KR20080016677A - 유리체 가시화제 - Google Patents

Abstract

안전하면서 확실한 방법에 의해 유리체를 가시화하기 위해 눈 내부에 주입하는 유리체 가시화제이다. 음양 어느 한쪽 전하를 띠는 작용기를 가진 고분자 물질에 대해 상기 고분자 물질을 현탁시키는 수난용성 및 비스테로이드성 유색 물질을 함유시켜 유리체 가시화제로 한다. 비스테로이드성이므로 눈 내부에 주입해도 안전하고 고분자 물질을 현탁시키는 유색물질에 의해 유리체를 시각적으로 인식할 수 있게 된다.

Description

유리체 가시화제{Agent for visualizing vitreous body}

본 발명은 유리체 가시화제에 관한 것이다.

종래부터 유리체 수술의 1공정으로서 유리체를 절제하는 것이 수행되어왔다. 유리체의 절제 작업에서는 망막에서 유리체를 완전히 없애는 것이 중요하지만 유리체 자체는 투명하기 때문에 그대로는 완전히 절제하기 어려웠다.

이에 대해 전신 질환에 대한 스테로이드성 소염제로서 개발되어 판매되고 있는 케나콜트(등록상표)를 유리체 안에 주입한 경우, 부차적으로 유리체가 가시화되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조). 케나콜트(등록상표)를 사용하면 유리체를 명확하게 시인(視認)할 수 있기 때문에 절제를 용이하고 확실히 할 수 있다. 이로써 예를 들면 매우 단시간에 후부(後部) 유리체 박리의 작업이 가능해진다. 또 유리체 커터를 불필요하게 조작할 가능성이 줄어들기 때문에 주변부에 의원성(醫原性) 구멍이 생기는 것을 막을 수 있다.

비특허문헌 1: 월간 안과 2001년 6월호(Vo1.43No.6) P817-P821 수술 기술(手技)「Triamcinolone으로 유리체를 가시화한 유리체 수술」 사카모토 다이지 저

그러나, 상기 케나콜트(등록상표)에 포함되는 트리암시놀론아세트니드는 비수용성 스테로이드제로서, 적어도 안압의 항진이나 녹내장이나 백내장 등의 중대한 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 이 때문에 유리체를 가시화할 수 있다는 이유뿐인 안이한 사용에는 문제가 있었다. 스테로이드제는 원래 감염을 악화시킬 가능성이 있으며 감염증을 동반한 증례의 사용에는 더욱 신중해지지 않을 수 없었다.

따라서 이러한 부작용을 일으키지 않고 유리체를 가시화할 수 있는 물질의 등장이 요구되어왔다.

본 발명은 상기 종래기술의 문제를 감안하여 이루어진 것으로서, 그 목적으로 하는 것은 보다 안전성이 높은 유리체 가시화제를 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 유리체를 가시화하기 위해 눈 내부에 주입하는 유리체 가시화제로서, 음양 중 어느 한 전하를 띠는 작용기를 가진 고분자 물질과, 상기 고분자 물질을 현탁시키는 수난용성 및 비스테로이드성 유색 물질을 함유하는 것을 특징으로 한다.

상기 작용기는 카르복실기 또는 아미노기인 것을 특징으로 한다.

상기 고분자 물질은 카르복실셀룰로오스나트륨인 것을 특징으로 한다.

상기 고분자 물질은 히알루론산나트륨인 것을 특징으로 한다.

효소를 더 함유하고 망막 유리체 경계면에 작용하여 유리체를 효소적으로 융해시키는 것을 특징으로 한다.

상기 유색 물질은 폴리젖산 혹은 폴리젖산 입자인 것을 특징으로 한다.

유색 물질은 세라믹 인공골인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의하면, 안전성이 보다 높은 유리체 가시화제를 제공할 수 있다.

도 1은, 고분자 물질의 유리체에 대한 접착성에 대해서 조사한 실험 결과를 도시한 도면이다.

