KR20080006384A - Ｐ25 억제 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20080006384A
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손미영
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Abstract

본 발명은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 신규 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 P25를 억제하여 β-시크리테아제의 활성 증가를 억제함으로써 퇴행성 뇌질환의 병리적 특징인 노인반의 주성분인 β-아밀로이드 (Aβ)의 형성을 효과적으로 막을 수 있는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 제제에 관한 것이다.
Figure 112006049882887-PAT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 사이클로알킬, C1 -6 알콕시 카보닐, 또는 알릴이고,
X는 산소 또는 황이다.

Description

Ｐ25 억제 화합물 및 그의 제조 방법 {COMPOUNDS FOR INHIBITING P25 AND PROCESS FOR PREPARING SAME}
도 1은 P25-3 세포주에서 P25가 과발현되는 것을 확인한 웨스턴 블롯팅 결과이고,
도 2는 P25-3 세포주에서 P25 과발현시, BACE 1의 활성이 증가하는 것을 나타낸 그래프이다.
퇴행성 뇌질환이란 신경섬유 다발 (neurofibrillary tangles), P25 또는 β-아밀로이드의 뇌내 축적과 관련된 질환으로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병, 뇌 허혈, 뇌출혈로 인한 치매 등을 그 예로 들 수 있다.
그 중, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease; 이하 AD)은 대표적인 퇴행성 뇌질환으로 기억력과 인지 기능의 장애로 시작되어 행동 능력의 장애로까지 이어진다. AD는 수년 이상의 기간을 두고 점진적으로 악화되는 만성적 질환으로서, 환자 뿐만 아니라 주위 가족들에게도 심각한 정신적 고통과 막대한 의료비 지출 등 여러 문제를 야기하고 있다. 하지만 현재까지 개발된 치료제들은 일시적으로 증상을 완화시킬 뿐으로, 병을 근본적으로 치료하거나 진행을 억제하는 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.
AD의 조직 병리학적 특징인 노인반 (amyloid plaque)은 아밀로이드 전구 단백질 (amyloid precursor protein; 이하, APP)에서부터 β- 또는 γ-시크리테아제에 의해 잘려져 나온 β-아밀로이드 (β-amyloid; 이하 Aβ)를 주요 구성 성분으로 한다. 따라서, Aβ 생성에 중요한 역할을 하는 β- 또는 γ-시크리테아제를 억제하거나, 생성된 Aβ를 분해하는 약물을 개발하려는 연구가 활발히 진행 중이다. 그러나, 이들은 인체 내에 정상적으로 존재하는 단백질들까지 표적으로 하기 때문에 정상적인 기능을 저해할 가능성이 있다. 그러므로, 병적인 상태에서만 생성되고 병의 진행과 밀접하게 관련되어 있어, 이를 저해함으로써 병의 진행을 특이적이고, 근본적으로 막을 수 있는 단백질을 약물 개발의 표적으로 하는 것이 바람직하다.
최근, AD 환자의 뇌에 P25가 축적되어 있다는 사실이 밝혀졌다 (Patrick, G.N. 등, Nature 402: 615-622 (1999)). P25는 CDK5 (cycline-dependent kinase 5)의 활성화 인자인 P35가 캘파인 (calpain)에 의해 잘려진 C-말단 조각으로, P35와 같이 CDK5에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다 (Lee M.S. 등, Nature 405: 360-364 (2000)). 그러나, P25는 P35에 있던 막에 부착시키는 미리스토일화(myristoylation) 신호 부분이 없기 때문에 세포 내를 돌아다니며 P35보다 훨씬 오랫동안 세포 내에 존재하므로 CDK5를 병적으로 활성화시켜 독성을 나타내게 된다. 상기의 CDK5는 여러 단백질들, 특히 세포 골격 (cytoskeleton) 단백질 중 하나인 타우 (tau)를 과인산화시키는데, 타우가 인산화되면 세포 골격 단백질들에 결합할 능력이 줄어들게 되고, 서로 뭉치게 되어 AD 환자의 주요 특징인 신경섬유 다발을 형성하게 된다. 또한, Aβ는 P35 분해를 유도할 수 있으며 (Lee M.S. 등, 상기 문헌 참조), 최근에는 P35 또는 P25가 Aβ 분비를 증가시키는 것이 보고되었다 (Lie, F. 등, FEBS Letters 547:193-196 (2003)). 따라서, P25는 노인반과 신경섬유 다발 병리 사이의 분자적 링크로 작용할 것으로 유추할 수 있다.
