KR20080005604A

KR20080005604A - 국소적 올리고펩타이드 전달 시스템

Info

Publication number: KR20080005604A
Application number: KR1020077028378A
Authority: KR
Inventors: 애나 차르노타; 앤드류 베바쿠아; 쥴스 젝치노; 바실 이오니타-만자투; 미렐라 이오니타-만자투; 파테메흐 모하마디
Original assignee: 이엘씨 매니지먼트 엘엘씨
Priority date: 2005-06-06
Filing date: 2006-05-31
Publication date: 2008-01-14
Also published as: JP2008542384A; EP1890719A4; WO2006132867A1; AU2006255584A1; JP2012105992A; CA2609209A1; EP1890719A1; US20060275351A1; JP4972088B2

Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 올리고펩타이드용 전달 시스템에 관한 것이다. 상기 전달 시스템은 전기화학 전지 및 피부에 유익한 양의 1종 이상의 올리고펩타이드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 전기화학 전지 및 상기 펩타이드는 피부용 패치에 함유된다. 본 발명은 또한 친수성 고분자, 수성 또는 수성-알코올성 운반체, 적어도 1종의 피부에 유익한 올리고펩타이드, 및 염을 포함하는 국소적으로 허용가능한 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 운반체의 적어도 일부분은 구조적인 물이다.

올리고펩타이드용 전달 시스템, 피부용 패치

Description

국소적 올리고펩타이드 전달 시스템 {TOPICAL OLIGOPEPTIDE DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 화장품 또는 약제 활성물의 국소적 전달의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이는 생물학적으로 활성인 올리고펩타이드용 전달 시스템에 관한 것이다.

전달을 향상시키도록 전기 전류를 사용한 다양한 상태들의 치료를 위한 약제 조성물의 전달은 널리 공지되어 있고, 피부는 그러한 전달 메카니즘에 친숙한 부위이다. 이온영동 및 전기천공의 기술은 궁극적으로 전신적 분배를 목적으로 하는 치료적 조성물의 전달 경로로서 피부에 의존하는 것이 통상적이다. 비록 역사상 이러한 절차들은 그의 목적을 이루기 위해 복잡한 전기 장비를 필요로 했지만, 현대 기술은 이를 상당히 간소화시켰다. 활성 물질들의 전기적으로 구동된 전달을 이용하기 위해 특별히 편리한 수단은 파워 전지(power cell) 부품을 포함하는 피부용 패치(dermal patch)이다. 전형적으로, 상기 패치는 적어도 2개의 전극들, 양극 하나 및 음극 하나, 그리고 피부와 접촉시 목적하는 전기 전류를 발생하도록, 상기 두 전극 사이의 회로를 완성시키기 위한 배열(configuration)을 함유한다.

이러한 유형의 패치들은, 피부 관련 및 비(非)피부 관련 질환 모두의 치료를 위하여, 다양한 상이 유형의 활성 물질들에 대해 사용되어 왔거나 그의 사용이 권고 되어왔다. 하지만, 출원인이 최대한 알아본 바로는, 이들이 올리고펩타이드류의 전달에는 아직 이용된 적이 없다. 이제 출원인들은 전기화학적으로 발생된 전류와의 조합으로 올리고펩타이드류를 피부에 적용하는 것은 온화하고 효과적인 방식으로 피부 세포들로의 효율적인 전달을 제공한다고 결론지었다.

본 발명의 개요

본 발명은 전기화학 전지 및 피부에 유익한 양의 올리고펩타이드를 포함하는 피부에 유익한(skin-beneficial) 올리고펩타이드용 전달 시스템에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 전지 및 펩타이드가 피부용 패치에 함유된다. 본 발명은 또한 친수성 고분자, 수성 또는 수성-알코올성(aqueous alcoholic) 운반체, 적어도 1종의 피부에 유익한 올리고펩타이드, 및 염을 포함하는 국소적으로 허용가능한 하이드로겔(hydrogel)을 포함하는 하이드로겔에 관한 것으로서, 여기서 운반체의 적어도 일부분은 구조적인 물(structured water)이다.

본 발명의 상세한 설명

명세서 전반에서, “포함하다”, “포함하는”, “가지다” 및 “가지는”등의 용어들은 목적물들의 집합이 구체적으로 인용된 상기 목적물들에 한정되지 않음을 일관성 있게 의미한다.

본원에 정의된, 올리고펩타이드류는 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함하는 짧은 펩타이드이다. 바람직하게는, 본 발명의 올리고펩타이드류는 3 내지 10개의 아미노산 잔기를 포함한다. 본 발명의 올리고펩타이드는 피부 세포에 유익한 효과를 갖는 임의의 것들일 수 있다. 유용한 피부 유익성들의 예는 미백, 자유-라디칼 소거, 노화방지, 콜라겐 합성의 자극, 보습, 항균, 항염증, 또는 항자극을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 올리고펩타이드류는 피부의 광노화 또는 자연노화의 영향을 치유 또는 방지하는데 사용된다.

