KR20080056576A - Plant extracts modulating neurotransmitter release - Google Patents
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Abstract
Description
도 1은 본 발명의 천연물 추출물로부터 SNARE 복합체 (complex) 형성 저해제를 탐색하기 위한 막 융합현상 (membrane fusion assay) 저해의 결과를 도시한 것이다. 도 1에서 빨간색 원형은 대조구 반응 (control reaction)이 진행되는 경로를 나타낸다.1 shows the results of membrane fusion assay inhibition to search for SNARE complex formation inhibitors from natural product extracts of the present invention. In FIG. 1, the red circle shows the path through which the control reaction proceeds.
도 2는 본 발명의 천연물 추출물의 SNARE 복합체 형성 저해능을 알아보기 위한 SDS-PAGE (Sodium dodecyl sulfate-polyacryamide gel electrophoresis) 분석 결과를 도시한 것이다. 겔 (gel) 사진 상단의 숫자는 표 2의 일련번호이며, 하단의 숫자는 융합 어세이 (fusion assay) 결과와 용이하게 비교하기 위해 제시한 것이다.Figure 2 shows the results of sodium dodecyl sulfate-polyacryamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) to determine the inhibitory ability of SNARE complex formation of the natural product extract of the present invention. The numbers at the top of the gel picture are the serial numbers of Table 2, and the numbers at the bottom are shown for easy comparison with the results of the fusion assay.
도 3은 본 발명의 기린초 (15), 밤나무꽃 (53), 산딸기 (65) 추출물의 농도별 SNARE 복합체 형성 저해 효과를 측정한 결과를 도시한 것이다.Figure 3 shows the results of measuring the effect of inhibiting the formation of SNARE complexes by concentration of the giraffe (15), chestnut flower (53), raspberry (65) extract of the present invention.
도 4는 본 발명의 천연물 용매별 추출물 (기린초를 물, 에탄올 또는 헥산을 사용하여 추출)의 SNARE 복합체 형성 저해능을 알아보기 위한 SDS-PAGE (Sodium dodecyl sulfate-polyacryamide gel electrophoresis) 분석 결과를 도시한 것이다. Figure 4 shows the results of Sodium dodecyl sulfate-polyacryamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) analysis to determine the inhibitory ability of SNARE complex formation of the natural product solvent-based extract (extract Kirin with water, ethanol or hexane) of the present invention .
도 5는 제형된 주름개선 화장품을 사용했을 때의 주름개선 효과를 나타내는 사진이다.Figure 5 is a photograph showing the wrinkle improvement effect when using the formulation cosmetics wrinkle improvement.
본 발명은 신경전달물질 배출을 조절하는 천연물 추출물에 관한 것이다.The present invention relates to natural product extracts that regulate neurotransmitter release.
신경전달물질의 배출 시에 신경전달물질을 담고 있는 시냅스 소포 (synaptic vesicle)는 시냅스전막 (presynaptic membrane)과 융합되어야 두 경계 간의 통로가 형성될 수 있다. 이 때 막융합의 근원적인 힘을 제공하는 단백질은 SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor)라고 불리는 3종의 단백질 복합체이다.When the neurotransmitter is discharged, the synaptic vesicle containing the neurotransmitter must be fused with the presynaptic membrane to form a pathway between the two boundaries. The protein that provides the fundamental force of membrane fusion is three protein complexes called SNARE (soluble N- ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor).
시냅스 소포와 시냅스전막 간의 막융합에 의해 신경전달물질 배출 통로가 열리게 되는데 표적 막 (target membrane)에 부착되어 있는 t-SNARE 복합체와 소포 (vesicle)에 부착되어 있는 v-SNARE가 관여한다. t-SNARE는 신탁신 (Syntaxin) 1a라고 하는 단백질과 SNAP-25라고 하는 단백질 2종의 복합체이다. 이들 SNARE 단백질은 꽈배기처럼 꼬여 있다. 상기 막융합시에는 당분야에 널리 공지되어 있는 지질이중층 (lipid bilayer)의 재배열이 일어나게 된다. 생체막들은 서로 강하게 밀어내고 있으므로 이들 막은 자발적으로 융합되지 않고 외부에서 강한 힘이 주어져 막들간의 반발력을 극복하여야 하는데, 이때 막들간의 반반력을 이겨낼 정도의 강한 힘을 만들어 내는 것이 바로 SNARE 단백질이다. 즉 SNARE 복합체의 형성은 막간 반발력을 극복하는 힘의 원천이며, 신경전달물질의 배출을 포함하는 세포외 배 출작용 (exocytosis)의 핵심 현상인 것이다.Membrane fusion between the synaptic vesicles and the presynaptic membrane opens the neurotransmitter exit pathway, involving the t-SNARE complex attached to the target membrane and the v-SNARE attached to the vesicle. t-SNARE is a complex of a protein called Syntaxin 1a and a protein called SNAP-25. These SNARE proteins are twisted like pretzel. The membrane fusion results in rearrangement of lipid bilayers that are well known in the art. Biofilms are strongly pushed against each other, so these membranes are not spontaneously fused and are given a strong force from the outside to overcome the repulsion between the membranes, which is SNARE protein to create a force that is enough to overcome the reaction between the membranes. In other words, the formation of the SNARE complex is a source of force to overcome the intermembrane repulsion, and is a key phenomenon of extracellular excretion including the release of neurotransmitters.
