KR20070116019A - 세포골격 활성 화합물, 조성물 및 용도 - Google Patents

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마이클 티 크리민스
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Abstract

본 발명은 천연 라트룬쿨린 (latrunculin) A 또는 라트룬쿨린 B 에 연관된 합성 세포골격 활성 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 액틴 중합화와 연관된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 방법은 원발성 개방각 녹내장과 같은 증가된 안내압을 치료한다. 상기 방법은 화학식 I 또는 II 의 세포골격 활성 화합물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 양은, 예를 들면, 액틴 중합화를 억제하여 세포골격에 영향을 주는데 유효한 양이다.

Description

세포골격 활성 화합물, 조성물 및 용도 {CYTOSKELETAL ACTIVE COMPOUNDS, COMPOSITION AND USE}
본 발명은 라트룬쿨린 (latrunculin) 동족 화합물과 같은 합성 세포골격 활성 화합물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 액틴 세포골격의 완전형 (integrity)에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료, 예를 들면, 원발성 개방각 녹내장과 같이 안내압이 상승되는 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
녹내장은 회복 불능의 시각적 손상을 초래하는 안과 질환이다. 이는 실명의 가장 일반적인 원인 중 네번째이고, 미국에서 시력 상실의 가장 일반적인 원인 중 두번째이며, 아프리카계 미국인 사이에서 회복 불능한 시력 상실의 가장 일반적인 원인이다. 일반적으로는, 상기 질환은, 적어도 부분적으로, 안내압의 상승에 기인한 시신경에 대한 유해 작용에 의해 일어나는 진행성 신경병증으로 특징화된다. 정상적인 개체에서 안내압은 12 내지 20 mm Hg 범위이고, 평균적으로는 대략 16 mm Hg 이다. 그러나, 녹내장을 앓는 개체에서 안내압은 일반적으로 25 내지 30 mm Hg 를 상회하고, 때로는 70 mm Hg 에 이를 수 있다. 중요하게도, 압력에 현저하게 민감한 눈에서, 통계적으로 정상인 범위 내의 또는 이를 단 지 약간 넘는 안내압으로 인해 수년에 걸쳐 시력이 손실될 수 있다. 더욱이는, 극도로 높은 압력 (예를 들면 70 mm Hg)은 단지 며칠 안으로도 실명을 초래할 수 있다. 예를 들면, [P. L. Kaufman and T. W. Mittag, "Medical Therapy Of Glaucoma," Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) In P. L. Kaufman and T. W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7 of S. M. Podos and M. Yanoff (eds): Textbook of Ophthalmology Series). London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994)]; [A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)] 참조.
개방각 녹내장은 원발성 녹내장의 대략 90 % 를 차지하고, 눈에서의 유체 (방수 (aqueous humor)) 배출에 대한 비정상적으로 높은 저항성으로 특징된다. 광학적 완전형을 위해선, 눈의 형상을 유지하는데 충분한 안내압을 유지하기 위해 정상적인 저항성이 요구된다. 이러한 저항성은, 특수화된 내피 세포, 연결 조직 빔 (beam) 및 세포외 매트릭스로 이루어진 복합 조직인, 섬유주 (trabecular meshwork)가 제공한다. 정상적으로는 섬유주의 저항성은 안내압이 ~ 16 mm Hg 이도록 하는 것이고, 상기 압력에서 방수는 생성되는 속도 (2.5 ㎕/분)와 동일한 속도로 눈에서 빠져나간다.
전형적인 녹내장 치료는 안내압 (IOP)을 정상 수준으로 감소시키기 위한 다양한 약물 접근법을 포함한다. Beta-차단제 및 탄산탈수효소 억제제는 방수의 생성을 감소시키기만 하고, 여기에는 무혈관 렌즈 및 각막 내피 세포에의 양분 제공이 필요하며, 포도막 공막 유출 경로에 대한 프로스타글란딘의 효과는 전체 유출 률의 10 % 만 차지한다. 방수 유출에 대한 저항성이 증가하여 상승된 IOP 를 일으키는 부위인 섬유주 상에서 직접 작용하는 상업적으로 승인된 치료제는 현재 존재하지 않는다. 따라서, 이러한 구조를 목표로 하는 향상된 IOP-저하 약물이 의학적으로 필요하다. 섬유주를 목표로 하는 약리적 제제는 현재의 IOP-저하 약물에 적절히 반응하지 않고/않거나 상기 제제와 관련된 부작용을 견딜 수 없는 상당수의 환자를 구원할 수 있다.
미국 특허 제 6,586,425; 6,110,912; 및 5,798,380 호는 눈의 액틴 필라멘트 완전형에 영향을 주는 화합물을 사용하여 방수 유출을 강화시키는 녹내장 치료 방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 구체적으로는, 섬유주에서 액틴 세포골격을 변형시키거나 또는 그의 하부 막 (underlying membrane)과의 상호작용을 조정하는, 키나아제 억제제 및 라트룬쿨린-A, 라트룬쿨린-B, 스윈홀라이드-A, 및 야스플라키놀라이드를 또한 개시하고 있다. 상기 세포골격 및 회합된 유착물의 변형은 유체 흐름에 대한 세포주의 저항성을 감소시켜 안내압을 감소시킨다.
섬유주절제술은 가장 흔한 형태의 녹내장 여과 수술이고, 원발성 개방각 녹내장에서 약리학적으로 제어되지 않은 안내압의 외과적 감소에 관해 여전히 가장 중요한 치료법이다. 상기 방법은 여과포 (filtering bleb)를 형성하는 결막하의 공간으로 방수를 유출시키는 각막윤부 누공 (limbal fistula)을 형성하여 안내압을 저하시킨다. 이러한 방법의 성공 여부는 창상 치유의 약리학적 조정에 매우 의존한다.
녹내장의 외과적 처리에 있어서 주요한 발전은 녹내장 여과 수술 후 반흔 발 생을 예방하기 위해 항대사물질을 사용하는 것이었다. 여과포의 수술 후 반흔 발생은 현대 녹내장 여과 수술의 단기 및 장기 결과를 결정하는 가장 중요한 요인이다. 여과포의 반흔 발생에 의한 수술 실패를 억제하는데 항대사물질인 미토마이신 C (MMC) 및 5-플루오로우라실 (5-FU)가 가장 널리 이용된다. 광범위한 후향적 연구 (retrospective study)에서, 통상적으로 수행된 섬유주절제술의 실패율이 수술 후 3 개월 이내에 30 % 까지 되는 것으로 제시되었다. 이러한 유해한 합병증의 발생 빈도를 낮추기 위해, 여과포의 자연적인 반흔 발생을 피하기 위한 다양한 방법이 모색되었고, 상기 방법들은 대부분 항대사적 약물, 즉, 가장 널리 사용되는 2 가지 세포독성제인 5-플루오로우라실 (5-FU) 또는 미토마이신 C (MMC)을 수술 중 또는 수술 후에 적용하여 처리하였다.
연장된 여과에 대한 이들의 긍정적인 장기적 효과에도 불구하고, 외과적으로 개방된 눈에 세포독성 약물을 적용하는 것은, 시력을 위협하는 합병증의 부수적 증가와 같이, 심각한 합병증의 발생 빈도를 증가시킨다. MMC 는, 그의 부작용이 각막 상피에 주로 영향을 주고 환자에게 심한 고통과 불편함을 주어 그의 의학적 사용이 제한됨에도 불구하고, 5-FU 와 마찬가지로 심각한 적용-후 합병증의 높은 발생 빈도를 나타낸다. 환자에 대한 부작용이 단지 최소한이거나 또는 없는, 수술 후의 만족스러운 장기적 수술 결과를 얻기에 충분한 방법이 수립되어 있지 않다.
녹내장을 치료하고, 섬유주절제술 후 창상 치유를 조정하며, 액틴 세포골격의 완전형에 의해 영향받는 기타 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적이고 비용상 실용적인 세포골격 활성 화합물의 필요하다. 라트룬쿨리아 마그니피카 (Latrunculia magnifica), 네곰바타 마그니피카 (Negombata magnifica) 및 스폰기 아 미코피지엔시스 (Spongia mycofijiensis)와 같은 해면류, 및 나새류 (nudibranch), 예를 들면 크로모도리스 로치 (Chromodoris lochi) 로부터 채취되고 분리된, 세포골격 활성 마크로라이드 (macrolide)인 천연 라트룬쿨린은 다량으로 얻기 힘들다. 현재는 오래걸리고, 수율이 낮으며, 비실용적인 합성법을 사용하여 라트룬쿨린 동족체를 제조할 수 있을 뿐이다 ([A.B. Smith III 등, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2995-3007]; [J.D. White and M. Kawasaki, J. Org. Chem. 1992, 57, 5292-5300]; [A. Furstner 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5358-5360]; [A. Furstner 등, Proc. Natl. Acad. ScL 2005, 102, 8103-8108]). 간단하면서 실용적인 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있는 신규 세포골격 활성 화합물이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은, 천연물인 라트룬쿨린 A 또는 라트룬쿨린 B 와 동족체인, 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 액틴 중합화와 연관된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 방법은 원발성 개방각 녹내장과 같은 증가된 안내압을 치료한다.
상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II 의 세포골격 활성 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 양은, 예컨대, 액틴 중합화를 억제하여 액틴 세포골격을 변형시키는데 효과적이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자는, 예를 들면, 액틴 중합화를 억제하여 액틴 세포골격을 개질시키는 세포골격 활성제인 화합물을 발견하였다. 여기서, 본원에 기재된 상기 화합물은 천연물인 라트룬쿨린 A 및 B 와 연관성이 있다. 이러한 화합물은, 그의 일부 제조 양태에 있어서 더욱 실용적인, 구조적 단순화를 포함하여, 치료제로서 실제적으로 사용된다. 본원에 기재된 구조적 개질을 통해 치료적 용도를 갖는 신규 동족체가 제공된다.
정의
하기 용어는, 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 다음과 같이 정의되나 이에 제한되지는 않는다:
할로 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다.
알킬기는 탄소수 1 내지 12 의 직쇄 또는 분지형이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 이다.