그 외에도 P25/CDK5 복합체는 세포체질 (cytoskeleton) 파괴와 신경세포사 (neuronal death) 등 다른 신경변성 (neurodegeneration)과 연관되어 있는 것이 확인된 바 있다 (Patrick, G. N. 등, 상기 문헌 참조). AD에서의 P25의 중요성이 알려진 이래로 (Patrick, G. N. 등, 상기 문헌 참조), P35가 절단되어 P25가 생성되는 과정을 억제하거나 P25에 의한 타우의 인산화를 억제하는 화합물들이 특허 출원된 바 있으나 (국제 특허 제WO 00/21550호), P25의 활성을 직접 억제하는 화합물은 아직까지 보고된 바 없다.
한편, AD 환자의 Aβ 축적이 일어나는 뇌 부위에서, 단백질 분해 효소인 BACE 1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1)의 농도 및 활성의 증가가 보고되었는데 (문헌 [Yang, L-B. 등, Nature Medicine 9:3-4 (2003)]; 및 [Fukumoto, H. 등, Arch neurol. 59:1381-1389 (2002)] 참조), 상기 BACE 1은 β-시크리테아제로서 APP를 절단하여 Aβ를 형성하는 역할을 한다.
본 발명자들은 이전의 연구를 통하여 P25의 발현이 증가하면 CDK5가 활성화되고, BACE 1이 인산화되어 β-시크리테아제 활성이 증가되므로 Aβ의 농도가 증가하게 되는 것을 새로이 밝힌 바 있다 (PCT/KR 2005/000098).
이에, 본 발명자들은 신규한 P25 저해 화합물을 개발하고, 이들이 P25 과발현 세포주에서 β-시크리테아제의 활성 증가를 억제시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 P25를 억제함으로써 노인반의 주성분인 Aβ의 형성을 저해하는 신규 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1에 나타낸 신규의 P25 억제 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112006049882887-PAT00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 카보닐, 또는 알릴이고,
X는 산소 또는 황이다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 퇴행성 뇌질환이란 신경섬유 다발, P25 또는 β-아밀로이드의 뇌내 축적과 관련된 질환으로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병, 및 뇌 허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매 등을 예시할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 P25 저해제 화합물로서 바람직한 것은 상기 화학식 1에서, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐이고, R3가 수소, C1-6 알킬, C1 -6 사이클로알킬 또는 알릴이고, R4가 수소 또는 t-부톡시 카보닐기인 화합물이다.
본 발명의 화학식 1에 속하는 대표적인 화합물은 하기 표 1과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112006049882887-PAT00003
Figure 112006049882887-PAT00004
Figure 112006049882887-PAT00005
Figure 112006049882887-PAT00006
상기 화학식 1 의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 화학식 1의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산 (tartaric acid), 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 R3가 수소이고, R4가 t-부톡시 카보닐인 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006049882887-PAT00007
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응을 보다 상세히 설명하면 하기와 같다.
피페라진을 디메틸설폭사이드 용매에 녹인 1-클로로-4-니트로벤젠, 포타슘카보네이트 및 테트라부틸암모늄 요오드의 혼합물에 가하여, 80∼120℃에서 5 내지 14시간 가열한다. 그 결과 생성된 1-(4-니트로페닐)피페라진을 메탄올 또는 에탄올에 녹여 팔라듐/차콜과 암모늄포메이트를 가한 후, 1 내지 2시간 동안 환류 교반함으로써 환원시켜 1-(4-아미노페닐)피페라진을 제조한다. 여기에 디-t-부틸-디카 보네이트를 아세톤과 물의 혼합 용매 (1:1)에 녹여 가하고, 실온에서 1∼2시간 반응시키면 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다.