한편, 근육의 이완과 수축을 조절하기 위하여 근육의 상층에는 신경근육 접합부 (neuromuscular junction)가 있으며, 이 신경 말단 (nerve terminal)에는 시냅스 소포가 장전되어 있다.On the other hand, in order to control the relaxation and contraction of muscles, there is a neuromuscular junction (neuromuscular junction) in the upper layer of the muscle, the nerve terminal (nerve terminal) is loaded with synaptic vesicles.
BoNT (Botulinum neurotoxin, 이하 보톡스로 약술함)은 신경전달물질 배출에 관여하는 핵심 단백질인 SNARE 단백질을 절단하는 프로테아제 (protease)이다. 보톡스는 SNARE 단백질을 절단함으로써 신경전달을 차단하고 결과적으로 보톡스가 침투된 근육세포가 마비되도록 한다.BoNT (Botulinum neurotoxin, abbreviated as Botox) is a protease that cleaves SNARE protein, a key protein involved in neurotransmitter release. Botox cleaves SNARE proteins, blocking neurotransmission and consequently paralyzing the muscle cells that Botox has infiltrated.
보톡스가 SNARE 단백질을 비가역적으로 절단함으로써 신경의 전달을 차단하는 반면, 소위 "바르는 보톡스"는 SNARE 복합체의 형성을 저해함으로써 신경전달을 방해하는 일종의 "경쟁적 저해제"이다.Whereas botox blocks neurotransmission by irreversibly cutting the SNARE protein, the so-called "coating botox" is a kind of "competitive inhibitor" that inhibits neurotransmission by inhibiting the formation of the SNARE complex.
"바르는 보톡스"의 핵심 성분은 아르기렐린 (Argireline) 이라고 불리는 헥사펩타이드 (hexapeptide)이며, EEMQRR의 아미노산 서열을 가지고 있다 (참고 문헌: Blanes-Mira et al., International Journal of Cosmetic Science. 24, 303-310, 2002). 이는 SNAP-25의 N-말단 영역의 아미노산 서열과 일치하는 부위이다. 즉 무손상 (intact) SNAP-25가 결합하여야 할 부위에 작은 헥사펩타이드가 대신 끼어듦으로써 무손상 SNAP-25가 다른 SNARE 단백질인 신탁신 (Syntaxin) 1a 및 VAMP2와 결합하는 것을 방해하는 역할을 하게 된다.The key component of "Bortox" is hexapeptide called Argireline and has the amino acid sequence of EEMQRR (Blanes-Mira et al., International Journal of Cosmetic Science. 24, 303). -310, 2002). This is the site that matches the amino acid sequence of the N-terminal region of SNAP-25. In other words, small hexapeptides are instead inserted at the sites where intact SNAP-25 should bind, thereby preventing intact SNAP-25 from binding to other SNARE proteins, Syntaxin 1a and VAMP2. do.
현재 바르는 보톡스 제품의 주성분인 아르기렐린은 효과가 불확실하고, 합성 펩타이드의 특성상 가격적으로 불리하며, 소비자 친화적이지도 않다는 약점을 가지 고 있다. 그러나 천연물 추출물을 사용하여 신경전달 억제를 개발하는 것은 펩타이드 소재에 비하여 월등히 저렴한 원료를 제공할 수 있고, 천연물 소재이므로 최종 제품 개발 시 소비자에게 친화적으로 접근 가능하므로 펩타이드 소재에 비해 산업적 응용이 수월한 형태라 사료된다.Argireline, the main ingredient of current Botox products, has a weakness that its effect is uncertain, its price is disadvantageous due to the nature of the synthetic peptide, and it is not consumer friendly. However, the development of neurotransmission suppression using natural product extracts can provide significantly cheaper raw materials than peptide materials, and since it is a natural product, it is more accessible to consumers when developing the final product. It is feed.
본 발명자들은 천연물 추출물을 사용하여 막 융합현상 저해와 SDS-PAGE 상에서 SNARE 복합체 형성을 억제하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. The present inventors completed the present invention by using natural product extract to confirm that the inhibition of membrane fusion and the inhibition of SNARE complex formation on SDS-PAGE.
본 발명의 목적은 신경전달 물질 배출 조절 효능을 갖는 천연물 추출방법 및 상기 방법에 따라 추출된 천연물 추출물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a natural product extraction method having a neurotransmitter emission control effect and a natural product extract extracted according to the method.