알킬렌 사슬은 탄소수 2 내지 20 이고, 이들이 속하는 분자에 대한 2 개의 결합 지점을 가지고, 직쇄 또는 분지형이고, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가지며, 더욱 바람직하게는 탄소수 4 내지 18, 가장 바람직하게는 탄소수 6 내지 14 이다.
알케닐기는 탄소수 1 내지 12 이고, 선형 또는 분지형이고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하나, 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다.
알키닐기는 탄소수 1 내지 12 이고, 선형 또는 분지형이며, 하나 이상의 삼중결합을 포함하나, 하나 초과의 삼중결합을 포함할 수 있고, 하나 이상의 이중결합된 부분을 추가로 포함할 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-기를 칭하고, 여기서, 알킬기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기 또한 포함).
"아릴"은, 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 14 의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직하게는 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아릴알킬"은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 아릴알킬기는 예를 들면 벤질, 펜에틸 등이다.
"아릴알케닐"은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 아릴-알케닐-기를 지칭한다.
"아릴알키닐"은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 아릴-알키닐-기를 지칭한다.
"아릴옥시"는 아릴-O-기를 지칭하고, 여기서 아릴기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기 또한 포함).
"시클로알킬"은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 고리형 고리 또는 복수의 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 12 의 고리형 알킬기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬기에는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만틸 등과 같은 복수의 고리 구조가 포함된다.
"시클로알케닐"은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 고리형 고리 또는 복수의 축합 고리를 가지고 하나 이상의 내부 불포화 지점을 갖는 탄소수 4 내지 12 의 고리형 알케닐기를 지칭한다. 적절한 시클로알케닐기의 예에는, 예를 들면, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬알킬"은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 시클로알킬-알킬-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알킬기는 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸 등이다.
"헤테로아릴"은, 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는, 탄소수 1 내지 10 의 1 가 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 헤테로아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 아릴알킬기는 예를 들면 피리딜메틸 등이다.
"헤테로아릴알케닐"은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 헤테로아릴-알케닐-기를 지칭한다.
"헤테로아릴알키닐"은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 1 내지 6 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 인 헤테로아릴-알키닐-기를 지칭한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리 또는 복수의 축합 고리를 가지고 탄소수 1 내지 8 이며 고리 내에 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. 그러한 헤테로시클릭기는 단일 고리 (예를 들면, 피페리디닐 또는 테트라히드로푸릴) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 인돌리닐, 디히드로벤조푸란 또는 퀴누클리디닐)를 가질 수 있다. 바람직하게는 헤테로사이클에는 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로푸릴이 포함된다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
전술한 기에서 수소가 차지하는 위치는 비제한 예로서 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 치환된 알킬, 티오, 티오알킬, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐아미노, 설폰아미도, 치환된 설폰아미드, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 헤테로사이클인 치환기로 추가 치환될 수 있고; 바람직하게는 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 이러한 치환기 상에 불포화 원자가 (open valence)가 존재하는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기로 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 복수로 존재하는 경우, 이들 기들은, 직접 결합을 형성함으로써 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황과의 결합을 형성함으로써, 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 치환기로 수소를 교체하는 것이 본 발명의 분자에 용인할 수 없는 불안정성을 제공하지 않고, 달리 말하면, 화학적으로 합당한 경우에만 상기 치환이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용가능한 염은 원화합물 (parent compound)의 목적된 생물학적 활성을 보유하면서 원치 않는 독성 효과을 제공하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태에는 각종 다형 (polymorph) 뿐만 아니라 산 또는 염기 부가물에서 유래된 상이한 염의 무정형 (amorphous form)이 포함된다. 산 부가염은 무기 또는 유기산을 사용하여 형성할 수 있다. 상기 산의 비제한 예에는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 나프토산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 말산, 아디프산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르설폰산 및 에탄설폰산이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 유기 반대이온을 사용하여 형성할 수 있고, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX4 + (식 중, X 는 C1-4 임)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
호변이성체 (tautomer)는, 인접 이중 결합 위치의 재배열에 수반되는 화합물 중 하나 이상의 수소 원자의 이동을 통해 상호 전환할 수 있는, 호변이성 형태 (tautomeric form)로 칭하는 하나 이상의 형태로 존재할 수 있는 화합물이다. 이러한 호변이성 형태는 서로 평형 상태이고, 상기 평형 상태에서의 위치는 화합물의 물리적 상태의 특성에 의존한다. 호변이성 형태가 가능한 경우 본 발명은 모든 가능한 호변이성 형태에 관한 것으로 이해된다.
용매화물은 화학식 I 또는 II 의 화합물이 소정의 고정 비율로 약학적으로 허용가능한 공용매와 배합된 첨가 복합체이다. 공용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(류), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수화물은 공용매가 물인 용매화물이다. 화학식 I 및 II 의 화합물의 정의에는 언급한 활성을 갖는 임의 비율의 모든 수화물 및 용매화물이 포함되는 것으로 이해된다.
신규 화합물
본 발명에 유용한 세포골격 활성 화합물에는 화학식 I 및 II 의 화합물, 및/또는 그의 호변이성체, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및/또는 수화물이 포함된다.
화학식 I 및 II 에 따른 화합물은 다수의 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 및 II 의 일반 구조에는, 달리 명시되지 않는 한, 상기 물질의 모든 부분입체이성질체 형태가 포함된다. 화학식 I 및 II 에는 또한, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 다른 이성질체의 임의 비율 혼합물을 포함하는, 상기 화학식의 화합물의 혼합물이 포함된다.
A. 화학식 I
화학식 I 의 화합물은 하기와 같다:
Figure 112007069081241-PCT00001
{식 중:
X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R1-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
점선은 이를 포함한 고리에서 불포화가 가능함을 나타내며;
단, 제 1 조건은, Z1 = S 또는 O 인 경우; R2 는 H 가 아니고;
제 2 조건은, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 및 Q2 가 O 인 경우, 그리고 R2 가 메틸,
Figure 112007069081241-PCT00002
(Z)-5-아세톡시-2-메틸펜트-1-엔-1-일 또는
Figure 112007069081241-PCT00003
(Z)-5-히드록시-2-메틸펜트-1-엔-1-일 중 하나로부터 선택되는 경우;
이때, R1 은 3-모노메틸-치환된 알킬이 아니거나, 또는 R1 은 하기 기 중에서는 선택되지 않음:
Figure 112007069081241-PCT00004
(S,4Z,6E,10Z)-11-메톡시카르보닐-3,10-디메틸운데카-4,6,10-트리엔-1-일,
Figure 112007069081241-PCT00005
(S,Z)-6-아세톡시-3-메틸헥스-4-엔-1-일,
Figure 112007069081241-PCT00006
(S,Z)-6-히드록시-3-메틸헥스-4-엔-1-일 또는
Figure 112007069081241-PCT00007
(S)-4-아세톡시-3-메틸부틸;
(상기 구조에서, 화살표로 표시된 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 기 R1 또는 R2 의 부착 지점을 나타냄)}.
화학식 I 의 하나의 구현예에서, A1 및 A2 는 모두 수소이고, X1 을 포함하는 고리는 완전 포화이며, 이는 하기 식으로 기술된다:
Figure 112007069081241-PCT00008
(식 중, 나머지 화학식 Ia 의 치환기는 화학식 I 에 대해 상기 정의된 바와 같음).
화학식 I 및 Ia 에서, 바람직하게는 X1 은 S, O 또는 NR3 이고, 더욱 바람직 하게는 X1 은 S 이며, 바람직하게는 Y1 은 NR6 이고, 더욱 바람직하게는 Y1 은 NH 이며, 바람직하게는 Y2 는 O 또는 NR7 이고, 더욱 바람직하게는 Y2 는 O 이며, 바람직하게는 Z1 은 존재하지 않고, 바람직하게는 Q1 및 Q2 는 O 이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이고, 더욱 바람직하게는 n 은 1 이며, 바람직하게는 R1 및 R2 는 알케닐, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알케닐 (여기서, R1 및 R2 모두는 독립적으로 원자수가 2 내지 16 이고 모두 임의 치환됨)이고, 더욱 바람직하게는 R1 및 R2 는 알케닐, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알케닐 (여기서, R1 및 R2 모두는 독립적으로 원자수 4 내지 12 이고 모두 임의 치환됨)이다.
바람직하게는 화학식 I 및 화학식 Ia 화합물은 하기의 것이다:
X1 = S, O 또는 NR3 이고;
Y1 = NR6 이고;
Y2 = O 또는 NR7 이고;
Z1 은 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 O 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨) 이고;
n = 1 또는 2 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬이고;
단, 제 2 조건은 전술한 바와 같음.
더욱 바람직하게는 화학식 I 및 화학식 Ia 화합물은 하기의 것이다:
X1 = S 이고;
Y1 = NH 이고;
Y2 = O 또는 NR7 이고;
Z1 은 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 O 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬이고;
단, 제 2 조건은 전술한 바와 같음.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 I 및 화학식 Ia 화합물은 하기의 것이다:
X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R1-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
점선은 이를 포함한 고리 내에서 불포화가 가능함을 나타내며;
단, 제 1 조건은, Z1 = S 또는 O 인 경우, R2 는 H 가 아니고;
제 2 조건은, n = 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 이 O, Q2 가 O 인 경우, 그리고 R1 이 임의 치환된 알킬 또는 알케닐이고 피란 고리에의 부착 지점에서 CH2CH2 로 시작하는 경우, 이때, R1 은 하기의 것임:
Figure 112007069081241-PCT00009
(식 중, 화살표로 표시된 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 R1 기의 부착 지점을 나타내고,
R9-R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 알케닐 (이는 임의 치환됨)이고,
R11 은 H, 할로, 알킬, 알케닐 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고,
여기서 W = O, S, SO, SO2, NH 또는 N-알킬이고,
R12 는 H, 알킬 또는 알케닐이며,
단, R9 가 H 이고 R10 이 메틸인 경우, 이때, R11 은 H, 할로 또는 -W-R12 임).