그 후, 화학식 6의 피페라진 유도체를 화학식 7의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시켜, 본 발명의 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있는 데, 상기 화학식 7의 설포닐 클로라이드 유도체를 용매에 녹인 후, 0℃에서 화학식 6의 피페라진 유도체와 염기를 가한 후 0∼30℃에서 30분 내지 4시간 동안 반응시킨다.
상기 반응에 사용가능한 용매로는 클로로폼, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 및 테트라하이드로푸란 등이 있으며, 바람직하기로는 클로로폼을 사용하는 것이 적당하며, 사용량은 반응물에 따라 다르지만 대부분의 경우, 시료 1 g에 대해 25 ml의 용매를 사용하며, 바람직하기로는 15∼50 ml를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 및 포타슘카르보네이트 등이 있으며, 바람직하기로는 트리에틸아민을 사용하는 것이 적당하며, 반응에 사용되는 염기량은 1.2 내지 2 당량이 적당하다.
상기 반응에서, 화학식 6의 화합물을 1 당량, 화학식 7의 화합물을 1.2 당량으로 반응시킨다.
또한, 상기 화학식 1a의 화합물을 출발 물질로 하는, 화학식 1a 이외의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006049882887-PAT00008
상기 식에서, Z는 할로겐이며, R3'는 C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 카보닐, 또는 알릴이고, R4'는 C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, t-부톡시카보닐 이외의 C1-6 알콕시 카보닐, X, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 중 R3' 또는 R4'의 치환기를 도입하는 반응은, 용매 중에서 염기 존재 하에, 화학식 1a, 1b, 또는 1e의 화합물을 R3'-Z의 할로겐 유도체 및/또는 R4'-Z의 할로겐 유도체와 50∼100℃에서 2 내지 4시간 반응시키는 것으로서, 상기 반응에 사용가능한 용매로는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드 등이 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용된 용매의 양은 반응물에 따라 다르지만 대부분의 경우 시료 1 g에 대해 25 ml의 용매를 사용하며, 바람직하기로는 15∼50 ml를 사용하는 것 이 적당하다.
상기 반응에 사용가능한 염기로는 포타슘 카보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘 등이 있으며, 바람직하기로는 포타슘 카보네이트를 사용하는 것이 적당하며, 반응에 사용되는 염기량은 1.2 내지 2 당량이 적당하다.
상기 반응에서, 화학식 1a, 1b, 또는 1e의 화합물과 R3'-Z 및/또는 R4'-Z의 할로겐 유도체 화합물은 각각 1.1 및 1.5 중량부로 반응시킨다.
또한, 상기 반응식 중 R4에 수소를 도입하는 경우, 화학식 1a 또는 1d의 화합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 0∼30℃에서 10분 내지 2시간 반응시킴으로써, 피페라진 치환기의 t-부톡시 카보닐기를 제거한다.
상기 반응에 사용가능한 용매로는 메틸렌클로라이드 또는 아세톤 및 물의 혼합 용액이 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용된 용매의 양은 반응물에 따라 다르지만 대부분의 경우 시료 1 g에 대해 10 ml의 용매를 사용하며, 바람직하기로는 10∼20 ml를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용가능한 산으로는 트리플루오로아세트산 및 염산 등이 있으며, 바람직하기로는 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 적당하며, 반응에 사용되는 산의 양은 1.2 내지 2 당량이 적당하다.
