KR20080025120A - 방광 기능장애 치료를 위한 키닌 길항물질 - Google Patents

방광 기능장애 치료를 위한 키닌 길항물질 Download PDF

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KR20080025120A
KR20080025120A KR1020087000150A KR20087000150A KR20080025120A KR 20080025120 A KR20080025120 A KR 20080025120A KR 1020087000150 A KR1020087000150 A KR 1020087000150A KR 20087000150 A KR20087000150 A KR 20087000150A KR 20080025120 A KR20080025120 A KR 20080025120A
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게르드 훔멜
조헨 크놀레
울리히 레이넥
토마스 트라드레르
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제리니 아게
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Abstract

본 발명은 방광 기능이상을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, B1 및 B2 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 키닌 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다.
방광 기능이상, B1 및 B2 수용체, 키닌 수용체 길항물질

Description

방광 기능장애 치료를 위한 키닌 길항물질{KININ ANTAGONISTS FOR TREATING BLADDER DYSFUNCTION}
본 발명은 방광 기능이상과 관련된 질병 패턴을 치료 및/또는 경감시키기 위해 키닌 길항물질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
방광 기능이상은 다양한 장애에 의해, 바람직하게는 하부 요로의 장애에 의해 유발된다. 방광 기능이상은 수백만의 남녀의 생활의 질에 영향을 준다. 미국에서 추산되기로 14.8백만 명의 환자가 방광 기능이상으로 인한 요실금으로 고통받고 있다. 요실금의 발생은 환자의 연령에 따라 증가한다. 따라서, 노화의 의과적, 유행병학 및 사회적 관점의 연구(MESA)는 60세 이상의 임의로 선정한 여성의 약 35%가 요실금인 것으로 보고되었다(Chaliha & Khullar, Urology. 2004 Mar; 63 (3 Suppl 1): 51-7).
방광 기능이상은 이하 부분에서 기재된 바와 같이 몇 가지 장애에 기인할 수 있지만, 이들 장애에 한정되지 않는다.
방광 기능이상은 신생 장애, 바람직하게는 양성 전립선 과대형성에 의해 유발될 수 있다. BPH를 갖는 남자의 약 45%에서 배뇨근 불안정성이 생기며 빈뇨, 요 절박성, 및 야간뇨를 유발한다(Knutson et al., Neurourol Urodyn. 2001; 20(3): 237-47). 흔히, 전립선은 남자의 연령이 증가함에 따라 확대된다. 이러한 상태는 양성 전립선 과다형성(BPH), 또는 양성 전립선 비대로 불린다. 전립선이 확대되면, 주변 조직 층이 확대되지 않게 하여, 전립선이 요도를 압박하게된다. 방광벽은 점점 더 두꺼워지고 과민하게 되고 또 방광은 소량의 뇨를 가질 때조차도 수축하기 시작하여 빈뇨를 더욱 유발한다. 결국, 방광은 약해지고 방광을 비우는 능력을 상실하게된다. 뇨는 방광에 잔류한다. 요도의 협소화 및 방광의 부분적 비우기를 기본으로 한 BPH의 자극적 및 폐쇄 증상은 요 절박성 및 빈뇨, 야뇨증 및 요실금 뿐만 아니라 요 세기와 유속의 감소와 같은 BPH와 관련된 다수의 문제/증상을 유발한다. BPH의 발생은 수명에 따라 증가한다. 2000년에, 미국에서는 BPH로 인하여 내과의를 방문한 사람이 4.5백만명에 달한다(National Kidney And Urologic Diseases Information Clearinghouse, NIH-publ.-No. 04-3012, February 2004).
방광 기능이상은 배뇨근의 불안정성으로 기인할 수 있다. 배뇨근 불안정성은 방광이 채워지는 동안 배뇨근 근육의 자발적이고 억제되지 않는 수축을 특징으로 하며, 방광 내부의 압력이 갑자기 증가함을 의미한다. 배뇨근 불안정성에 대한 전형적인 증상은 빈뇨, 야간뇨, 절박성, 요실금 및 야뇨증이다. 배뇨근 불안정성의 이유는 신경성, 별다른 이유없이 (특발성 배뇨근 과다활성), 근육성 또는 방광 배출 장애와 관련될 수 있다(Bulmer & Abrams, Urol Int. 2004; 72(1): 1-12). 중풍, 파킨슨 질환, 다발 경화증 및 척추 병변과 같은 중앙신경계의 장애 또는 기능장애는 방광 과다반사와 관련된 방광 기능이상을 초래할수 있다(neurogenic Detrusor Overactivity, neurogenic detrusor instability, Moore & Gray, Nurs Res. 2004 Nov-Dec; 53(6 Suppl): S36-41). 용어 "특발성 배뇨근 과다활성"은 환자가 신경성 배뇨근 과다활성으로부터 이 현상을 구별하는 명백한 신경학상 비정상을 갖지 않는 것을 의미한다(Bulmer & Abrams, Urol Int. 2004; 72(1): 1-12). 흔히, 환자에서 배뇨근 불안정성에 대한 설명은 단일한 기본적 병리 과정이라기 보다는 다원적이다.
또한 방광 기능이상은 손상, 수술 및 해부학적 이상, 신경학적 손상, 호르몬 조절이상, 당뇨병 또는 대사성 질환으로 기인한 방광 폐색에 의해 유발될 수 있다(Moore & Gray, Nurs Res. 2004 Nov-Dec; 53(6 Suppl): S36-4, Moghaddas et al., Monopause. 2005 May-Jun; 12(3): 318-24).
상술한 병리이외에, 증명된 병리를 갖지 않는 방광 기능이상도 관측되며, 이이는 하급 요관의 특발성 장애로도 불린다(Abrams P., Urology. 2003 Nov; 62(5 Suppl): 28-37; Discussion 40-2). 다양한 병리학과는 독립적으로, 방광 기능이상에 대한 다수의 원인의 발생은 노화에 따라 증가한다(Yoshida et al., Urology. 2004 Mar; 63(3 Suppl 1): 17-23).
현재, 방광 기능이상은 전기적 자극, 방광 또는 골반총 훈련, 외부 조임근절개술 또는 배뇨근 폐색의 제거와 같은 수술, 식이 조절 및 약물에 의해 치료한다. 시판되거나 개발중인 과다활성 방광 분야에서의 약물은 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질 또는 작용물질, 바소프레신 길항물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2 + 조절제, 진경제, 평활근 조절제, 바람직하게는 보 툴리누스 독소, 5HT 재흡수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및/또는 VR1 조절제이다. 오늘날 일차 의약은 항콜린제이다. 그러나, 상당한 %의 환자는 이들 약물에 반응하지 않거나 또는 오직 일부 증상 완화를 나타낸다. 예컨대, Yentreve® (Duloxetin, Eli Lilly and Boehringer Ingelheim)으로 처리된 요실금 여자의 36%는 상기 처리에 반응하지 않았다.
또한 많은 환자에서 몇 가지 심각한 부작용이 보고되었다. 가장 널리 보고된 것은 입 마름, 건안, 건조한 질, 두근거림, 졸림, 변비, 흐릿한 시계, 및 요 축적 또는 만성 치료시 비운 후 잔뇨 증가이다. 감소된 부작용 패턴을 갖는 항콜린제의 서브그룹은 항무스카린성 화합물로 구성되며, 이들의 일부는 M2 또는 M3 수용체 서브타입 특이적이거나 또는 M2 및/또는 M5 에 대하여 선택적이다. 그러나, 다수의 부작용, 특히 입 마름은 많은 환자에 의해 여전히 보고되고 있다.
방광 기능이상의 치료를 위한 종래 기술의 수단의 제한 측면에서, 아주 효과적인 방광 기능장애의 치료를 위한 수단을 제공할 필요가 있다. 또한, 부작용이 적은 방광 기능장애의 치료 수단도 필요하다. 환자 순응성이 높은 방광 기능이상의 치료수단도 또한 필요하다. 이들 다양한 필요성은 본 발명의 과제로서 본 발명의 요약에 나타낸다.
본 명세서에 기재된 수단 및 이들의 용도는 상술한 필요성 중의 적어도 하나늘 만족하기에 적합하다. 본 발명의 과제는 제1 요지에 의해 해결된다.
본 발명의 과제는, 제1 요지로서, 방광 기능이상을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위해 키닌 수용체 길항물질의 사용에 의해 해결되며, 이때 키닌 수용체는 B1 및 B2 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체예로서, 키닌 수용체는 B1 수용체이다.
바람직한 구체예로서, 키닌 수용체 길항물질은 B1 수용체 길항물질이고 또 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008000457985-PCT00001
2-[1-(3,4-디클로로-벤젠 설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드,
N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[1-(나프탈린-2-설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-아세트아미드,
3-(3,4-디클로로-페닐)-N-{1-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸}-3-(나프탈린-2-설포닐 아미노)-프로피온아미드,
4'-(1-{3-[(2,2-디플루오로-시클로프로판 카르보닐)-아미노]-4-메틸-피리딘-2-일아미노}-에틸)-5-메틸-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
N-(4-클로로-2-{1-[3'-플루오로-2'-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-비페닐-4-일]-에틸아미노}-피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로 프로피온아미드,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일 메틸)-페닐]-1-(이소프로필-메틸-카르바모일)-에틸]-3-(6-메톡시-나프탈린-2-설포닐 아미노)-프로피온아미드,
{2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논, 및
{2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논,
4'-[({1-[(피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
4'-[({1-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
N-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2-{2-[(4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-에톡시}-N-메틸-아세트아미드,
3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-저급 알킬-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르, 및
N-[6-(tert-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-2-일]-아세트아미드.
일개 구체예로서, 키닌 수용체는 B2 수용체이다.
바람직한 구체예로서, 키닌 수용체 길항물질은 바람직하게는 B2 수용체 길항물질이고 또 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008000457985-PCT00002
4-{2-[({[3-(3-브롬-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일 옥시메틸)-2,4-디클로로-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-카르바모일]-비닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-N-({[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-아크릴아미드,
1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르복시산 [3-(4-카르밤이미도일-벤조일아미노)-프로필]-아미드,
브라디지드,
4-(4-{1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미딘,
2-[5-(4-시아노-벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-N-[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드 및
[4-아미노-5-(4-{4-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-벤젠설포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르보닐}-피페라진-1-일)-5-옥소-펜틸]-트리메틸-암모늄.
일 구체예로서, 키닌 수용체 길항물질은 바람직하게는 B2 수용체 길항물질이고 또 하기 화학식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염이다:
Figure 112008000457985-PCT00003
식 중에서,
Z는 a1) 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C1-C8)-알콕시카르보닐, (C3-C8)-시클로알킬, (C4-C9)-시클로알카노일 또는 (C1-C8)-알킬설포닐이고,
각 경우에서 1, 2 또는 3개 수소원자는 개별적으로 또는 독립적으로 카르복실, NHR(1), [(C1-C4)-알킬]NR(1) 또는 [(C6-C10)-아릴-((C1-C4)-알킬]NR(1)로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되며, 이때 R(1)은 수소 또는 우레탄 보호기, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬아미노, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 디-[(C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, 카르바모일, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알 킬이고,
또는 각 경우에서 1개 수소원자는 (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C3-C13)-헤테로아릴 및 (C3-C13)-헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 경우에 따라 치환되며, 또
1 또는 2개의 수소 원자는 카르복실, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카르바모일, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되며;
a2) (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, (C6-C14)-아릴설포닐, (C3-C13)-헤테로아릴 또는 (C3-C13)-헤테로아로일이거나; 또는
a3) 질소 상에서 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 카르바모일이며;
a1), a2) 및 a3) 하에서 정의된 라디칼에서, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 기는 카르복실, 아미노, 니트로, (C1-C8)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, 할로겐, 시아 노, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카르바모일, 설파모일 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 라디칼에 의해 경우에 따라 치환되며;
P는 공유결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
Figure 112008000457985-PCT00004
(II)
식중에서,
R(2)는 수소, 메틸 또는 우레탄 보호기이며,
U는 (C3-C8)-시클로알킬리덴, (C6-C14)-아릴리덴, (C3-C13)-헤테로아릴리덴, 경우에 따라 개별적으로 또 독립적으로 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬리덴, 또는 [CHR(3)]n 이고,
n은 1 내지 8의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이며,
R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며, 단 R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C3-C13)-헤테로아릴과는 상이하면, 경우에 따라 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 치환된 아미디노, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 치환된 우레이도, 머캅토, 메틸머캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 시클로헥실에 의해 일치환되거나, 또는
R(2) 및 R(3)은 이들을 갖는 원자와 함께 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
A는 P에서 정의한 바와 같고;
B는 측쇄에서 치환될 수 있는 L- 또는 D-구조의 염기성 아미노산이며;
C는 하기 화학식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물이고,
Figure 112008000457985-PCT00005
(IIIa) (IIIb)
식 중에서,
P는 2 내지 8의 정수이고, 또
G'는 독립적으로 하기 화학식(IV)의 라디칼이고,
Figure 112008000457985-PCT00006
(IV)
식중에서,
R(4) 및 R(5)는 이들을 갖는 원자와 합쳐져서 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 헤테로시클릭 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
E는 중성, 산성 또는 염기성의 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산의 라디칼이고;
F는 독립적으로 측쇄에서 치환될 수 있는 중성, 산성 또는 염기성의 지방족 또는 방향족 아미노산의 라디칼이거나, 또는 공유 결합이며;
(D)Q는 D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi 또는 D-Nal이며, 이들은 경우에 따라 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환되거나 또는 하기 화학식(V)의 라디칼이며
Figure 112008000457985-PCT00007
(V)
식중에서,
X는 산소, 황 또는 공유 결합이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, 이때 지환족 계는 경우에 따라 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고;
G는 상기 G'에서 정의한 바와 같거나, 또는 공유결합이며;
F'는 F에서 정의한 바와 같거나, 라디칼 -NH-(CH2)q-이며, 이때 q는 2 내지 8이거나, 또는 G가 직접 결합이 아니면, 직접 결합이고;
I는 -OH, -NH2 또는 NHC2H5 이며;
K는 라디칼 -NH-(CH2)x-CO- (이때 x는 1-4 임)이거나, 또는 공유결합이고, 또
M은 F에서 정의한 바와 같다.