또한, 본 발명은 상기 천연물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 SNARE 억제제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide a SNARE inhibitor composition comprising the natural product extract as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 천연물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 신경전달물질 억제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide a neurotransmitter inhibitor composition comprising the natural product extract as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 천연물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide a cosmetic composition for improving skin wrinkles comprising the natural product extract as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 천연물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 진통제 또는 통증완화 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide an analgesic or pain relief composition comprising the natural product extract as an active ingredient.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 천연에서 자생하는 식물들을 대상으로 우수한 SNARE 복합체 형성 조절제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 천연 물 중 개서어나무, 굴피나무, 기린초, 나도밤나무, 다릅나무, 딱지꽃, 말오줌때, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 밤나무, 보리수 나무, 복분자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 산딸나무, 아까시나무, 호두나무로부터 얻은 추출물이 신경 전달 경로에 관여하는 SNARE 복합체 형성을 저해함을 발견하였다.In order to achieve the above object, the present inventors have conducted research to develop an excellent SNARE complex formation regulators for plants native to nature, as a result, the bark, oyster tree, giraffe, beech, elm, SNARE extracts from scab, urinary, ramie, water flower, rock hydrangea, chestnut, linden tree, bokbunja strawberry, rhododendron, birch, raspberry, cornel, locust tree, walnut tree It was found to inhibit complex formation.
본 발명에서는 효능검정 대상인 천연물(표 1) 중 신경전달물질 배출 조절에 가장 효능이 뛰어난 19종의 천연물을 다음과 같이 선정하였다. 개서어나무(학명: Carpinus tschonoskii)는 자작나무과(Betulaceae)의 식물로 잎과 꽃 부위를, 굴피나무(학명:Platycarya strobilacea)는 가래나무과(Juglandaceae)로 화서부위를, 기린초(학명: Sedum kamtschaticum)는 돌나물과(Crassulaceae)로 전초부위를, 나도밤나무(학명: Meliosma myriantha)는 나도밤나무과(Sabiaceae)로 화서부위를, 다릅나무는(학명:Maackia amurensis) 콩과(Leguminosae)로 잎 부분을, 딱지꽃(학명:Potentilla chinensis)은 장미과(Rosaceae)로 전초를, 말오줌때(학명: Euscaphis japonica)는 고추나무과(Staphyleaceae)로 줄기와 수피 부분을, 모시풀(학명:Boehmeria nivea)은 쐐기풀과 (Urticaceae)로 지하부를, 물양지꽃(학명: Potentilla cryptotaeniae)은 장미과(Rosaceae)로 전초를, 바위수국(학명: Schizophragma)은 범의귀과(Saxifragaceae)로 잎을, 밤나무(학명: Castanea crenata)는 참나무과(Fagaceae) 식물로 꽃을, 보리수나무(학명: Elaeagnus umbellata)는 보리수나무과 (Elaeagnaceae)로 줄기, 잎 부위를, 복분자 딸기(학명:Rubus coreanus)는 장미과 (Rosaceae)로 잎, 줄기부위를, 붉나무(Rhus chinensis)는 옻나무과(Anacardiaceae)로 잎, 줄기부위를, 비목나무(Lindera erythrocarpa)는 녹나무과(Lauraceae)로 잎, 줄기 부위를, 산딸기(Rubus crataegifolius)는 장미과(Rosaceae)로 잎, 줄기 부위를, 산딸나무(Cornus kousa)는 층층나무과(Cornaceae)로 줄기, 수피부위를, 아까시나무(Robinia pseudo-accacia)는 콩과(Leguminosa)로 잎, 줄기 부위를, 호두나무(학명: Juglans sinensis)는 가래나무과(Juglandaceae)로 줄기, 수피를 사용하였다. In the present invention, 19 kinds of natural products having the most efficacy in regulating neurotransmitter emission among natural products (Table 1) which are the subject of efficacy test were selected as follows. Carpinus tschonoskii (Berulaceae) is a plant of the birch (Betulaceae), leaf and flower areas, oyster bark ( Platycarya strobilacea ) is an inflorescence part from the Juglandaceae, and giraffe ( Sedum kamtschaticum ) Is the crassulaceae, and the beech ( Meliosma myriantha ) Inflorescences are part of the Sabiaceae, elm trees ( Maackia amurensis ) and leafy parts of the legumes (Leguminosae), and scabweeds ( Pentilla chinensis ) are the outposts of Rosaceae. Scientific name: Euscaphis japonica ) is the stem and bark part of the Staphyleaceae, moss grass ( Boehmeria nivea) is the basement part of the nettle family (Urticaceae) and water palm flower ( Potentilla cryptotaeniae ) is the roseaceae . Rock Hydrangea ( Schizophragma ) is a leaf of the Saxifragaceae, Chestnut ( Castanea crenata ) Fagaceae The plant is a flower, the elder tree ( Elaeagnus umbellata ) is the eldera (Elaeagnaceae), the stem and the leaf area, and the bokbunja strawberry (erbus rubus coreanus ) is the rose family (Rosaceae) leaves, stems, Rhus chinensis , Rhus chinensis , Anacardiaceae, leaves, stems, Lactera (Linera erythrocarpa ), Lauraceae, leaves, stems, Rubus crataegifolius Is Rosaceae leaves, stems, Cornus kousa , Cornaceae, stems, bark, Robinia pseudo-accacia , Leguminosa, leaves, stems, , Walnut tree ( Juglans sinensis ) Juglandaceae, stems and bark Used.