상기 반응식 1 및 2에서 출발 물질 및 반응 물질로 사용되는 1-클로로-4-니트로벤젠, 피페라진, 디-t-부틸-디카보네이트, 화학식 7의 화합물, R3'-Z, 및 R4'-Z 등은 상업적으로 시판되는 물질로서 용이하게 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 퇴행성 뇌질환의 원인인 P25의 활성을 효과적으로 저해하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 상기 화학식 1의 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 화학식 1의 화합물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 혼합 생약재 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 0.1∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1∼10 ㎎/㎏의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양의 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 1-(4-니트로페닐)피페라진의 제조
피페라진 1.1 g에, 디메틸설폭사이드 16 ml에 녹인 1-클로로-4-니트로벤젠 1.6 g, 포타슘 카보네이트 2.1 g과 테트라부틸암모늄 요오드 70 mg의 혼합물을 가한 후 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 암모늄클로라이드 용액으로 유기층을 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 생성물 1-(4-니트로페닐)피페라진을 1.8 g (수율 87%)을 얻었다.
제조예 2 : 1-(4-아미노페닐)피페라진의 제조
1-(4-니트로페닐)피페라진 1.8 g을 20 ml의 메탄올에 녹이고 팔라듐/차콜 180 mg과 암모늄포메이트 5.5 g을 가한 후 1시간 동안 환류 반응시켰다. 반응 용액을 여과한 후 농축하여 목적 화합물 1.5 g (수율 9%)을 얻었다.
제조예 3 : t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
1-(4-아미노페닐)피페라진 1.5 g과 디-t-부틸-디카보네이트 2.0 g을 아세톤과 물의 1:1 혼합 용매 20 ml에 녹인 후 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응액을 에틸아세테이트와 물을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조하여 목적 화합물 1.2 g (수율 95%)을 얻었다.
제조예 4 : 설폰아미드 유도체의 제조
(4-1) t-부틸-4-(4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-설포닐 클로라이드 860 mg을 12 ml 클로로포름에 녹인 후 t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트 1.2 g과 트리에틸아민 0.8 mL을 0℃에서 가한 후, 10℃로 온도를 올린 후 30분 동안 반응시켰다. 메틸렌클로라이드와 물을 이용하여 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 1.9 g (수율 85%)을 얻었다.
(4-2) t-부틸 4-(4-(5-브로모-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
5-브로모-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설포닐 클로라이드 326 mg, t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트 333 mg과 트리에틸아민 (279 ul, 2.0 mmol)을 실온에서 천천히 가한 후 3시간 동안 반응하였다. 메틸렌클로라이드와 물을 이용하여 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hx = 1:1)로 분리하여 목적 화합물 505 mg (수율 89%)을 얻었다.
(4-3) t-부틸 4-(4-(5-플루오르-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
5-플루오르-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설포닐 클로라이드 397 mg과 t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트 496 mg과 트리에틸아민 0.4 mL을 실온에서 천천히 가한 후 3시간 동안 반응시켰다. 메틸렌클로라이드와 물을 이용하여 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hx = 1:1)로 분리하여 545 mg (수율 72%)을 얻었다.
(4-4) t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미드)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
1-벤조푸란-2-설포닐 클로라이드 1.0 g을 아세토니트릴에 녹인 용액에 t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트 1.5 g과 트리에틸아민 1.9 mL을 0℃ 에서 가한 후 25℃까지 천천히 온도를 올리면서 30분 동안 반응시켰다. 메틸렌클로라이드와 물을 이용하여 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hx = 1:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 1.8 g (수율 87%)을 얻었다.
실시예 1 : 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-1)에서 제조한 t-부틸-4-(4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드)페닐)피페라진-1-카복실레이트 1.9 g과 트리플루오로아세트산 5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 1.4 g (수율 95%)을 얻었다.
실시예 2 : 5-클로로-3-메틸-N-에틸-(4-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤 조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 요오드화 에탄 0.17 mL을 가했다. 100℃에서 2시간 반응시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 암모늄클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 42 mg (수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ7.77-6.78 (m, 7H), 3.72 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.11 (t, J = 14.8 Hz, 3H).; C21H24ClN3O2S2에 대한 MS m/e 계산치 450.02 실측치 449.0.
