지르는 전기적 활성을 통합하는 콜린, 이노시톨, 및 세린의 우수한 소스이다. 이는 또한 리놀레산, 필수 지방산에서 매우 높다. EFA는 두개 군의 폴리불포화 지방산 시리즈 오메가-3 및 오메가-6에 대한 전구체이다. EFA는 재생 및 내분비 시스템의 정상적인 기능화 및 동맥 혈관벽 상의 콜레스테롤 증착물의 분해를 위해 필수적인 것이다. 소량의 레시틴은 또한 에멀젼제로서 음식물에서 사용된다.
폴리메톡시화된 플라본
플라보노이드는 광범위한 생물학적 활성을 지닌 저분자량 폴리페놀 화합물의 군이다. 이는 진하게 착색된 황색, 적색, 및 자주색의 열매, 야채, 차, 및 와인, 나무 열매 및 씨앗에서 수월하게 발견된다. 음식물들의 많은 영양적 작용은 이의 플라보노이드 함량과 직접적으로 관련이 있다. 자유-라디칼 포집제로서 작용하는 것 이외에, 이는 항-염증 성질을 나타내거나 일부 암의 발달을 방해하고/느리게 할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 자연적으로 발생하는 폴리메톡시플라본의 예로는 노빌레틴, 탄게레틴, 5-데스메틸노빌레틴, 테트라메틸스쿠텔라레인, 및 시넨세틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 리모시트린 유도체, 폴리메톡시플라본, 및 토코트리에놀의 혼합물 및 이의 사용은 심혈관 질환의 치료를 위해 알려져 있다. 구트리에 엔(Guthrie N)의 US 특허번호 6251400에는 LDL 콜레스테롤를 감소시키고, 간 콜레스테롤 및 아포-B 합성을 억제하는 시트러스 플라보노이드의 능력을 기술하고 있다. 쿠로우스카 이엠 등(Kurowska EM, et al)은 폴리메톡시화된 플라본이 콜레스테롤- 및 트리아실글리세롤-저감 가능성을 갖는 신규한 플라보노이드임을 나타내었다[J. Agric Food Chem. (2004) 52, 2879-86]. 화이트맨 에스씨 등(Whitman SC et al.)은 노빌레틴, 탕헤르 오렌지 나무(tangerine)로부터 분리된 시트러스 플라보노이드가 아세틸화된 LDL 대사작용을 억제함(50 내지 72%)을 나타내었다. 이러한 발견은 혈장 콜레스테롤 농도를 감소시키는 것 이외에, 폴리메톡시플라본 노빌레틴이 대식세포 거품 세포 형성을 억제하므로써 혈관벽의 수준에서 아테롬성 동맥경화증을 예방할 수 있음을 제안하는 것이다. 이 씨에이취(Lee CH)에 의해 수행된 연구는 시트러스 플라보노이드, 나린긴 및 나린게닌의 항-아테롬성 효과가 감소된 간 ACAT 활성을 수반함을 제안하고 있다[Biochem Biophys Res Commun. (2001) 284, 681-688]. 콜레스테롤 감소 및 아테롬성 동맥경화 질환을 위한 활성물 예를 들어 폴리메톡시플라본의 생체이용률을 개선시키는 고체 인지질 매트릭스 전달 시스템은 보고된 바 없다.