바람직한 구체예로서, 상기 펩티드는,
Z는 a1), a2) 및 a3) 하에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소이며,
P는 공유 결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
Figure 112008000457985-PCT00008
(II)
이때,
U는 CHR(3)이고,
R(3)은 상기 정의한 바와 같으며, 또
R(2)는 H 또는 CH3 이고,
A는 공유결합인 화학식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염이다.
상술한 구체예의 다른 구체예인 더욱 바람직한 구체예에서,
Z는 a1), a2) 및 a3) 하에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소이며,
P는 공유 결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
Figure 112008000457985-PCT00009
(II)
이때,
U는 CHR(3)이고, 또
R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며, 단 R(3)이 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴과는 상이하면, 경우에 따라 아미노, 치환된 아미노, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 메틸머캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 시클로헥실에 의해 일치환되거나, 또는
R(2) 및 R(3)은 이들을 갖는 원자와 함께 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
R(2)는 H 또는 CH3이고;
A는 공유결합이며;
(D)Q는 D-Tic 이다.
더욱 더 바람직한 구체예로서, 펩티드는,
Figure 112008000457985-PCT00010
또는 생리학적으로 허용되는 그의 염이다.
특히 바람직한 구체예로서, 펩티드는,
Figure 112008000457985-PCT00011
바람직하게는
Figure 112008000457985-PCT00012
또는 생리학적으로 허용되는 그의 염이다.
일 구체예로서, 방광 기능이상은 빈뇨, 요 절박성, 배뇨통, 요실금, 유뇨증, 방광기능상실 및 야간뇨를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 질병 패턴과 관련된다.
바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 빈뇨와 관련된다.
다른 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 요 절박성과 관련된다.
다른 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 요실금과 관련된다.
일 구체예로서, 방광 기능이상은 신경성, 근육성, 신생성, 바람직하게는 양성 전립선 과다형성, 염증성, 대사성 및 특발성 장애, 전립선 비대증, 호르몬 조절장애, 수술 또는 손상으로 인한 방광 폐쇄, 비뇨생식기계의 해부학적 변화, 다발성 경화증, 파킨슨 질환, 중풍, 당뇨병 및 노화를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 질병과 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발된다.
바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 신경성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발된다.
다른 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 근육성 및/또는 염증성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발된다.
더욱 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 특발성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발된다.
다른 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 신생 및/또는 대사성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되거나 및/또는 당뇨병 또는 노화와 관련된다.
다른 바람직한 구체예로서, 방광 기능이상은 C-섬유 활성화 및/또는 민감화(sensitization), 바람직하게는 병리학적 C-섬유 활성화 및/또는 민감화와 관련된다.
일 구체예로서, 방광 기능이상 및 관련된 및/또는 유발성 질병 패턴은 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질, 아드레날린 작용물질, 바소프레신 작용물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2 + 조절제, 진경제, 근육 이완제, 바람직하게는 보툴리누스 독소, 5HT 재흡수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및 VR1 조절제를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물에 의해 처리되거나 예방될 수 없다.
일 구체예로서, 의약은 투약을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여된다.
일 구체예로서, 의약은 경구 투여형태로 존재하며, 이러한 경구 투여 형태는 산제, 바람직하게는 분산성 산제, 캅셀, 정제, 용액 및 액체 현탁액을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서, 의약은 비경구 투여된다.
일 구체예로서, 의약은 국소 투여 및/또는 전신투여된다.
일 구체예로서, 의약은 정맥, 피하, 방광속, 근육내, 수막공간내(intrathecal), 경비, 직장, 설하, 경요도, 질내, 질주변, 복강내, 경점막, 경피 투여 및 흡입을 포함하는 군으로부터 선택되는 경로에 의해 환자에 투여된다.
일 구체예로서, 의약은 1 이상의 추가의 약학적 활성 화합물을 포함한다.
일 구체예로서, 약학적 활성 화합물은 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질 또는 작용물질, 바소프레신 작용물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2 + 조절제, 진경제, 근육 이완제, 바람직하게는 보툴리누스 독 소, 5HT 재흡수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및 VR1 조절제를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예로서, 키닌 길항물질 및/또는 1 이상의 다른 약학적 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭(prodrug), 또는 약학적 활성 용매화물로 존재한다.
일 구체예로서, 키닌 길항물질은 1 이상의 약학적 활성 분자로 대사된다.
일 구체예로서, 의약은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
일 구체예로서, 의약은 개별화된 투약량 및/또는 투여 형태를 복수로 포함한다.
일 구체예로서, 의약은 동물에서 방광 기능이상을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된다.
본 발명자들은 키닌 수용체 길항물질이 방광 기능이상을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 놀랍게도 밝혀내었다. 이 놀라운 발견은 키닌 수용체가 C-섬유 상에서 구성적으로 발현(Steranka et al., Proc Natl. Acad SCi. USA. 1988 May; 85(9): 3245-9)되며, 이는 방광 기능이상과 관련된 다양한 메카니즘에 관련된다는 사실에서 설명될 수 있다.
방광 기능이상의 광범위한 의미에서 관여되는 2개의 키닌 수용체가 존재하며, 즉 키닌 B1 수용체 및 키닌 B2 수용체이다. 양쪽 수용체의 관련으로 인하여, 양쪽 수용체의 길항물질이 방광 기능이상의 치료에 사용될 수 있다. 그 중에서도, 키닌 B1 수용체는 Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005 Mar; 57(1): 27-77에 기재되어 있다. 키닌 B2 수용체는, 다른 것 중에서, Leeb-Lundberg et al., Pharamcol Rev. 2005 Mar; 57(1): 27-77에 기재되어 있다.
용어 "키닌 길항물질"은 바람직하게는 통상적인 의미로 키닌 수용체에 결합하여 길항작용을 하는 화합물을 지칭한다. 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "키닌 길항물질"은 본 명세서에 기재한 바와 같은 B1 수용체 길항물질 및 B2 수용체 길항물질 뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것이다. 또한, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 또는 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약물학적 활성으로 이해한다.
키닌 길항물질은 적합한 에세이(assay)법으로 특징화된다. 이러한 에세이법은 당업자에게 공지되어 있고 그 중에서도 Wierczorek et al., Biochem Pharmacol. 1997 Jul 15; 54(2): 283-91에 기재되어 있다.
예컨대, 본 명세서에 기재된 기능적 칼슘 플럭스 에세이법에서, B2 수용체 활성화는 포스포리파아제 C의 활성화를 유발한 다음 이노시톨포스페이트 방출을 유발한다. 이것은 소포체내의 저장물로부터 세포의 세포질로 제2 메신저 칼슘의 방출을 개시한다. 세포질 칼슘 이온은 세포질 칼슘 염료(예컨대 Fura-2)와 결합하여 자신의 형광 특성을 변경한다. 이렇게하여, 세포의 형광 특성은 세포질 칼슘 농도에 직접적으로 상응한다. 따라서, 세포에 칼슘 염료를 예비-배양 및 로딩(loading) 후, B2 키닌 수용체의 활성화에 의해 유발된 세포내 칼슘 농도의 변화는 적합한 장 치, 예컨대 형광 분광광도계 및 판독기를 이용하여 시간차 모니터링될 수 있다. 이러한 유형의 에세이에서, 키닌 수용체 길항물질과 공동배양에 의한 작용물질-유도된 수용체 활성화의 억제는 세포질 칼슘 농도에서 작용물질 유도된 증가를 방해 또는 저하시킬 것이다.
본 발명과 관련하여, 이하의 용어는 다르게 정의하지 않는 한 다음을 의미한다.
"하부 요관"은 신장을 제외한 요 계의 모든 부분을 의미한다.
"방광 기능이상"은 병리학적 상태를 갖는 방광을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "질병 패턴"은 방광 기능이상과 관련된 증상 또는 병리학적 상태로 정의된다. 질병 패턴은 단일 증상 또는 병리학적 상태 뿐만 아니라 상이한 증상 또는 병리학적 상태의 조합도 포함한다. 방광 기능이상과 관련된 질병 패턴은, 비제한적으로, 빈뇨, 요 절박성, 배뇨통, 요실금, 유뇨증, 기능상실 및 야간뇨을 포함할 수 있고 이들의 일부는 "과다활성 방광"으로 요약될 수 있다.
"요 절박성"은 배뇨감을 전혀 또는 조금 지연시킬 수 없는 급박한 배뇨욕을 지칭한다. 환자는 방관내의 실제 요의 양과 상관없이 급박하게 배뇨감을 느낀다.
어느 정도 배뇨를 지체할 수 있는 것과 관련되면, 환자는 빈뇨로 지칭되는 질병 패턴을 갖게 되는데, 이는 배뇨 빈도가 환자가 원하는 것에 비하여 더 많은 것을 의미한다. 개인이 정상적으로 배뇨하려는 1일 회수는 개인마다 다양한 차이가 있으므로, "환자가 원하는 것 보다 더 많은 배뇨"는 환자의 이력보다 하루에 더 많 은 회수로 정의된다. "환자의 이력"은 정상 또는 바람직한 시간 간격 동안 하루에 환자가 배뇨하는 평균 회수로 정의된다.
요 절박성이 뇨를 지연할 수 없는 것과 관련되면, 환자는 "요실금"으로 고통받는다.
"절박 요실금"은 급작스럽고 강한 배뇨감과 관련된 요의 부지불식간의 방출을 의미한다. "스트레스성 요실금"은 사람이 기침하거나, 재채기, 웃거나, 운동하거나, 무거운 물건을 들어올릴 때 또는 방광에 압력을 가하는 다른 일을 할 때 요가 누출되는 의료적 상태를 지칭한다.
"배뇨통"의 경우, 환자는 배뇨가중과 함께 배뇨하려는 고통을 느끼는 것이다. 요 실금은 원하지 않는 요 방출 상태를 의미하며 사회적 위생 문제를 유발한다(International Continence Society의 정의).
용어 "유뇨증"(enuresis)은 4세 이하의 어린이에 의한 배뇨 제어 결핍에 기인한 바람직하지 않은 배뇨를 지칭한다.
"기능상실"은 심각한 신경학적 병반 또는 질환에 의해 유발되는, 환자의 방광 제어력의 완전한 상실을 의미한다.
"야간뇨"는 밤에 뇨의 생산 증가로, 환자가 원하는 것보다 더 빈번하게 배뇨를 위해 깨는 것을 의미한다.
2002년 Internationl Continence Society 표준화에서 질병 패턴으로 정의된 바와 같은 "과다활성 방광"은 절박 요실금을 갖거나 갖지 않고 대부분의 경우 빈뇨 및 야간뇨와 관련된다. 과다활성 방광의 진단을 위해 중요한 점은 감염 또는 기타 증명된 병리가 존재하지 않는 것이다(Abrams et al., Report from the standardisation sub-committee of the Intl. Continence Soc., Urology, 61: 37, 2003).
당업자라면 원칙적으로 어떤 형태의 방광 기능이상이든 본 명세서에 기재된 키닌 길항물질을 사용하여 치료될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재한 다양한 형태의 방광 기능이상 이외에, 특정 형태의 방광 기능이상은 전립선염, 전립샘통증, 및 방광염, 바람직하게는 사이질 방광염이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 특히 바람직한 키닌 길항물질 군은 B1 수용체 길항물질이다.
보다 바람직한 B1 수용체 길항물질은 다음 중 하나이다:
Figure 112008000457985-PCT00013
Figure 112008000457985-PCT00014
Figure 112008000457985-PCT00015
2-[1-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드,
Figure 112008000457985-PCT00016
N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-아세트아미드,
Figure 112008000457985-PCT00017
3-(3,4-디클로로-페닐)-N-{1-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2- 옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸}-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아미드,
Figure 112008000457985-PCT00018
4'-(1-{3-[(2,2-디플루오로-시클로프로판 카르보닐)-아미노]-4-메틸-피리딘-2-일아미노}-에틸)-5-메틸-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
Figure 112008000457985-PCT00019
N-(4-클로로-2-{1-[3'-플루오로-2'-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-비페닐-4-일]-에틸아미노}-피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드,
Figure 112008000457985-PCT00020
Figure 112008000457985-PCT00021
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-1-(이소프로필-메틸-카르바모일)-에틸]-3-(6-메톡시-나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아미드,
Figure 112008000457985-PCT00022
Figure 112008000457985-PCT00023
{2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논,
Figure 112008000457985-PCT00024
{2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논,
Figure 112008000457985-PCT00025
Figure 112008000457985-PCT00026
4'-[({1-[(피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
Figure 112008000457985-PCT00027
4'-[({1-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
Figure 112008000457985-PCT00028
Figure 112008000457985-PCT00029
N-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2-{2-[(4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-에톡시}-N-메틸-아세트아미드,
Figure 112008000457985-PCT00030
Figure 112008000457985-PCT00031
3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
Figure 112008000457985-PCT00032
3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-저급 알킬-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112008000457985-PCT00033
Figure 112008000457985-PCT00034
N-[6-(tert-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-2-일]-아세트아미드
Figure 112008000457985-PCT00035
당업자라면 상술한 화합물 중의 일부는 B1 수용체 길항물질 및 B2 수용체 길항물질로서 분류될 수 있지만, B1 수용체 길항물질은 B2 수용체 길항물질로서 효과적일 수 있고, 또 B2 수용체 길항물질은 B1 수용체 길항물질로서 효과적일 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 바람직하게는 B1 수용체 길항물질의 B2 수용체 길항물질 활성은 B1 수용체 길항물질 활성에 비하여 덜 현저하다. 또한 바람직하게는 B2 수용체 길항물질의 B1 수용체 길항물질 활성은 B2 수용체 길항물질 활성에 비하여 덜 현저하다. 더욱 바람직하게는 활성의 차이는 50 내지 500배 이상, 바람직하게는 500배 이상이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 특히 바람직한 키닌 길항물질 군은 B2 수용체 길항물질이다.