실시예 3 : 5-클로로-N-이소프로필-3-메틸-(4-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 2-브로모 프로판 0.17 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응시킨 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 36 mg (수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.76-6.79 (m, 7H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; C22H26ClN3O2S2에 대한 MS m/e 계산치 464.04 실측치 463.1.
실시예 4 : 5-클로로-N-알릴-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 알릴브로마이드 0.18 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응시킨 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 36 mg (수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.78-6.81 (m, 7H), 6.06-5.98 (m, 2H), 5.17-5.04 (m, 2H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (bs, 4H), 3.55 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
실시예 5 : 5-클로로-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤 조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브로모 부탄 0.22 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응한 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 38 mg (수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.77-6.77 (m, 7H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (bs, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.42-1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H).; C23H28ClN3O2S2에 대한 MS m/e 계산치 478.07 실측치 477.1.
실시예 6 : 5-클로로-N-펜틸-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브로모 펜탄 0.31 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응한 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 19 mg (수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.77-6.77 (m, 7H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.11 (m, 8H), 2.17(s, 3H), 2.06-1.08 (m, 6H), 0.93 (s, 3H).
실시예 7 : 5-클로로-N-프로필-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브로모 프로판 0.26 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응한 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 33 mg (수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.76-6.79 (m, 7H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; C22H26ClN3O2S2에 대한 MS m/e 계산치 464.04 실측치 463.1.
실시예 8 : 5-클로로-N-사이클로헥실-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드 용매에 녹인 후 브로모 사이클로헥산 0.26 mL을 가했다. 2시간 동안 100℃에서 반응한 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 22 mg (수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.75-6.78 (m, 7H), 4.32 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91-0.82 (m, 10H).; C25H20ClN3O2S2에 대한 MS m/e 계산치 503.11 실측치 502.9.
실시예 9 : 5-브로모-3-메틸-N-(4-(피페라진-1일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-2)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-브로모-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 20 mg과 트리플루오로아세트산 1 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 반응시킨 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 10 mg (수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 3.30 (bs, 8H) 2.37 (s, 3H).
실시예 10 : t-부틸 4-(4-(5-브로모-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 제조예 (4-2)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-브로모-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 50 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 1-브로모부탄 0.23 mL을 가했다. 100℃에서 3시간 반응시킨 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조하여 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 101 mg (수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.58 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H) 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.14-1.33 (m, 4H), 0.87 (t, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 11 : 5-브로모-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 10에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-브로모-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 50 mg과 트리플루오로아세트산 2 mM를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 37 mg (수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.87 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45 (bs, 4H), 3.35 (bs, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 12 : t-부틸 4-(4-(5-플루오로-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 제조예 (4-3)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol)과 포타슘 카보네이트 50 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 1-브로모부탄 0.23 mL을 가했다. 100℃에서 3시간 반응시킨 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1) 분리하여 목적 화합물 91 mg (수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.77 (q, J = 4.0 Hz 1H), 7.38 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H) ), 7.25 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H) 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.34 (m, 4H), 0.87 (t, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 13 : 5-플루오로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-3)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 30 mg과 트리플루오로아세트산 1 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 반응시킨 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 21 mg (수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ7.74 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.31 (bs, 8H) 2.36 (s, 3H).
실시예 14 : 5-플루오로-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드의 제조
상기 실시예 12에서 제조한 t-부틸 4-(4-(5-플루오로-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 50 mg과 트리플루오로아세트산 2 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 35 mg (수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.79 (bs, 1H), 7.78 (dd, J = 4, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (bs, 4H), 3.35 (bs, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 15 : N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미도
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 반응시킨 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 60 mg (수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ10.0 (bs, 1H), 7.32-7.9 (m, 4H), 6.45 (d, 2H), 6.66(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.43 (bs, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 16 : N-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 91 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 요오드화 메탄 0.21 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 1시간 반응시키고 반응 종료 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-(N-메틸벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피 페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 반응시킨 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 31 mg (수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.69 (bs, 1H), 7.73-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,2H), 3.43 (bs, 8H), 3.38 (s, 3H).