화학식 I 및 화학식 Ia 의 예시적인 특정 화합물이 하기 화합물 1-7 에 제시된다. 하기 구조에 있어서, 간단히 표시하기 위해 수소를 그림에서 제외한다. 제시된 호변이성체는 가능한 모든 호변이성체를 나타낸다. 바람직한 입체화학을 나타내도록 구조를 그리고, 이러한 화합물에서 부분입체이성질체가 존재할 수 있는 경우, 상기 구조는 모든 가능한 부분입체이성질체 단독, 또는 부분입체이성질체들의 임의 비율 혼합물을 의미하는 것이다.
화합물 1
Figure 112007069081241-PCT00010
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트
화합물 Ia
Figure 112007069081241-PCT00011
(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸헵타-2,6-디엔아미드
화합물 2
Figure 112007069081241-PCT00012
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜틸-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵트-2-에노에이트
화합물 3
Figure 112007069081241-PCT00013
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 3-메틸부트-2-에노에이트
화합물 4
Figure 112007069081241-PCT00014
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트
화합물 4a
Figure 112007069081241-PCT00015
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메톡시벤조에이트
화합물 4b
Figure 112007069081241-PCT00016
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 4-(메틸설포닐)벤조에이트
화합물 5
Figure 112007069081241-PCT00017
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트
화합물 6
Figure 112007069081241-PCT00018
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일 3-메틸부트-2-에노에이트
화합물 7
Figure 112007069081241-PCT00019
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트
화합물 7a
Figure 112007069081241-PCT00020
(2R,4R,6R)-6-에틸-2-히드록시-2-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트
B. 화학식 II
화학식 II 의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112007069081241-PCT00021
{식 중:
Ra 는 길이 4 내지 15 원자인 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 내지 3 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 4 개의 불포화, 1 내지 2 개의 시클로알킬, 1 내지 2 개의 아릴, 1 내지 2 개의 헤테로아릴, 또는 1 내지 2 개의 헤테로사이클 고리를 포함하고, 임의 치환되며;
X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
점선은 이를 포함하는 고리에서 불포화가 가능함을 나타내고;
단, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 및 Q2 가 O 인 경우, 이때, Ra 는, Z1 에의 말단 부착 지점에서부터 번호를 매겼을 때, 3-모노메틸-치환되지 않거나; 또는 Ra 는 하기 기에서는 선택되지 않음:
Figure 112007069081241-PCT00022
(S,1Z,5Z)-2,7-디메틸노나-1,5-디엔-1,9-디일,
Figure 112007069081241-PCT00023
(S,1Z,5E,7Z)-2,9-디메틸운데카-l,5,7-트리엔-1,11-디일,
Figure 112007069081241-PCT00024
(S,1Z,7Z)-2,9-디메틸운데카-l,7-디엔-1,11-디일 또는
Figure 112007069081241-PCT00025
(S,1Z,7Z)-2,9-디메틸-5,6-에폭시운데카-1,7-디엔-1,11-디일;
(상기 구조에서, 화살표로 표시된 가장 오른쪽의 결합은 Ra 의 Z1 에 대한 부착 지점을 나타내고, 화살표로 표시된 가장 왼쪽의 결합은 화학식 II 의 피란 고리에 대한 Ra 의 부착 지점을 나타냄)}.
화학식 II 의 하나의 구현예에서, A1 및 A2 는 모두 수소이고, X1 을 포함하는 고리는 완전 포화되고, 이는 하기 화학식 IIa 로 기술된다:
Figure 112007069081241-PCT00026
(나머지 화학식 IIa 의 치환기는 화학식 II 에 대해 상기 정의된 바와 같음).
화학식 II 및 IIa 에 있어서, Ra 의 설명에서 용어 "임의로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리를 포함함"은 Ra 에서의 임의의 탄소-탄소 결합을 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로 교체하는 것을 나타낸다. 그러한 교체의 예에는 탄소-탄소 단일, 이중 또는 삼중 결합의 1,2-시클로펜틸, 1,3-시클로펜틸, 1,2-시클로헥실, 1,3-시클로헥실, 1,4-시클로헥실, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 2,3-피리딜, 2,4-피리딜, 3,5-피리딜 및 2,3-테트라히드로푸라닐로의 교체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 II 및 IIa 에서, 바람직하게는 X1 는 S, O 또는 NR3 이고, 더욱 바람직하게는 X1 은 S 이며, 바람직하게는 Y1 은 NR6 이고, 더욱 바람직하게는 Y1 은 NH 이며, 바람직하게는 Y2 는 O 또는 NR7 이고, 더욱 바람직하게는 Y2 는 O 이며, 바람직하게는 Z1 은 존재하지 않고, 바람직하게는 Q1 및 Q2 는 O 이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이고, 더욱 바람직하게는 n 은 1 이며, 바람직하게는 Ra 는 길이가 6 내지 13 원자인 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하고 임의 치환되며, 더욱 바람직하게는 Ra 는 길이가 8 내지 11 원자인 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환된다.
바람직하게는 화학식 II 및 화학식 IIa 의 화합물은 하기의 것이다:
Ra 는 길이 6 내지 13 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되고;
X1 = S, O 또는 NR3 이고;
Y1 = NR6 이고;
Y2 = O 또는 NR7 이고;
Z1 은 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 O 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1 또는 2 이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알킬알킬이고;
단, 전술한 바와 동일한 조건을 가짐.
더욱 바람직하게는 화학식 II 및 화학식 IIa 화합물은 하기의 것이다:
Ra 는 길이 8 내지 11 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되고;
X1 = S 이고;
Y1 = NH 이고;
Y2 = O 또는 NR7 이고;
Z1 은 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 O 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1 이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알킬알킬이고;
단 전술한 바와 동일한 조건을 가짐.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 II 및 화학식 IIa 의 화합물은 하기의 것이다:
X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
Z1 은 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
Ra 는 하기의 것임:
(CH2)m1-(CR9R10)-(CH2)m2-V1-(CH2)m3-V2
(식 중:
m1, m2, 및 m3 은 독립적으로 0 내지 5 이고, m1+m2+m3 은 2 내지 14 이며;
R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고;
W = O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, N-시클로알킬, N-아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R12 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
V1 은 NR13, O, S, SO, S02, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, -C-(삼중결합)-C-, -OC(=O)-,-C(=O)O-,-N(R13)C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)C(=O)O-, -OC(=O)N(R13)-, -N(R13)S02-, -SO2N(R13)-, -N(R13)C(=O)N(R14)-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클이거나 또는 존재하지 않고;
V2 는 NR13, O, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, -C-(삼중결합)-C-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클이거나 또는 존재하지 않고;
R13 및 R14 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
단, m1 이 2, m2 가 0, m3 이 2, V1 이 시스-CH=CH-, V2 가 -C(Me)=CH-, R9 가 H, 그리고 R10 이 알킬인 경우, 이때 R10 은 탄소수 2 이상임 (예를 들면 C2-C1O 알킬, 바람직하게는 C2-C6 알킬).
상기 구현예에서, 바람직하게는 X1 은 S, O 또는 NR3 이고, 더욱 바람직하게는 X1 은 S 이며, 바람직하게는 Y1 은 NR6 이고, 더욱 바람직하게는 Y1 은 NH 이며, 바람직하게는 Y2 는 O 또는 NR7 이고, 더욱 바람직하게는 Y2 는 O 이며, 바람직하게는 Q1 및 Q2 는 O 이고, 바람직하게는 n 은 1 또는 2 이며, 더욱 바람직하게는 n 은 1 이고,
바람직하게는 R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 (이는 임의 치환됨)이고, 더욱 바람직하게는 R3-R8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬 (이는 임의 치환됨)이고;
바람직하게는 m1, m2 및 m3 은 O 내지 4 이고, 더욱 바람직하게는 m1, m2 및 m3 은 O 내지 3 이며;
바람직하게는 R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고, 더욱 바람직하게는 R9 및 R10 는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬 (이는 임의 치환됨)이고;
바람직하게는 W = O, S, NH, N-알킬, N-시클로알킬, N-아릴 또는 N-헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 W = O, S, NH, N-알킬 또는 N-시클로알킬이고;
바람직하게는 R12 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 R12 는 H, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
바람직하게는 V1 은 NR13, O, S, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, N(R13)C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)C(=O)O-, -OC(=O)N(R13)-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클이거나 또는 존재하지 않고, 더욱 바람직하게는 V1 은 O, S, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, 시클로알킬, 아릴이거나 또는 존재하지 않고;
바람직하게는 V2 는 NR13, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 존재하지 않고, 더욱 바람직하게는 V2 는 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, 시클로알케닐 또는 아릴이고;
바람직하게는 R13 및 R14 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 (이는 임의 치환됨)이고, 더욱 바람직하게는 R13 및 R14 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 (이 는 임의 치환됨)이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 II 및 화학식 IIa 의 화합물은 하기의 것이다:
Ra 는 길이 4 내지 15 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임으로 1 내지 3 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 4 개의 불포화, 1 내지 2 개의 시클로알킬, 1 내지 2 개의 아릴, 1 내지 2 개의 헤테로아릴, 또는 1 내지 2 개의 헤테로사이클 고리를 포함하고 임의 치환되며;
X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아 릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
점선은 이를 포함한 고리에 불포화가 가능함을 나타내고;
단, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 이 O, Q2 가 O 인 경우, 그리고 Ra 가 길이 9 또는 11 탄소이고 피란 고리에의 부착 지점에서 CH2CH2 로 시작하고 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하지 않은 경우, 이때 Ra 는 하기의 것임:
Figure 112007069081241-PCT00027
(식 중, Rb 는 길이 C6-C8 이고 임의로 1 내지 4 개의 불포화를 포함하고 임으로 시클로알킬 고리를 포함하며 임의 치환된 알킬렌 사슬이고,
R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고, 여기서,
W = O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, N-시클로알킬, N-아릴 또는 N-헤테로아릴이고,
R12 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
단, R9 가 H 이고, R10 이 알킬인 경우, 이때 R10 은 탄소수 2 이상 (예를 들면 C2-C10 알킬, 바람직하게는 C2-C6 알킬)이고;
상기 구조에서 화살표로 표시된 가장 오른쪽 결합은 Ra 의 Z1 에의 부착 지점을 나타내고, 화살표로 표시된 가장 왼쪽의 결합은 화학식 II 의 피란 고리에 대한 Ra 의 부착 지점을 나타냄).