보다 바람직한 B2 수용체 길항물질은 다음에 기재한 것 중의 하나이다:
Figure 112008000457985-PCT00036
Figure 112008000457985-PCT00037
Figure 112008000457985-PCT00038
이때 BSH = 비숙신이미도헥산 (CP-0127 브라디코르), Heitsch, H. Curr. Med. Chem. 2002, 9, 913-28에 기재된 바와 같음;
Figure 112008000457985-PCT00039
Figure 112008000457985-PCT00040
4-{2-[({[3-(3-브롬-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시메틸)-2,4-디클로로-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-카르바모일]-비닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드인 FR 167344;
Figure 112008000457985-PCT00041
3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-N-({[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-아크릴아미드인 FR 173657 또는 FK 3657;
Figure 112008000457985-PCT00042
1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르복시산 [3-(4-카르밤이미도일-벤조일아미노)-프로필]-아미드인 LF-160687 또는 아카티반트;
Figure 112008000457985-PCT00043
브라디지드,
Figure 112008000457985-PCT00044
Figure 112008000457985-PCT00045
에 기재된 바와 같은 4-(4-{1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메 틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미딘인 LF-160335;
Figure 112008000457985-PCT00046
R., C. In Medicinal Chemistry-28th National Symposium (Part II)-Overnight Report; IDdb meeting Report:San Diego, 2002에 기재된 바와 같은 2-[5-(4-시아노-벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-N-[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드,
Figure 112008000457985-PCT00047
[4-아미노-5-(4-{4-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-벤젠설포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르보닐}-피페라진-1-일)-5-옥소-펜틸]-트리메틸-암모늄,
Figure 112008000457985-PCT00048
특히 바람직한 B2 수용체 길항물질은 이카티반트(Icatibant) 및 그의 약학적 활성 유도체이다. 이카티반트 및 상기 유도체는 US 0564833A호에 기재되어 있다.
많은 과학 문헌에서, 이카티반트(Hoe140 또는 JE049)로도 불린다, Lembeck et al., Br J Pharmacol. 1991 Feb; 102 (2): 297-304)는 B2 서브 타입의 아주 효과적인 키닌 수용체의 길항물질이라고 보고되어 있다. 이카티반트는 1.07 nM의 IC50 으로 브라디키닌이 기니아 피그 회장 제제 상에 결합되는 것을 억제한다(Hock et al., Br J Pharmacol. 1991 Mar; 102(3): 769-73). 랫트 자궁의 단리된 기관 제제에서, 이카티반트는 인간의 탯줄 정맥에서 4.9 nM INC50 (Hock et al., Br J Pharmacol. 1991 Mar; 102(3): 769-73) 또 8.4의 pKB 값(Quartara et al., EurJ Med Chem. 2000 Nov; 35(11): 1001-10)으로 브라디키닌-유도된 수축을 억제하였다. 또한 이카티반트는 기니아 피그 B2 수용체에 의해 유발된 인간 INT407 세포에서 BK-매개된 이노시톨 포스페이트 생성을 효과적으로 억제하였다(Robert et al., Br J Pharmacol. 2002 Jan; 135(2): 462-8).
당업자라면 본 발명에 따른 키닌 길항물질의 사용이 다른 약학적 활성제 또는 화합물의 투여를 포함할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 이러한 다른 약학적 활성제는 바람직하게는 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질 또는 작용물질, 바소프레신 작용물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2+ 조절제, 진경제, 근육 이완제, 바람직하게는 보툴리누스 독소, 5HT 재흡수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및 VR1 조절제를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "콜린 길항물질"은 니코틴 및/또는 무스카린 아세틸콜린 수용체의 길항물질을 비롯한 아세틸콜린 수용체 길항물질을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "니코틴 아세틸콜린 수용체의 길항물질"은 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항물질을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "무스카린 수용체의 길항물질"은 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항물질을 지칭한다. 다르게 정의하지 않는한, "콜린 길항물질", "니코틴 아세틸콜린 수용체의 길항물질" 및 "무스카린 수용체의 길항물질"은 본 명세서에 기재한 바와 같은 콜린 길항물질, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 길항물질 및 무스카린 수용체의 길항물질뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대상물질 및 다른 유도체를 포함한다. 또한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대상물질 및 다른 유도체는 약학적 활성일 뿐만 아니라 약리학적 활성이다.
아세틸콜린은 동물의 신경계에서 신경전달물질 화학물이다. "콜린 신경전달"은 아세틸콜린을 포함하는 신경전달을 지칭하며, 또 운동, 소화, 심장박동수, "도피반응" 및 학습 및 기억과 같은 다양한 기능을 제어하는데 관여하는 것으로 암시되어 있다(Salvaterra (February 2000) Acetylchloine. In Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). 아세틸콜린에 대한 수용체는 우선적으로 서로 반응하는 식물 알칼로이드를 기본으로 한 2개 카테고리로 분류된다: 1) 니코틴(니코틴 결합); 또는 2) 무스카린 (무스카린 결합)(예컨대 참조: Salvaterra, Acetylcholine, 상기 동일).
아세틸콜린 수용체의 2개의 일반적 카테고리는 약리학적 및 전기생리적 특성의 차이를 기초로 하여 서브클래스로 분류될 수 있다. 예컨대 니코틴 수용체는 다음 서브클래스를 확인하기 위하여 사용되는 다양한 서브유닛으로 구성된다: 1) 근육 니코틴 아세틸콜린 수용체; 2) 뱀 독 α-분가로톡신과 결합하지 않는 신경 니코틴 아세틸콜린 수용체; 및 3) 뱀독 α-분가로톡신과 결합하는 신경 니코틴 아세틸콜린 수용체(Dani et al., (July 1999) NIcotinic Acetylcholine Receptors in Neurons In Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net; Lindstrom (October 2001) Nicotinic Acetylcholine Receptors. In Encyclopeida of Life SCiences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). 대조적으로, 무스카린 수용체는 5개 서브클래스, 라벨링된 M1 -M5 로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 특이적 G-단백질과 결합된다(Gq 를 갖는 M1, M3 및 M5; Gi/G9 를 갖는 M2 및 M4)(Nathanson (July 1999) Muscarinic ACetylcholine Receptors. In Encyclopeida of Life SCiences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). 일반적으로, 무스카린 수용체는 방광 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다(참조, 예컨대 Appell (2002) Cleve. Clin. J. Med. 69: 761-9; Diouf et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2535-9; Crandall (2001) J. Womens Health Gend. Based Med. 10: 735-43; Chapple (2000) Urology 55: 33-46).
이와 관련하여, 본 발명에 유용한 물질은 항콜린제, 특이적으로 항무스카린제를 포함한다. 본 발명의 방법에 특히 유용한 것은 4-디에틸아미노-2-부티닐 페닐시클로헥실글리콜레이트로도 공지된 옥시부티닌이다. 이것은 다음 구조식을 갖는다:
Figure 112008000457985-PCT00049
Ditropan® (옥시부티닌 클로라이드)는 상기 화합물의 d,l 라세미 혼합물이며, 평활근에 대하여 진경효과를 발휘하는 것으로 알려져 있고 또 평활근에 대한 아세틸콜린의 무스카린 작용을 억제한다. 옥시부티닌의 대사물질 및 이성질체는 본 발명에 따라 유용한 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그 예는 비제한적으로 N-데스에틸-옥시부티닌 및 S-옥시부티닌을 포함한다(참조, 예컨대 미국 특허 5,736,577호 및 동 5,532,278호).
항무스카린제로 확인되고 본 발명에 유용한 부가적 화합물은, 비제한적으로, 다음을 포함한다:
a. Darifenacin (Daryon®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
b. 솔리페나신(Solifenacin) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
c. YM-905 (솔리페나신 숙시네이트) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
d. 솔리페나신 일염산염 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
e. 톨테로딘 (Detrol®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
f. 프로피베린(Detrunorm®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
g. 프로판텔린 브로마이드(Pro-Banthine®) 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
h. 하이오시아민 설페이트 (Levsin®Cystospaz®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
i. 디시클로민 염산염 (Bentyl®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
j. 플라복세이트 염산염 (Urispas®) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사 체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
k. d,l (라세미) 4-디에틸아미노-2-부티닐 페닐시클로헥실글리콜레이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
l. (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민 L-수소 타르트레이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
m. (+)-(1S,3'R)-퀴누클리딘-3'-일-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 모노숙시네이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
n. 알파(+)-4-(디메틸아미노)-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올 프로피오네이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
o. 1-메틸-4-피페리딜 디페닐프로폭시아세테이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
p. 3α-히드록시스피로[1αH,5αH-노르트로판-8,1'-피롤리디늄 벤질레이트 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
q. Diouf et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2535-9에 기재된 바와 같은 4 아미노-피페리딘 함유 화합물;
r. 피렌지핀 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
s. 메토크트라민 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
t. 4-디페닐아세톡시-N-메틸 피페리딘 메티오다이드;
u. 트로피카미드 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
v. (2R)-N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-[(1R)-3,3-디플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
w. PNU-200577 ((R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-히드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
x. KRP-197 (4-(2-메틸이미다졸릴)-2,2-디페닐부티르아미드) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
y. 페소테로딘 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
z. SPM 7605 (페소테로딘의 활성 대사물질), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체.
항무스카린 활성을 갖고 또 본 발명에 유용한 다른 화합물은 Nilvebrant (2002) Pharmacol. Toxicol. 90: 260-7 에 의해 기재된 무스카린 수용체 결합 특이성 연구 또는 Modiri et al. (2002) Urology 59: 963-8에 의해 기재된 바와 같은 방광내압측정법(cystometry) 연구를 실시함으로써 확인되거나 결정될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 다른 종류는 아드레날린 길항물질 또는 작용물질이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아드레날린 길항물질 또는 작용물질"은 바람직하게는 통상적인 의미로 아드레날린 수용체와 결합하여 길항작용하거나 작용물질로 작용하는 화합물을 지칭한다. 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "아드레날린 길항물질 또는 작용물질"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 아드레날린 길항물질 또는 작용물질 뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 의미한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 또는 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적으로 활성이다.
아드레날린 수용체는 2개의 주요 카테콜아민 호르몬 및 신경전달물질인 노라드레날린 및 아드레날린에 대한 세포 표면 수용체이다(Malbon et al. (February 2000) Adrenergic Receptors. In Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). 아드레날린 수용체는 혈압 조절, 심근 및 평활근 수축, 폐 기능, 대사작용 및 중앙 신경계 활성을 비롯하여 중요한 생리학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다(참조, 예컨대 Malbon et al. Adrenergic Receptors, 상동). 2종류의 아드레날린 수용체, α 및 β가 확인되어 있고, 이들 은 다시 3개의 주요 패밀리(α1, α2 및 β)로 분류되며, 각각은 상이한 작용물질에 대한 결합 특징 및 분자 클로닝 수법을 기본으로 하여 적어도 3개의 서브타입(α1A, B 및 D; α2A, B 및 C; 및 β1, β2 및 β3)으로 세분될 수 있다(참조, 예컨대 Malbon et al. Adrenergic Receptors, 상동). β3 아드레날린 수용체는 배뇨근에서 발현되며 또 배뇨근은 β3-작용물질에 의해 이완(Takeda, M. et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1367-1373)되며, 또 일반적으로 β3 아드레날린 수용체는 방광 기능에 관여하는 것으로 밝혀져있다(참조, 예컨대, Takeda, M. et al. (2002) Neuourol. Urodyn. 21: 558-65; Takeda et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 939-45.)
본 발명에서 유용한 다른 물질은 P3 아드레날린 작용제이다. β3 아드레날린 작용제로 확인되고 본 발명에 유용한 화합물은 비제한적으로 다음을 포함한다:
a. 미국특허 6,069,176호, PCT 공개번호 WO 97/15549호에 기재되고 또 미쓰비시 파마 코포레이션으로부터 입수할 수 있는 TT-138 및 페닐에탄올아민 화합물 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
b. 미국 특허 6,495,546호 및 6,391,915호에 기재되어 있고 또 후지사와 파마슈티컬 컴패니로부터 입수할 수 있는 FR-149174 및 프로판올아민 유도체, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
c. 키세이 파마슈티컬 컴패니로부터 입수할 수 있는 KUC-7483, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
d. Tanaka et al. (2003) J. Med. Chem. 46: 105-12에 기재된 바와 같은 2- 2-클로로-4-(2-((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노)-에틸)페녹시 아세트산과 같은 4'-히드록시노레페드린 유도체, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
e. 일본 특허공고 26744호(1988년) 및 유럽특허공고 23385호에 기재된 바와 같은 BRL35135 ((R*R*)-(+-)-[4-[2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]프로필]페녹시]아세트산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 염, 및 일본 특허공개공보 1989-66152호 및 유럽 특허공개공보 255415호에 기재된 바와 같은 SR58611A ((RS)-N-(7-에톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에탄아민 히드로클로라이드와 같은 2-아미노-1-페닐에탄올 화합물, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
f. Iizuka et al. (1998) J. Smooth Muscle Res. 34: 139-49에 기재된 바와 같은 GS 332 (나트륨 (2R)-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]아세테이트), 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
g. Tsujii et al. (1998) Physiol. Behav. 63: 723-8에 기재되고 또 글락소스미쓰클라인으로부터 입수할 수 있는 BRL-37,344 (4-[-[(2-히드록시-(3-클로로페닐)에틸)-아미노]프로필]페녹시아세테이트), 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
h. Takahashi et al. (1992) Jpn Circ. J. 56: 936-42에 기재되고 또 글락소 스미쓰클라인으로부터 입수할 수 있는 BRL-26830A, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
i. Tavernier et al. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1083-90에 기재되고 또 시바-가이기로부터 입수할 수 있는 CGP 12177 (4-[3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시]벤즈이미다졸-2-온)(β1/β2 아드레날린 길항물질은 β3 아드레날린 수용체에 대한 작용물질로 작용하는 것으로 보고되었다), 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
j. Berlan et al. (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 268: 1444-51에 기재된 CL 316243 (R,R-5-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]프로필]-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실레이트), 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
k. 미국 특허출원 20030018061호에 기재된 β3 아드레날린 작용물질 활성을 갖는 화합물, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
l. Howe (1993) Drugs Future 18: 529에 기재되고 또 아스트라제네카/ICI 랩으로부터 입수할 수 있는 ICI 215,001 HCl ((S)-4-[2-히드록시-3-페녹시프로필아미노에톡시]페녹시아세트산 염산염), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
m. Howe (1993) Drugs Future 18: 529에 기재되고 또 아스트라제네카/ICI 랩으로부터 입수할 수 있는 ZD7114 HCl (ICI D7114; (S)-4-[2-히드록시-3-페녹시프 로필아미노에톡시]-N-(2-메톡시에틸)페녹시아세트아미드 HCl), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
n. Blin et al. (1994) Mol. Pharmacol. 44: 1094에 기재된 핀돌올 (1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
o. Walter et al. (1984) Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 327: 159 및 Kalkman (1989) Eur. J. Pharmacol. 173: 121에 기재된 바와 같은 (S)-(-)-핀돌올 ((S)-1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
p. Manara et al. (1995) Pharmacol. Comm. 6: 253 및 Manara et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 117: 435에 기재되고 또 사노피-미디로부터 입수할 수 있는 SR 59230A HCl (1-(2-에틸페녹시)-3-[[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]-(2S)-2-프로판올 염산염), 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
q. Gauthier et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693에 기재되고 사노피 리서치로부터 입수할 수 있는 SR 58611 (N[2s)7-카르브-에톡시메톡시-1,2,3,4-테트라-히드로나프트]-(2r)-2-히드록시-2(3-클로로페닐)에타민 염산염); 및
r. 야마노구치 파마슈티컬 컴패니로부터 입수할 수 있는 YM 178, 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체.