도 2는, 눈 내부에 본 발명의 유리체 가시화제를 주입한 상태를 도시한 도면이다.

도 3은, 눈 내부에 본 발명에 관한 유리체 가시화제를 주입하고, 또한 인공적 후부 유리체 박리를 수행하여 주변부 유리체 절제를 수행하고 있는 상태를 도시한 도면이다.

이하에 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시형태를 예시적으로 상세히 설명한다. 단, 이 실시형태에 기재되어 있는 물질은 어디까지나 예시이며, 본 발명의 범위를 거기에만 한정시키고자 하는 것은 아니다.

(실시예 1)

<유리체 가시화제의 구조>

유리체를 가시화할 때 필요한 최소한의 요소는 유리체에 대한 접착성 및 유색성이다. 본 실시예에 있어서의 유리체 가시화제에서는 이들 2개의 필수조건 각각을 만족시키는 2개의 물질을 혼합함으로써 실현한다.

구체적으로는 유리체에 대한 접착성을, 음양 중 어느 한 전하를 띤 작용기를 가진 고분자 물질에 의해 실현하고, 유색성을 고분자 수용액에 현탁시키는 비수용성 및 비스테로이드성 유색 물질에 의해 실현한다.

유리체 가시화제의 기제가 되는 고분자 물질은, 예를 들면 하기 물질 중 어느 하나를 선택할 수 있다.

(1) 카르복실메틸셀룰로오스 Na

(2) 히드록시에틸셀룰로오스

(3) 히알루론산

(4) 젤라틴(R₁, R₂는 측쇄. 26 종류의 아미노산이 직쇄형으로 연결되어 있다)

상기와 같이 히알루론산에는 카르복실기(-COOH)가 다수 존재한다. 또 젤라틴은 아미노산이 중합된 것이므로 다양한 작용기를 가진다. 이 중에서 전하를 띤 작용기는 아미노기(-NH₂)와 카르복실기(-COOH)의 2종류가 존재한다. 아미노기는 양전하를 띠고 카르복실기는 음전하를 띤다. 즉, 젤라틴은 양으로든 음으로든 하전된다. 작용기를 조작함으로써 양으로 하전되는 아미노기(-NH₂)를 늘리거나, 반대로 음으로 하전되는 카르복실기(-COOH)를 늘릴 수 있다.

전하의 정도를 4 단계로 바꾼 젤라틴을 사용하여 실험을 하고 유리체와 고분자의 흡착 작용이 측쇄의 전하의 구배에 의해 어떻게 영향을 받는지를 정량적으로 검토했다. 각각의 젤라틴에는 형광 색소를 결합시켰다.

실험 순서와 결과를 아래에 나타내었다.

(형광 색소로 표식한 고분자의 작성)

젤라틴의 측쇄의 작용기를 변형하여 등전점을 4단계로 변화시킨 4종류의 젤라틴을 준비했다(A-D). 각각의 젤라틴의 FITC 도입율이 동일하게 되도록 제조했다.

(유리체의 건조 고정)

돼지눈에서 적출한 유리체(젤리형)를 조직 라이저(tissue lyser)를 사용하여 교반시켜 균질화(액체) 한다. 유리 체액 1 ml를 샬레에 넣어 건조시킨다.

(고분자와 건조 유리체의 접촉)

FITC로 표식한 젤라틴 수용액(A-D)을 각각 별도의 샬레에 주입하여 30초 기다린다. 젤라틴 수용액을 흡인 제거, 초순수로 세정한 후 건조시킨다. 여분의 젤라틴은 이 조작으로 제거되고 유리체에 접착된 젤라틴만이 잔류한다.

(유리체의 분해와 형광도 측정)

Proteinase K에 의해 유리체를 효소적으로 분해하여 얻어진 샘플의 형광 강도를 측정하여 유리체에 부착한 FITC의 양을 구한다. 이와 같이 4종류의 젤라틴의 유리체와의 접착성을 정량적으로 비교했다.