본 발명의 천연물 추출물의 제조 방법은 다음과 같다. 구입한 천연물 (100g)에 무수 메탄올 1000ml를 가하여 환류 냉각기가 달린 추출기 (모델명:HB 4 basic, 제조사:IKA)를 사용하여 80℃에서 2시간 동안 가온추출하였다. 추출물을 Whatman No.2여지로 여과한 후 남은 잔사물 (Residue)을 위와 동일한 방법으로 1회 이상 더 추출하고, 얻은 추출액을 합하여 감압농축(모델명:Rotavapor, 제조사:Buchi, 온도: 40℃)한 후 동결건조하여 건조 추출물을 수득하였다. 이러한 방법으로 제조된 천연물 중 개서어나무, 굴피나무, 기린초, 나도밤나무, 다릅나무, 딱지꽃, 말오줌때, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 밤나무, 보리수 나무, 복분자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 산딸나무, 아까시나무, 호두나무 추출물이 신경 전달 경로에 관여하는 SNARE 복합체 형성을 저해함을 확인하였다.Method for producing a natural product extract of the present invention is as follows. 1000 ml of anhydrous methanol was added to the purchased natural product (100 g), and the extract was warmed at 80 ° C. for 2 hours using an extractor equipped with a reflux condenser (Model: HB 4 basic, manufacturer: IKA). The extract was filtered through Whatman No. 2 filter, and the remaining residue was extracted one or more times in the same manner as above, and the extracted extracts were combined under reduced pressure (model name: Rotavapor, manufacturer: Buchi, temperature: 40 ° C.). After lyophilization, a dry extract was obtained. Among the natural products produced in this way, aeolian trees, oyster trees, giraffes, beech trees, elm trees, scabs, horse pistils, ramie, hydrangea flowers, rock hydrangeas, chestnut trees, linden trees, bokbunja berries, red trees and trees It was found that raspberry, raspberry, locust and walnut extracts inhibited the formation of SNARE complexes involved in neurotransmitter pathways.
본 발명의 조성물은 상기 제조방법에 따라 수득한 천연물 추출물을 포함한다.The composition of the present invention comprises a natural product extract obtained according to the above production method.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.001 내지 50 % 중량으로 포함한다.The composition of the present invention comprises 0.001 to 50% by weight of the extract relative to the total weight of the composition.
본 발명의 천연물 추출물 조성물은 유효 성분으로서 본 명세서에 기재한 천 연물 추출물 이외에 화장료 또는 약제에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.The natural product extract composition of the present invention may further comprise a suitable carrier, excipient or diluent commonly used in cosmetics or medicaments in addition to the natural extracts described herein as active ingredients.
본 발명의 천연물 추출물 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예컨대 약학조성물을 위해 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 화장료 조성물을 위해 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제 함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있지만 이에 제한되지 아니한다.The natural product extract compositions of the present invention may be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, respectively, according to conventional methods for pharmaceutical compositions. Oral formulations, external preparations, suppositories or sterile injectable solutions can be formulated in the form of solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing , Oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations and sprays and the like.
본 발명의 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate , Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있지만 이에 제한되지 아니한다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc or zinc oxide may be used as carrier components. It is possible, but not limited to.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토오 스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 아니한다.When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbons. Propellant, such as, but not limited to, propane / butane or dimethyl ether.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있지만 이에 제한되지 아니한다.When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solubilizer or emulsifier is used as the carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 Fatty acid esters of, 3-butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan, but are not limited thereto.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있지만 이에 제한되지 아니한다.When the formulation of the present invention is a suspension, liquid carrier diluents such as water, ethanol or propylene glycol, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystals Sexic cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used, but is not limited thereto.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도벤타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있지만 이에 제한되지 아니한다.When the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing, the carrier component is an aliphatic alcohol sulfate, an aliphatic alcohol ether sulfate, a sulfosuccinic acid monoester, an isethionate, an imidazolinium derivative, a methyltaurate, a sarcosinate, a fatty acid amide. Ether sulfates, alkylamidoventins, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used, but are not limited thereto.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 개시된 모든 문헌은 참조로서 통합된다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. The following examples are intended to illustrate the invention and are not intended to limit the invention. All documents disclosed in the present invention are incorporated by reference.
실시예Example
실시예 1: 개서어나무로부터 천연물 추출물의 제조Example 1 Preparation of Natural Product Extract from Hazelnut Tree
개서어나무 [학명: Carpinus tschonoskii, 자작나무과(Betulaceae)] 잎과 꽃을 한국식물추출물은행 (Plant Extract Bank, 대한민국 대전)에서 구입하였다. 구입한 개서어나무(100g)를 정제수로 세척하고 건조한 다음에 무수 메탄올 1000ml를 가하여 환류 냉각기가 달린 추출기(모델명:HB 4 basic, 제조사:IKA)를 사용하여 80℃에서 2시간 동안 가온추출하였다. 추출물을 Whatman No.2여지로 여과한 후 남은 잔사물(Residue)을 위와 동일한 방법으로 1회 이상 더 추출하고, 여과된 추출액을 합하여 감압농축(모델명:Rotavapor, 제조사:Buchi, 온도:40℃)한 후 동결건조(모델명:FD5518, 제조사:본듸로, 온도:-45℃, 압력:50 mTorr)하여 건조 추출물을 수득하였다(수율: 12.63%). Acacia leaves ( Carpinus tschonoskii , Birchaceae) leaves and flowers were purchased from the Plant Extract Bank (Daejeon, Korea). Purified Ganoderma lucidum (100 g) was washed with purified water, dried and 1000 ml of anhydrous methanol was added thereto, followed by warm extraction at 80 ° C. for 2 hours using an extractor equipped with a reflux condenser (model name: HB 4 basic, manufacturer: IKA). After filtering the extract to Whatman No. 2 filter, the remaining residue (Residue) is extracted one or more times in the same way as above, and the filtered extracts are concentrated under reduced pressure (Model: Rotavapor, Manufacturer: Buchi, Temperature: 40 ℃). After freeze-drying (model name: FD5518, manufacturer: Bonjaro, temperature: -45 ℃, pressure: 50 mTorr) to obtain a dry extract (yield: 12.63%).