β3 아드레날린 작용물질 활성을 갖고 또 본 발명에 유용한 다른 화합물의 확인은 Zilberfarb et al. (1997) J. Cell Sci. 110: 801-807; Takeda et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1367-1373; 및 Gauthier et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693에 기재된 바와 같은 방사성리간드 결합 에세이 및/또는 수축력 연구를 실시함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 "바소프레신 작용물질"이다. 용어 "바소프레신 작용물질"은 바람직하게는 통상적인 의미로 바소프레신 수용체와 결합하여 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "바소프레신 작용물질"은 바소프레신 수용체 작용물질 뿐만 아니라 또는 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 뉴로키닌 길항물질이다. 용어 "뉴로키닌 길항물질"은 바람직하게는 통상적인 의미로 뉴로키닌 수용체와 결합하여 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "뉴로키닌 길항물질"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 뉴로키닌 수용체 길항물질뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
타키키닌(TK)은 물질 P, 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)를 포함하는 구조적으로 관련된 펩티드 족이다. 뉴런은 주변부에서 TK의 주요 공급원이다. TK의 중요한 일반 효과는 뉴런 자극이지만, 다른 효과는 내피 의존적 혈관확장, 혈장 단백질 혈관밖유출, 줄기세포 보충과 탈과립화 및 염증성 세포의 자극을 포함한다(참조, Maggi, C.A. (1991) Gen. Pharmacol. 22: 1-24). 일반적으로, 타키키닌 수용체는 방광 기능에 관계되는 것으로 알려져있다(참조, 예컨대, Kamo et al. (2000) Eur J. Pharmacol. 401: 235-40 및 Omhumra et al. (1997) Urol. Int. 59: 221-5).
물질 P는 NK1 으로 지칭되는 뉴로키닌 수용체 서브타입을 활성화시킨다. 물질 P는 감각 신경종말에 존재하는 운데카펩티드이다. 물질 P는 C-섬유 활성화 후 주변부에서 염증 및 통증을 비롯하여 혈관확장, 혈장 혈관밖 유출 및 줄기 세포의 탈과립화를 생성하는 다수의 작용을 갖는 것으로 알려져 있다(Levine, J. D. et al. (1993) J. Neurosci. 13: 2273).
뉴로키닌 A는 물질 P와 감각 신경에 공동국재화하며 염증과 통증을 증진시키는 펩티드이다. 뉴로키닌 A는 NK2 라 불리는 특정 뉴로키닌 수용체를 활성화시킨다(Edmonds-Alt, S., et al. (1992) Life Sci. 50: PL101). 요로에서, TK는 인간 방광에서 NK2 수용체만을 통하여 작용하는 강력한 진경인자(spasmogen)이다(Maggi, C.A. (1991) Gen. Pharmacol., 22: 1-24).
지금까지 본 발명에 유용한 물질은 뉴로키닌 수용체 길항제를 포함한다. NK1 수용체 상에 바람직하게 작용하는 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 뉴로키닌 수용체 길항물질은 비제한적으로 다음을 포함한다: 1-이미노-2-(2-메톡시-페닐)-에틸)-7,7-디페닐-4-퍼히드로이소인돌론(3aR,7aR) ("RP 67580"); 2S,3S-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤즈히드릴퀴누클리딘 ("CP 96,345"); 및 (aR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온)("TAK-637"). NK2 수용체에 바람직하게 작용하는 본 발명에 사용하기 위한 적합한 뉴로키닌 수용체 길항물질은 비제한적으로 다음을 포함한다: (S)-N-메틸-N-4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리디노)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸벤즈아미드 ("SR 48968"); Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu ("MEN 10,627"); 및 cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)("L 659,877"). 본 발명에 사용하기 적합한 뉴로키닌 수용체 길항물질은 상술한 물질의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함한다. 뉴로키닌 수용체 길항물질 활성을 가져서 본 발명에 유용할 수 있는 다른 화합물의 확인은 Hopkins et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Comm. 180: 1110-1117; 및 Aharony et al. (1994) Mol. Pharmacol. 45: 9-19에 기재된 바와 같은 결합 에세이 연구를 실시함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 다른 유형은 칼륨 채널 활성화제이다. 용어 "칼륨 채널 활성화제"는 바람직하게는 통상적인 의미로 칼륨 채널과 반응하여 작용시키는 화합물을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "칼륨 채널 활성화제"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 칼륨 채널 활성화제뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 NO 공여제이다. 용어 "NO 공여제"는 바람직하게는 통상적인 의미로 환자에게 투여될 때 유리 산화질소를 방출하는 화합물을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "NO 공여제"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
산화질소 공여제는 이들의 진경(anti-spasm) 활성으로 본 발명에 포함될 수 있다. 산화질소(NO)는 혈관확장 및 정상 혈관 긴장도의 조절을 비롯한 다수의 생리적 과정의 분자 매개제로서 중요한 역할을 한다. NO의 작용은 고유한 국소 혈관확대 메카니즘에 관여하는 것으로 알려져 있다. NO는 공지된 가장 작은 생물학적 활성 분자로서 생리학적 과정의 현저한 범위의 매개제이다(Nathan (1994) Cell 78: 915-918; Thomas (1997) Neurosurg. Focus 3: Article 3). NO는 또한 엔도텔린-1의 공지된 생리적 길항물질로서, 가장 강력한 공지 포유동물 혈관수축신경(vasoconstrictor), 안기오텐신 II의 혈관수축신경 능력의 10배 이상을 갖는다(Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415; Kasuya et al. (1993) J. Neurosurg. 79: 892-898). NO는 내피-유도된 이완인자(EDRF)의 생물학적 효과에 전적으로 관여되며 또 혈관확장을 위한 cGMP-의존적 단백질 키나아제의 작용을 통하여 작용을 나타내는 것으로 믿어지는 아주 강력한 혈관확장제이다(Henry et al. (1993) FASEB J. 7: 1124-1134; Nathan (1992) FASEB J. 6: 3051-3064; Palmer et al., (1987) Nature 327: 524-526; Snyder et al. (1992) Scientific American 266: 68-77).
내피 세포에서, NO 합성효소(NOS)로 공지된 효소는 L-아르기닌이 NO로 전환되도록 촉진시키며, NO는 확산성 제2 메신저로 작용하여 인접하는 평활근 세포에서 반응을 매개한다. NO는 연속적으로 형성되며 수축을 억제하는 기본 조건하에서 혈관 내피 세포에 의해 방출되며 또 동맥 긴장도를 제어하며 또 다양한 작용물질(아세틸콜린과 같은) 및 기타 내피 의존적 혈관확장제에 반응하여 내피에서 생성된다. 따라서 NOS 활성의 조절 및 그로 인한 NO의 수준은 혈관 긴장도를 제어하기 위한 주요한 분자 표적이다(Muramatsu et al. (1994) Coron. Artery Dis. 5: 815-820).
지금까지 본 발명에서 유용한 물질은 산화질소 공여제를 포함한다. 본 발명을 실시하는데 적합한 산화질소 공여제는 비제한적으로 다음을 포함한다:
a. 니트로글리세린 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
b. 나트륨 니트로프루시드 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
c. FK 409 (NOR-3) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미 드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
d. FR 144420 (NOR-4) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
e. 3-모르폴리노시드노니민 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
f. 린시도민 클로로히드레이트 ("SIN-1") 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
g. S-니트로소-N-아세틸페니실아민 ("SNAP") 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
h. AZD3582 (CINOD 유발 화합물, NicOx S.A로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
i. NCX 4016 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
j. NCX 701 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
k. NCX 1022 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
l. HCT 1026 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
m. NCX 1015 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
n. NCX 950 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
o. NCX 1000 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
p. NCX 1020 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
q. AZD 4717 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
r. NCX 1510/NCX 1512 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
s. NCX 2216 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
t. NCX 4040 (NicOx S.A.로부터 입수가능) 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
u. 미국특허 5,155,137호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
v. 미국특허 5,366,997호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
w. 미국특허 5,405,919호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
x. 미국특허 5,650,442호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
y. 미국특허 5,700,830호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
z. 미국특허 5,632,981호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
aa. 미국특허 6,290,981호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
bb. 미국특허 5,691,423호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
cc. 미국특허 5,721,365호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
dd. 미국특허 5,714,511호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
ee. 미국특허 6,511,911호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체; 및
ff. 미국특허 5,814,666호에 기재된 바와 같은 산화질소 공여제.
산화질소 공여제 활성을 갖고 본 발명에 유용한 다른 화합물의 확인은 미국특허 6,451,337호 및 6,358,536호 뿐만 아니라 Moon (2002) IBJU Int. 89: 942-9 및 Fathian-Sabet et al. (2001) J. Urol. 165: 1724-9에 기재된 바와 같은 방출 프로파일 및/또는 유도된 혈관경련 연구에 의해 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 칼슘 조절제이다. 용어 "칼슘 조절제" 또는 "Ca2 + 조절제"는 바람직하게는 Klugbauere et al. (1999) J. Neurosci. 19: 684-691에 기재된 바와 같은 칼슘 채널 서브유닛의 서브타입을 비롯한 결합을 포함하는 칼슘 채널과 상호작용하여 채널의 개방, 닫기, 차단, 상향조절 기능적 발현, 하향 조절 기능적 발현 또는 탈감작(desensitization)과 같은 생리 효과를 생성할 수 있는 물질을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "칼슘 조절제"는 비제한적으로 GABA 유사체(예컨대 가바펜틴 및 프레가발린), 가바펜틴의 융합 비시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 칼슘 채널과 상호작용하는 기타 화합물뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함한다. 또한 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
감마-아미노부티르산(GABA) 유사체는 GABA으로부터 유도되거나 GABA를 기본으로 하는 화합물이다. GABA 유사체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 용이하게 입수할 수 있거나 또는 용이하게 합성할 수 있다. 예시적 GABA 유사체는 가바펜틴 및 프레가발린을 포함한다.
가바펜틴(Neurontin, 또는 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산)은 일부 칼슘 채널 서브유닛에 대한 높은 결합 친화성을 갖는 경련방지제 약물로서 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112008000457985-PCT00050
가바펜틴은 하기 화학식의 일련의 화합물중의 하나이다:
Figure 112008000457985-PCT00051
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이며 또 n은 4, 5 또는 6임. 가바펜틴은 경련을 치료하기 위한 GABA-유사 화합물로 원래 개발되었으나, 가바펜틴은 아무런 직접적 GABA성 작용을 갖지 않고 GABA 흡수 또는 대사를 차단하지 않는다(참고를 위하여, 참조, Rose et al. (2002) Analgesia 57: 451-462). 그러나, 가바펜틴은 다른 경련방지제에 난치성인 환자에서 부분적 발작을 방지하기 위한 효과적인 치료인 것으로 밝혀졌다(Chadwick (1991) Gabapentin, In Pedley T A, Meldrum B S (eds), Recent Advances in Epilepsy, Churchill Livingstone, New York, pp.211-222). 가바펜틴 및 관련 약물 프리가발린은 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛과 상호작용할 수 있다(Gee et al. (1996) J. Biol. Chem. 271: 5768-5776).
공지된 경련방지 효과 이외에, 가바펜틴은 포르말린 및 카라기난에 의해 유도된 손상의 강장 상태를 차단하고 또 기계적 통각 과민증 및 기계적/열적 무해자극통증의 신경병증 통증 모델에서 억제 효과를 발휘한다(Rose et al. (2002) Analgesia 57: 451-462). 이중-블라인드, 위약-제어된 시험은 당뇨병 주변부 신경병, 후-포진성 신경통 및 신경병증 통증과 관련된 고통스런 증상을 치료하는데 효 과적이다(참조, 예컨대 Backonja et al. (1998) JAMA 280: 1831-1836; Mellegers et al. (2001) Clin. J. Pain 17: 284-95).
프리가발린, (S)-(3-아미노메틸)-5-메틸헥산산 또는 (S)-이소부틸 GABA는 다른 GABA 유사체로서 경련방지제로서 연구되어 있다(Bryans et al. (1998) J. Med. Chem. 41: 1838-1845).