본 발명의 전달 시스템은 온화한 미세전류와의 조합으로 올리고펩타이드를 피부에 적용하는 것을 포함한다. 미세전류의 공급원은, 피부에서 전류를 원위치(in situ) 발생시킬 수 있는 임의의 수의 장치 및/또는 비히클(vehicle)일 수 있고; 본 발명의 목적을 위하여, 미세전류는 피부에서 3 볼트 이하, 바람직하게는 1.5 볼트 미만을 발생시키는 전류로서 정의된다. 상기 미세전류-발생 장치 또는 비히클에 의한 치료적 올리고펩타이드류의 전달은, 외부 전기 공급원을 필요로 하기보다는 상기 전달 시스템의 구성성분들의 상호작용에 의해 피부 그 자체에서 전류가 발생된다는 점에서, 보다 전형적인 이온영동 또는 전기영동 장치에 의한 전달과는 다르다.

한 구현예에서, 미세전류는 피부용 패치에 의해 전달된다. 상기 전달 시스템의 한 예로서, US 특허 5,652,043은 상기 목적에 대해 개조될 수 있는 소형 전기화학 전지를, 그리고 US 출원 2004/167461, 2004/267189, 및 WO03/35166은 피부용 패치에의 상기 유형의 전기화학 전지의 적용을 개시하고 있다. 각각의 이들 문헌의 내용은 본원에 참조로써 그의 전문이 편입된다. 상기의 패치들은 또한 Power Paper(21 Yagia Kapayim Kiriyat Arie, Petach Tikiva, 이스라엘 49130)로부터 시판되고 있다.

간단히 말해서, 상기 전기화학 전지는, 전해질(전기를 전도하는 이온들의 용액)에 의해 분리된 전자 공여체 및 전자 수용체를 갖는, 통상의 배터리와 유사한 방식으로 전류를 발생시킨다. 애노드(양극) 및 캐소드(음극)는 전자들을 교환할 수 있는 화합물, 예를 들어 애노드에 대해서는 망간 디옥사이드를 그리고 캐소드에 대해서는 아연을 포함한다. 상기 캐소드 및 애노드의 전류 발생 능력은, 이들을 이온적으로 연결하여 요구되는 전자 교환을 허용하는 전해 용액의 존재에 의해 가능해진다.

본 발명의 바람직한 패치는 개방 전지, 즉 전기화학 전지의 전해 부분이 피복 필름으로 밀봉되지 않음으로써, 전지 내부에서 기체 축적을 방지하는 전지를 포함한다. 상기 전지의 전해 부분의 구조는 적어도 1종의 흡습성 물질, 적어도 1종의 수용성 전기활성(electroactive) 물질, 및 적어도 1종의 접착성을 갖는 수용성 고분자를 함유하는 수용액으로 포화된 다공성 기재, 예컨대 종이, 플라스틱, 셀룰로스 또는 천을 전형적으로 포함한다. 흡습성 물질의 예는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 칼슘 클로라이드, 칼슘 브로마이드, 칼륨 비포스페이트, 또는 칼륨 아세테이트를 포함한다. 수용성 전기활성 물질(본질적으로 전해질)은 임의의 국소적으로 허용가능한 전도성 물질, 예컨대 아연 클로라이드, 아연 브로마이드, 아연 플루오라이드, 칼륨 하이드록사이드 및 황산일 수 있다. 수용성 접착성 고분자는 임의의 국소적으로 허용가능한 고분자, 예컨대 PVA, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, PVP, 폴리에틸렌 옥사이드, 한천, 전분, 또는 이들의 유도체일 수 있다. 일부 구현예에서, 1종의 물질이 이중의 목적을 제공할 수 있는데, 예를 들어 아연 브로마이드 또는 클로라이드는 흡습성 물질 및 전기활성 물질 모두로서의 역할을 할 수 있고, 한편 전분, 예컨대 덱스트란 또는 덱스트란설페이트는 수용성 고분자로서 뿐만이 아니라 흡습성 물질로서도 기능할 수 있다.

바람직한 패치는 또한 음극 및 양극을 포함하고, 이들 각각은 전해질에 대해 기재된 바와 같은 수용액 및 불용성 전기활성 분말의 혼합물이다. 상기의 극들에 대해, 흡습성 및 고분자성 물질들은 상이할 수 있지만, 전해질의 전기활성 물질과 극들의 전기활성 물질은 동일해야 한다. 음극 및 양극에 대한 적합한 전기활성 분말 조합물은, 이들에 한정되는 것은 아니지만, MgO₂ - Zn; SO₂ - Zn; Cd - NiO₂; 또는 I - NiO₂을 포함한다. 상기 전기화학 전지는, 다공성 기재를 상기된 바와 같은 수용액으로 포화시키고; 다공성 기재의 한 면에 음극 혼합물의 층을 침착시키고; 다공성 기재의 다른 한 면에 양극 혼합물의 층을 침착시킴으로써 구축된다. 따라서, 얇고 유연성인, 기초 전지에는 3개의 층이 존재한다. 수용액 및 극 혼합물들은 임의의 방법에 의해 기재에 적용될 수 있지만, 인쇄가 바람직하다. 수용액 및 극 혼합물들이 기재에 인쇄되는 잉크로서 다루어지는 어떠한 임의의 공지된 인쇄 기술들도 사용될 수 있다. 상기 기재는 임의의 모양일 수 있고, 상기 “잉크”는 임의의 패턴으로 전사될 수 있다. 기재에 적용된 극 혼합물의 각 층은 전도성 층(즉, 흑연, 탄소 천)에 의해 추가로 커버될 수 있다. 단자(terminal, 흑연 또는 금속)들이 각각의 극 층 또는 그들의 연합된 전도성 층들에 연결된다. 단자들은 전기적 부하를 위한 접속 지점들을 제공한다. 단자들은 기재상에 인쇄되는 것이 바람직하다. 단자들의 일부분은 기재 위로 돌출될 수도 있다. 추가의 접착성 지지체(backing)가 전지의 한 면에 공급될 수 있다. 보호성 엽층(lamina)이 전지 표면의 일부에 적용될 수 있다. 부가적인 출력을 생성하기 위해 둘 이상의 상기된 기초 전지들이 적층될 수 있다. 기초 전지는 0.5 mm 정도로 얇을 수 있고, 마이크로앰프(microamp) 범위인 1.5 내지 3 볼트를 생성할 수 있다.