실시예 2 내지 실시예 100: 나머지 천연물들로부터의 추출물 제조Examples 2-100: Preparation of Extracts from Residual Natural Products
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 추출하되, 하기 표 1에 기재한 천연물들로부터 추출하였다.Extracted in the same manner as in Example 1, but extracted from the natural products shown in Table 1 below.
표 1. 실시예 2-100에 사용한 천연물 Table 1. Natural Products Used in Examples 2-100
표 1. (계속)Table 1. (continued)
표 1. (계속)Table 1. (continued)
표 1. (계속)Table 1. (continued)
상기 실시예 1 내지 실시예 100에 따른 방법으로 제조된 천연물 중 개서어나무, 굴피나무, 기린초, 나도밤나무, 다릅나무, 말오줌때, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 밤나무, 보리수 나무, 복분자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 산딸나무, 아까시나무, 호두나무 추출물이 신경 전달 경로에 관여하는 SNARE 복합체 형성을 저해함을 확인하였다.Among the natural products prepared by the method according to Examples 1 to 100, dogwood tree, oyster tree, giraffe, beech, elm tree, urinary tract, ramie, water flower, rock hydrangea, chestnut tree, bodhi tree, bokbunja It was confirmed that the extracts of strawberry, redwood, birch, raspberry, wildberry, redwood and walnut tree inhibit SNARE complex formation involved in neurotransmission pathways.
실험예 1: 막융합 저해 효과Experimental Example 1: Membrane Inhibition
막융합현상 저해제를 탐색하기 위해, 상기 실시예 1 내지 실시예 100에서 수득한 추출물에 대해 막융합 저해 효과를 시험하였다.In order to search for a membrane fusion inhibitor, the extract obtained in Examples 1 to 100 was tested for the membrane fusion inhibitory effect.
SNARE 단백질들을 생산하기 위해 생물학 기법으로 형질전환된 대장균 (E.coli Codon (+) RIL, Novagen)으로부터 각각 SNAP25 (NM011428), Syntaxin 1a (AF217197) 및 VAMP2 (NM012663)라 불리는 SNARE단백질들을 정제하였다. 우선 형광물질이 표지된 미세한 피막입자인 라이포좀(liposome)을 만들기 위해 POPC(62mol%), DOPS(35mole%), NBD-PS(1.5mol%) 및 형광물질인 로다민(Rhodamin-PE, 1.5mol%)을 혼합하여 10mM 라이포좀(v-vesicle)을 만들었고, 형광물질이 표지 되지 않은 라이포좀을 만들기 위해 DOPS와 POPC를 몰농도가 35:65가 되도록 혼합하여 50mM 라이포좀(t-vesicle)을 만들었다. 정제된 SNAP25와 Syntaxin 1a로 구성된 복합체를 만들기 위해 몰농도가 1:1이 되도록 혼합하여 실온에서 1시간 반응시킨 후 형광물질이 표지되지 않은 라이포좀과 몰비율이 100:1이 되도록 혼합하였고, VAMP2는 형광물질이 들어있는 라이포좀과 몰비율이 50:1로 결합시켰다. 그리고 나서 상기 두 종류의 라이포좀은 10 KDa 투석막을 이용하여 4℃에서 24시간 교반 하면서 투석과정을 거친 후 3:7 (v-vesicle:t-visicle)의 비율로 섞어 형광강도 측정기기 (모델명: SpectraMax M2, 제조사: Molecular Device)를 이용하여 형광강도를 측정하였다. 결과를 도 1 에 도시하였다.To produce SNARE proteins, SNARE proteins called SNAP25 (NM011428), Syntaxin 1a (AF217197) and VAMP2 (NM012663), respectively, were purified from biologically transformed E. coli Codon (+) RIL, Novagen. First, POPC (62mol%), DOPS (35mole%), NBD-PS (1.5mol%) and the fluorescent substance Rhodamin-PE, 1.5 were used to make liposomes, which are fluorescently labeled microparticles. mol%) was mixed to make 10mM liposomes (v-vesicle), and to make a liposome unlabeled with fluorescent materials, DOPS and POPC were mixed at a molar concentration of 35:65 to 50mM liposomes (t-vesicle) Made. To make a complex composed of purified SNAP25 and Syntaxin 1a, the mixture was mixed at a molar concentration of 1: 1 and reacted at room temperature for 1 hour, followed by mixing at a molar ratio of 100: 1 with a liposomal unlabeled with fluorescent material, and VAMP2. Was bound to a molar ratio of 50: 1 with the liposome containing the fluorescent material. Then, the two types of lyposomes were stirred for 24 hours at 4 ° C. using a 10 KDa dialysis membrane, and then mixed at a ratio of 3: 7 (v-vesicle: t-visicle) to measure the fluorescence intensity (Model name: Fluorescence intensity was measured using SpectraMax M2, manufacturer: Molecular Device. The results are shown in FIG.