본 발명에서 유용한 예시적 GABA 유사체 및 가바펜틴의 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체는 다음을 포함한다:
1. 가바펜틴 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
2. 프리가발린 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
3. 미국특허 4,024,175호에 기재된 바와 같은 다음 구조를 갖는 GABA 유사체 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
Figure 112008000457985-PCT00052
식중에서, R1 은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 또 n은 4, 5 또는 6임;
4. 미국특허 5,563,175호에 기재된 바와 같은 다음 구조를 갖는 GABA 유사체 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
Figure 112008000457985-PCT00053
식중에서, R1 은1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬 기, 페닐 또는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 시클로알킬이고; R2 는 수소 또는 메틸이며; 또 R3 은 수소, 메틸 또는 카르복실임;
5. 미국특허 6,316,638호에 기재된 바와 같은 치환된 아미노산 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체:
Figure 112008000457985-PCT00054
식 중에서, R1 내지 R10 은 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐이고; m은 0 내지 3의 정수이며; n은 1 내지 2의 정수이고; o는 0 내지 3의 정수이며; p는 1 내지 2의 정수이고; q는 0 내지 2의 정수이고; r은 1 내지 2의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이고; t는 0 내지 2의 정수이며; 또 u는 0 내지 1의 정수임;
6. PCT 공개번호 WO 93/23383호에 기재된 GABA 유사체 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
7. Bryans et al. (1998) J. Med. Chem. 41: 1838-1845에 기재된 GABA 유사 체 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
8. Bryans et al. (1999) Med. Res. Rec. 19: 149-177에 기재된 GABA 유사체 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
9. 미국특허출원 20020111338호에 기재된 하기 구조에 따른 아미노산 화합물, 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체:
Figure 112008000457985-PCT00055
식 중에서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 히드록시이고; X는 히드록시 및 Q2-G-로 구성된 군으로부터 선택되며;
G는
Figure 112008000457985-PCT00056
이고;
QX 는 제1 잔기 D를 포함하고 또 추가로 1 내지 3개의 아미노산을 포함하는 선형 올리고펩티드로부터 유도된 기이고, 상기 기는 생리적 조건하에서 아미노산 화합물로부터 분해될 수 있고;
D는 GABA 유사체 잔기이며;
Z는 다음 (i) 및 (ii)로 구성된 군으로부터 선택되며:
(i) 생리적 pH에서 음으로 하전된 잔기를 함유하며, 이들 잔기는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -P(O)(OR16)(OH), -OP(O)(OR16)(OH), -OSO3H 등으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또 R16 은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 치환된 알킬 기; 및
(ii) 화학식-M-Qx' 의 기이고, 이때 M은 -CH2OC(O)- 및 -CH2CH2C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고 또 Qx' 는 제1 잔기 D'를 포함하고 또 1 내지 3개의 아미노산을 더 포함하는 선형 올리고펩티드로부터 유도된 기이며, 상기 기는 생리적 조건하에서 분해될 수 있으며; D'는 GABA 유사체 잔기이거나 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이며; 단 X가 히드록실이면, Z는 -M-Qx' 임;
10. PCT 공개번호 WO 99/08670호에 기재된 시클릭 아미노산 화합물 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체;
11. PCT 공개번호 WO 99/21824호에 기재된 시클릭 아미노산 화합물 또는 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질, 또는 유도체:
Figure 112008000457985-PCT00057
식 중에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고; R1 내지 R14는 수소, 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CHCO2R15, -OR15 로부터 선택되며, 상기 R15 는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 벤질이며, 또 R1 내지 R8은 동시에 수소가 아님;
12. [3H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직으로부터 얻은 α2δ 서브유닛을 사용하여 방사성 리간드 결합 에세이로 측정된 높은 활성을 갖는 것으로 기재된 미국특허 출원번호 60/160,725호에 공고된 바와 같이 기재된 하기 구조에 따른 비시클릭 아미노산, 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
Figure 112008000457985-PCT00058
Figure 112008000457985-PCT00059
식중에서, n은 2 내지 6의 정수임.
13. 영국 특허 출원 GB 2 374 595호에 기재된 하기 구조에 따른 비시클릭 아 미노산 유사체 및 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
Figure 112008000457985-PCT00060
Figure 112008000457985-PCT00061
Figure 112008000457985-PCT00062
Figure 112008000457985-PCT00063
Figure 112008000457985-PCT00064
식 중에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CHCO2R15, -OR15 로부터 선택되며, 상기 R15 는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 벤질이며, 또 R1 내지 R8은 동시에 수소가 아님.
본 발명에서 유용한 다른 물질은 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 결합하는 화합물을 포함한다. 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대한 결합 친화성을 나타내고 본 발명에 유용한 GABA 유사체는 비제한적으로 시스-(1S,3R)-(1-아미노메틸)-3-메틸시클로헥산)아세트산, 시스-(1R,3S)-(1-아미노메틸)-3-메틸시클로헥산)아세트산, 1α,3α,5α-(1-아미노메틸)-(3,5-디메틸시클로헥산)아세트산, (9-(아미노메틸)비시클로[3.3.1]논-9-일)아세트산, 및 (7-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵트-7-일)아세트산을 포함한다(Bryans et al. (1998) J. Med. Chem. 41: 1838-1845; Bryaris et al. (1999) Med. Res. Rev. 19: 149-177). 칼슘 채널의 조절제로 확인되었던 다른 화합물은 비제한적으로 미국특허 6,316,638호, 미국특허 6,492,375호, 미국특허 6,294,533호, 미국특허 6,011,035호, 미국특허 6,387,897호, 미국특허 6,310,059호, 미국특허 6,294,533호, 미국특허 6,267,945호, PCT 공개번호 WO 01/49670, PCT 공개번호 WO 01/46166 및 PCT 공개번호 WO 01/45709에 기재된 것을 포함한다. 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대한 결합 친화성을 갖는 화합물의 확인은 Gee et al. (Gee et al. (1996) J. Biol. Chem 271: 5768-5776)에 의해 기재된 바와 같은 α2δ 결합 친화성 연구를 실시함으로써 결정할 수 있다. 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대한 결합 친화성을 갖는 다른 GABA 유사체를 포함한 다른 화합물의 확인 은 Gee et al. (Gee et al. (1996) J. Biol. Chem 271: 5768-5776)에 의해 기재된 바와 같이 α2δ 결합 친화성 연구를 실시함으로써 결정할 수 있다.
또한, GABA 유사체 및 가바펜틴의 시클릭 아미노산 유사체를 포함하고 본 발명에 유용할 수 있는 조성물 및 제제는 PCT 공개번호 WO 99/08670호 미국특허 6,342,529호에 기재된 조성물, 미국 특허출원 20020119197호 및 미국특허 5,955,103호에 기재된 제어 방출 제제, 및 PCT 공개번호 WO 02/28411호 PCT 공개번호 WO 02/28881호 PCT 공보 WO 02/28883호, PCT 공보 WO 02/32376호, PCT 공고 WO 02/42414호, 미국특허출원 20020107208호, 미국특허출원 20020151529호 및 미국특허출원 20020098999호에 기재된 바와 같은 서방형 화합물 및 제제를 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 진경성(spasmolyticy)이다. 용어 "진경성"(진경작용성"으로도 공지됨)은 바람직하게는 통상의 의미로 근육, 특히 평활근의 경련을 완화 또는 예방하는 화합물을 지칭한다. 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "진경성"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 진경제 뿐만 아니라 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함한다. 또한, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리 활성을 갖는다.
진경제는 근육, 특히 평활근의 경련을 완화 또는 예방하는 화합물이다. 일반적으로, 진경제는 방광 기능이상의 치료에 효능을 갖는 것으로 나타났다(참조, 예 컨대 Takeda et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 939-45).
본 발명에 유용한 다른 물질은 진경제이다. 진경제로 확인되고 본 발명에 유용한 화합물은 비제한적으로 다음을 포함한다:
a. 미국특허 5,897,875호에 기재된 바와 같은 α,α-디페닐아세트산-4-(N-메틸-피페리딜)에스테르 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
b. 미국특허 5,783,416호에 기재된 바와 같은 글리코실화된 형태의 인간 및 돼지 진경성 폴리펩티드 및 그의 변이체, 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
c. 미국특허 4,965,259호에 기재된 바와 같은 디옥사조신 유도체 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
d. 미국특허 4,608,377호에 기재된 바와 같은 4급 6,11-디히드로-디벤조-[b,3]-티에핀-11-N-알킬노르스코핀 에테르 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
e. 미국특허 4,594,190호에 기재된 바와 같은 디벤조[1,4]디아제피논, 피리도-[1,4]벤조디아제피논, 피리도[1,5]벤조디아제피논의 4급 염 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
f. 미국특허 4,558,054호에 기재된 바와 같은 엔도-8,8-디알킬-8-아조니아비시클로(3.2.1)옥탄-6,7-엑소-에폭시-3-알킬-카르복실레이트 염 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
g. 미국특허 4,370,317호에 기재된 바와 같은 췌장 진경성 폴리펩티드 또는그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
h. 미국특허 4,203,983호에 기재된 바와 같은 트리아지논 또는 그의 산, 그의 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
i. 미국특허 4,185,124호에 기재된 바와 같은 2-(4-비페닐릴)-N-(2-디에틸아미노알킬)프로피온아미드 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
j. 미국특허 4,166,852호에 기재된 바와 같은 피페라지노-피리미딘 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
k. 미국특허 4,163,060호에 기재된 바와 같은 아르알킬아미노 카르복시산 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
l. 미국특허 4,034,103호에 기재된 바와 같은 아르알킬아미노 설폰 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
m. 미국특허 6,207,852호에 기재된 바와 같은 평활근 진경제 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체;
n. 파파베린 또는 그의 산, 염, 에난티오머, 유사체, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체.
진경활성을 갖고 본 발명에 유용할 다른 화합물의 확인은 미국특허 6,207,852호; Noronha-Blob et al. (1991) J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 562-567; 및/또는 Kachur et al. (1988) J. Pharamcol. Exp. Ther. 247: 867-872에 기재된 방광 스트립 수축성 연구를 실시함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 평활근 조절제이다. 바람직하게는 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "평활근 조절제"는 비제한적으로 항무스카린제, β3 아드레날린성 작용물질, 진경제, 뉴로키닌 수용체 길항물질, 브라디키닌 수용체 길항물질 및 산화질소 공여제를 비롯한 평활근의 수축을 억제 또는 차단하는 화합물을 지칭한다. 평활근 조절제는 "직접적"(평활근 이완제) 또는 "간접적"("항신경성")일 수 있다. "직접적 평활근 조절제"는 평활근 내에서 수축 메카니즘을 억제 또는 차단함으로써 작용하는 평활근 조절제이며, 비제한적으로 액틴과 미오신 사이의 상호작용의 변화를 포함한다. "간접적 평활근 조절제"는 평활근의 수축을 초래하는 신경전달을 억제 또는 차단함으로써 작용하는 평활근 조절제이며, 비제한적으로 평활근에서 운동신경 종말의 액손 종말에서 아세틸콜린 방출의 연접전소통(presynaptic facilitation)의 차단을 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 5HT 재흡수 억제제이 다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "5HT 재흡수 억제제"는 5-HT2C 및 5-HT3 수용체 서브타입을 표적으로 함으로써 5-HT(5-히드록시트립타민, 세로토닌) 수용체 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "5HT 재흡수 억제제"는 5HT 재흡수 억제제 뿐만아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것으로 한다. 또한, 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 퓨린성 수용체 길항물질이다. 용어 "퓨린성 수용체 길항물질"은 바람직하게는 통상의 의미로 퓨린성 수용체와 결합하여 길항작용하는 화합물을 지칭한다. 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "퓨린성 수용체 길항물질"은 퓨린성 수용체 길항제 뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것이다. 또한 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 PDE 억제제이다. 용어 "PDE 억제제"는 바람직하게는 통상의 의미로 포스포디에스테라아제(PDE)에 결합하여 길항작용하는 화합물을 지칭한다. 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "PDE 억제제"는 PDE 억제제뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것이다. 또한 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프 로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 VR1 조절제이다. 용어 "VR1 조절제"는 바람직하게는 통상의 의미로 바닐로리드 수용체 1(VR1, 일시적 수용체 포텐셜 바닐로이드-1-, TRPV-1)와 반응하여 길항 작용을 하는 화합물을 지칭한다. VR1 조절제의 예는 VR1 작용물질(캅사이신 및 레시니페라톡신 [RTX], Lopez-Rodrigues et al., Mini Rev Med Chem. 2003 Nov; 3(7): 729-48)이다. 초기 신경 여기 상 이후에, VR1 작용물질은 신경(예컨대 감각 C-섬유)에서 탈감작화된 상태를 유발할 수 있으며, 이때 신경 말단은 자극에 대해 비감응성이며 또 신경전달물질은 방출되지 않으므로, 장기간 진통을 초래한다. VR1 길항물질(예컨대 캅사제핀(Valenzano & Sun, Curr Med Chem. 2004 Dec; 11(24): 3185-202))은 VR1 수용체 활성화를 차단한다. 다르게 정의하지 않는 한, 용어 "VR1 조절제"는 VR1 조절제뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것이다. 또한 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유형의 화합물은 진통제이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 "진통제"는 통증 완화를 목적으로 하는 화합물 또는 약물을 지칭한다. 진통제의 일차 종류의 예는 비제한적으로 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대 COX-2 억제제, 오피오이드, 항우울제 및 경련방지제를 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 용어 "진통제"는 진통제 뿐만 아니라 그의 산, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체를 포함하는 것이다. 또한 임의의 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물질 및 기타 유도체는 약학적으로 허용될 뿐만 아니라 약리적 활성이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 이하의 용어는 각각 바람직하게는 다음과 같이 정의된다(다르게 정의하지 않는 한):
용어 "알킬"은 1 내지 14개 탄소원자로 구성된 포화 지방족 라디칼 또는 2 내지 12개 탄소원자를 함유하고 또 1 이상의 이중결합 및 삼중 결합을 함유하는 일- 또는 다중포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬"은 분지형 및 비분지형 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기이다. 보다 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개 탄소원자를 갖고 직쇄 알킬 기 및 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 분지형 알킬 기이다. 접두어 "알크" 또는 "알킬"의 조합 용어는 상기 정의한 "알킬"에 따른 유사체를 지칭한다. 예컨대, "알콕시", "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통하여 제2 기에 연결된 알킬 기를 지칭한다. "알카노일"은 카르보닐 기(C=O)에 연결된 알킬 기를 지칭한다. "치환된 알킬"은 1 또는 그 이상의 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기이다. 1개 치환기는 일-치환을 의미하고 또 더 많은 치환기는 다중치환을 의미할 수 있다. "치환된 알킬" 접두어를 이용한 조합 용어는 "치환된 알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭한다. 예컨대, 용어 "치환된 알킬아릴"은 아릴 기에 연결된 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "저급 알킬"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬이며, 상기 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 또는 4개 C-원자를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 경우에 따라 불포화 및/또는 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알킬 기는 포화된 시클로알킬 기이고, 더욱 특히 3 내지 8개 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 시클로알킬 기이다. "치환된 시클로알킬"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. "일-불포화 시클로알킬"은 1개의 2중 결합 또는 1개의 3중 결합을 함유하는 시클로알킬을 지칭한다. "다중불포화 시클로알킬"은 2 이상의 이중 결합 또는 2 이상의 삼중결합을 함유하는 시클로알킬 또는 1 이상의 이중결합 및 1개의 삼중결합의 조합을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 기, 예컨대 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 1 내지1 2개 탄소원자를 갖는다. 가장 바람직한 알케닐 기는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는다. "치환된 알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 알케닐 기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알케닐 기는 4 내지 8개 탄소원자를 함유한다. "치환된 시클로알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다. "일-불포화 시클로알케닐"은 1개의 이중결합을 함유하는 시클로알케닐을 지칭한다. "다중 불포화 시클로알케닐"은 2 이상의 이중결합을 함유하는 시클로알 케닐을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 탄화수소기, 예컨대 직쇄, 분지쇄 및 시클릭의 기이다. 바람직한 알키닐 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 보다 바람직한 알키닐 기는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는다. "치환된 알키닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개 탄소원자를 갖는 방향족 기를 지칭하고, "치환된 아릴"은 1 또는 그 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. "아르" 또는 "아릴" 접두어를 이용한 조합 용어는 "아릴"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 예컨대, "아릴옥시"와 같은 용어는 산소를 통하여 제2 기에 연결된 아릴 기를 지칭한다.