특히 바람직한 전지가 WO03/35166에 개시되어 있고, 이는 피부의 표면 아래에서 전기 전류를 공급할 수 있는 국소용 장치를 기술하고 있다. 전기 전류 공급원은 특정 전압(voltage) 및 전류량(amperage)으로 직류를 공급할 있는 임의의 전기 전류 발생기일 수 있지만; 바람직한 동력 공급원은 소형의 얇은, 유연성의 전기화학 전지이고, 가장 바람직하게는 상기 인용 참조문헌에 기술된 개방의 액상 전기화학 전지이다.

상기 패치 장치는 기초 전기화학 전지의 변형을 사용한다. 상기 기초 전지에서, 한 전극은 적층된 층들의 최저부에 그리고 다른 한 전극은 최상부에 위치된다. 상기 기초전지가 피부에 배치된다면, 최저부 전극이 피부와 인접하게 된다. 최상부 전극이 피부와 접촉하도록 하기 위해, 최상부 전극은 전지의 최상부 극 층으로부터 피부에 도달하는 연장된 모양으로 형상화된다. 단락을 방지하기 위하여, 최상부 전극을 저부의 극 층 및 전극과 분리하도록 절연층이 제공될 수 있다. 이러한 배열을 사용하여, 상기 전기화학 전지를 피부에 올려놓을 때 양쪽 전극 모두가 피부에 인접하게 된다. 따라서, 전류가 피부를 통해 두 전극 사이로 흐르게 되는 전위차가 존재한다.

간편성을 위해, 상기 전기화학 전지는 유연성 패치 본체에 하우징(housing)된다. 상기 패치를 피부에 부착하기 위해 상기 본체의 기저부의 일부분을 생체적합성 접착제로 커버한다. 상기 패치는, 전형적으로, 물 또는 알코올성/수성 용액, 적어도 1종의 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 클로라이드) 또는 임의의 기타 하전된 작용제, 및 임의적으로 완충 매질을 포함하는 전도성 유체에 함유된 피부과학적 및 약제 화합물과 관련하여 사용된다. 전도성 유체는, 예를 들어, 전기적으로 전도성인 하이드로겔, 및 바람직하게는 피부 접촉체로서 사용되기에 적합한 접착성 하이드로겔일 수 있다. 하이드로겔은 친수성 고분자를 사용하여 제조된 겔이며, 이들 물질은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예컨대 그의 내용이 본원에 참조로써 편입되는 US 특허 6,631,294 및 6,845,272에 기재된 바와 같이, 생의학 전극들의 부분으로서 흔히 사용된다. 하이드로겔의 제조에 유용한 친수성 고분자의 예는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 이민), 카복시-메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리(아크릴아미드 술폰산), 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐-피롤리돈), 한천, 덱스트란, 덱스트린, 카라지난, 잔탄, 및 구아이다. 바람직한 하이드로겔은 양이온성 아크릴레이트류이며, 예를 들어 바람직하게는 사차 클로라이드 및/또는 설페이트의 아크릴산 에스테르류 또는 사차 클로라이드의 아크릴산 아미드류로부터 제조될 수 있고; 이러한 유형의 고분자들은, 본원에 참조로써 편입되는 US 특허 5,800,685에 개시되어 있다. 상기 친수성 고분자는 하이드로겔의 일반적으로 약 1 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 60 중량％, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량％를 구성할 것이다.

상기 전도성 유체는 패치를 피부에 적용하기 전에 각각의 전극에 적용되거나, 상기 전도성 유체는 패치를 피부에 적용한 후 전극과의 접촉을 위해 피부 상의 두 위치에 적용될 수 있다. 한 위치의 전도성 유체는 다른 한 위치의 유체와 접촉해서는 안되며, 그렇지 않은 경우 전기 전류가 피부를 통과하지 않을 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 전도성 유체의 정확한 배치를 가능케 하는 유지기(retainer) 내에 전도성 유체를 공급한다.