(결과)

실험 결과를 도 1에 도시하였다. 젤라틴(A)가 카르복실기(-COOH)를 가장 많이 포함하고, 젤라틴(D)가 아미노기(-NH₂)를 가장 많이 포함한다. B,C는 그 중간이다. A와 B, A와 D, B와 D, C와 D 사이에서 유의적인 차이를 인식하였다(p<0.05). 전하가 중성에 가까운 젤라틴(B),(C)에 비해 양으로 강하게 하전되어 있는 젤라 틴(D), 또는 음으로 강하게 하전되어 있는 젤라틴(A)가 유리체와 보다 강하게 흡착되어 있다고 결론내릴 수 있다. 이로써 유리체와 고분자의 흡착 작용에 전하가 중요한 역할을 담당하고 있다는 것이 증명되었다.

유리체의 가시화 정도를 강하게 유지시키기 위해서는 유리체 가시화제의 토대가 되는 고분자 물질과 유리체의 흡착 작용을 강하게 할 필요가 있다. 상술한 실험 결과로부터 양 또는 음으로 전하를 띤 고분자 물질의 수용액을 용매로 선택할 필요가 있다고 말할 수 있다.

카르복시메틸셀룰로오스는 작용기로서 메틸카르복실기(CH₂-COOH)를 포함한다. 반대로 유리체를 가시화시키지 않는 히드록시에틸셀룰로오스라고 하는 고분자 수용액이 있지만, 이 고분자의 작용기는 히드록시에틸기(CH₂-CH₂-OH)를 포함한다. 이 작용기는 전하를 거의 띠지 않는다.

이상으로부터 카르복실기(-COOH), 메틸카르복실기(CH₂-COOH), 아미노기(-NH2)라는, 음양 중 어느 한 전하를 띠는 작용기를 가진 고분자 물질은 유리체의 표면에 흡착되어 유리체 가시화제의 기제가 될 수 있지만, 히드록시에틸기(CH₂-CH₂-OH)라는, 전하를 띠지 않은 작용기만을 가진 고분자 물질은 유리체 가시화제의 기제 될 수 없다고 하는 판단이 가능하다.

유리체에 대한 접착성을 가진 고분자 물질의 분자량은 1000 이상 100만 이하가 바람직하다. 그 이유는, 1000 이하에서는 유리체에 섞이고, 100만 이상이면 확산되기 어렵기 때문이다. 구체적으로는 고분자 물질의 분자량은 수만 정도가 바람 직하고, 유효한 접착성을 발휘할 수 있다.

이상과 같은 고분자 물질을 사용하여 유리체 계면(시술자 쪽을 향한 표면)을 코팅할 수 있기 때문에 이 고분자 물질에 유색 물질을 혼탁시킴으로써 유리체 수술중에 유리체 자체의 표면이 물결치는(波打) 상태를 인식할 수 있다.

유색 물질로서는, 수난용성 및 비스테로이드성 물질을 사용한다. 그리함으로써 이 물질이 유리체에 용해되는 것을 방지할 수 있으며 또한 스테로이드제가 가진 중대한 부작용을 회피할 수 있게 된다.

유색 물질로서는 세라믹 인공골(β―TCP), 폴리젖산 입자, 폴리젖산을 사용할 수 있다. 이들은 전부 백색의 분말로서, 각각의 특징은 이하와 같다.

(1) β―TCP

β인산3칼슘. 인공골에 사용되는 소재로서 비수용성이면서 생리 활성이 없다.

(2) 폴리젖산

젖산<HC-(CH₃)(OH)(COOH)>을 단량체로 하여 에스테르 결합을 반복하여 중합시킨 고분자 물질이다. 글리신<H₂C-(OH)(COOH)>을 단량체에 추가하는 경우도 있다. 생체 내에서는 천천히 가수분해되어 이산화탄소와 물로 분해된다.

(3)폴리젖산 입자

직쇄형의 (2)가 곱슬마디 형태로 얽혀서 구형이 된 가공물이다. 직경이 수나노미터에서 수백마이크로미터까지 제조가 가능하다.