도 1에서 형광강도는 SNARE 단백질간의 막 융합 현상을 의미하기 때문에, 형광강도가 낮다는 것은 그 만큼 막융합 저해 효과가 우수함을 나타낸다.In FIG. 1, since the fluorescence intensity means a membrane fusion phenomenon between SNARE proteins, the low fluorescence intensity indicates that the membrane fusion inhibitory effect is excellent.
빨간색 원형은 대조구 반응 (control reaction)이 진행되는 경로이며, 추출물 대신 메탄올만 첨가되었을 때에는 최대 형광 강도 (fluorescence intensity)의 60% 정도까지 진행되었으며, 추출물의 대부분은 거의 대조구와 유사한 반응 경로를 따랐다. The red circle is the path through which the control reaction proceeds, and when only methanol is added instead of the extract, the red circle proceeds to about 60% of the maximum fluorescence intensity, and most of the extracts follow a reaction path similar to that of the control.
도 1은 천연물 추출물에 의한 막 융합현상 저해제를 탐색하기 위하여 일부 천연물 추출물을 대상으로 실험한 결과를 보여주고 있다. 실험에 사용된 굴피나무(13), 기린초(15), 딱지꽃(36), 말오줌때(42), 밤나무꽃(53), 산딸기(65), 산딸나무(67), 호두나무(95)는 막 융합을 저하시키는 효과가 인정되었다. 이외에도 개서어나무, 나도밤나무, 다릅나무, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 보리수 나무, 복분 자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 아까시나무 추출물이 막 융합현상을 저해하는 효과를 나타내었다. Figure 1 shows the results of experiments on some natural product extracts in order to search for membrane fusion inhibitors by natural product extracts. Experimental oyster tree (13), giraffe (15), scab (36), pee (42), chestnut flower (53), raspberry (65), cornel (67), walnut tree (95) The effect of reducing membrane fusion was recognized. In addition, extracts of Acacia, Beech, Elm, Ramie, Lilac, Rock Hydrangea, Bodhi tree, Bokbunja Strawberry, Rhododendron, Untree, Raspberry and Acacia extracts inhibited membrane fusion.
각종 추출물의 막융합 저해 효과를 아래 표 2에 정리하였다. 대조구의 반응인 약 43%를 기준으로 표시하였으며, 30~60%를 보이는 추출물은 효과가 미미한 것으로 간주하였을 때 개서어나무, 굴피나무, 기린초, 나도밤나무, 다릅나무, 딱지꽃, 말오줌때, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 밤나무, 보리수 나무, 복분자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 산딸나무, 아까시나무, 호두나무 추출물 (19종)이 효과적이었다.The membrane fusion inhibitory effects of various extracts are summarized in Table 2 below. About 43% of the control response was expressed as a reference, and the extracts showing 30-60% were considered to be ineffective when the locust tree, oyster tree, giraffe, beech, elm, scab, and urine, Ramie grass, hydrangea flower, rock hydrangea, chestnut, linden tree, bokbunja strawberry, red tree, birch tree, wild strawberry, cornel, locust tree, walnut tree extract (19 species) were effective.
표 2. 식물추출물의 막융합 저해 효과 Table 2. Membrane Inhibition Effects of Plant Extracts
표 2. (계속)Table 2. (continued)
표 2. (계속)Table 2. (continued)
표 2. (계속)Table 2. (continued)
실험예 2: SDS-PAGEExperimental Example 2: SDS-PAGE
SNARE 복합체는 SDS에 의하여 풀어지지 않을 정도로 강한 복합체 (complex)를 형성한다. 이러한 성질을 이용하여, SNARE 복합체 형성 여부를 확인하기 위해, SDS-PAGE를 수행하였다.SNARE complexes form complexes that are strong enough to not be released by SDS. Using this property, SDS-PAGE was performed to confirm the formation of SNARE complex.
상기 실험예 1에서와 동일한 방법으로 형질전환된 대장균에서 정제한 SNARE 단백질인 SNAP25, syntaxin 1a와 VAMP2 단백질을 각각 1:1:1의 몰농도 (40 μM)로 혼합했을 경우 형성되는 복합체를 천연물 추출물의 첨가에 의해 억제되는지를 확인하였다. 각각의 단백질 10 ul을 1ml 튜브에 일정한 간격으로 점적한 후 천연물 추출물 2 ul을 넣고 vortex를 사용하여 재빨리 혼합한 다음 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 종료되면 12% SDS-PAGE상에서 전기영동하여 SNARE 복합체 형성여부를 확인하였다. 결과를 도 2에 도시하였다.Natural product extract complexes formed by mixing SNAP25, syntaxin 1a and VAMP2 proteins, which are purified from E. coli transformed in the same manner as in Experimental Example 1, at a molar concentration (40 μM) of 1: 1: 1, respectively. It was confirmed whether it was suppressed by the addition of. 10 ul of each protein was instilled in a 1 ml tube at regular intervals, 2 ul of natural product extracts were added, mixed quickly using a vortex, and reacted at room temperature for 30 minutes. Upon completion of the reaction, electrophoresis on 12% SDS-PAGE confirmed the formation of SNARE complex. The results are shown in FIG.