화학식 II 의 예시적인 특정 화합물이 하기 화합물 8-27 에 제시된다. 하기 구조에 있어서, 간단히 표시하기 위해 수소를 그림에서 제외한다. 제시된 호변이성체는 가능한 모든 호변이성체를 나타낸다. 바람직한 입체화학을 나타내도록 구조를 그리고, 이러한 화합물에서 부분입체이성질체가 존재할 수 있는 경우, 상기 구조는 모든 가능한 부분입체이성질체 단독, 또는 부분입체이성질체들의 임의 비율 혼합물을 의미하는 것이다.
화합물 8
Figure 112007069081241-PCT00028
(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 8a
Figure 112007069081241-PCT00029
(R)-4-((1R,4Z,8E,13R,15R)-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 8b
Figure 112007069081241-PCT00030
(R)-4-((1R,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-히드록시-5,10-디메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 8c
Figure 112007069081241-PCT00031
(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5-메틸-15-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-14-옥사-2-아자-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-3-온
화합물 8d
Figure 112007069081241-PCT00032
(1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-15-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-4,14-디옥사-2-아자-비시클로[11.3.1]헵타데크-8-엔-3-온
화합물 9
Figure 112007069081241-PCT00033
(R)-4-((1R,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,16-디옥사-비시클로[13.3.1]노나데카-4,8,10-트리엔-17-일)티아졸리딘-2-온
화합물 10
Figure 112007069081241-PCT00034
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데크-4-엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 10a
Figure 112007069081241-PCT00035
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데크-8-엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 10b
Figure 112007069081241-PCT00036
(R)-4-((1R,13R,15R)-15-히드록시-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데칸-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 10c
Figure 112007069081241-PCT00037
(R)-4-((1R,14R,16R,E)-16-히드록시-3-옥소-2,15-디옥사-비시클로[12.3.1]옥타데크-9-엔-16-일)티아졸리딘-2-온
화합물 1 Od
Figure 112007069081241-PCT00038
(R)-4-((1R,14R,16R)-16-히드록시-3-옥소-2,15-디옥사-비시클로[12.3.1]옥타데칸-16-일)티아졸리딘-2-온
화합물 11
Figure 112007069081241-PCT00039
(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,16-디옥사-비시클로[13.3.1]노나데크-4-엔-17-일)티아졸리딘-2-온
화합물 12
Figure 112007069081241-PCT00040
(S)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)옥사졸리딘-2-온
화합물 13
Figure 112007069081241-PCT00041
(S)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-히드록시-5,10-디메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-l,3-티아지난-2-온
화합물 14
Figure 112007069081241-PCT00042
4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
화합물 15
Figure 112007069081241-PCT00043
(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-5-에틸-15-히드록시-10-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 16
Figure 112007069081241-PCT00044
(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-히드록시-4,5,10-트리메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 17
Figure 112007069081241-PCT00045
(R)-4-((1R,11Z,13S,16R,18R)-18-히드록시-13-메틸-3-옥소-2,17-디옥사트리시클로[14.3.1.04,8]아이코사-4(8),11-디엔-18-일)티아졸리딘-2-온
화합물 18
Figure 112007069081241-PCT00046
(R)-4-((1R,12Z,14S,17R,19R)-19-히드록시-14-메틸-3-옥소-2,18-디옥사트리시클로[15.3.1.04,9]헨아이코사-4,6,8,12-테트라엔-19-일)티아졸리딘-2-온
화합물 19
Figure 112007069081241-PCT00047
(R)-4-((1R,10Z,15R,17R)-17-히드록시-3-옥소-2,16-디옥사트리시클로[13.3.1.14,8]아이코사-4(20),5,7,10-테트라엔-17-일)티아졸리딘-2-온
화합물 20
Figure 112007069081241-PCT00048
(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-10-에틸-15-히드록시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 21
Figure 112007069081241-PCT00049
(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5,10,10-트리메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 22
Figure 112007069081241-PCT00050
(R)-4-((1R,4S,13Z,17R,19R)-19-히드록시-4,13-디메틸-15-옥소-16,20-디옥사트리시클로[15.3.1.05,10]헨아이코사-5,7,9,13-테트라엔-19-일)티아졸리딘-2-온
화합물 23
Figure 112007069081241-PCT00051
(R)-4-((1R,4S,12Z,16R,18R)-18-히드록시-4,12-디메틸-14-옥소-15,19-디옥사-6-티아트리시클로[14.3.1.05,9]아이코사-5(9),7,12-트리엔-18-일)티아졸리딘-2-온
화합물 24
Figure 112007069081241-PCT00052
(R)-4-((1R,15E,19R,21R)-21-히드록시-15-메틸-17-옥소-18,22-디옥사-8-아자트리시클로[17.3.1.05,10]트리코사-5,7,9,15-테트라엔-21-일)티아졸리딘-2-온
화합물 25
Figure 112007069081241-PCT00053
(1R,13R,15R)-8-아세틸-15-히드록시-15-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-2,14-디옥사-8-아자-비시클로[11.3.1]헵타데칸-3-온
화합물 26
Figure 112007069081241-PCT00054
(R)-4-((1R,10S,13R,15R)-15-히드록시-10-메틸-3-옥소-2,8,14-트리옥사-비시클로[11.3.1]헵타데칸-15-일)티아졸리딘-2-온
화합물 27
Figure 112007069081241-PCT00055
(R)-4-((1R,13R,15R)-15-히드록시-3-옥소-2,14-디옥사-9-티아-비시클로[11.3.1]헵타데칸-15-일)티아졸리딘-2-온
화학식 I 및 화학식 II 의 화합물의 제조
추가로, 본 발명은 화학식 I 및 II 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I 및 II 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 반응식 1 및 2 에 기재되어 있다. 당업자는 출발 물질이 변화될 수 있고 추가적인 단계를 사용하여 본 발명에 포함되는 화합물을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 경우에, 특정한 반응 관능성의 보호가 상기 변환 중 일부를 달성하는데 필요할 수 있다. 일반적으로, 그러한 보호기의 필요성뿐만 아니라 그러한 기를 부착 및 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게는 자명할 것이다.
당업자는 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 비독성 프로드러그, 예를 들면 아실화 프로드러그를 제조하는데 사용할 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
반응식 1
Figure 112007069081241-PCT00056
화학식 I 로 기술되는 물질의 제조가 반응식 1 에 제시된다. 상기 반응식에서, 카이랄 보조물을 포함한 아실 화합물 (1.1) 이 알돌 축합 반응에서 알데히드와 반응하여 알돌 생성물 (1.2) 이 수득된다. 상기 알돌 축합은 티탄 에놀레이트 조건을 사용하여 실행될 수 있거나; 선택적으로는, 다른 알돌 조건, 예컨대 리튬 또는 붕소 에놀레이트, 또는 무카이야마 (Mukaiyama) 알돌 조건을 사용할 수 있다. 이러한 알돌 반응은 입체이성질체를 제공하고, 이는 그 시점에서 분리될 수 있다. 상기 알돌 생성물은 통상적으로 산에 민감한 (acid-labile) 보호기, 예컨대 실릴 보호기로 보호되어 보호된 알돌 (1.3) 이 생성된다. 통상적으로 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)로 상기 보호된 화합물을 환원시켜 알데히드 (1.4) 를 수득한다. 보호된 헤테로시클릭 케톤 (1.5) 는 Smith 등 [A.B. Smith III 등, J Am . Chem. Soc . 1992, 114, 2995-3007]에 의해 보고된 방법과 유사한 것을 사용하거나, 더욱 바람직하게는, 하기 실시예 1 내지 5 에 기재된 바와 같이, 보호기 "Pg" 를 2 단계의 축합-환원 연쇄 단계에 도입한 후, 고리화시켜 헤테로시클릭 고리를 형성하고 케톤 부분을 형성하는 방법을 사용하여 제조된다. 알돌 조건, 예컨대 티탄, 리튬 또는 붕소 에놀레이트 조건 또는 무카이야마 알돌 조건 하에 알데히드 (1.4) 와 헤테로시클릭 케톤 (1.5) 의 알돌 반응에 의해 알돌 생성물 (1.6) 이 수득된다. 상기 알돌은 부분입체이성질체 생성물을 생성하고, 이는 합성 시점에서 또는 이후의 시점에서 분리될 수 있다. 통상적으로 약산 처리를 통해 보호기 "Pg" 를 제거하여, 헤미케탈로서 탈보호된 물질 (1.7) 을 생성한다. 특정 조건 하에서, 상기 보호기는 알돌 반응 자체 동안에 또는 그의 처리 (workup) 도중 알돌 반응에서 직접 제거된다. 상기 물질은, 임의로 공용매의 존재 하에, 알코올 및 산, 통상적으로는 설폰산으로의 처리를 통해 케탈 (1.8), 통상적으로는 메틸 케탈로서 보호된다. 화합물 1.7 및 1.8 은 일부 경우에서 입체이성질체를 분리하는데 편리한 지점을 제공한다. 예컨대, 카르복실산과 카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 적절한 활성화제를 사용하여 직접 아실화시키거나, 산 할라이드를 사용하여 아실화시키거나, 미츠노브 반응 (Mitsunobu reaction)과 같은 역전법 (inversion process)에 의해, 또는 설포네이트 에스테르와 같은 활성 이탈기를 제조하고 카르복실산 친핵체의 적절한 활성화 형태로 이를 치환시켜, 상기 알코올 1.8 을 에스테르 (1.9) 로 전환시킨다. 에스테르 1.9 를 최종 탈보호화시켜, 화학식 I 로 기술되는 물질의 예인 화합물 1.10 을 생성한다. 잘 알려진 방법을 사용한 이러한 합성 반응식의 변형을 통해 화학식 I 의 범주 내에 속하는 다른 구성원을 제조할 수 있을 것이다.