토코트리에놀
토코트리에놀은 혈청 콜레스테롤을 감소시키고, 아테롬성 동맥경화증을 억제하고 혈관 혈액 흐름을 개선시키는 것으로 알려진 비타민 E의 이성질체이다. 테리아울트 에이 등(Theriault A, et al.)은 토코트리에놀이 아테롬성 아포지질단백질 B 및 지질단백질(a) 혈장 수준을 감소시키는 능력과 함께 신규한 과콜레스테롤혈증 효과를 지니는 것으로 보고하였다[(1999) Clin Biochem 32:309-19]. 더욱 최근에는, 그는 알파-T3가 세포 접착 분자 발현 및 단일세포 점착성의 감소에 있어서 강력하고 효과적인 제제임을 제안하였다[Atherosclerosis. (2002), 160(1):21-30]. 파커 알에이 등(Parker RA, et al.)은 토코트리에놀이 HGM-CoA 환원효소의 활성을 억제하도록 작용함을 보고하였다[J Biol Chem (1993), 268:11230-8; Pearce BC, et al J Med Chem (1992) 35:3595-606]. 버거 더블유(Burger W)의 US 특허번호 4603142에는 콜레스테롤을 감소시키기 위한 알파 토코트리에놀의 용도를 기술하고 있다. 리에벤스(Lievense)의 WO 96/38047에는 혈액 콜레스테롤을 감소시키는 토코트리에놀, 식물 스테롤 및/또는 오리자놀을 함유하는 지방-기재 음식물을 기술하고 있다. 이가라시 오(Igarashi O)의 US 특허번호 6864280에는 고혈압 및 심장질환을 치료하기 위한 감마 토코트리에놀의 용도를 교시하고 있다. 탄 디(Tan D)는 팜-오일-비타민 E 농축물이 인간의 혈청 및 지질단백질 지질에 대해 긍정적인 효과를 갖음을 발견하였다[Am. J. Clin. Nutr (1991) 53:1027S-1030S]. 민하주딘 엠(Minhajuddin M)은 토코트리에놀이 과콜레스테롤혈증에서 아테롬성 지질 프로파일 및 항산화제를 조절함을 보고하였다[Food Chem Toxicol. (2005) 43, 747-53]. 콜레스테롤 감소 및 아테롬성 동맥경화 질환을 위한 토코트리에놀 단독 또는 폴리메톡시플라본과 조합한 토코트리에놀의 생체이용률을 개선시키기 위한 고체 인지질 매트릭스 전달 시스템은 보고된 바 없다.
식물 스테롤(Plant Sterol)
식물 스테롤(Phytosterol)은 혈액 콜레스테롤 및 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 식물 기원이지만, 동물 조직에서 발생하는 콜레스테롤과 매우 유사한 화학적 구조를 갖는다. 섭취시에, 작은 창자의 흡수 사이트에 도달하는 단지 약 10%의 스테롤이 실제로 소화된다. 나머지 90%는 흡수되지 않지만, 장시간 동안 콜레스테롤의 흡수에 대한 장벽으로서 작용하는 사이트에 잔류한다. FDA에 따르면, 식물 스테롤의 최소 용량은 400 mg이며, 스테롤의 섭취량은 관상동맥질환의 위험을 감소시키기 위해 적어도 800 mg이어야 한다. 식물 스테롤은 소수성이고, 효과적이기 위해서는 지방에 용해되어야 한다. 따라서, 식물 스테롤, 스타놀, 및 이의 에스테르는 통상적으로 마가린, 샐러드 드레싱 또는 다른 지방 음식물 중에서 전달된다. 이러한 콜레스테롤 감소 음식물은 대개 스타놀의 지방산을 함유하는데, 이는 식이 요법의 지방으로 더욱 용이하게 용해시키기 때문이다. 건강 전문가 및 소비자 그룹은 지방을 소비하기 위한 요구사항을 포함하는 콜레스테롤 감소 요법에 대해 반대를 나타내었다. 이러한 이미지를 개선시키기 위하여, 연구는 지방 물질을 사용하지 않고 수행되었다. 존스 등(Jones et al)은 저지방 음료 형태로 식물 스테롤의 음식물 섭취가 지질 저감 개질을 위해 효과적이지 않음을 나타내었다[J Lipid Res (2003), 44, 1713-1719]. 본 발명은 유리 식물 스테롤의 액체 담체로서 트리글리세리드에 비해 덜 과콜레스테롤혈성 인지질을 사용한다.
오스틀런트(Ostlund)의 US 특허번호 6063776 및 5932562에는 음식물 콜레스테롤의 흡수를 감소시키기 위한 식물 스타놀을 함유하는 제형을 기술하고 있다. 이러한 방법은 리포좀을 형성하는 것 중 하나이다. 조에베르그 케이(Sjoeberg, K)의 WO 특허번호 9956729에는 고분자 물질에서 전달된 스테롤의 콜레스테롤 감소 조성물을 기술하고 있다. 스톨러 이(Stohler, E)의 WO 특허번호 9953925에는 레시틴을 사용하고 리포좀을 형성시켜 마이셀 상 중 식물 스테롤의 콜레스테롤 감소 조성물을 기술하고 있다. 카르파넨(Karppanen)의 US 특허번호 6136349에서는 혈청 콜레스테롤을 감소시키기 위해 음식물에 식물 스테롤 및 특정 미네랄을 도입함을 교시하고 있다. 오스틀런트 알이 등(Ostlund, RE et al.)은 시토스타놀이 종래 보고된 것 보다 낮은 용량으로 콜레스테롤 흡수를 감소시킴을 보고하였지만, 이는 단지 레시틴 마이셀에 존재하는 경우에만 해당한다[Am J of Clinical Nutrition (1999) 70, 826-831]. 콜레스테롤 및 아테롬성 동맥경화 질환의 감소를 위한 폴리메톡시플라본, 토코트리에놀 및 식물 스테롤의 생체이용률을 개선시키기 위한 고체 인지질 매트릭스 전달 시스템은 보고된 바 없다.