실시예 17 : N-에틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 91 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 요오드화 에탄 0.24 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 1시간동안 반응한 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4(4-(N-에틸벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 60 mg (수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.83 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (bs, 4H), 3.33 (bs, 4H), 1.16 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 18 : N-프로필-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-N-벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 91 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브롬화 프로판 0.3 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 2시간 반응 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-(N-프로필벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 1.2 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 67 mg (수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.82 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (bs, 4H), 3.31 (bs, 4H), 1.52 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 19 : N-부틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 91 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브롬화 부탄 0.36 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 2시간 반응시킨 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-N-부틸벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 63 mg (수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.82 (bs, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (bs, 4H), 3.31 (bs, 4H), 1.49-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 20 : N-펜틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐) 피페라진-1-카복실레이트 100 mg과 포타슘 카보네이트 91 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 브롬화 펜탄 0.41 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 3시간 반응 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-N-펜틸벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 65 mg (수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.78 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43 (bs, 4H), 3.32 (bs, 4H), 1.49-1.30 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 21 : N-알릴-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 알릴브로마이드 0.28 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 3시간 반응 후 틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황 산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-N-알릴벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 5 mL를 메틸렌클로라이드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 55 mg (수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.82 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 2H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 (bs, 4H), 3.30 (bs, 4H).
실시예 22 : N-이소프로필-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드의 제조
상기 제조예 (4-4)에서 제조한 t-부틸 4-(4-(벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트 80 mg과 포타슘 카보네이트 53 mg을 디메틸포름아미드에 녹인 후 2-요오드화 프로판 0.33 mL을 천천히 가하였다. 100℃에서 2시간 반응 후 후 에틸아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 이용해 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH = 10:1)로 분리하여 t-부틸 4-(4-N-이소프로필벤조푸란-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 생성물과 트리플루오로아세트산 5 mL를 메틸렌클로라이 드에 녹이고 상온에서 10분 동안 교반한 후 디에틸에테르로 재결정하여 목적 화합물 55 mg (수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.81 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (bs, 4H), 3.32 (bs, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
시험예 : 화학식 1의 화합물들의 P25 활성 저해 세포-기반 분석
본 발명자들은 이전의 연구를 통하여 P25의 발현이 증가하면 CDK5가 활성화되고, BACE 1이 인산화되어 β-시크리테아제 활성이 증가되므로 Aβ의 농도가 증가하게 되는 것을 새로이 밝힌 바 있다 (PCT/KR 2005/000098).
본 발명의 화학식 1의 유도체들의 P25를 저해하는 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 방법을 이용하여 세포를 이용한 (cell-based) 실험을 실시하였다.
우선, P25의 안정적 발현이 β-시크리테아제의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해, PC12 세포 (ATCC CRL-1721)로부터 P25를 안정적으로 발현하는 세포주를 제조하였다. PC12 세포는 신경내분비 세포주로서 신경세포의 기본적인 기능인 신경전달물질 분비기능과 신경세포의 기본적인 단백질 네트워크를 보유하고 있어서 뇌에서 일어나는 여러 생물학적 현상들을 이해하는데 널리 사용되는 세포주 중의 하나이다. P25는 세포에 독성이 있다고 보고되었고 (Patrick, G.N. 등, Nature 402: 615-622 (1999)), 실제 실험결과 P25 발현 PC12 세포주의 경우 계대배양하는 동안 세포사가 관찰되었다. 본 실시예에서는 P25 단백질의 독성에 의한 세포사를 방지하기 위해 독시사이클린에 의해 발현이 조절되는 Tet-off 시스템을 가지고 P25를 안정적으로 발현하는 PC12tet-off 세포주 (Clontech)를 이용하여 P25에 의한 β-시크리테아제의 활성에 대한 영향을 다음과 같이 조사하였다.