유색 물질의 입경은 약 100나노미터부터 약 10마이크로미터까지가 바람직하고, 중량 농도는 용액 전체의 1∼10% 정도로 하는 것이 가장 효과적이다. 혼합시의 주의점으로서 사용전에 양자를 혼합하는 것, 잘 교반하는 것을 들 수 있다.

<유리체 절제 수술에서의 유리체 가시화제의 효과>

유리체의 절제는, 우선 망막과 유리체의 접착을 벗기는 것으로부터 시작된다(인공적 후부 유리체 박리). 이 인공적 후부 유리체 박리 전에 유리체 가시화제를 주입한다. 유리체 가시화제의 주입은 기본적으로는 1회로 충분하다. 이 시점에서 눈 내부는 도 2에 도시한 상태가 된다. 도 2는 위쪽을 향한 안구(101)의 단면도이다. 여기에서, 102는 수정체이고, 103은 맥락막, 104는 망막, 105는 유리체이다. 통상 유리체는 수정체(102) 아래의 유리체강(腔)이라고 불리는 공간에 채워져있으나, 도 2는, 기구(107)에 의해 반 정도 이상이 잘려나간 상태를 도시하고 있다.

유리체(105)의 구조는 망막면에 원래 단단히 부착되어 있는데, 망막(104)도 유리체(105)도 투명하기 때문에 그대로 분리하려면 충분한 경험과 직감이 필요하게 된다. 이에 비해, 유리체 가시화제(106)를 눈 내부에 주입하면, 도 2와 같이 고분자 물질(106a)이 유리체(105)의 계면에 퍼지면서 유리체(105)에 흡착되고, 유색 물질(106b)이 유리체(105)의 계면의 위치나 형상을 가시화시킨다. 이로써 망막면과 유리체 계면과의 위치 관계를 알 수 있어 매우 안전하게 인공적 후부 유리체 박리를 할 수 있다. 이 작업이 끝나고 나서 본격적으로 유리체(105)를 절제해 나간다.

망막(104)과 유리체(105)의 접착이 벗겨져 유리체(105)의 기저부(링형의 내벽)에서만 망막(104)과 접착된 상태가 되고, 또한 그 유리체(105)의 중앙 부근에 구멍을 뚫을 수 있도록 잘라내면 도 3에 도시한 바와 같이 유리체 가시화제(106)의 일부가 유리체(105)의 뒤(원래 망막과 접착되어 있던 부위)까지 입체적으로 부착된다.

이 상태에서 주변부 유리체 절제를 한다. 절제 정도는 질병에 따라 다르지만 유리체 가시화제(106)가 유리체 전체를 덮도록 접착되기 때문에 유리체 기저부까지 거의 완전히 유리체를 절제하는 경우에도 그 절제 정도를 명확하게 확인하면서 확실하게 유리체를 절제할 수 있다.

Claims (7)

1. 유리체를 가시화하기 위해 눈 내부에 주입하는 유리체 가시화제로서,

   음양 중 어느 한 전하를 띠는 작용기를 가진 고분자 물질과,

   상기 고분자 물질을 현탁시키는 수난용성 및 비스테로이드성 유색 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.
2. 제1항에 있어서, 상기 작용기는 카르복실기 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.
3. 제1항에 있어서, 상기 고분자 물질은 카르복실셀룰로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.
4. 제1항에 있어서, 상기 고분자 물질은 히알루론산나트륨인 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.
5. 제1항에 있어서, 효소를 더 함유하고 망막 유리체 경계면에 작용하여 유리체를 효소적으로 융해시키는 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.
6. 제1항에 있어서, 상기 유색 물질은 폴리젖산 혹은 폴리젖산 입자인 것을 특 징으로 하는 유리체 가시화제.
7. 제1항에 있어서, 상기 유색 물질은 세라믹 인공골인 것을 특징으로 하는 유리체 가시화제.

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