반응식 2
Figure 112007069081241-PCT00057
화학식 II 로 기술되는 물질의 제조가 반응식 2 에 제시된다. 상기 반응식에서, 일반형 2.1 의 화합물은 반응식 1 에 기재된 방법을 사용하여 제조된다. 상기 화합물에서, 치환기 "Rx" 및 "Ry" 는, 거대고리화 반응을 일으켜, 새로 형성된 치환기 "Ra" 가 새로운 고리에 포함된 마크로사이클 (macrocycle) (2.2) 를 생성할 수 있도록 하는 관능성를 내포하는 치환기이다. 이와 같은 경우 적절한 거 대고리화 반응에는, 예를 들면 고리 형성 복분해 (metathesis) 반응, 올레핀화, 락톤화, 락탐화, 에테르화 및 아미노화 반응이 포함된다. 마크로시클릭 화합물의 탈보호에 의해 화학식 II 로 기술되는 물질의 예인 화합물 2.3 이 생성된다. 선택적인 방법에서, 반응식 1 에 기재된 방법을 사용하여 또한 제조되는 일반형 2.4 의 화합물을 상기 나열한 거대고리화 반응과 동일한 것 중 하나를 사용해 처리하여 마크로시클릭이 아닌 전구체 (2.5) 를 생성한다. 이어서, 2.5 로부터 보호기 "Pg"" 를 제거하고, 수득된 생성물을, 예를 들면, 거대락톤화 반응을 사용하여 고리화시켜 화합물 2.2 를 생성하고, 이를 전술한 바와 같이 탈보호시킨다. 다른 적절한 방법을 사용한 이러한 합성 반응식의 변형을 통해 화학식 II 의 범주 내에 속하는 다른 구성원을 제조할 수 있을 것이다.
약학 조성물 및 용도
본 발명은 또한 신규 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 하나 이상의 화학식 I 또는 II 화합물, 그의 약학적으로-허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물을 함유하는 약학적으로 허용가능한 제형물이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 종래 기준을 사용하여 당업자가 선택할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체에는 식염수 및 전해질 수용액, 물, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리에테르, 폴리비닐 알코올 및 포비돈과 같은 폴리비닐, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 미네랄 오일 및 백색 바셀린과 같은 석유 유도체, 라놀린과 같은 동물 지방, 카르복시폴리메틸렌 겔과 같은 아크릴산의 중합체, 땅콩 오일과 같은 식물성 지방, 및 덱스트란과 같은 다당류, 및 나트륨 히알루로네이트와 같은 글리코스아미노글리칸, 및 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 pH 가 약 4 내지 9, 바람직하게는 5 내지 8 인 국부적 안과용 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 제형물에 0.001 또는 0.005 중량% 이상, 예를 들면 0.001 % 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 2중량%, 가장 바람직하게는 약 0.03 % 내지 약 1중량% 의 함량으로 함유된다. 국부적 투여를 위해, 숙련된 임상의의 일상적인 판단에 따라, 상기 제형물 한 방울 내지 두 방울을 눈의 표면에 1 일 1 내지 4 회 투여한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 화합물을 0.001 내지 2 w/v% 의 함량으로, 그리고 장력 (tonicity)을 200-400 mOsm/kG 로 유지하기 위한 등장화제 (tonicity agent)를 함유하는 수성 약학 제형물로서 제형화되고, 여기서, 상기 제형물의 pH 는 4-8 이고, 상기 제형물은 상당량의 디메틸 설폭시드를 함유하지 않는다. 본원에 사용되는 "상당량"은 0.1 %, 바람직하게는 0.01 %, 더욱 바람직하게는 0.001 % 초과를 지칭한다. 본 발명의 수성 약학적 제형물은 0.1 % 이하, 바람직하게는 0.01 % 이하, 더욱 바람직하게는 0.001 v/v% 이하의 DMSO 를 함유한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 수성 약학 제형물은 디메틸 설폭시드를 전혀 함유하지 않는다.
하나의 구현예에서, 수성 약학 제형물은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 화합 물 0.001-2 w/v%, pH 를 4 내지 6 으로 유지하는데 적합한 1-100 mM 버퍼, 계면활성제 0.01-2 %, 및 장력을 200-400 mOsm/kG 로 유지하기 위한 등장화제를 함유한다. 바람직하게는 버퍼는 시트레이트 버퍼이다. 바람직하게는 등장화제는 만니톨 및 덱스트로스이다.
또다른 구현예에서, 수성 약학 제형물은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 화합물 0.001-2 w/v%, 에탄올 5-10 %, 및 장력을 200-400 mOsm/kG 로 유지하기 위한 등장화제를 함유한다. 상기 제형물은 임의로 pH 를 4 내지 8 로 유지하기 위한 1-100 mM 버퍼를 함유한다.
또다른 구현예에서, 수성 약학 제형물은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 화합물 0.001-2 w/v%, 폴리프로필렌 글리콜 1-10 %, 폴락사머 0.02-0.25 %, 폴리소르베이트 0.1-1 %, 및 장력을 200-400 mOsm/kG 로 유지하기 위한 등장화제를 함유하고, 상기 제형물의 pH 는 4-8 이다.
또다른 구현예에서, 수성 약학 제형물은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 의 화합물 0.001-2 w/v%, 시클로덱스트린, 보존제 0.01-0.5 %, 및 장력을 200-400 mOsm/kG 로 유지하기 위한 등장화제를 함유하고, 상기 제형물의 pH 는 4-8 이다.
녹내장은 회복 불능의 시력 손상을 일으키는 안과 질환이다. 개방각 녹내장은 눈에서의 유체 (방수) 배출에 대한 비정상적으로 높은 저항성으로 특징된다. 섬유주 세포간의 유착이 흐름에 대한 저항성의 주된 결정요소이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 주로 회합된 세포골격 구조를 분쇄하거나 또는 이들의 막과의 상호작용을 조정하여 세포 유착의 일시적이고 약리적인 교란을 일으킨 다. 이러한 유착의 교란을 통해 섬유주의 유체 흐름에 대한 저항성을 감소시켜, 치료적으로 유용한 방식으로 안내압을 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 섬유주절제술 후에 창상 치유를 조정하는데 유용하다. 상기 화합물은 일반적으로 5-플루오로우라실 또는 미토마이신 C 와 같은 항대사물보다 각막 내피 세포에 대한 독성이 적다. 상기 화합물은 액토마이오신-유발 수축성을 억제하여, 액틴 미세섬유계를 훼손하고 그의 막 고정을 교란시키며, 이는 세포-세포외 매트릭스 유착을 약화시킨다. 이러한 특성은 창상 치유를 억제하여, 수술 후의 수포 (bleb) 실패를 줄인다.
혈관생성은 기존의 혈관으로부터의 신혈관계를 발생을 특징으로 하고, 배아발생, 창상 치유 및 여성 생식 기능과 같은 생리학적 과정뿐만 아니라, 암, 류마티스 관절염 및 당뇨 망막병증을 포함하는 병태 생리학적 (pathophysiologic) 사건에 중요한 역할을 한다. 종양의 생장 및 전이는 혈관생성에 결정적으로 의존한다. 혈관생성은 내피 세포 (EC) 세포골격을 이동, 증식 및 차단 안정화시키는 다단계 과정이다. 본 출원인은 세포골격과 세포자멸사 간의 상호작용이 신생혈관 형성이 일어나는 세포내 경로에 관여한다고 믿었다. 본 발명의 화합물은 혈관생성을 억제하고 종양을 치료하는데 유용하다.
항세포분열 약물은 항이뇨 반응을 현저히 저해하고, 이는 세포골격 완전형이 이러한 기능에 필수적임을 강하게 암시한다. 상피 전달 (epithelial transport) 조절에서의 세포골격의 이러한 역할은 입자 응집물을 함유한 수분 통로의 자리옮김 및 첨막 (apical membrane)으로의 이의 전달에 필요한 단계이다. 액틴 세포골격의 제어는 유체 전달의 조정에 중요하다. 세포골격의 삼투압-의존 재구성 및 특정 스트레스 단백질의 발현은 삼투압 스트레스에 대한 수질 세포 (medullary cell)의 적응에 관여하는 제어 시스템의 중요 구성 요소이다. 본 발명의 화합물은 상피 기능을 지배 (directing)하고 유체 전달을 조정하는데 유용하다.
본 발명은 안내압 저하 방법, 녹내장 치료 방법, 섬유주절제술 후의 창상 치유 억제 방법, 혈관생성 억제 방법, 암 치료 방법, 및 상피 기능 지배 및 유체 전달 조정 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 II 화합물을 함유한 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여, 예컨대 액틴 중합화를 억제함으로써, 액틴 세포골격을 변형하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 안과 제형물 형태로 눈에 국부적으로 (예를 들면, 국소적으로, 전방내적으로 (intracamerally) 또는 임플란트를 통해) 투여된다. 본 발명의 화합물은 안과적으로 허용가능한 보존제, 계면 활성제, 점도 강화제, 투과 촉진제, 버퍼, 염화나트륨 및 물과 조합되어, 본 발명의 조성물을 형성하는 수성 또는 유성인 멸균 점안 현탁액 또는 점안액을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물은 임의의 적절한 수단을 통해 환자의 눈에 투여될 수 있으나, 바람직하게는 점적약제, 스프레이 또는 겔의 형태로 활성 화합물의 액체 또는 겔 현탁액을 투여함으로써 투여된다. 선택적으로, 활성 화합물은 리포좀을 통해 눈에 적용될 수 있다. 더욱이는, 활성 화합물은 펌프-카테터 시스 템을 통해 눈물막 내로 주입될 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예는 연속 또는 선택적-방출 장치, 예를 들면 막, 예컨대 Ocusert™ System (Alza Corp., Palo Alto, CA)에 사용되는 막 (이에 제한되지 않음) 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 추가 구현예로서, 활성 화합물은 눈에 넣는 콘택트 렌즈 내에 함유되거나, 그에 의해 전달되거나 또는 그에 부착될 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예는 안구 표면에 적용될 수 있는 면봉 또는 스폰지 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예는 안구 표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예는 누선 조직 (lacrimal tissue) 내로 또는 눈 표면 위로 활성 화합물을 직접 주입하는 것을 포함한다.