레시틴
동물에서 혈청 콜레스테롤을 감소시키기 위한 성분으로서 레시틴 인지질이 사용되는 것으로 알려져 있다. 로드리구에자(Rodrigueza)의 US 특허번호 6773719는 이상지혈증의 치료를 위한 빈(empty) 인지질 리포좀을 투여하므로써 말초 조직에서 간으로 콜레스테롤의 역이동을 제공한다. 윌손 티 등(Wilson, T. et al)은 미국심장협회 단계 I 식이요법과 함께 투여할 때 레시틴이 원숭이의 혈청 콜레스테롤 및 LDL의 감소를 향상시키고, 인지질이 과콜레스테롤혈증 햄스터의 전체 콜레스테롤 및 트리글리세롤을 감소시키기에 효과적임을 발견하였다[Atherosclerosis (1998) 140: 14-153]. LDL 콜레스테롤을 감소시키고, HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것 이외에 동맥 플라그를 감소시키는 레시틴 인지질의 긍정적인 효과는 문헌에 나타내었다[Wojcicki, J. et al, Phytotherapy Research (1995) 9, 597-599]. 토끼에서 레시틴 및 콜레스테롤 식이요법의 긍정적 효과는 문헌에 보고되어 있다[Hunt, C et al, British J. of Experimental Pathology (1985) 66, 35-46]. FASEB는 신경 및 심혈관 시스템에 대한 콜린 및 레시틴의 효과를 보고하였다(1981년 8월). 오브리엔 비 등(O'Brien, B et al)은 콩 인지질이 인간의 LDL 콜레스테롤을 감소시킴을 발견하였다[Lipids (1993) 28, 7-12]. 폴리체티 이 등(Polichetti, E et al)은 콩 레시틴 인지질이 아포 AI-HDL 시스템을 자극함을 보고하였다[J of Nutritional Biochemistry (1998) Nov, 659-664]. 이와타 티 등(Iwata, T et al)은 콩 또는 잇꽃 인지질이 래트의 창자에서 식이성 콜레스테롤의 흡수를 현저하게 억제함을 발견하였다[J Nutr. Sci. Vitaminol. (1993) 39, 63-71]. 시몬스 엘에이 등(Simons, LA et al)은 레시틴이 리놀레산의 소스로서 작용하므로써 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 증거를 기술히였다[Aust.N.Z.J. of Medicine (1972), 7, 262-266].
따라서, 본 발명의 인지질 담체 매트릭스는 그 자체가 지질강하제라는 것이 유리하다. 또한, 레시틴은 동맥혈관 벽의 라이닝(lining)을 손상시키는 산화된 LDL 지질을 중화시키는데 사용되는 효과적인 항산화제인 비타민 E(토코트리에놀은 이성질체임)와 함께 상승적일 수 있는 것으로 공지되어 있다[Sugino, H et al, J Agric Food Chem. (1997) 45, 551-554].
따라서, 콜레스테롤 감소 및 아테롬성 동맥경화 질환을 위한 15% 초과의 탄게레틴, 15% 초과의 노빌레틴, 1% 초과의 시넨세틴, 0.5% 초과의 테트라메틸스쿠텔라레인, 2% 초과의 데스메틸리노빌레틴, 14% 초과의 토코트리에놀을 함유하는 PMF/T-3에서 활성물의 생체이용률을 개선시키는 고체 인지질 매트릭스 전달 시스템은 보고된 바 없다.
본원에서 기술된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위하여 전문으로 참고문헌에 통합된다. 또한, 미국특허출원번호 11/135693(2005년 5월 24일 출원), 미국특허출원번호 11/135675(2005년 5월 24일 출원), 및 미국특허출원번호 11/135694(2005년 5월 24일 출원)는 모든 목적을 위하여 전문으로 참고문헌에 통합된다.
하기 실시예는 심혈관 질환 및 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 용도를 기술한 것이다. 당업자는 본 발명이 하기 실시예로 제한되지 않는 것으로 인식할 것이다.