도 2의 상단 숫자는 표 2의 일련번호이며, 하단 숫자는 융합 어세이의 결과와 비교 용이하도록 제시한 것이다.The upper number of Figure 2 is the serial number of Table 2, the lower number is presented for easy comparison with the results of the fusion assay.
그 결과 (도 2 참조)는 도 1의 실험결과와 일부 일치하지 않는 것도 있었으나 굴피나무(13), 기린초(15), 나도밤나무(17), 딱지꽃(36), 말오줌때(42), 밤나무(53), 산딸나무(67), 호두나무(95), 복분자딸기(59) 등의 추출물은 SNARE 복합체 형성을 저해하였다. As a result (see FIG. 2), some of the results were inconsistent with the experimental results of FIG. 1, but oyster trees (13), giraffes (15), beech trees (17), scabs (36), and urinary tract (42) Chestnut (53), wild berries (67), walnut (95), bokbunja strawberry (59) and the like inhibited the formation of SNARE complex.
도 3은 상기 도 2의 결과에서 SNARE 복합체 형성을 저해한 기린초(15), 밤나무꽃(53), 산딸기(65) 추출물을 대상으로 농도별 SNARE 복합체 저해 효과를 측정하였다. 이들 추출물들은 농도 의존적으로 SNARE 복합체를 효과적으로 저해하는 것이 확인되었다.Figure 3 measured the inhibitory effect of SNARE complexes by concentration in the Kirincho (15), chestnut flower (53), raspberry (65) extract inhibited SNARE complex formation in the results of FIG. These extracts were found to effectively inhibit the SNARE complex in a concentration dependent manner.
도 4는 상기의 천연물 추출법과 동일하게 적용하여 기린초를 물, 에탄올 또는 헥산을 사용하여 각각 추출한 추출물에 대한 SNARE 복합체 형성저해 효과를 측정하였다. 실험결과, 기린초의 물과 에탄올 추출물은 SNARE 복합체를 효과적으로 저해하는 것이 확인되었다. 이외에도 개서어나무, 굴피나무, 나도밤나무, 다릅나무, 딱지꽃, 말오줌때, 모시풀, 물양지 꽃, 바위수국, 밤나무, 보리수 나무, 복분자 딸기, 붉나무, 비목나무, 산딸기, 산딸나무, 아까시나무, 호두나무 의 물과 에탄올 추출물이 신경 전달 경로에 관여하는 SNARE 복합체 형성을 저해함을 확인하였다. Figure 4 was applied in the same manner as the natural product extraction method was measured the effect of inhibiting the formation of SNARE complexes on the extract extracted from each of the giraffe herb using water, ethanol or hexane. As a result, it was confirmed that water and ethanol extract of giraffe grass effectively inhibited SNARE complex. In addition to creeper tree, oyster tree, beech, elm, scab, peeing, ramie, hydrangea, rock hydrangea, chestnut, linden tree, bokbunja strawberry, red tree, birch tree, wild strawberry, cornel and locust tree The water and ethanol extracts of the walnut tree were found to inhibit the formation of SNARE complex involved in the neurotransmitter pathway.
실험예 3: 주름개선 효과Experimental Example 3: Wrinkle improvement effect
실험예 3은 주름완화 측정실험을 행하였다. 각 제조예 별로 20-40세 20명을 대상으로 1일 2회 비교제조예 2와 제조예 3을 눈주위에 도포한 후, 눈주위 부위를 측정대상으로 하였다. 실리콘고무(Silflo사)를 이용하여 레플리카를 제작 하고 0, 30, 60일 되는 당일에 Skin Visiometer(C+ K사)를 이용하여 영상 분석을 실시하였다. 평가방법은 주름이 확실 히 개선(1), 약간의 주름개선(2), 주름개선 없음(3)의 3가지 주름 측정치를 기준으로 하였다. 천연물 추출물 중 기린초 메탄올 추출물에 대한 그 결과를 표 3에 나타내었다. 또한 도 5는 눈주위 부위의 주름 완화 정도를 사진으로 확인한 결과이다.Experimental Example 3 was a wrinkle relaxation measurement experiment. For each production example, after applying 20 mg to 20 people twice a day Comparative Comparative Example 2 and Preparation Example 3 around the eye, the area around the eye was measured. Replica was made using silicone rubber (Silflo) and image analysis was performed using Skin Visiometer (C + K) on the day of 0, 30 and 60 days. The evaluation method was based on three wrinkle measurements: wrinkle improvement (1), slight wrinkle improvement (2), and no wrinkle improvement (3). Table 3 shows the results of the Kirincho methanol extract of natural products. In addition, Figure 5 is a result of confirming the degree of wrinkle relief in the area around the eye.
표 3TABLE 3
제제예 1.Formulation Example 1.