눈에 상기 화합물을 국소적으로 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물을 혈관생성 억제 방법, 암 치료 방법, 또는 상피 기능의 지배 및 유체 전달의 조정 방법에 사용하는 경우, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 통해 상기 화합물을 전신 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당업자에 공지된 투여 수단 및 경로를 통해 천식, COPD, 폐공기증, 방광 기능장애 및 고혈압를 치료하는데 사용할 수 있다. 더욱이, 당업자에 공지된 투여 수단 및 투여 경로를 통해, 주름살 제거를 위해 화장 영역에, 혈소판 보존 영역에, 그리고 혈관연축 및 평활근연축 영역에 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 통해 추가적으로 설명되고, 상기 실시예는 그에 기 재된 특정 절차로 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112007069081241-PCT00058
(4R)-2-(4- 메톡시페닐 ) 티아졸리딘 -4- 카르복실산
내부 온도 프로브 (probe) 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 의 3-목 둥근바닥 플라스크에 L-시스테인 히드로클로라이드 1수화물 (500.0 g, 2.85 mol), 나트륨 아세테이트 (260.0 g, 3.17 mol) 및 물 (4 L)을 채웠다. 모든 L-시스테인이 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 에탄올 (3.5 L) 중 4-메톡시벤즈알데히드 (426.0 g, 3.13 mol)의 용액을 제조하고, 내부 반응 온도가 30 ℃ 미만에서 유지되도록 상기 반응물에 적가하였다. 4-메톡시벤즈알데히드 용액의 첨가 도중 반응물이 투명 용액에서 진한 백색 슬러리로 변하였다. 30 분 후, 에탄올 (3.5 L)을 반응물에 첨가하고, 슬러리를 진하게 하였다. 1 시간 동안 계속 교반한 후, 고체물을 여과 분리시키고, 추가 에탄올로 고체물을 세척하였다. 상기 고체물을 50 ℃ 에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (61O g, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 3.16-3.00 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (dd, J= 7.6, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 6.7, 4.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.93-6.83 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 4H).
실시예 2
Figure 112007069081241-PCT00059
(R)-3- 메르캅토 -2-(4- 메톡시벤질아미노 )프로판산
내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 의 3-목 둥근바닥 플라스크에 나트륨 보로히드라이드 (221.3 g, 5.85 mol)을 채웠다. 수산화나트륨 수용액 (1.75 L, 0.25 M)를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 상기 용액을 0-5 ℃ 로 냉각하였다. 실시예 1 로부터의 표제 화합물 (350.0 g, 1.46 mol)을 K2CO3 수용액 (2.1 L, 0.62 M)에 용해시켰다. 상기 용액을 상기 나트륨 보로히드라이드 용액에 교반하면서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응물 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 추가로 1 시간 동안 반응물을 교반하고, 이때 HPLC 분석을 통해 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 반응물을 0 ℃ 로 냉각하고, 일정하게 완만히 교반하면서 빙초산 (700 mL)을 적가하였다 (주의: 아세트산을 서서히 첨가하지 않는 경우, 반응 혼합물에 거품이 일게 되거나, 반응 플라스크에서 넘쳐나올 수 있음). 반응 혼합물의 최종 pH 는 5 였다. 백색 고체물을 여과 채취하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (240 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 2.76 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.24 (dd, J= 5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (AB, JAB = 13.1 Hz, ΔVAB = 18.5 Hz, 2H), 6.91 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, 8.9 Hz, 2H).
실시예 3
Figure 112007069081241-PCT00060
(R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4- 카르복실산
내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 의 3-목 둥근바닥 플라스크에 실시예 2 로부터의 표제 화합물 (400.0 g, 1.66 mol), K2CO3 (480.0 g, 3.47 mol) 및 물 (2.8 L)을 채웠다. 혼합물이 균질화될 때까지 이를 교반하면서 40 ℃ 로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 아세토니트릴 (2.8 L) 중 N,N-카르보닐디이미다졸 (400.0 g, 222.47 mol) 용액을 내부 반응 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응을 HPLC 로 모니터링하고, 출발 물질이 존재하지 않을 때 종료하였다 (약 15 분). 80-100 torr 에서 40 ℃ 로 가열하여 아세토니트릴을 제거하였다. 이소프로필 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 3 M H2SO4 를 사용하여 혼합물의 pH 를 2 로 조정하였다. 상기 이상 (biphasic) 혼합물을 여과시키고, 유기상을 분리하였다. 이소프로필 아세테이트를 추가로 첨가하고, 용액을 공비 증류를 통해 건조시켰다. 침전물이 형성될 때까지 반응물 부피를 감소시켰다. 황색 침전물을 여과 분리시키고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제 화합물 (31O g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 3.36-3.28 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.52 (AB, JAB = 15.5 Hz, ΔVAB = 238.4 Hz, 2H), 6.88 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, 8.3 Hz, 2H).
실시예 4
Figure 112007069081241-PCT00061
(R)-N- 메톡시 -3-(4-메톡시벤질)-N- 메틸 -2- 옥소티아졸리딘 -4- 카르복사미드
내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 의 3-목 둥근바닥 플라스크에 실시예 3 으로부터의 표제 화합물 (310.0 g, 1.16 mol) 및 이소프로필 아세테이트 (2.4 L)를 채웠다. 상기 용기를 질소로 퍼징 (purging)하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. N-메틸모르폴린 (130.0 g, 1.29 mol)을 내부 반응 온도가 5 ℃ 초과로 증가하지 않도록 적가하였다. 반응물이 흐려졌다. 피발로일 클로라이드 (150.0 g, 1.24 mol)를 내부 반응물 온도가 5 ℃ 초과로 증가하지 않도록 적가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. N-메톡시-메탄아민 (78.0 g, 1.28 mol)를 적가하고, 내부 반응물 온도를 5 ℃ 미만으로 다시 유지하였다. 반응을 HPLC 로 모니터링하고, 생성물 대 출발 물질의 비율이 4:1 이 되었을 때 (아민 첨가 후 대략 30 분) 정리하였다. 이어서, 혼합물을 0.1 M HCl 및 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 증류시켜 1.0 L 의 최종 부피로 농축하였다. 교반시, 침전물이 형성되기 시작하였다. n-헵탄 250 mL 를 첨가하고, 혼합물을 격하게 교반하였다. 고체물을 여과하고, 진공 오븐에서 40 ℃ 로 건조시켜 표제 화합물 (250 g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 3.15 (dd, J= 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.46 (dd, J= 11.0, 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.40 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (AB, JAB = 14.4 Hz, ΔVAB = 387.9 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, 8.9 Hz, 2H).
실시예 5
Figure 112007069081241-PCT00062
(R)-4-아세틸-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 건조한 3-목 둥근바닥 플라스크에 THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (0.805 L, 3 M)을 채웠다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 별도의 플라스크에서, 실시예 4 로부터의 표제 화합물 (250.0 g, 0.805 mol)을 건조 THF (1.0 L)에 용해시켰다. 상기 용액을, 내부 반응물 온도가 5 ℃ 미만으로 유지되는 속도로, 메틸마그네슘 클로라이드 용액에 첨가하였다. 반응을 HPLC 로 모니터링하고, 출발 물질이 존재하지 않을 때 (첨가 종료 후 약 20 분) 반응을 종료하였다. 온도가 25 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 반응 혼합물을 10 % 시트르산 용액 (1 L)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 70 ℃ (외부 80 ℃) 및 1 atm 에서 증류시켜 THF 를 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하고, 76 ℃ (외부 95 ℃) 및 1 atm 에서 증류시켜, 최종 부피 ~ 800 mL 로 농축하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, n-헵탄을 첨가하여 침전물을 생성하였다. 상기 현탁액을 30 분간 교반하고, 고체물을 여과 분리하고, 진공 오븐에서 하룻밤 동안 40 ℃ 로 건조하여 표제 화합물 (170 g, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 2.19 (s, 3H), 3.37 (dd, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.9, 10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.27 (AB, JAB = 15.2 Hz, ΔνAB = 267.3 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, 8.9 Hz, 2H).
실시예 6
Figure 112007069081241-PCT00063
(R)-3-히드록시-1-((R)-4-이소프로필-2- 티옥소티아졸리딘 -3-일) 옥트 -7-엔-1-온
질소 대기 하의 디클로로메탄 (380 mL) 중 (R)-1-(4-이소프로필-2-티옥소티아졸리딘-3-일)에타논 (11.8 g, 58.1 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 사염화티탄 (6.37 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (10.12 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 헥스-5-엔알 (58.1 mL, 58.1 mmol)의 1 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 반-포화 NH4Cl (30 mL)을 첨가하여 반응물을 식히고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기상을 건조 및 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 표제 화합물 (12.92 g, 74%)을 수득하였다. 상기 과정을 (R)-1-(4-벤질-2-티옥소티아졸리딘-3-일)에타논 보조물을 사용하여 또한 실행함으로써 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 7
Figure 112007069081241-PCT00064
(R)-1-((R)-4-이소프로필-2- 티옥소티아졸리딘 -3-일)-3-( 트리에틸실릴옥시 ) 옥트 -7-엔-1-온
실시예 6 으로부터의 표제 화합물 (4.27 g, 14.2 mmol)을 질소 대기 하에서 DMF (28 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (4.94 mL, 28.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸실릴 클로라이드 (2.57 mL, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 30 분간 0 ℃ 에서 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 추가 부분 (1.48 mL, 8.50 mmol) 및 트리에틸실릴 클로라이드 (0.73 mL, 4.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 % 시트르산 수용액에 붓고, 1:9 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 플러그를 통해 여과시켜 표제 화합물 (6.08 g, 100 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.60 (q, 6H), 0.92 (t, 9H), 0.96 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.64 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.40 (sept, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.92-5.08 (m. 3H), 5.80 (m, 1H).
실시예 8
Figure 112007069081241-PCT00065
(R)-3-( 트리에틸실릴옥시 ) 옥트 -7- 엔알
실시예 7 로부터의 표제 화합물 (6.08 g, 14.2 mmol)을 질소 대기 하에서 톨루엔 (70 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. DIBAL (헥산 중 1 M, 32 mL, 32 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 - 78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 나트륨 칼륨 타르트레이트 반-포화용액에 붓고, 3 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 1:9 에틸 아세테이트/헥산으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 희석하였다. 생성된 고체물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하고, 실리카 플러그를 통해 여과시켜, 표제 화합물 (3.40 g, 93 %)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.60 (q, J= 8 Hz, 6H), 0.95 (t, J= 8 Hz, 9H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 2.05 (q, J= 7 Hz5 2H), 2.52 (m, 2H), 4.20 (quint, J= 6 Hz, 1H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 9.81 (t, J= 2 Hz, 1H).