실시예 1
310 내지 340 그램의 8마리의 수컷 스프라그-둘리(Sprague-Dawley) 래트를 Harlan Tecklad에서 공급받았다. 연구의 초기에, 래트를 베이스라인으로서 2 주 동안 정제된 낮은 알파 토코페롤 사료를 공급하였다. 천연 소스 α-토코페롤(Covitol F1300)을 Henkel Corp.에서 공급받았으며, 882 mg/gr과 균등한 1314 IU/gr에서 평가하였다. 4개의 사료는 대조군: 낮은 α-토코페롤 사료(공급물 중 11.9 mg/kg); 군 2: 정상 α-토코페롤 사료(71 mg/kg); 군 3: 인지질+정상 α-토코페롤 사료(71 mg/kg) 매트릭스; 군 4: 인지질+폴리소르베이트+정상 α-토코페롤 사료(71 mg/kg) 매트릭스로 구성된다.
혈액 샘플을 0주, 2주에, 12시간 후에 수집하였고, 적혈구를 저속 원심분리로 분리하였다. 데이타를 한 방향 ANOVA로 분석하였고 치료 차이를 투키(tukey)로 식별하였다. 군들 간의 베이스라인 데이타는 혈장 농도에서 현저한 차이를 나타내지 않았다. 혈장 α-토코페롤 농도는 대조군 또는 정상 α-토코페롤 군 보다 α-토코페롤+인지질 및 α-토코페롤+인지질+폴리소르베이트에 대해 2 주에 현저하게 높았다(P<.05). 베이스라인 및 2주의 끝부분에서의 혈청 농도는 하기 표에 나타내었다:
군 베이스라인 2 주
1 대조군 3.4 ㎍/ml 2.3 ㎍/ml
2 3.3 ㎍/ml 2.7 ㎍/ml
3 3.5 ㎍/ml * 4.2 ㎍/ml
4 3.2 ㎍/ml * 6.4 ㎍/ml
14일 후에 정상 α-토코페롤 군(군 2)와 비교하여 생체이용률 향상은 하기와 같다:
군 3 55% 향상*
군 4 137% 향상*
* P<.05에서 통계학적으로 차이가 있음.

Claims (76)

  1. 폴리메톡시플라본 및 인지질의 조합물을 포함하는 약제학적 성분을 포함하고, 폴리메톡시플라본 및 인지질의 조합물이 매트릭스 형태인 약제학적 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 약제학적 성분이 토코트리에놀을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 폴리메톡시플라본이 노빌레틴, 탄게레틴, 시넨세틴, 스쿠텔라레인 및 이의 임의의 천연 또는 합성 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 제형.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 인지질이 전체 투약 형태의 약 20 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 약제학적 제형.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제학적 성분이 인간 환자에게 투여될 때 심혈관 질환을 치료하기 위한 유효량으로 존재하는 약제학적 제형.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 정제, 캡슐 또는 분말의 형태인 약제학적 제형.
  7. 약 15% w/w 이상의 탄게레틴; 약 15% w/w 이상의 노빌레틴; 약 1% w/w 이상의 시넨세틴; 약 0.5% w/w 이상의 테트라메틸스쿠텔라레인; 약 2% w/w 이상의 데스메틸리노빌레틴; 및 약 14% w/w 이상의 토코트리에놀을 포함하는 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  8. 압력하, 30℃ 이상에서 약 10초 내지 약 90초 동안 약제학적 성분을 인지질에서 폴리메톡시플라본을 동시-용해시키기 위한 유효한 양의 전단력으로, 혼합, 압축 및 압출시키는 폴리메톡시플라본 및 인지질의 조합물을 포함하는 약제학적 성분을 제조하는 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 인지질이 약 90% 또는 이를 초과하는 아세톤 불용성 지수를 갖는 약제학적 제형.
  10. 제 8항에 있어서, 인지질 함량이 약 90% 또는 이를 초과하는 아세톤 불용성 지수를 갖는 방법.
  11. 제 2항에 있어서, 폴리메톡시플라본 및 토코트리에놀이 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 존재하며, 폴리메톡시플라본이 시트러스 열매로부터 분리된 에센스 오일, 시트러스 열매로부터 분리된 껍질 오일, 시트러스 열매로부터 분리된 껍질, 비특정된 시트러스 열매 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 제형.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제학적 성분이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  13. 제 5항에 있어서, 심혈관 질환이 과콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥 경화증인 약제학적 제형.