(단계 1) P25를 안정적으로 발현하는 PC12 tet-off 세포주의 제조
PC12tet-off 세포 (Clontech, Palo Alto, CA)를 10% FBS, 5% HS (Gibco-BRL), 100 ㎍/㎖의 G418을 첨가한 RPMI1640 배지 (Gibco-BRL)에서 5% CO2, 37℃로 배양하였다. P25로 Tet-off 시스템에서 발현하는 세포주를 제조하기 위하여, 인간 P25 cDNA를 pTRE2pur 벡터 (Clontech)에 서브클로닝하여 pTRE2puro-P25 cDNA를 얻었다. 6 웰 플레이트에 PC12tet-off 세포를 1×106/웰로 하루 배양한 후, pTRE2puro-P25 cDNA 4 ㎍과 12 ㎕의 리포펙타민 2000 (Invitrogen)을 섞어 각 웰에 넣고, 4시간 후에 10% FBS, 5% HS, 100 ㎍/㎖의 G418을 첨가한 RPMI 1640 배지로 교체해 주었다. 형질 감염한지 48시간 후에 배지를 100 ㎍/㎖ G418(Clontech), 1 ㎍/㎖ 독시사이클린(Clontech) 및 3 ㎍/㎖ 퓨로마이신 (Puromycin, Clontech)이 첨가된 RPMI 1640 배지로 교체한 후, 4일에 한번씩 갈아주었다. 5-7일이 지나면, 살아있는 세포와 죽은 세포가 분리되는데, RPMI 1640 배지로 여러 번 세척한 후, 살아 있는 세포만을 150 mm 접시에서 배양하여, 분리된 단일 세포 콜로니를 얻었으며, 이를 96-웰, 24-웰, 12-웰, 6-웰 플레이트로 순차적으로 옮기면서 배양하였다. 단백질을 발현시키기 위해서, 독시사이클린이 들어있지 않은 RPMI 1640 배지에서 3일 동안 배양하고 P25의 발현을 웨스턴 블롯팅으로 확인한 후, 최종적으로 안정한 세포주를 선택하였다. 그 결과 독시사이클린이 없는 배지에서 키웠을 때 P25가 과발현되는 PC12tet-off 세포주 (P25-3)를 얻었다 (도 1).
(단계 2) P25를 안정적으로 발현하는 PC12 tet-off 세포주 (P25-3)에서의 β-시크리테아제 활성 측정
P25를 안정적으로 발현하는 세포주인 PC12tet-off 세포주 P25-3을 독시사이클린을 함유하지 않는 RPMI 1640 배지에서 4일간 키운 뒤 0.05% 폴리에틸렌이민 (Polyethylenimine, Sigma)-피복된 6 웰 플레이트에 1.2×106 세포/웰로 가하고 24시간 동안 배양한 후, 배양액을 취하여 PBS로 세척한 후 냉동 냉장고 (deep freezer)에 잠시 둔 후 β-시크리테아제 세포 추출 완충액 (β-Secretase Cell Extraction Buffer, R&D Systems) 200 ㎕로 얼음에서 20분간 반응시킨 후, 4℃, 14,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 얻고, BCA 단백질 어세이 (Pierce)를 사용하여 단백질을 정량하였다. 96-웰 블랙 마이크로웰 플레이트 (Corning)의 각 웰에 각 실험 당 20 ㎍의 세포용해액과 BACE 1 FRET 어세이 완충액 (50 mM 소듐 아세테이트, pH 4.5)을 첨가하여 199 ㎕까지 채워주고, BACE 1 기질 (2 mM, R&D Systems) 1 ㎕를 첨가하여 총 200 ㎕가 되도록 넣고 공시험 웰 (blank well)에는 FRET 어세이 완충액을 넣었다. 형광 분석기 (Molecular Devices, SPECTRA MAX GerminiXS)에 플레이트를 넣고, 320 nm 여기, 405 nm 방출 조건에서 BACE 1의 β-시크리테아제 활성을 측정하고 소프트맥스 (Softmax) PRO 4.3 LS 소프트웨어로 분석하였다.