상기와 같은 패치는 피부에 유익한 올리고펩타이드의 피부로의 전달에 대해 간편하게 개조될 수 있다. 예를 들어, 관심의 올리고펩타이드는 패치 내의 전도성 유체로서 기능하는 하이드로겔에 간편하게 혼입될 수 있다. 피부 유익성을 제공하는 임의의 올리고펩타이드가 상기와 같이 혼입될 수 있다. 피부 유익성을 갖는 몇몇 올리고펩타이드가 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 콜라겐 또는 피브린과 같은, 피부에 유익한 보다 큰 단백질의 특정 단편(fragment)들은 국소적으로 적용시 콜라겐 또는 피브린 합성을 촉진하는데 사용될 수 있다는 것이 알려져 있다. 본원에 그의 내용이 참조로써 편입된 US 특허 6,620,419에 개시된 올리고펩타이드류의 군은 본 발명의 목적에 유용한 올리고펩타이드류의 추가적 예이다. 여기에 개시된 올리고펩타이드류는 화학식 R_.1-X-Thr-Thr-Lys-(AA)_n-Y 및 이의 염들을 가지며, 식 중, X는 D 또는 L 배향의 염기성 아미노산, 예컨대 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 시트룰린, 사르코신, 스타틴)이고, (AA)_n은 천연 또는 합성의 아미노산 n개의 사슬을 나타내며, 여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R_.1은 H, 또는 수산화 또는 비수산화, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 황화 또는 비황화, 환식 또는 비환식의 탄소수 2 내지 22의 지방산 사슬, 또는 바이오틴(biotin)기, 또는 펩타이드 합성에 사용되는 우레탄 유형의 보호기, 예컨대 기들 벤질옥시카르보닐(Z), t-부틸옥시카르보닐(tBoc), 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 알릴옥시카르보닐(Alloc)이고, 그리고 Y=OR_.2 또는 NR_.2R_.3이며, 여기서 R_.2 및/또는 R_. ₃는 수소 원자, 또는 수산화 또는 비수산화, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 황화 또는 비황화, 환식 또는 비환식의 탄소수 1 내지 22의 지방족 또는 방향족 사슬이다. 이들 올리고펩타이드류는 노화방지 및 보습 특성들을 갖는 것으로서 개시되어 있다. 특히 바람직한 펩타이드류는 팔미토일 펜타펩타이드류이다. 상기와 같은 펜타펩타이드는 세더마(Sederma)사로부터 상표명 매트릭실(Matrixyl)로 시판되고 있다.

유사하게, US 특허 6,372,717(본원에 참조로써 편입됨)은 피부에 대하여 진정(soothing) 효과를 가짐으로써 자극 및 민감성을 감소시키는 것으로서, 서열 Tyr-Arg을 함유하는 펩타이드, 특히 상기 펩타이드의 친지질성(lipophilic) 유도체를 개시하고 있다. 상기 친지질성 펩타이드는 화학식 R1-L-Tyr-L-Arg-R2를 가지며, 식 중, R1은 기 R3-C=O이고, 여기서 R3은 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 수산화 또는 비수산화된 탄소수 1 내지 20의 알킬 사슬이거나, 또는 R3은 아릴, 아릴-알킬, 또는 알킬옥시기이고, 그리고 식 중, R2는 기 O-R4이고, 여기서 R4는 탄소수 1 내지 20의 알킬 사슬이거나, 또는 R2는 NH2 또는 NHX 또는 NXX 기이며 여기서 X는 탄소수 1 내지 4의 알킬 사슬이다. 상기 펩타이드는 본 발명에 따라 미세전류를 사용하여 효과적으로 적용될 수 있다.

EP 1180524는 피부에서 잔주름(line) 및 주름살(wrinkle)의 출현을 감소시키는 효과를 갖는 카테콜아민 억제 올리고펩타이드류의 군을 개시하고 있다. 상기 문헌의 내용은 참조로써 편입된다. 이들 펩타이드는 단백질 SNAP-25의 카복시 말단으로부터 유도된다. 본 발명의 패치와 관련하여 임의의 상기 펩타이드들이 유용할 수 있지만; 한 특별히 유용한 펩타이드는 화학식 Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg를 갖는다. 더욱 구체적으로, 이러한 유형의 펩타이드는 아세틸 헥사펩타이드 3이고, 이는 또한 리포텍(Lipotec)에 의해 제조되고 센터켐(Centerchem; Norwalk, CT)으로부터 시판되는, 아지렐린(Argireline; 등록상표)으로서 상업적으로 알려져 있다.

피부에 유익한 올리고펩타이드류의 추가적 예는, 코니스(Cognis)사의 미옥시놀(Myoxinol) LS 9736의 콤플렉스(complex)로서 시판되는 히비스커스 에스큘렌투스 엘.(Hibiscus esculentus L.(오크라, okra)) 종자들로부터의 천연 단백질의 생물학적변환에 의해 수득된 올리고펩타이드류를 포함한다. 이들은 주로 저분자량 올리고펩타이드류로 구성된다.

본 발명의 전기화학 전지에 이용되는 올리고펩타이드는 사용되는 최종 농도에 있어 가변적일 수 있지만, 일반적으로 전기화학 전지의 도움없이 피부에 직접 적용될 때 그들의 사용에 대해 통상 권고되는 양으로 이용되거나, 또는 전지의 사용시 달성되는 전달 효능 때문에 약간 적은 양으로 사용될 수 있다. 1종 이상의 올리고펩타이드가 전도성 유체에 사용될 수 있고, 상이한 유형의 활성을 나타내는 올리고펩타이드들이 또한 단일 전도성 유체에서 조합될 수도 있다. 전반적으로, 상기 올리고펩타이드는 통상 전도성 유체 조성물의 약 0.001 내지 약 50 중량％, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 중량％, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량％의 양으로 전도성 유체에 혼입될 것이다.