상기 정의한 "알킬", "시클로알킬" 및 "아릴"은 각각 이들의 할로겐화된 유사체를 포함하며, 상기 할로겐화된 유사체는 1 또는 몇 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 할로겐화된 유사체는 이하에 정의된 바와 같은 할로겐 라디칼을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 군으로부터 선택된 할로겐 라디칼을 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 8- 내지 11-원 비시클릭방향족 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 구성될 수 있다. 헤테로사이클은 안정한 구조를 생성하는 사이클의 원자에 의해 연결될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 예컨대 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 나프트리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐이다. "치환된 헤테로아릴"은 1 이상의 치환길르 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 포화되거나 또는 비포화일 수 있지만 방향족은 아닌 안정한 5- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자 및 탄소원자로 구성된다. 헤테로사이클은 사이클의 원자에 의해 연결될 수 있으며, 안정한 구조를 초래할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 바람직한 헤테로사이클 라디칼은 예컨대 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아민, 디히드로-옥사졸릴, 1,2-티아 지나닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온을 포함한다. "일불포화 헤테로시클릴"은 1개의 이중결합 또는 1개의 삼중결합을 함유하는 "헤테로시클릴"을 지칭한다. "다중불포화 헤테로시클릴"은 2개 이상의 이중결합 또는 2개의 삼중결합 또는 1 이상의 이중결합 및 1 이상의 삼중결합의 조합을 함유하는 헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴"은 1 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
다른 표현 및 용어와 함께 사용된 용어 "헤테로시클릴", "헤테로아릴" 및 "아릴"은 다르게 정의되지 않는 한, 상기 주어진 의미와 동일할 수 있다. 예컨대, "아로일"은 카르보닐 기(C=O)에 연결된 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
각 아릴 또는 헤테로아릴 화합물은 특별히 다르게 정의하지 않는 한 또한 각자의 부분적 또는 충분히 수소화된 유도체를 포함한다. 예컨대, 퀴놀리닐은 데카히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함할 수 있고, 나프틸은 테트라히드로나프틸과 같은 수소화된 유도체를 포함할 수 있다.
상기 사용된 바와 같고 본 출원을 통하여 이용된 용어 "질소" 또는 "N" 및 "황" 또는 "S"는 니트론, N-옥사이드와 같은 질소의 산화 유도체 또는 설폭사이드, 설폰과 같은 황의 산화 유도체 및 HCl 또는 TFA 염과 같은 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 길이 범위를 제한하는 단어, 예컨대 "1 내지 5"는 정수 1 내지 5, 즉 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 즉, 2개 정수에 의해 정의된 어떤 범위는 상기 제한을 정의하는 정수 및 그 범위에 포함되는 정수를 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 치환된 기 또는 화합물의 1 이상의 H 원자가 다른 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기에 의해 치환된 것을 의미한다. 이러한 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기를 치환기로 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "공유 결합"은 단일, 이중 또는 삼중 결합, 바람직하게는 단일 결합을 의미한다.
본 발명에 따라 다양한 구체예에서 사용되고 제2 약제학적 활성제와 조합되는 키닌 길항물질은 바람직하게는 약학적 제조물 또는 약학적 제제 형태로 존재한다. 이와 관련하여, 2 이상의 약학적 활성제를 조합할 경우, 이들은 단일 약학적 제제 또는 상이한 약학적 제제로 존재할 수 있다. 후자의 경우, 제1 약학적 활성제를 함유하는 제형이 제2 또는 추가의 약학적 활성제와 조합되는 것을 나타내는 팩키지 삽입물로서 암시 또는 지시가 존재한다. 이러한 제제는 의약으로 존재하거나 의약으로 형성된다. 약학적 활성제 이외에 이러한 제제 또는 의약은 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다.
다른 구체예로서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방광 기능이상으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법 뿐만 아니라 약학적 조성물 또는 제제는 유효량 또는 치료 유효량의 키닌 수용체 길항물질 또는 이러한 키닌 수용체 길항물질을 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 환자는 상기 기재한 질병으로 고통받거나 또는 나중에 그러한 질병에 걸릴 우려가 있는 생물이다.
약물 또는 약학적 활성제의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 바람직하게는 비독성이지만 소망하는 효과, 즉 상기 기재한 바와 같은 방광 기능이상과 관련된 증상을 완화시키는 약물 또는 제의 충분한 양을 의미한다. 약물 또는 약학적 활성제의 유효량은 투여 경로, 선택한 화합물 및 약물 또는 약학적 활성제를 투여할 종 뿐만 아니라 약물 또는 약학적 활성제를 투여할 개인의 나이, 체중 및 성별에 따라 다양할 것이다. 당업자들은 대사, 생체이용률 및 상이한 투여 경로에 따라 기재된 단위 투여량 범위 내로 투여한 후 약물 또는 약학적 활성제의 혈장에서의 양에 영향을 주는 다른 인자를 고려하여 적절히 유효량을 선택할 수 있을 것이다.
의사들은 독성, 기관 기능이상 등으로 인하여 투여를 언제 어떻게 중단하거나, 일시중지하거나 조절할지 잘 알고 있을 것이다. 역으로, 의사는 임상 반응이 적절하지 않으면(독성 제외) 더 많은 양을 투여하도록 조절할 것이다. 관심을 갖고 있는 질병의 관리에서 투여량의 정도는 치료할 상태의 심각성 및 투여 경로에 따라 다를 것이다. 상태의 심각성은 예컨대 표준 진단 평가법으로 평가할 수 있다. 또한 투여량 및 투여 빈도는 개인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 전형적으로, 투여량은 약 1-1000 mg/kg 체중일 수 있다. 약 1 mg 내지 약 50 mg은 어린이에게 적합한 투여량이고, 25 mg 내지 1000 mg은 성인에 대한 투여량이다.
예컨대, 아세트산 유도된 방광 자극의 랫트 모델에서, 1 mg/kg의 투여량 (이카티반트, 정맥)은 아세트산 유도된 배뇨근 불능을 반전시킬 수 있었다. 이러한 면 에서, 인간 적용을 위한 상응하는 투여량 및 투여는 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 특정 처방과는 별도로, 당업자들은 동물 연구 결과 및 특히 본 명세서에 기재된 연구를 기본으로 하여 인간 적용을 위한 다양한 방광 기능이상에 대한 적합한 투여량 및 투약처방을 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같고 본 발명에 따라 사용되는 키닌 수용체 길항물질 및 키닌 수용체 길항물질을 포함하는 조합물은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 또는 약리적 활성 형태로 존재하며, 본 발명에서 키닌 수용체 길항물질 및/또는 그와 조합되어 사용된 약학적 활성제는 프로드럭으로 존재할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"과 같은 것을 기재할 때 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉 조성물의 함유된 다른 성분과 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에 투여될 약학적 조성물에 혼입되는 물질을 의미한다. "약리학적 활성" 유유도체 또는 대사산물과 같은 것에서 "약리학적 활성"(또는 간단히 "활성")은 모 화합물과 동일한 유형의 약리 활성을 갖는 유도체 또는 대사산물을 지칭한다. 용어가 "약학적으로 허용되는"이 활성제의 유도체(예컨대 염 또는 유사체)를 지칭하여 사용되면, 상기 화합물은 약리학적 활성일 뿐만 아니라 방광 기능이상을 치료 및/또는 경감시키는데 치료적으로 효과적인 것을 의미한다.
용어 "생리적으로 허용되는 염"은 바람직하게는 투여량에서 실질적으로 독성이 아니며 소망하는 효과를 달성할 수 있으며 또 현저한 독립적인 약리 활성을 보 유하지 않는 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 상기 용어의 범위에 포함되는 염은 브롬화수소, 염화수소, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄설폰산, 에틸렌 설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 설파닐린산의 염이다.
치료할 특정 질병에 따라서, 본 발명의 화합물은 제제화되며 또 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 제제 및 투여를 위한 과정은 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA에 기재되어 있다. 본 발명을 기본으로 한 화합물의 투여는 다양한 방식으로 달성될 수 있지만, 비제한적으로 경구, 방광내, 비경구적, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내, 동맥내, 경피, 수막공간내, 경점막, 볼, 혀를 통한 투여, 설하투여, 경비, 직장, 요도를 통한, 질내, 또는 흡입에 의한 투여를 포함한다.
용어 "경구"는 바람직하게는 통상적인 의미로 입을 통한 약물 전달 및 위 및 소화관을 통한 분해를 의미한다. 용어 "방광내" 투여는 바람직하게는 통상적인 의미로 바람직하게는 방광에 직접적으로 약물을 전달하는 것을 의미한다. 용어 "비경구적" 투여는 바람직하게는 통상적인 의미로 소화관을 통과할 필요없이 혈류를 통하여 약물의 전달을 의미한다. 비경구적 투여는 바람직하게는 "피하" 투여로서, 피부 아래로 약물을 전달하는 것을 지칭한다. 비경구적 투여의 다른 형태는 "근육내" 투여로서, 근육 조직에 투여함으로써 약물을 전달하는 것을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "진피내" 투여이며, 바람직하게는 피부에 투여하는 것에 의한 약물의 전달을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 또 다른 형태는 "정맥내" 투여로서, 바람직하게는 정맥에 투여하는 것에 의해 약물의 전달을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "동맥내" 투여, 바람직하게는 동맥에 투여하는 것에 의한 약물의 전달을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "경피" 투여로서, 바람직하게는 피부를 통하여 혈류로 들어가는 약물의 전달을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "수막공간내" 투여로서, 바람직하게는 수막공간내(유체는 척추 주변을 흐른다)로 직접 약물을 전달하는 것을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "경점막" 투여로서, 바람직하게는 개인의 점막 표면으로 약물을 전달하는 것을 지칭하며, 약물은 점막 조직을 통과하여 개인의 혈류로 들어간다. 경점막 약물 전달은 "볼내" 투여일 수 있으며, 바람직하게는 개인의 볼 점막을 통과하여 약물이 혈류로 전달되는 약물의 전달을 지칭한다. 비경구적 약물 전달의 다른 형태는 "혀"를 통한 약물 전달로서, 바람직하게는 개인의 혀 점막을 통과하여 약물이 혈류로 들어가게 하는 약물의 전달을 지칭한다. "경점막"의 다른 형태는 "설하" 약물 전물로서, 바람직하게는 개인의 혀아래의 점막을 통과하여 약물이 혈류로 전달되는 약물 전달을 지칭한다. 경점막 약물 전달의 다른 형태는 "경비" 또는 "코내" 약물 전달로서, 바람직하게는 개인의 코 점막을 통과하여 혈류로 전달되는 약물 전달을 지칭한다. 경점막 약물 전달의 다른 형태는 "직장" 또는 "경직장" 약물 전달로서, 바람직하게는 개인의 직장 점막을 통과하여 혈류로 약물이 전달되는 약 물 전달을 지칭한다. 경점막 약물 전달의 다른 형태는 "요도" 또는 "경요도" 전달로서, 바람직하게는 약물이 요도 벽과 접촉하여 통과하도록 요도로 약물을 전달하는 것을 지칭한다. 경점막 약물 전달의 다른 형태는 "질내" 투여 또는 "경질내" 투여로서, 바람직하게는 개인의 질 점막을 통과하여 혈류로 약물이 전달되는 것에 의한 약물 전달을 지칭한다. 경점막 약물 전달의 다른 형태는 "질주변" 투여로서, 질음순 조직을 통하여 약물이 혈류로 전달되는 것을 지칭한다.
용어 "흡입"은 바람직하게는 통상적인 의미로 흡입하는 동안 코 또는 입을 통하여 약물이 통과하여 폐의 벽을 통하여 약물이 전달되는 것에 의한 약물의 에어로졸화된 형태의 전달을 의미한다.
본 명세서에 기재된 특히 바람직한 투여는 국소투여 또는 전신투여이다. 다양한 유형의 전신 투여 형태 중에서, 정맥 주사가 특히 유용하다.
본 발명은 수의과 의약으로도 사용될 수 있음을 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 정확한 투여량은 처리할 질병에 따라 다르며 또 공지 수법을 이용하여 당업자가 확실하게 실시할 수 있다. 본 발명의 목적에서 "환자", 즉 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 제제를 투여받는 생명체는 인간뿐만 아니라 동물 및 기타 생물을 포함한다. 이것은 본 발명의 화합물 및 약제학적 제제가 적용되는 분야가 의료 및 수의과 영역뿐만 아니라 이들 분야에 대한 진단물질 및 진단 과정과 이들 분야에 대한 스테이징 과정과 방법을 포괄함을 의미한다. 예컨대 수의과 적용은 비제한적으로 원숭이, 개, 소, 고양이, 돼지, 당나귀, 말, 농장 동물뿐만 아니라 말 애완동물 및 거북, 뱀 및 이구아나와 같은 파충류, 참새 및 앵무새 과의 새와 같은 조류, 토끼와 같은 토끼목, 랫트, 마우스와 같은 설치류, 기니아 피그, 햄스터, 양서류, 어류 및 절지동물을 포함한다. 환자는 또한 동물원의 동물과 같은 유용한 비-가축 동물일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 환자는 인간이다.