말오줌때 추출물을 함유한 화장료중 화장수(스킨 로션)의 제제예는 다음과 같다. An example of the preparation of the lotion (skin lotion) in the cosmetic containing the extract during the urination is as follows.
1. 말오줌때 추출물 0.5-2.51.Urinary tract extract 0.5-2.5
2. 글리세린 3.0 2. Glycerin 3.0
3. 부틸렌 글리콜 2.0 3. Butylene Glycol 2.0
4. 프로필렌 글리콜 2.0 4. Propylene Glycol 2.0
5. 폴리옥시에칠렌(60)경화 피마자유 1.05. Polyoxyethylene (60) Cured Castor Oil 1.0
6. 에탄올 10.0 6. Ethanol 10.0
7. 트리에탄올아민 0.1 7. Triethanolamine 0.1
8. 방부제 미량8. Preservative Trace
9. 색소 미량 9. Trace amount of pigment
10. 향료 미량 10. A small amount of spices
11. 정제수 잔량 11. Residual Purified Water
〈제조방법〉<Manufacturing method>
11번에 2,3,4,8번을 순서대로 투입하여 교반하여 용해시킨 후 5번을 60℃정 도 가열하여 용해시킨후 10번을 투입 교반하여 11번에 투입한다. 마지막으로 1,6,7,9번을 투입하여 충분히 교반한 뒤 숙성시킨다. 11, 2, 3, 4, and 8 are added in order to dissolve it, and then dissolved by heating 5 times to 60 ° C. Finally, 1, 6, 7, and 9 are added and sufficiently stirred before aging.
제제예 2.Formulation Example 2.
말오줌때 추출물이 함입된 입자를 함유한 화장료중 영양로숀의 제제예는 다음과 같다. An example of the formulation of nutrient lotion in cosmetics containing the particles containing the extract when peeing is as follows.
1. 말오줌때 추출물 0.5-2.5 1.Urinary tract extract 0.5-2.5
2. 밀납 1.02. Beeswax 1.0
3. 폴리솔베이트 60 1.5 3.
4. 솔비탄세스퀴올레이트 0.5 4. Sorbitan Sesquioleate 0.5
5. 유동파라핀 5.0 5. Liquid Paraffin 5.0
6. 스쿠알란 5.0 6. Squalane 5.0
7. 소르비탄 스테아레이트 1.00 7. Sorbitan Stearate 1.00
8. 글리세릴 스테아레이트/피이지-400 스테아레이트 1.008. Glyceryl Stearate / Pig-400 Stearate 1.00
9. 친유성 모노스테아린산 글리세린 0.509. Lipophilic Glycerin Monostearate 0.50
10. 스테아린산 1.50 10.Stearic acid 1.50
11. 부틸렌글리콜 5.00 11.Butylene Glycol 5.00
12. 프로필렌글리콜 5.00 12.Propylene glycol 5.00
13. 카르복시비닐폴리머 0.1 13. Carboxyvinyl Polymer 0.1
14. 트리에탄올아민 0.2 14. Triethanolamine 0.2
15. 방부제 미량 15. Preservative trace amount
16. 색소 미량 16. Trace amount of pigment
17. 향료 미량 17. A small amount of spices
18. 정제수 잔량 18. Refining water level
〈제조방법〉<Manufacturing method>
11,12,13,15,18를 혼합교반하면서 80∼85℃ 사이로 가열하여 제조부에 투입한 유화기를 작용시키고 2,3,4,5,6,7,8,9,10,14를 80∼85℃ 사이로 가열하여 투입한 뒤 유화한다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 50℃ 까지 냉각한 뒤 17번을 투입하고 45℃ 까지 냉각한 뒤 16번을 투입하고 35℃ 에 1번을 투입하여 25℃ 까지 냉각한 뒤 숙성시킨다.Heat 11 ~ 12,13,15,18 to 80 ~ 85 ℃ while mixing and stirring to make the emulsifier put into the manufacturing part and make 2,3,4,5,6,7,8,9,10,14 80 It heats to -85 degreeC, inputs, and emulsifies. After emulsification, cool down to 50 ℃ with stirring using a stirrer, add 17 times, cool down to 45 ℃, add 16 times, add 1 to 35 ℃, and cool down to 25 ℃ before aging.
상기 조성비는 화장료 조성물에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.Although the said composition ratio mixed and formed the component suitable for a cosmetic composition in a preferable Example, you may change arbitrarily the compounding ratio.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 천연물 추출물 조성물은 SNARE 복합체 형성의 저해제로서 신경전달물질 배출을 조절함으로써 SNARE가 관여하는 세포내 반응의 조절제로 유용하다. 본 발명의 SNARE 복합체 형성 저해제는 주름개선용, 통증완화용 조성물로 활용될 수 있다.As described above, the natural product extract composition according to the present invention is useful as a regulator of intracellular responses involving SNARE by regulating neurotransmitter release as an inhibitor of SNARE complex formation. SNARE complex formation inhibitor of the present invention can be utilized as a composition for wrinkle improvement, pain relief.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 본 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.Although the above has been described with reference to a preferred embodiment of the present invention, those skilled in the art can variously modify and change the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention described in the claims below. It will be appreciated.
Claims (5)
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