상기 설명된 전도성 유체는 또한 물 또는 물/알코올 혼합물과 같은 구성성분들을 함유할 것이다. 사용되는 알코올은 바람직하게는, 유익한 습윤 효과를 또한 가질 수 있는, 다가 알코올, 예컨대 펜틸렌 글리콜과 같은 글리콜 또는 글리세롤이다. 사용되는 물은 전도체로서 작용할 수 있는 임의의 물일 수 있지만, 바람직한 구현예에서, 사용되는 물은, 예를 들어, 그의 내용이 본원에 참조로써 편입되는, RO 88053[S형 물], 및 RO 88054[I형 물], 및 US 특허 5,846,397 및 6,139,855에 기재된 바와 같이, 구조적인 물, 즉, I 물, S 물, 또는 이들 둘의 조합이다. 일반적으로, 그의 내용이 참조로써 본원에 편입되는 5,846,397 및 6,139,855에 기재되는 바와 같이, 물의 존재하에 사용시, 구조적 물(들)에서의 이온들의 집락(clustering)은 생물학적 특성들을 향상시키고, 특정 물질들의 생화학적 거동들을 개질시킨다. 따라서, 선택된 올리고펩타이드(들) 및 I 물 또는 S 물 중 어느 하나 또는 둘 다의 조합은, 피부에서 올리고펩타이드의 효능을 추가로 증강시킬 수 있다. 상기 물 또는 물/알코올 구성성분은 하이드로겔의 통상적으로 약 1 내지 약 65 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 약 55 중량％, 및 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 50 중량％를 구성할 것이다.

올리고펩타이드 활성물에 추가하여, 1종 이상의 피부에 유익한 구성성분들을 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 상기의 피부에 유익한 작용제의 예는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 수렴제, 예컨대 클로브 오일, 멘톨, 장뇌, 유칼립투스 오일, 유지놀(eugenol), 멘틸 락테이트, 위치 헤이즐(witch hazel) 증류액; 항산화제 또는 자유-라디칼 소거제(scavenger), 예컨대 아스코르브산, 그의 지방산 에스테르 및 포스페이트, 토코페롤 및 그의 유도체, N-아세틸 시스테인, 소르빈산 및 및 리포산; 항여드름제, 예컨대 살리실산 및 벤조일 퍼옥사이드; 항균 또는 항진균제, 예컨대 카프릴일 글리콜, 트리클로산, 페녹시에탄올, 에리트로마이신, 톨나프테이트, 니스타틴 또는 클로르트리마졸; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 국소적 진통제, 예컨대 벤조카인, 리도카인 또는 프로카인; 노화방지/주름방지제, 예컨대 레티노이드 또는 하이드록시산(hydroxy acid); 피부 미백제, 예컨대 감초, 아스코르빌 포스페이트, 하이드로퀴논 또는 코직산(kojic acid), 피부 컨디셔닝제(예를 들어, 각종성분 및 보호제(occlusive)를 포함하는 습윤제), 항자극제, 예컨대 콜라, 비자볼롤, 알로에 베라 또는 판테놀, 항염증제, 예컨대 하이드로코르티손, 클로베타졸, 덱사메타손, 프레드니손, 아세틸 살리실산, 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 또는 글리시레틴산(glycyrrhetic acid); 항셀룰라이트제, 예컨대 카페인 및 기타 잔틴; 습윤제, 예컨대 알킬렌 폴리올 또는 히알루론산; 연화제, 예컨대 유성 에스테르 또는 페트로라텀; 일광 차단제(유기 또는 무기), 예컨대 아보벤존, 옥시벤존, 옥틸메톡시신나메이트, 티타늄 디옥사이드 또는 아연 옥사이드; 각질제거제(exfoliating agent)(화학적 또는 물리적), 예컨대 N-아세틸 글루코사민, 만노스 포스페이트, 하이드록시산, 락토비온산, 복숭아씨, 또는 해염; 셀프-태닝제(self-tanning agent), 예컨대 디히드록시아세톤; 및 생물학적으로 활성인 펩타이드, 예컨대 팔미토일 펜타펩타이드 또는 아지렐린을 포함한다. 이러한 보충적인 피부에 유익한 작용제들은, 통상적으로 의도하는 목적에 사용시 활성물에 대해 효과적인 것으로 공지된 양으로 사용될 것이다.