실시예 9
Figure 112007069081241-PCT00066
(R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-디히드록시-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2- 일 )-3-(4-메톡시 벤질 )티아졸리딘-2-온
질소 대기 하에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 실시예 5 의 생성물(4.98 g, 18.8 mmol) 용액을 -40 ℃ 로 냉각하고, 사염화티탄 (2.06 mL, 18.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (3.27 mL, 18.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -40 ℃ 에서 5 분간 교반하여, 진한 적색의 균질 용액을 수득하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 8 의 생성물 (4.81 g, 18.8 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 -40 ℃ 에서 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액을 첨가하여 반응물을 식히고, 실온으로 가온하고, 유기상을 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물의 4R-이성질체 (1.9 g, 25 %) 및 4S-이성질체 (2.3 g, 30 %)를 수득하였다.
4R-이성질체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45-1.69 (m, 5H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 3H), 2.95 (br s, 1H), 3.30 (dd, J= 9, 12, 1H), 3.38 (dd, J= 2, 12, 1H), 3.60 (dd, J= 2, 9, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.34 (d, J= 14, 1H), 4.43 (br m, 1H), 4.96-5.07 (m, 2H), 5.07 (d, J= 14, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.84 (d, J= 9, 2H), 7.18 (d, J= 9, 2H).
4S-이성질체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 6H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 3.31 (dd, J= 9, 12, 1H), 3.39 (dd, J= 2, 12, 1H), 3.54 (dd, J= 2, 9, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.28 (d, J= 14, 1H), 4.99-5.03 (m, 2H), 5.16 (d, J= 14, 1H), 5.84 (m, 1H), 6.86 (d, J= 9, 2H), 7.18 (d, J= 9, 2H).
실시예 10
Figure 112007069081241-PCT00067
(R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-((S)-3- 메틸펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 9 에 제시된 방법을 적용하나, (3R,6S)-6-메틸-3-(트리에틸실릴옥시)옥트-7-엔알로 (R)-3-(트리에틸실릴옥시)옥트-7-엔알을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
Figure 112007069081241-PCT00068
(R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-디히드록시-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 9 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-5-페닐-3-(트리에틸실릴옥시)펜타날로 (R)-3-(트리에틸실릴옥시)옥트-7-엔알을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
Figure 112007069081241-PCT00069
(R)-4-((2R,4R,6R)-6-에틸-2,4-디히드록시- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3- (4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 9 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)펜타날로 (R)-3-(트리에틸실릴옥시)옥트-7-엔알을 대체하도록 변형하고, 중간체인 실릴화 알돌 생성물을 산 처리한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
Figure 112007069081241-PCT00070
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2- 메톡시 -6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 9 로부터의 표제 화합물, 4S-이성질체 (606 mg, 1.49 mmol)를 톨루엔 (31.5 mL) 및 메탄올 (6.02 mL)에 용해시키고, 촉매량의 10-캄포르설폰산 (105 mg)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 질소 대기 하에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (20 mL) 포화수용액으로 반응물을 식히고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (522 mg, 83 %)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.24 (d, J= 14, 1H), 5.01-5.15 (m, 3H), 5.86 (m, 1H), 6.87 (d, J= 9, 2H), 7.22 (d, J= 9, 2H).
실시예 14
Figure 112007069081241-PCT00071
(R)-4-((2R,4R,6R)-4-히드록시-2- 메톡시 -6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 13 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
Figure 112007069081241-PCT00072
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2- 메톡시 -6-((S)-3- 메틸펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 13 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-((S)-3-메틸펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
Figure 112007069081241-PCT00073
(R)-4-((2R,4R,6R)-4-히드록시-2- 메톡시 -6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-2- 일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 13 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-디히드록시-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
Figure 112007069081241-PCT00074
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2- 메톡시 -6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 13 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
Figure 112007069081241-PCT00075
(R)-4-((2R,4R,6R)-6-에틸-4-히드록시-2- 메톡시 - 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 13 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4R,6R)-6-에틸-2,4-디히드록시-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-디히드록시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
Figure 112007069081241-PCT00076
메틸 헵트 -6-엔-2- 이노에이트
질소 대기 하에서의 에테르 중 알릴마그네슘 브로마이드 (1M, 150 mL, 150 mmol) 용액을 -10 ℃ 로 냉각하고, 프로파르길 클로라이드 (5.4 mL, 75 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 메틸 클로로포르메이트를 적가하고, 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (100 mL) 포화수용액을 0 ℃ 에서 주의 깊게 첨가하여 반응물을 식혔다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 표제 화합물 (4.5 g, 44 %)을 담황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.36 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.08-5.17 (m, 2H), 5.80-5.92 (m, 1H).
실시예 20
Figure 112007069081241-PCT00077
(Z)-메틸 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트
질소 대기 하에서의 건조 THF 150 mL 중 요오드화구리 (I) (12.38 g, 65 mmol) 현탁액을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 메틸리튬 (에테르 중 1.6 M, 81.5 mL, 130 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서, 건조 THF 15 mL 중 실시예 19 로부터의 화합물 4.49 g (32.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, 40 mL 의 에탄올을 주의 깊게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, NH4Cl (200 mL) 포화수용액, 5N NH3 (4 x 250 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 대부분의 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (6.8 g, 100 %)을 오일로서 수득하였다. 상기 물질은 단지 소수의 용매 오염물을 가져 다음 반응에 사용하기에 적합하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.92 (s, 3H), 2.26 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.76 (t, J-7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.98-5.10 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.80-5.92 (m, 1H).
실시예 21
Figure 112007069081241-PCT00078
(Z)-3- 메틸헵타 -2,6- 디엔산
THF (150 mL) 중 실시예 20 으로부터의 표제 화합물 (6.8 g, 32.5 mmol) 용액을 1 N LiOH (100 mL) 및 물 (125 mL)로 처리하고, 4 일 동안 격하게 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 2 회 세척하였다. 2N HCl 을 첨가하여 수상을 pH 1.5 로 하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (2.57 g, 56 %)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.96 (s, 3H), 2.27 (q, J= 8 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 8 Hz, 2H), 5.02-5.10 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.80-5.92 (m, 1H).
실시예 22
Figure 112007069081241-PCT00079
(2R,4S,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
질소 및 교반 바를 갖는 50 mL 의 건조 플라스크에 실시예 13 으로부터의 표제 화합물 (500 mg, 1.19 mmol), 2,6-루티딘 (0.687 mL, 5.93 mmol) 및 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하였다. -11 ℃ 까지 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.399 mL, 2.37 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 균질 용액을 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 10 % 시트르산 수용액 (4 mL)으로 식히고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 23
Figure 112007069081241-PCT00080
(Z)-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵타 -2,6- 디에노에이트
질소 대기 하의 100 mL 건조 플라스크에 NaH (미네랄 오일 중 60 %, 186 mg, 4.65 mmol)를 채웠다. 상기 NaH 를 펜탄 (5 mL)으로 세척하고, THF (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃ 로 냉각하였다. THF (3 mL) 중 실시예 21 로부터의 표제 화합물 (651 mg, 4.65 mmol)을 적가하고, 이어서, 15-크라운-5 (1.41 mL, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 10 분간 교반한 후, 0 ℃ 로 재냉각시켰다. THF (2 mL) 중 실시예 22 로부터의 표제 화합물 (1.19 mmol, 이전 반응으로부터 직접 사용됨) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)로 식히고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 먼저 1/4 에틸 아세테이트/헵탄으로, 이어서 3/97 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 실리카 겔 상 에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (387 mg, 60 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45-1.96 (m, 7H), 1.90 (d, J= 1, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.75 (t, J= 8, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.28 (d, J= 14, 1H), 4.96-5.13 (m, 5H), 5.21 (br m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.78-5.93 (m, 1H), 6.87 (d, J= 9, 2H), 7.22 (d, J= 9, 2H).
실시예 24
Figure 112007069081241-PCT00081
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 3- 메틸부트 -2- 에노에이트
실시예 23 에 제시된 방법을 적용하나, 3-메틸-2-부텐산으로 (Z)-3-메틸헵타-2,6-디엔산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25
Figure 112007069081241-PCT00082
(2Z,6E)-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸노나 -2,6,8- 트리에노에이트
실시예 23 에 제시된 방법을 적용하나, (2Z,6E)-3-메틸노나-2,6,8-트리엔산으로 (Z)-3-메틸헵타-2,6-디엔산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26
Figure 112007069081241-PCT00083
(Z)-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일) -6-((S)-3-메틸펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵타 -2,6- 디에노에이트
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-((S)-3-메틸펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여, 실시예 22 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 형성한 후, 실시예 23 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 치환하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27
Figure 112007069081241-PCT00084
(Z)-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-펜에틸- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵타 -2,6- 디에노에이트
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여, 실시예 22 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 형성 한 후, 실시예 23 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 치환하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28
Figure 112007069081241-PCT00085
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-4-일 3- 메틸부트 -2- 에노에이트
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4S,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여, 실시예 22 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 형성한 후, 3-메틸-2-부텐산으로 (Z)-3-메틸헵타-2,6-디엔산을 대체하도록 변형하여, 실시예 23 에 제시된 방법을 사용하여 트리플레이트를 치환하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
Figure 112007069081241-PCT00086
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 벤조에이트
질소 대기 하의 건조 톨루엔 (5 mL) 중 벤조산 (31.7 mg, 0.260 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.0435 mL, 0.250 mmol) 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (0.0391 mL, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 실시예 14 로부터의 표제 화합물 (21.5 mg, 0.051 mmol) 및 DMAP (32.9 mg, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 에테르로 희석하고, NH4Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, 유기상을 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (21.7 mg, 81 %)을 오일로서 수득하였다.