  14. 제 2항에 있어서, 약제학적 성분 조합물이 플라보노이드 및 토코트리에놀을 약 90:10의 비율로 포함하는 약제학적 제형.
  15. 제 2항에 있어서, 약제학적 성분 조합물이 플라보노이드 및 토코트리에놀을 약 80:20의 비율로 포함하는 약제학적 제형.
  16. 제 2항에 있어서, 활성제 조합물이 플라보노이드 및 토코트리에놀을 약 95:5의 비율로 포함하는 약제학적 제형.
  17. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약 50% 내지 약 90%의 약제학적 성분 조합물을 포함하는 약제학적 제형.
  18. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약 60% 내지 약 80%의 약제학적 성분 조합물을 포함하는 약제학적 제형.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약 70%의 약제학적 성분 조합물을 포함하는 약제학적 제형.
  20. 제 6항에 있어서, 제형이 경구로 투여하기에 적합한 약제학적 제형.
  21. 제 2항에 있어서, 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 80 mg의 토코트리에놀 및 약 150 mg 내지 약 750 mg의 플라보노이드를 포함하는 약제학적 제형.
  22. 제 2항에 있어서, 단위 용량 당 약 30 mg의 토코트리에놀 및 약 270 mg의 플라보노이드를 포함하는 약제학적 제형.
  23. 제 2항에 있어서, 단위 용량 당 약 60 mg의 토코트리에놀 및 약 560 mg의 플라보노이드를 포함하는 약제학적 제형.
  24. 제 13항에 있어서, 제형이 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  25. 제 24항에 있어서, 제형이 단일 환자의 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  26. 제 24항에 있어서, 제형이 환자 집단의 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  27. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 단일 용량 투여 후에 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  28. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 다중 용량 투여 후에 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  29. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 항정 상태(steady state) 투여 후에 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  30. 제 29항에 있어서, 제형이 4주 동안 투여 후에 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  31. 제 24항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 총 콜레스테롤을 20% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  32. 제 24항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 총 콜레스테롤을 30% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  33. 제 13항에 있어서, 제형이 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  34. 제 33항에 있어서, 제형이 단일 환자의 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  35. 제 33항에 있어서, 제형이 환자 집단의 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  36. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 단일 용량 투여 후에 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  37. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 다중 용량 투여 후에 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  38. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 항정 상태 투여 후에 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  39. 제 38항에 있어서, 제형이 4주 동안 투여 후에 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  40. 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 트리아실글리세롤을 25% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  41. 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 트리아실글리세롤을 35% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  42. 제 13항에 있어서, 제형이 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  43. 제 42항에 있어서, 제형이 단일 환자의 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  44. 제 42항에 있어서, 제형이 환자 집단의 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  45. 제 42항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 단일 용량 투여 후에 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  46. 제 42항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 다중 용량 투여 후에 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  47. 제 42항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 항정 상태 투여 후에 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  48. 제 47항에 있어서, 제형이 4주 동안 투여 후에 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  49. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 LDL 콜레스테롤을 20% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  50. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 LDL 콜레스테롤을 30% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  51. 제 13항에 있어서, 제형이 아포 B(Apo B)를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  52. 제 51항에 있어서, 제형이 단일 환자의 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  53. 제 52항에 있어서, 제형이 환자 집단의 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  54. 제 52항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 단일 용량 투여 후에 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  55. 제 52항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 다중 용량 투여 후에 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  56. 제 52항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 항정 상태 투여 후에 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  57. 제 56항에 있어서, 제형이 4주 동안 투여 후에 아포 B를 10% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  58. 제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 아포 B를 20% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  59. 제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 아포 B를 30% 이상 감소시키는 약제학적 제형.
  60. 유효량의 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, 심혈관 질환의 위험을 갖거나 이의 질환에 걸린 인간 피검체를 치료하는 방법.
  61. 제 61항에 있어서, 심혈관 질환이 과콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥 경화증인 방법.
  62. 총 콜레스테롤을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 제 24항 내지 제 32항의 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, 환자의 총 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  63. 트리아실글리세롤을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 제 33항 내지 제 41항의 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, 환자의 트리아실글리세롤을 감소시키는 방법.
  64. LDL 콜레스테롤을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 제 42항 내지 제 50항의 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, 환자의 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  65. 아포 B를 감소시킬 필요가 있는 환자에게 제 51항 내지 제 59항의 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, 환자의 아포 B를 감소시키는 방법.