상기 올리고펩타이드의 피부로의 전달은 전기화학 전지를 피부와 접촉시킴으로써, 그리고 실질적으로 피부와 전도성 유체를 동시 접촉시킴으로서 달성되며; 바람직하게는 상기 전도성 유체와 전지는, 피부용 패치와 같은 단일 전달 장치의 부분으로서, 피부에 함께 적용된다. 패치 이용시, 상기 패치는 피부에 유익한 활성이 요구되는 피부에 배치되고, 그 위치에서 수 분 동안, 전형적으로 5분 내지 30분 동안 머문 후, 제거된다. 목적하는 최종 용도에 따라, 상기 전달 시스템은 필요에 따라(예를 들어, 민감성 감소를 위해) 또는 장기적으로(예를 들어, 잔주름, 주름살 및 피부 위축과 같은 노화의 징후의 치유를 위해 또는 피부 보습의 증강을 위해) 적용된다. 적용은 주당 약 1회 내지 일일 약 4 또는 5회, 바람직하게는 주당 약 3회 내지 일일 약 3회, 가장 바람직하게는 일일 약 1회 또는 2회로 수행될 것이다. 장기적(chronic) 적용은 사용자의 평생에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 약 1개월, 더욱 바람직하게는 약 3개월 내지 약 20년, 더욱 바람직하게는 약 6개월 내지 약 10년, 더더욱 바람직하게는 약 1년 내지 약 5년의 기간 동안일 수 있는, 국소적 적용의 기간을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 일단 전도성 유체가 적용되면, 전기 전류가 흐르기 시작한다. 양이온들은 애노드 하에 그리고 전자들은 캐소드 하에(임의의 전기화학 전지에서와 마찬가지로) 축적된다. 일단 충분한 축적이 발생하면, 전도성 유체의 피부과학적 또는 약제 화합물에서, 양으로(음으로) 하전된 종들은 애노드(캐소드)로부터 피부로 이동될 것이다.

예를 들어 눈 밑, 눈초리 주변, 입술 위, 이마 또는 전체 안면 범위와 같이 적용되는 표면의 크기 및 모양에 적합하도록, 상기 패치는 임의의 모양일 수 있고 상기 전극들은 임의의 크기 및 모양일 수 있다.

본 발명은 하기의 비(非)한정적 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.

도 1 내지 7은 기준선과 비교된 2-5일 및 2-6주의 처리-이전 자료 및 기준선과 비교된 1-5일 및 2-4주의 패치 제거 직후 자료를 도식적으로 나타낸다.

실시예 1:

올리고펩타이드를 포함하는 하이드로겔은 하기와 같이 제조된다:

1. 겔의 86％는 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸프로판-설포네이트 나트륨 염 코 PEG400 디아크릴레이트), 글리세롤, 및 칼륨 클로라이드 염을 포함하는 시판의 하이드로겔(First Water, Marlborough, Wilts., UK)로 이루어진다.

2. 겔의 14％는 아세틸 헥사펩타이드-3(아지렐린; 등록상표: Glu-Glu-Meth-Glu-Arg-Arg) 및 구조적인 물(I 및 S)로 이루어진다.

I 물 36.35％

S 물 59.40％

헥사펩타이드 0.50％

펜틸렌 글리콜 3.00％

페녹시에탄올 0.75％

이어서, US 출원 2004/167461 및 2004/267189에 기술된 바와 같이 피부용 패치의 전도성 유체로서 하이드로겔을 혼입시킨다. 상기와 같은 패치는 실시예 2에 기술된 임상적 시험 절차에 사용된다.

실시예 2

본 연구는 포함 및 배제 기준의 목록에 항목화된 모든 요구조건들을 충족시키는, 스물네 명(24)의 여성으로 구성된다. 대상자들은 마흔 하나(41)에서 예순 아홉(69)의 연령대 범위이며 피츠패트릭(Fitzpatrick) 피부 유형 I, II, 및 III이었다. 여섯 명(6)의 대상자들은 피츠패트릭 피부 유형 I을 가졌고, 열네 명(14)의 대상자들은 피츠패트릭 피부 유형 II를 가졌고, 네 명(4)의 대상자들은 피츠패트릭 피부 유형 III을 가졌다. 연구에 참여하는 모든 대상자들은 눈초리(canthus) 영역에 적어도 중간 정도의 주름살을 가졌다. 여섯 명(6)의 대상자들은 중간 정도의 주름살을 가졌고, 열다섯 명(15)은 깊은 주름살을 가졌고, 세 명(3)은 극도로 깊은 주름살을 가졌다. 참여자들은 연구의 기간 동안 에스테 로더(Estee Lauder) 패치 이외에는 임의의 기타 국소적 작용제를 사용하지 않도록 지시되었다. 대상자들은 연구의 기간 동안 그들의 일상적 클렌징 절차를 계속하도록 지시되었다.

상기의 토론자(panelist)들은 세정된 건조 피부에 상기 패치를 적용하고, 보 호성 지지체를 벗겨내고, 눈으로부터 적어도 ¼인치에 상기 패치를 위치시키고, 상기 패치가 안면에 단단히 접착하도록 하고, 20분 동안 그 자리에 놓아둔 후, 이어서 이를 제거 및 폐기하라고 지시되었다.

연구 1일, 기준선(baseline) 측정들이 이루어졌다. 이어서, 연구자들은 에스테 로더 패치를 각 토론자들의 좌측 및 우측 눈초리 영역에 적용했다. 20분 후, 상기 패치를 제거했고, 측정들을 반복했다. 2일에서 5일까지, 그리고 2, 3, 및 4주에, 처리-이전 측정들이 이루어졌고, 이어서 패치를 적용했다. 20분 후, 패치들을 제거하고 측정들을 반복했다. 5 및 6주는 패치들을 적용하지 않고 오직 처리-이전 측정들만이 이루어지는 퇴행 기간이었다. 대상자들은 첫 번째 단계로서 40％ 상대 습도 및 70 ℉의 환경 내실에서 20분 동안 순응되었다. 우선 보습 측정들, 이어서 사진촬영, TEWL, 복제, 임상적 및 자가 진단 그리고 볼리스토미터(ballistometer)가 이루어졌다.