그 결과, 도 2에서 보는 바와 같이, P25를 안정적으로 발현하는 PC12tet-off 세포 P25-3에서 β-시크리테아제의 활성이 증가함을 알 수 있다.
(단계 3) PC12 tet - off 세포주 ( P25 -3)에서 화학식 1의 화합물의 β- 시크리테아제 활성 저해 측정
화학식 1의 화합물들이 PC12tet-off 세포주 (P25-3) 내에서 P25에 의한 β-시크리테아제의 활성 증가를 억제하는지를 다음과 같이 조사하였다.
P25를 안정적으로 발현하는 PC12tet - off 세포주 P25-3을 독시사이클린을 함유하지 않는 RPMI 1640 배지에서 4일간 키운 뒤 0.05% 폴리에틸렌이민 (Polyethylenimine, Sigma)-피복된 6 웰 플레이트에 1.2×106 세포/웰로 가하고 24시간 후에 0.1∼50 μM의 상기 실시예 1 내지 22의 화합물을 처리하여 24시간 동안 배양한 후, 상기 단계 2와 동일한 방법으로 세포용해액을 만들어 BACE 1의 활성을 측정하였다. 실시예 화합물 처리시의 β-시크리테아제의 활성을, 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군으로 나눔으로써 저해 활성을 구한 후 50% 저해농도 (IC50)를 결정하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure 112006049882887-PAT00009
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 22의 화합물은 P25의 과발현으로 인한 β-시크리테아제의 활성 증가를 억제하는 효과를 가지고 있음을 알 수 있다.
제제예 1: 산제의 제조
실시예의 화합물 2g
유 당 1g
상기의 성분들을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
실시예의 화합물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분들을 혼합한 후, 통상적인 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캡슐제의 제조
실시예의 화합물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분들을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라, 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 퇴행성 뇌질환의 특징인, 병적 상태에서만 나타나는 P25를 표적으로 그 활성을 억제함과 동시에 알츠하이머병의 특징인 노인반의 주성분이 되는 Aβ의 형성을 효과적으로 저해하므로, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006049882887-PAT00010
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 카보닐, 또는 알릴이고,
    X는 산소 또는 황이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐이고, R3가 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 또는 알릴이고, R4가 수소 또는 t-부틸 카복실레이트인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    1) 5-클로로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1일)페닐벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    2) 5-클로로-3-메틸-N-에틸-(4-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    3) 5-클로로-N-이소프로필-3-메틸-(4-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    4) 5-클로로-N-알릴-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    5) 5-클로로-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    6) 5-클로로-N-펜틸-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    7) 5-클로로-N-프로필-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    8) 5-클로로-N-사이클로헥실-3-메틸-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    9) 5-브로모-3-메틸-N-(4-(피페라진-1일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    10) t-부틸 4-(4-(5-브로모-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    11) 5-브로모-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    12) t-부틸 4-(4-(5-플루오로-N-부틸-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    13) 5-플루오로-3-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    14) 5-플루오로-N-부틸-3-메틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)벤조[b]싸이오펜-2-설폰아미드;
    15) N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미드;
    16) N-메틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미드;
    17) N-에틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)벤조푸란-2-설폰아미드;
    18) N-프로필-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-N-벤조푸란-2-설폰아미드;
    19) N-부틸-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드;
    20) N-펜틸-N-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드;
    21) N-알릴-N-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드; 및
    22) N-이소프로필-N-(4-피페라진-1-일)페닐)-벤조푸란-2-설폰아미드.
  4. 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    Figure 112006049882887-PAT00011
    Figure 112006049882887-PAT00012
    Figure 112006049882887-PAT00013
    상기 식에서,
    R1, R2 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 하기 화학식 1a의 화합물을 R3-Z 및/또는 R4-Z와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112006049882887-PAT00014
    [화학식 1]
    Figure 112006049882887-PAT00015
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐이다.
  6. 제 1항의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병, 또는 뇌 허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    P25의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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