  66. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일의 토코트리에놀 및 약 150 mg/일 내지 약 750 mg/일의 플라보노이드의 일일 용량으로 투여되는 방법.
  67. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 약 30 mg/일의 토코트리에놀 및 약 270 mg/일의 플라보노이드의 일일 용량으로 투여되는 방법.
  68. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 약 60 mg/일의 토코트리에놀 및 약 560 mg/일의 플라보노이드의 일일 용량으로 투여되는 방법.
  69. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 단일 용량 투여인 방법.
  70. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 용량 투여인 방법.
  71. 제 60항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 항정 상태를 달성하는 방법.
  72. 제 70항에 있어서, 투여가 4주 이상 동안 이루어지는 방법.
  73. 제 62항에 있어서, 투여가 총 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 방법.
  74. 제 63항에 있어서, 투여가 트리아실글리세롤을 15% 이상 감소시키는 방법.
  75. 제 64항에 있어서, 투여가 LDL 콜레스테롤을 10% 이상 감소시키는 방법.
  76. 제 65항에 있어서, 투여가 아포 B를 10% 이상 감소시키는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101340675B1 (ko) * 2011-12-05 2013-12-12 대구한의대학교산학협력단 탄제레틴을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080166418A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-10 Sones Scott F Krill oil compositions
US20100267611A1 (en) * 2007-10-31 2010-10-21 The University Of Sydney Treatment of metabolic disease
JP5596317B2 (ja) * 2009-08-18 2014-09-24 静岡県公立大学法人 心疾患予防治療剤
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
DE202023001978U1 (de) 2023-09-20 2023-09-29 Penta Phi Eg Formulierung umfassend Coenzym Q10 und Kreatin

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59137421A (ja) * 1983-01-28 1984-08-07 Naganoken Kooridoufu Kogyo Kyodo Kumiai 生理活性物質の製造法
US5217992A (en) * 1989-10-04 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Tocotrienols in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia and thromboembolic disorders
JPH09255570A (ja) * 1996-03-21 1997-09-30 Fujitsuko Kk 血中脂質濃度を低減させる薬剤及び可食性組成物
US6251400B1 (en) * 1997-09-26 2001-06-26 Kgk Synergize Inc Compositions and methods of treatment of neoplastic diseases and hypercholesterolemia with citrus limonoids and flavonoids and tocotrienols
US20010055627A1 (en) * 1997-09-26 2001-12-27 Najla Guthrie Compositions And Methods For Regulating Lipoproteins And Hypercholesterolemia With Limonoids, Flavonoids And Tocotrienols
US20020127259A1 (en) * 1998-02-06 2002-09-12 Orthoefer Frand T. Rumen by-pass delivery system
US6312703B1 (en) * 1998-02-06 2001-11-06 Lecigel, Llc Compressed lecithin preparations
US6987125B1 (en) * 1998-10-06 2006-01-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions and methods of treating, reducing and preventing cardiovascular diseases and disorders with polymethoxyflavones
CA2375647A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Patrick T. Prendergast Use of flavones, coumarins and related compounds to treat infections
JP4012735B2 (ja) * 2001-10-09 2007-11-21 笑子 金城 シークワーサー果皮精油高含有物の抽出方法及びその粉末
AU2002352726A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
MXPA04006039A (es) * 2001-12-19 2004-09-27 The Quigley Corp Metodo para el tratamiento de afecciones vasculares y neuronales perifericas.
EP1491192A4 (en) * 2002-03-15 2007-08-15 Nichimo Kk COMPOSITIONS STRENGTHENING BIOLOGICAL ACTIVITY THAT CONTAIN AN ISOFLAVONE AGLYCONE FROM SOYBEAN GERMS
DE10217557A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-06 Degussa Bioactives Gmbh Funktionsnahrungsmittel enthaltend eine Phospholipid-haltige stabile Matrix
DE10217555A1 (de) * 2002-04-19 2004-02-19 Degussa Bioactives Deutschland Gmbh Physiologisch verträgliche, Phospholipid-haltige, stabile und harte Matrix
JP4599604B2 (ja) * 2002-04-19 2010-12-15 カーギル テクスチュアライジング ソリューションズ ドイチュラント ゲゼルシャフト ミット ベシュレクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 生体活性のリン脂質含有成分を含有するマトリックス

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101340675B1 (ko) * 2011-12-05 2013-12-12 대구한의대학교산학협력단 탄제레틴을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

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