상기 제어된 연구는 6주의 총 시험 시간으로 이루어졌다. 시험 부위는 눈초리 영역이었다. 얼굴의 좌측 및 우측 양쪽 모두에서 측정들이 이루어졌다. 여성들은 제공된 시험 제품들을 제외하고는, 시험 부위들에 어떠한 치유 제품도 사용하지 않도록 했다. 매번 방문시, 패치 적용 전(처리-이전) 그리고 패치 제거 직후에, 기준선에서 피부 평가를 실시했다. 토론자들의 피부는 피부 보습, 잔주름 및 주름살(사진촬영 및 자가 진단을 통해), 경표피 수분 손실, 및 피부 견고성(firmness)에 대해 평가되었다.

노바 미터(Nova Meter) DPM 9003; NOVA Technology Co., Portsmouth, NH)을 통해 피부 보습을 측정했다. 노바(Nova)는 증가된 피부 표면 수분 함량의 기능으로서 피부 보습을 측정했다. 상기 기구는 Mhz. 주파수 범위의 피부의 전기 정전용량에 비례한 출력을 측정한다. 자료 취득은 소프트웨어로 제어된다. 처리 전과 후의 전기 정전용량 차이가 계산된다. 피부 수분함량이 높을수록, 전기 정전용량이 높으므로, 피부는 보다 높게 보습된다.

제품 사용 후의 잔주름 ＆ 주름살 감소는 밀착 사진촬영으로 진단 및 문서화된다. 좌측 및 우측 눈초리의 사진들을 후지(Fuji) S2 디지탈 카메라를 사용하여 촬영한다. 토론자들의 머리는 위치 재현성을 보장하기 위해 머리 받침대에 위치시킨다. 카메라를 1:7의 비 및 22의 F 스톱으로 위치시킨다. 사진들은 화상 분석 프로그램 Optimas 6.51를 통해 평가되어, 제품 사용 전과 후를 비교한다.

잔주름 및 주름살은 제품 사용 전과 후의 집적 광학 밀도(IOD, Integrated Optical Density) 변화를 관찰함으로써 진단된다. IOD는 [(255-회색조) × 면적]과 같다. IOD의 감소는 미세 잔주름 및 주름살의 감소를 나타내고 그 반대도 마찬가지이다.

경표피 수분 손실은 더마랩 이배포리미터(DermaLab® Evaporimeter; Cortex Technology, 덴마크)로 측정된다. 대상자들은 긴장을 푼 상태로 경사진 자세를 취하며, 대화하거나 흥분해서는 안된다. 경표피 수분 손실은 자동 기록되며, 15초 자료 취득 기간을 갖는 45초 총 측정 시간으로 설정된다.

대상자들은 40％ 상대 습도 및 70 ℉의 환경 내실에서 15-20분 동안 순응한다. TEWL의 측정들은 일렬로 대략 1 cm 떨어진 세 곳의 분리된 위치에서 이루어진 다.

잔주름 및 주름살은 복제 수집 기술에 의해, 이어서 디지탈 화상 분석(Corcuff, P., Leveque, J.L., Skin Surface Replica Image Analysis of Furrows and Wrinkles, Handbook of Non - Invasive Methods and the Skin, CRC Press, Inc., Boca, Raton, Florida, 1995, 89-96.)에 의해 그리고 임상적 및 자가 진단에 의해 평가된다.

임상적 평가는 10-포인트 아날로그 스케일을 사용하여 훈련된 공동 연구자에 의해 수행되었다. 공동 연구자는 외부 컨설턴트 제이. 클로세 어소시에이츠(J. Close Associates)에 의해 훈련되고 자격을 부여받았다. 상기 훈련의 목적은, 객관적 평가를 위해 특별히 훈련된 판단인들을 사용하여 피부 파라미터들의 특징들을 확인하고 정량화하기 위해서였다. 훈련된 평가자들은 광범위한 지각적 어휘를 가지고, 공동의 참조 프레임으로부터 묘사하고, 스케일 사용에 대한 경험이 있고, 표준화된 평가 기술들을 사용한다. 잔주름 및 주름살에 대해, 상기 특정 파라미터에 대한 표준 어휘집 및 참조가 평가를 위해 사용되었다. 연구자들은 기준선 점수화를 다시 참조하지는 않았다. 자가 평가들은 또한 각각의 토론자들에 의해 동일한 10-포인트 아날로그 스케일을 사용하여 수행되었다. 대상자들은 스케일 사용에 대해 훈련되었고 공동의 참조 프레임을 제공받았다.

잔주름 및 주름살이 없는 경우인 0으로부터 극도로 깊은 잔주름 및 주름살인 10까지 범위의 10-포인트 스케일이 사용되었다. 토론자들은 기준선 점수화를 다시 참조하지 않을 것을 지시받았다.