본 명세서 및 첨부한 구체예에서 단수 형태 "하나(a, an)" 및 "그(the)"는 분명히 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예컨대 "작용물질" 또는 "약리학적 활성제"는 단수의 활성제 뿐만 아니라 2 이상의 상이한 활성제를 조합한 것도 포함한다.
본 발명은 이하의 도면, 실시예 및 서열목록을 참조하여 예시되며, 그로부터 다른 특징, 구체예 및 이점을 취할 수 있다.
도 1은 아세트산 주입개시 후 상이한 시점에서 부형제 및 부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 대조한 ICI(intercontraction interval)에 대한 이카티반트(Icatibant)의 투여량 의존적 효과를 나타내는 다이아그램으로서, 각 그룹(기본, 예비처리, 0-5분, 6-20분, 21-40분 및 41-60분)에서 다양한 시험 화합물을 나타내는 칼럼의 순서는 다음과 같다(좌측에서 우측): 부형제(0.9% NaCl 5 ml/kg), 아스피린 10 mg/kg, 옥시부티닌 1 mg/kg, 이카티반트 0.2 mg/kg, 이카티반트 1 mg/kg, 이카티반트 5 mg/kg, 이카티반트a 1 mg/kg, R715 1 mg/kg, 부형제b, 이카티반트b 1 mg/kg.
도 2는 아세트산 주입 개시 후 상이한 시점에서 부형제 및 부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 대조한 방광 용적에 대한 카티반트(Icatibant)의 투여량 의존적 효과를 나타내는 다이아그램으로서, 각 그룹(기본, 예비처리, 0-5분, 6-20분, 21-40분 및 41-60분)에서 다양한 시험 화합물을 나타내는 칼럼의 순서는 다음과 같다(좌측에서 우측): 부형제(0.9% NaCl 5 ml/kg), 아스피린 10 mg/kg, 옥시부티닌 1 mg/kg, 이카티반트 0.2 mg/kg, 이카티반트 1 mg/kg, 이카티반트 5 mg/kg, 이카티반트a 1 mg/kg, R715 1 mg/kg, 부형제b, 이카티반트b 1 mg/kg.
도 3은 아세트산 주입개시 후 상이한 시점에서 부형제 및 부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 대조한 배뇨 압력에 대한 카티반트(Icatibant)의 투여량 의존적 효과를 나타내는 다이아그램으로서, 각 그룹(기본, 예비처리, 0-5분, 6-20분, 21-40분 및 41-60분)에서 다양한 시험 화합물을 나타내는 칼럼의 순서는 다음과 같다(좌측에서 우측): 부형제(0.9% NaCl 5 ml/kg), 아스피린 10 mg/kg, 옥시부티닌 1 mg/kg, 이카티반트 0.2 mg/kg, 이카티반트 1 mg/kg, 이카티반트 5 mg/kg, 이카티반트a 1 mg/kg, R715 1 mg/kg, 부형제b, 이카티반트b 1 mg/kg.
아미노산에 대해 사용된 약어는 Eur. J. Biochem 138, 9(1984)에 기재된 바와 같은 펩티드 화학에서 통상적인 3자 코드에 상응한다. 사용된 다른 약어는 다음과 같다:
Aeg: N-(2-아미노에틸)글리신
Cpg: 시클로펜틸글리실
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
NaI: 2-나프틸알라닐
Oic: 시스, 엔도-옥타히드로인돌-2-카르보닐
Thi: 2-티에닐알라닐
Tic: 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일카르보닐
Hyp: 트랜스-4-히드록시-L-프롤린
D-HypE(트랜스프로필): 트랜스-4-프로필옥시-D-프롤린
Arg(Tos): 2-아미노-5-(N-토실)구아니디노펜탄산
Tos 또는 Tosyl: 4-톨루엔설포닐
Aoc: 시스,엔도-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-S-카르보닐
Aeg(Fmoc): N-(2-(Fmoc)아미노에틸)글리신
Ac: 아세틸
Orn: 오르니틴
Igl: 알파-(2-인다닐)글리신
F5F: 펜타플루오로페닐알라닌
Ala: 알라민
Cys: 시스테인
Asp: 아스파르트산
Glu: 글루탐산
Phe: 페닐알라닌
Gly: 글리신
His: 히스티딘
Ile: 이소로이신
Lys: 리신
Leu: 로이신
Met: 메티오닌
Asn: 아스파라긴
Pro: 프롤린
Gln: 글루타민
Arg: 아르기닌
Ser: 세린
Thr: 트레오닌
Val: 발린
Trp: 트립토판
Tyr: 티로신
실시예 1: 아세트산 방광 자극의 랫트 모델에서 이카티반트의 효과
목적 및 이론적 해석
이 연구의 목적은 과다활성 방광의 흔히 사용되는 모델인 아세트산 유도된 방광 자극의 랫트 모델에서 방광 기능을 향상시키기 이해 이카티반트의 능력을 결 정하기 위한 것이다
Figure 112008000457985-PCT00065
특히 현재 연구는 이카티반트를 예시적 B2 키닌 수용체 길항물질로서 사용하여 방광 용적, 방광 수축 간격(요 빈도) 및 배뇨 압력에 대한 그의 효과를 특징화하였다.
재료 및 방법
250 내지 300 g 중량의 자성(female) 위스터 랫트 5마리로된 그룹을 5 ml/kg 의 우레탄 1.2 g/kg i.p.로 마취시켰다. 염수 또는 아세트산 주입을 위해, 방광 압력(mmHg)를 측정하기 위해 압력 변환기가 접속된 3 웨이 스톱콕(stopcock)을 통하여 폴리에틸렌 카테터(PE50)를 방광에 이식시켰다. 방광내압 측정이 안정해질 때 까지 37℃ 염수를 일정한 비율로 방광에 주입하였다. 그후 방광으로 0.2% 아세트산의 점적 주입을 개시하였다. 이카티반트(1 mg/kg), 부형제(1 ml/kg) 뿐만 아니라 양성 대조용(아스피린, 10 mg/kg)을 대퇴부 정맥에 있는 PE-10 카테터를 통하여 정맥주사(IV)에 의해 투여한 지 5분 후 첫 배뇨 주기후 아세트산 주입한다. 이후 변수는 처리한지 1시간 동안 계속 측정하였다: 방광수축 간격(ICI, 분, 2회 배뇨 주기 사이의 시간), 임계 압력(mmHg), 방광용적(ml), 배뇨 부피(ml) 및 배뇨 압력(mmHg). 배뇨 부피는 랫트 아래에 배치된 저울을 이용하여, 분비된 뇨의 중량을 측정함으로써 얻는다.
데이터 분석
시험 물질 처리 전후 또는 부형제 처리 사이의 대조를 위해 페어드 스투던트 시험(Paired Student's test)을 적용하였다. 시험군과 부형제 대조군 사이의 차이를 예시하기 위하여 던넷 시험(Dunnett's test)를 이용하였다. 차이는 P<0.05 에서 유의한 것으로 간주된다.
결과 및 결론
부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 비교한 아세트산 주입 개시 후의 상이한 시점에서 방광 수축 간격(ICI)에 대한 이카티반트의 효과를 도 1에 도시한다. 이카티반트 처리군에서 방광 수축 간격은 부형제 군과 대조적으로 투여량 의존적으로 증가하였다.
부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 비교한 아세트산 주입 개시 후의 상이한 시점에서 방광 용적에 대한 이카티반트의 효과를 도 2에 도시한다. 이카티반트 처리군에서 방광 용적은 부형제 군과 대조적으로 투여량 의존적으로 증가하였다.
부형제 및 양성 대조군(아스피린)과 비교한 아세트산 주입 개시 후의 상이한 시점에서 배뇨 압력에 대한 이카티반트의 효과를 도 3에 도시한다. 배뇨압력 감소는 없었는데, 이는 항콜린제와 대조한 이카티반트 처리군에서 요 보유 징후의 우려가 없음을 의미하다.
요약
비교적 적은 투여량인 1 mg/kg의 이카티반트는 배뇨 압력의 변화없이 2회 배요 수축사이의 간격 및 방광 용적을 2배로 증가시켰다. 이들 발견은 인간 환자에서 과다활성 방광(OAB)과 관련된 배뇨 불안정성에 대한 키닌 B2 수용체 길항물질의 효능을 강하게 나타낸다.
실시예 2: 옥시부티닌 및 C-섬유- 마비제 캅사이신 뿐만 아니라 B1R 및 B2R 키닌 수용체 길항물질의 아세트산 방광 자극의 랫트 모델에 대한 효과
목적 및 이론적 근거
이 연구의 목적은 하부 요관의 질병에서 키닌 수용체 길항물질의 효능에 대한 이론적 근거를 제공하는 것이다. 따라서 아세트산 유도 방광 자극의 흔히 사용되는 랫트 모델에서 방광 기능을 향상시키기 위한 이카티반트 및 R-715 (B1R 길항물질)의 능력을 결정하였다. 또한, OAB 표준 치료적 옥시부티닌을 상기 모델에서 그 효능에 대해 시험하였고 또 캅사이신(C-섬유 마비제)는 상기 모델에서 병리학적 C-섬유 활성화가 방광 기능이상을 유발하는 주요 원인인지 알기 위해 시험하였다. 또한, 상기 모델에서 새로인 발견된 B2R 길항물질 작용의 모델이 상기 분자의 공지 항염증능과 관련되지는지 알기 위해 이카티반트를 사용하여 예비 처리(아세트산 적용 전)의 효과를 시험하였다. 특히, 이 연구는 상술한 물질(예시적 B2R 및 B1R 길항물질로서 이카티반트 및 R-715 (Allogho et al., Can J Physiol Pharmacol. 1995 Dec; 73(12) 1759-64))의 방광용적 및 방광수축 간격에 대한 효과를 특징화하였다.
재료 및 방법
250 내지 300 g 중량의 자성(female) 위스터 랫트 5마리로된 그룹을 5 ml/kg 의 우레탄 1.2 g/kg i.p.로 마취시켰다. 염수 또는 아세트산 주입을 위해, 방광 압 력(mmHg)를 측정하기 위해 압력 변환기가 접속된 3 웨이 스톱콕(stopcock)을 통하여 폴리에틸렌 카테터(PE50)를 방광에 이식시켰다. 방광내압 측정이 안정해질 때 까지 37℃ 염수를 일정한 비율로 방광에 60분간 주입하였다. 그후 방광으로 0.2% 아세트산의 점적 주입을 개시하였다. 이카티반트(1 mg/kg), 부형제(1 ml/kg) 뿐만 아니라 양성 대조용(아스피린, 10 mg/kg)을 대퇴부 정맥에 있는 PE-10 카테터를 통하여 정맥주사(IV)에 의해 투여한 지 5분 후 첫 배뇨 주기후 아세트산 주입한다; 1처리 군에서, 이카티반트 아세테이트는 아세트산 이전에 정맥으로 30분간 투여되며; 2개 처리 군에서는, 부형제 또는 이카티반트 아세테이트를 사용한 시험 전 4일 전에 C-섬유를 구심을 제거하기 위하여, 동물에 캅사이신을 25 mg/kg으로 피하(s.c.)로 또 두번째 투여량(첫번째 투여후 12 시간 후)을 50 mg/kg 으로 s.c. 투여한다. 이후 처리한지 1시간 동안 다음 변수를 계속 측정하였다: 방광수축 간격(ICI, 분, 2회 배뇨 주기 사이의 시간), 임계 압력(mmHg), 방광용적( ml), 배뇨 부피(ml) 및 배뇨 압력(mmHg). 배뇨 부피는 랫트 아래에 배치된 저울을 이용하여, 분비된 요의 중량을 측정함으로써 얻는다.
Figure 112008000457985-PCT00066
데이터 분석
시험 물질 처리 전후 또는 부형제 처리 사이의 대조를 위해 페어드 스투던트 시험(Paired Student's test)을 적용하였다. 시험군과 부형제 대조군 사이의 차이를 예시하기 위하여 던넷 시험(Dunnett's test)를 이용하였다. 차이는 P<0.05 에서 유의한 것으로 간주된다.
결과 및 결론
아세트산 주입 개시 후의 상이한 시점에서 방광 수축 간격(ICI)에 대한 상이한 물질의 처리 효과를 도 1에 도시한다. 아세트산의 적용은 강한 ICI 감소를 초래한다. 부형제 군과 대조적으로 3개의 상이한 이카티반트 농도(0.2 mg/kg, 1 mg/kg 및 5 mg/kg)로 처리한 후 및 양성 대조군 아스피린으로 처리한 후 ICI 는 증가한다. 이카티반트에 대한 투여량 의존성은 없으며, 최저 이카티반트 투여량 0.2 mg/kg 사용시에 이미 최대 효과에 도달하였다. OAB 에 대한 표준 치료제인 옥시부티닌은 ICI 에 대해 약한 양성 효과를 나타낸다. 이카티반트( 아세트산 방광 주입하기 30분전)로 예비처리하면 아세트산 주입 개시후 즉시 ICI 감소를 강하게 억제한다. 이것은 상기 모델에서 새로이 발견된 작용모드가 B2R 길항물질의 항-염증특성에 기인한 것이 아님을 보여주는데, 왜냐하면 우리는 아세트산 주입 직후 염증 반응을 기대하지 않고 이카티반트가 이 시점에서 여전히 효과적이기 때문이다. B1R 길항물질 R-715는 이 연구시간에 걸쳐 효과적이지만 이카티반트와 대조적으로 ICI 에 대한 양성 효과는 지연되었다. 이것은 B2R 활성화 및 문헌에 기재된 다른 유발물질에 의한 B1R 발현 유도에 상응한다( Leeb-Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005 Mar; 57(1): 27-77). 캅사이신을 사용한 예비처리는 C- 섬유의 기능적 탈감작화를 초래하고 또 아세트산-유발된 ICI 감소의 억제를 초래한다. 이러한 발견은 이 모델에서 방광기능 이상이 병리적 C-섬유 활성화에 의해 주로 유발됨을 증명한다. 이카티반트에 의한 예비처리는 아주 유사한 방광기능 향상을 유도하고 또 이카티반트 또는 B1R 길항물질에 의한 처리는 마찬가지로 효과적이며 이는 방광 기능이상 질병에서 키닌 길항물질에 대한 우리의 새로운 작용 모드를 증명해준다.