피부 견고성은 얼굴 양쪽 모두의 눈초리 부위에서 볼리스토미터를 사용하여 진단된다. 상기 볼리스토미터는 피부 표면에서 단단한 물체의 반동 측정을 통해 피부의 역학적 특성들을 진단하는 기구이다. 이는 매우 경량 (1-5g)의 추를 피부 표면에 적하시킨 후, 상기 추의 반동 패턴을 컴퓨터를 통하여 측정함으로써 피부 탄력성을 측정한다. 일단 상기 탐침이 피부의 표면에 부딪히면, 낙하 물체의 동력 에너지가 피부 내부에 저장되고, 후속적으로 방출되어 탐침이 시작 출발 위치보다 낮은 높이로 반동하도록 한다. 추와 피부 사이의 상호작용을 특징화하기 위해, 첫 번째 반동의 진폭 차이를 분석한다.

통계: 상기 자료의 통계학적 유의미성은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에 제공되는 2종 샘플 짝자료 스튜던트 t-검정(two-sample paired student's t-test)을 통해 분석되었다. 양쪽 꼬리 확률(two-tailed probability)표를 사용하여 상기 자료의 유의미성을 분석했다. 2-5일 및 2-6주의 처리-이전 자료를 기준선과 비교했고, 1-5일 및 2-4주의 패치 제거 직후 자료를 또한 기준선과 비교했다. 결과들은 도면 1 내지 7에 도식적으로 나타낸다.

요약

1회의 패치 적용 직후 기준선과 비교시, 하기가 제시되었다:

■ 피부 보습에 대해 30％ 개선

■ 사진촬영을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 35％ 감소

■ TEWL의 무변화, 따라서 피부 장벽은 분열되지 않음

■ 복제를 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 15％ 감소

■ 자가 진단을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 27％ 감소

■ 임상적 진단을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 31％ 감소

1회의 패치 적용 24시간 후(처리-이전 2일) 기준선과 비교시, 하기가 제시되었다:

■ 사진촬영을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 10％ 감소

8회의 패치 적용 후 기준선과 비교시, 하기가 제시되었다:

■ 사진촬영을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 37％ 감소

■ TEWL의 무변화, 따라서 피부 장벽은 분열되지 않음

■ 복제를 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 33％ 감소

■ 자가 진단을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 31％ 감소

■ 임상적 진단을 통하여, 잔주름 ＆ 주름살의 33％ 감소

■ 피부 견고성 20％ 개선

패치를 전혀 적용하지 않은 퇴행 후, 모든 파라미터들은 기준선으로 회귀하기 시작했다.

Claims

전기화학 전지 및 피부에 유익한(skin-beneficial) 양의 올리고펩타이드를 포함하는 피부에 유익한 올리고펩타이드용 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 전기화학 전지가 피부용 패치(dermal patch)에 함유되는 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 시스템이 전도성 유체를 포함하는 시스템.
제 3 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 전도성 유체에 함유되는 시스템.
제 4 항에 있어서, 상기 유체가 하이드로겔(hydrogel)인 시스템.
제 5 항에 있어서, 상기 하이드로겔이 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 이민), 카복시-메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리(아크릴아미드 술폰산), 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐-피롤리돈), 한천, 덱스트란, 덱스트린, 카라지난, 잔탄, 및 구아, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 친수성 고분자를 포함하는 것인 시스템.
제 5 항에 있어서, 상기 하이드로겔이 적어도 1종의 구조적인 물(structured water)을 포함하는 시스템.
제 7 항에 있어서, 상기 하이드로겔이 I 및 S 구조적인 물의 조합물을 포함하는 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 펜타펩타이드류 및 헥사펩타이드류로 이루어진 군에서 선택되는 시스템.
제 9 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 팔미토일 펜타펩타이드류 및 아세틸 헥사펩타이드류에서 선택되는 시스템.
제 10 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 아세틸 헥사펩타이드 3인 시스템.
다공성 기재, 전기화학 전지, 및 피부에 유익한 올리고펩타이드를 함유하는 하이드로겔을 포함하는 피부용 패치 올리고펩타이드 전달 시스템.
제 12 항에 있어서, 상기 하이드로겔이 친수성 고분자, 올리고펩타이드, 수 성 또는 수성-알코올성(aqueous alcoholic) 운반체 및 염을 함유하는 시스템.
제 13 항에 있어서, 상기 운반체가 적어도 1종의 구조적인 물을 포함하는 시스템.
제 14 항에 있어서, I 및 S 구조적인 물의 조합물을 포함하는 시스템.
제 15 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 펜타펩타이드류 및 헥사펩타이드류로 이루어진 군에서 선택되는 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 팔미토일 펜타펩타이드 또는 아세틸 헥사펩타이드에서 선택되는 시스템.
제 17 항에 있어서, 상기 올리고펩타이드가 아세틸 헥사펩타이드 3인 시스템.
친수성 고분자, 수성 또는 수성-알코올성 운반체, 적어도 1종의 피부에 유익한 올리고펩타이드, 및 염을 포함하며, 여기서 상기 운반체의 적어도 일부분이 구조적인 물인 국소적으로 허용가능한 하이드로겔.