아세트산 주입개시후 상이한 시점에서 방광 용적에 대한 상이한 물질의 처리 효과를 도 2에 도시한다. 아세트산의 적용은 방광 용적의 강한 감소를 초래한다. 이카티반트(0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg) B1R 길항물질 R-715 및 양성 대조군 아스피린에 의한 처리는 처리 개시후 41-60분 동안 기본 수준에 도달할 때까지 방광 용적을 증가시킨다. OAB 표준 치료제 옥시부티닌은 유의한 효과를 나타내지 않는다. 이카티반트 또는 캅사이신을 사용한 예비처리 (아세트산 적용하기 30분전)는 아세트산에 의해 유도된 방광 용적의 감소를 완전히 차단하였다. 다시, 이것은 키닌 수용체 길항물질 (특히 B2R 길항물질)에 대한 본 발명에 의한 신규하게 발견된 작용 모드를 보여준다.
아세트산 주입개시후 상이한 시점에서 배뇨 압력에 대한 상이한 물질의 처리 효과를 도 3에 도시한다. 배뇨 압력의 유의한 감소는 없으며, 이는 일부 항콜린제에 대해 논의한 바와 같이 키닌 길항물질에 의한 요 보유 징후의 발병 우려가 없음을 보여준다.
요약
아세트산 유도 방광 기능 이상 이후, 키닌 길항 물질 이카티반트 (B2R 길항물질) 및 R-715(B1R 길항물질)은 2회 배뇨 수축 사이의 간격을 배가시킬 수 있고 또 배뇨 압력의 변화없이 방광용적을 3배로 만들 수 있다. 키닌 길항물질은 처리한지 41-60분 후, 기본수준(아세트산 주입전)은 키닌 길항물질에 대해 도달하였다. B2R 활성화 후 B1R 유도의 필요성으로 설명될 수 있는 B1R 길항물질 R-715에 대한 반응이 약간 지연되기 때문에 이카티반트가 더욱 효과적이다. 캅사이신을 사용한 예비처리에 의해, 상기 모델에서 방광기능 이상을 병리학적 C-섬유 활성화와 관련된다는 것을 증명할 수 있다. 이카티반트를 사용한 예비처리는 아세트산 유도 방광기능 이상을 완전히 억제시킬 수 있으며, 이것은(아세트산 주입후 키닌 수용체 길항물질의 효능과 함께) 방광 기능 이상에서 키닌 수용체 길항물질에 대한 본 발명 자에 의한 새로운 작용 모드를 증명해 주며, 특히 인간 환자에서 과다활성 방광(OAB)와 관련된 배뇨 불안정성에 대한 새로운 작용모드를 증명해준다.
본 명세서, 청구범위, 서열목록 및/또는 도면에 개시된 본 발명의 특징은 별도로 및 조합적으로 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.

Claims (33)

  1. 방광 기능이상을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, B1 및 B2 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 키닌 수용체 길항물질의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 키닌 수용체는 B1 수용체인 용도.
  3. 제 2항에 있어서, 키닌 수용체 길항물질이 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도:
    Figure 112008000457985-PCT00067
    2-[1-(3,4-디클로로-벤젠 설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드,
    N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[1-(나프탈린-2-설포닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀸옥살린-2-일]-아세트아미드,
    3-(3,4-디클로로-페닐)-N-{1-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸}-3-(나프탈린-2-설포닐 아미노)-프로피온아미드,
    4'-(1-{3-[(2,2-디플루오로-시클로프로판 카르보닐)-아미노]-4-메틸-피리딘-2-일아미노}-에틸)-5-메틸-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
    N-(4-클로로-2-{1-[3'-플루오로-2'-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-비페닐-4-일]-에틸아미노}-피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로 프로피온아미드,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일 메틸)-페닐]-1-(이소프로필-메틸-카르바모일)-에틸]-3-(6-메톡시-나프탈린-2-설포닐 아미노)-프로피온아미드,
    {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논,
    {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-설포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논,
    4'-[({1-[(피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
    4'-[({1-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르보닐}-아미노)-메틸]-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
    N-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-2-{2-[(4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-에톡시}-N-메틸-아세트아미드,
    3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일 아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르,
    3,3'-디플루오로-4'-{[5-(4-저급 알킬-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르, 및
    N-[6-(tert-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-2-일]-아세트아미드.
  4. 제 1항에 있어서, 키닌 수용체가 B2 수용체인 용도.
  5. 제 4항에 있어서, 키닌 수용체 길항물질이 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도:
    Figure 112008000457985-PCT00068
    4-{2-[({[3-(3-브롬-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일 옥시메틸)-2,4-디클로로-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-카르바모일]-비닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-N-({[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-메틸-카르바모일}-메틸)-아크릴아미드,
    1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르복시산 [3-(4-카르밤이미도일-벤조일아미노)-프로필]-아미드,
    브라디지드,
    4-(4-{1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 설포닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미딘,
    2-[5-(4-시아노-벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-N-[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드 및
    [4-아미노-5-(4-{4-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-벤젠설포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르보닐}-피페라진-1-일)-5-옥소-펜틸]-트리메틸-암모늄.
  6. 제 4항에 있어서, 키닌 수용체 길항물질이 하기 화학식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염인 용도:
    Figure 112008000457985-PCT00069
    (I)
    식 중에서,
    Z는 a1) 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C1-C8)-알콕시카르보닐, (C3-C8)-시클로알킬, (C4-C9)-시클로알카노일 또는 (C1-C8)-알킬설포닐이고,
    각 경우에서 1, 2 또는 3개 수소원자는 개별적으로 또는 독립적으로 카르복실, NHR(1), [(C1-C4)-알킬]NR(1) 또는 [(C6-C10)-아릴-((C1-C4)-알킬]NR(1)로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되며, 이때 R(1)은 수소 또는 우레탄 보호기, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬아미노, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 디-[(C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, 카르바모일, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬이고,
    또는 각 경우에서 1개 수소원자는 (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C3-C13)-헤테로아릴 및 (C3-C13)-헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 경우에 따라 치환되며, 또
    1 또는 2개의 수소 원자는 카르복실, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카르바모일, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되며;
    a2) (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, (C6-C14)-아릴설포닐, (C3-C13)-헤테로아릴 또는 (C3-C13)-헤테로아로일이거나; 또는
    a3) 질소 상에서 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬 에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 카르바모일이며;
    a1), a2) 및 a3) 하에서 정의된 라디칼에서, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 기는 카르복실, 아미노, 니트로, (C1-C8)-알킬아미노, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, 할로겐, 시아노, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카르바모일, 설파모일 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 라디칼에 의해 경우에 따라 치환되며;
    P는 공유결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
    Figure 112008000457985-PCT00070
    (II)
    식중에서,
    R(2)는 수소, 메틸 또는 우레탄 보호기이며,
    U는 (C3-C8)-시클로알킬리덴, (C6-C14)-아릴리덴, (C3-C13)-헤테로아릴리덴, 경우에 따라 개별적으로 또 독립적으로 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬리덴, 또는 [CHR(3)]n 이고,
    n은 1 내지 8의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이며,
    R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며, 단 R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C3-C13)-헤테로아릴과는 상이하면, 경우에 따라 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 치환된 아미디노, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 치환된 우레이도, 머캅토, 메틸머캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 시클로헥실에 의해 일치환되거나, 또는
    R(2) 및 R(3)은 이들을 갖는 원자와 함께 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
    A는 P에서 정의한 바와 같고;
    B는 측쇄에서 치환될 수 있는 L- 또는 D-구조의 염기성 아미노산이며;
    C는 하기 화학식(IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물이고,
    Figure 112008000457985-PCT00071
    (IIIa) (IIIb)
    식 중에서,
    P는 2 내지 8의 정수이고, 또
    G'는 독립적으로 하기 화학식(IV)의 라디칼이고,
    Figure 112008000457985-PCT00072
    (IV)
    식중에서,
    R(4) 및 R(5)는 이들을 갖는 원자와 합쳐져서 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 헤테로시클릭 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
    E는 중성, 산성 또는 염기성의 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산의 라디칼이고;
    F는 독립적으로 측쇄에서 치환될 수 있는 중성, 산성 또는 염기성의 지방족 또는 방향족 아미노산의 라디칼이거나, 또는 공유 결합이며;
    (D)Q는 D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi 또는 D-Nal이며, 이들은 경우에 따라 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환되거나 또는 하기 화학식(V)의 라디칼이며
    Figure 112008000457985-PCT00073
    (V)
    식중에서,
    X는 산소, 황 또는 공유 결합이고;
    R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, 이때 지환족 계는 경우에 따라 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고;
    G는 상기 G'에서 정의한 바와 같거나, 또는 공유결합이며;
    F'는 F에서 정의한 바와 같거나, 라디칼 -NH-(CH2)q-이며, 이때 q는 2 내지 8이거나, 또는 G가 직접 결합이 아니면, 직접 결합이고;
    I는 -OH, -NH2 또는 NHC2H5 이며;
    K는 라디칼 -NH-(CH2)x-CO- (이때 x는 1-4 임)이거나, 또는 공유결합이고, 또
    M은 F에서 정의한 바와 같음.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 펩티드는,
    Z는 a1), a2) 및 a3) 하에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소이며,
    P는 공유 결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
    Figure 112008000457985-PCT00074
    (II)
    이때,
    U는 CHR(3)이고,
    R(3)은 상기 정의한 바와 같으며, 또
    R(2)는 H 또는 CH3 이고,
    A는 공유결합
    인 화학식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염인 용도.
  8. 제 6항 또는 제 7항, 바람직하게는 제 7항에 있어서,
    Z는 a1), a2) 및 a3) 하에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소이며,
    P는 공유 결합 또는 하기 화학식(II)의 라디칼이고,
    Figure 112008000457985-PCT00075
    (II)
    이때,
    U는 CHR(3)이고, 또
    R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며, 단 R(3)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴과는 상이하면, 경우에 따라 아미노, 치환된 아미노, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 메틸머캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 시클로헥실에 의해 일치환되거나, 또는
    R(2) 및 R(3)은 이들을 갖는 원자와 함께 2 내지 15개 탄소원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성하며;
    R(2)는 H 또는 CH3이고;
    A는 공유결합이며;
    (D)Q는 D-Tic 인 용도.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제 8항에 있어서, 펩티드는,
    Figure 112008000457985-PCT00076
    또는 생리학적으로 허용되는 그의 염인 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 펩티드는,
    Figure 112008000457985-PCT00077
    바람직하게는
    Figure 112008000457985-PCT00078
    또는 생리학적으로 허용되는 그의 염인 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상은 빈뇨, 요 절박성, 배뇨통, 요실금, 유뇨증, 방광기능상실 및 야간뇨를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 질병 패턴과 관련되는 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 방광 기능이상은 빈뇨와 관련되는 용도.
  13. 제 11항에 있어서, 방광 기능이상은 요 절박성과 관련되는 용도.
  14. 제 11항에 있어서, 방광 기능이상은 요실금과 관련되는 용도.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상은 신경성, 근육성, 신생성, 바람직하게는 양성 전립선 과다형성, 염증성, 대사성 및 특발성 장애, 전립선 비대증, 호르몬 조절장애, 수술 또는 손상으로 인한 방광 폐쇄, 비뇨생식기계의 해부학적 변화, 다발성 경화증, 파킨슨 질환, 중풍, 당뇨병 및 노화를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 질병과 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되는 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 방광 기능이상은 신경성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되는 용도.
  17. 제 15항에 있어서, 방광 기능이상은 근육성 및/또는 염증성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되는 용도.
  18. 제 15항에 있어서, 방광 기능이상은 특발성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되는 용도.
  19. 제 15항에 있어서, 방광 기능이상은 신생성 및/또는 대사성 장애와 관련되거나 및/또는 그에 의해 유발되거나 및/또는 당뇨병 또는 노화와 관련되는 용도.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상은 C-섬유 활성화 및/또는 민감화(sensitization), 바람직하게는 병리학적 C-섬유 활성화 및/또는 민감화와 관련되는 용도.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상 및 관련된 및/또는 유발성 질병 패턴은 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질, 아드레날린 작용물질, 바소프레신 작용물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2 + 조절제, 진경제, 근육 이완제, 바람직하게는 보툴리누스 독소, 5HT 재흡 수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및 VR1 조절제를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물에 의해 처리되거나 예방될 수 없는 용도.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 투약을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여되는 용도.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 경구 투여형태로 존재하며, 이러한 경구 투여 형태는 산제, 바람직하게는 분산성 산제, 캅셀, 정제, 용액 및 액체 현탁액을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
  24. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 비경구 투여되는 용도.
  25. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 국소 투여 및/또는 전신투여되는 용도.
  26. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 정맥, 피하, 방광속, 근육내, 수막공간내, 경비, 직장, 설하, 경요도, 질내, 질주변, 복강내, 경점막, 경피 투여 및 흡입을 포함하는 군으로부터 선택되는 경로에 의해 환자에 투여되는 용도.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 1 이상의 약학적 활성 화합물을 포함하는 용도.
  28. 제 27항에 있어서, 약학적 활성 화합물은 콜린 길항물질, 아드레날린 길항물질 또는 작용물질, 바소프레신 작용물질, 뉴로키닌 길항물질, 칼륨 채널 활성화제, 진통제, NO 공여제, Ca2 + 조절제, 진경제, 근육 이완제, 바람직하게는 보툴리누스 독소, 5HT 재흡수 억제제, 퓨린성 수용체 길항물질, PDE 억제제 및 VR1 조절제를 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 키닌 길항물질 및/또는 1 이상의 다른 약학적 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭(prodrug), 또는 약학적 활성 용매화물로 존재하는 용도.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 키닌 길항물질은 1 이상의 약학적 활성 분자로 대사되는 용도.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 용도.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 개별화된 투약량 및/또는 투여 형태를 복수로 포함하는 용도.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 동물에서 방광 기능이상을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는 용도.
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