실시예 30
Figure 112007069081241-PCT00087
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 4- 메톡시벤조에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, 4-메톡시벤조산으로 벤조산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
Figure 112007069081241-PCT00088
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 4-( 메틸설포닐 ) 벤조에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, 4-메틸설포닐벤조산으로 벤조산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
Figure 112007069081241-PCT00089
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 헵트 -6- 에노에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, 6-헵텐산으로 벤조산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
Figure 112007069081241-PCT00090
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-(펜트-4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 옥트 -7- 에노에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, 6-옥텐산으로 벤조산을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34
Figure 112007069081241-PCT00091
(2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-4-일 벤조에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4R,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4R,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35
Figure 112007069081241-PCT00092
(2R,4R,6R)-6-에틸-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4- 일)- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 벤조에이트
실시예 29 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((2R,4R,6R)-6-에틸-4-히드록시-2-메톡시-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((2R,4R,6R)-4-히드록시-2-메톡시-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
Figure 112007069081241-PCT00093
(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15- 메톡시 -5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((1R,4Z,8E,13R,15R)-15-메톡시-5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
250 mL 의 건조 플라스크에 실시예 23 로부터의 표제 화합물 (387 mg, 0.712 mmol) 및 디클로로메탄 (70 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 30 분간 버블링시키고, 상기 용액을 탈기시켰다. 상기 용액을 짧게 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각하는 동안 버블링을 계속하였다. 버블링을 멈추고, 디클로로메탄 (4 mL) 중 2 차 그럽 (Grubb) 촉매 (30.2 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (0.1 mL)를 첨가하여 반응물을 식힌 후, 대기에 개방된 상태에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 3/49/49 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헵탄으로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 백색 고체인 표제 화합물 (290 mg, 79 %)을 그의 E- 및 Z-이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
E- 및 Z-이성질체의 혼합물을 CHIRALPAK AS-H 컬럼 상의 초임계유체 크로마토그래피 (supercritical fluid chromatography: SFC)를 통해 분리하여, 백색 고체물로서 개개의 표제 화합물을 수득하였다.
8Z-이성질체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20-1.35 (m, 3H), 1.42-1.74 (m, 5H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.20-2.32 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.30 (d, J= 14, 1H), 5.08 (d, J= 14, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.87 (d, J= 9, 2H), 7.24 (d, J= 9, 2H).
8E-이성질체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.21-1.44 (m, 3H), 1.54-1.78 (m, 5H), 1.83-2.07 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 2.08-2.41 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.29 (d, J= 14, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.08 (d, J= 14, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.87 (d, J= 9, 2H), 7.24 (d, J= 9, 2H).
실시예 37
Figure 112007069081241-PCT00094
(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15- 메톡시 -5,10-디메틸-3-옥소-2,14- 디옥사 -비시클로[ 11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((1R,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-메톡시-5,10-디메틸-3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-((S)-3-메틸펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
Figure 112007069081241-PCT00095
(R)-4-((1R,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17- 메톡시 -5- 메틸 -3-옥소-2,16- 디옥사 - 비시 클로[ 13.3.1]노나데카 -4,8,10-트리엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((1R,4Z,8E,10E,15R,17R)-17-메톡시-5- 메틸 -3-옥소-2,16- 디옥사 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -4,8,10-트리엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, (2Z,6E)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸노나-2,6,8-트리에노에이트로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
Figure 112007069081241-PCT00096
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15- 메톡시 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타 데크-8-엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((1R,13R,15R,E)-15-메톡시-3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데크 -8-엔-15-일)-3-(4- 메톡시벤질 )티아졸리딘-2-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 헵트-6-에노에이트로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
Figure 112007069081241-PCT00097
(R)-4-((1R,14R,16R,Z)-16- 메톡시 -3-옥소-2,15- 디옥사 - 비시클로[12.3.1]옥타 데크-9-엔-16-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 및 (R)-4-((1R,14R,16R,E)-16-메톡시-3-옥소-2,15- 디옥사 - 비시클로[12.3.1]옥타데크 -9-엔-16-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 옥트-7-에노에이트로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41
Figure 112007069081241-PCT00098
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15- 메톡시 -5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데크 -4-엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
에탄올 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 실시예 36 으로부터의 표제 화합물 (12.4 mg, 0.024 mmol, E- 및 Z-이성질체의 혼합물) 용액을 질소로 씻어내고, 10 % Pd/C (8.1 mg)를 적은 부피의 물 중 슬러리로서 첨가하였다. 대기를 수소로 교체하고, 혼합물을 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 용출하는 C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (5.0 mg, 40 %)을 고체물로서 수득하였다.
실시예 42
Figure 112007069081241-PCT00099
(R)-4-((1R,13R,15R)-15- 메톡시 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데 칸-15-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 41 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-메톡시-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데크-8-엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 43
Figure 112007069081241-PCT00100
(R)-4-((1R,14R,16R)-16- 메톡시 -3-옥소-2,15- 디옥사 - 비시클로[12.3.1]옥타데칸 -16-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 41 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,14R,16R,E)-16-메톡시-3-옥소-2,15-디옥사-비시클로[12.3.1]옥타데크-9-엔-16-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44
Figure 112007069081241-PCT00101
(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17- 메톡시 -5- 메틸 -3-옥소-2,16- 디옥사 - 비시클로[13.3.1]노나데크 -4-엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
실시예 41 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,16-디옥사-비시클로[13.3.1]노나데카-4,8,10-트리엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45
Figure 112007069081241-PCT00102
(Z)-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일) -6-펜틸- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵트 -2- 에노에이트
실시예 41 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
Figure 112007069081241-PCT00103
(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 8
아세톤니트릴 (0.266 mL) 중 실시예 36 으로부터의 표제 화합물, 8Z-이성질체 (13.3 mg, 0.026 mmol)의 용액에 물 (0.133 mL) 중 세릭 암모늄 니트레이트 (36 mg, 0.064 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 유기상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물 (6.2 mg, 63 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.22-1.34 (m, 2H), 1.38-1.61 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 3H), 2.31-2.46 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.26-5.41 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 5.69 (m, 2H).
실시예 47
Figure 112007069081241-PCT00104
(R)-4-((1R,4Z,8E,13R,15R)-15-히드록시-5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 8a
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,4Z,8E,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.25-1.48 (m, 3H), 1.56-1.77 (m, 3H), 1.89 (d, J= 1 Hz, 3H), 2.01-2.12 (m, 3H), 2.13-2.25 (m, 3H), 2.46 (quin, J= 6 Hz, 1H), 2.75 (dt, J= 12, 8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 3.94 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.30-5.48 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.72 (s, 1H).
실시예 48
Figure 112007069081241-PCT00105
(R)-4-((1R,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-히드록시-5,10-디메틸-3-옥소-2,14- 디옥 사- 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 8b
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,4Z,8E, 10S, 13R, 15R)-15-메톡시-5,10-디메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.96 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.20-1.47 (m, 3H), 1.55-1.68 (m, 3H), 1.89 (d, J= 1 Hz, 3H)5 2.01-2.17 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.40 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.22-5.39 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.75 (s, 1H).
실시예 49
(R)-4-((1R,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-히드록시-5- 메틸 -3-옥소-2,16- 디옥사 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -4,8,10-트리엔-17-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 9
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,16-디옥사-비시클로[13.3.1]노나데카-4,8,10-트리엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50
Figure 112007069081241-PCT00107
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데크 -8-엔-15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 10a
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-메톡시-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데크-8-엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.30-1.75 (m, 8H), 1.75-2.10 (m, 6H), 2.15-2.50 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.41 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.41 (m, 2H), 5.62 (br s, 1H).
실시예 51
Figure 112007069081241-PCT00108
(R)-4-((1R,14R,16R,E)-16-히드록시-3-옥소-2,15- 디옥사 - 비시클로[12.3.1]옥 타데크-9-엔-16-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 10c
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,14R,16R,E)-16-메톡시-3-옥소-2,15-디옥사-비시클로[12.3.1]옥타데크-9-엔-16-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.17-1.51 (m, 8H), 1.56-1.73 (m, 4H), 1.91-2.08 (m, 5H), 2.25-2.46 (m, 3H), 3.43 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.31-5.46 (m, 2H), 5.82 (s, 1H).
실시예 52
Figure 112007069081241-PCT00109
(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-5- 메틸 -3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[1 1.3.1]헵타데크-4-엔-15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 10
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데크-4-엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.01-1.35 (m, 5H), 1.47-1.75 (m, 8H), 1.86 (d, J= 1 Hz, 3H), 1.98-2.17 (m, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.40 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H).
실시예 53
Figure 112007069081241-PCT00110
(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-히드록시-5- 메틸 -3-옥소-2,16- 디옥사 - 비시클로[13.3.1]노나데크 -4-엔-17-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 11
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,16-디옥사-비시클로[13.3.1]노나데크-4-엔-17-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 54
Figure 112007069081241-PCT00111
(R)-4-((1R,13R,15R)-15-히드록시-3-옥소-2,14- 디옥사 - 비시클로[11.3.1]헵타데칸 -15-일) 티아졸리딘 -2-온, 화합물 10b
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,13R,15R)-15-메톡시-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데칸-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.23-1.48 (m, 8H), 1.48-1.72 (m, 8H), 1.79 (m, 1H), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.40 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.66 (s, 1H).
실시예 55
Figure 112007069081241-PCT00112
(R)-4-((1R,14R,16R)-16-히드록시-3-옥소-2,15- 디옥사 - 비시클로[12.3.1]옥타데칸 -16-일) 티아졸리딘 -2-온. 화합물 1 Od
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (R)-4-((1R,14R,16R)-16-메톡시-3-옥소-2,15-디옥사-비시클로[12.3.1]옥타데칸-16-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.85 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 8H), 1.46-1.71 (m, 9H), 1.96-2.07 (m, 3H), 2.40 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.68 (s, 1H).
실시예 56
Figure 112007069081241-PCT00113
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에 닐)- 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵타 -2,6- 디에노에이트 , 화합물 1
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4- 일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.41-1.55 (m, 6H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.94 (d, J= 1 Hz, 3H), 2.07 (quar, J= 7 Hz, 2H), 2.25 (quar, J= 7 Hz, 2H), 2.76 (dt, J= 2, 8 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.96-5.09 (m, H), 5.42 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.75-5.89 (m, 2H).
실시예 57
Figure 112007069081241-PCT00114
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6--( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H--피란-4-일 3- 메틸부트 -2- 에노에이트 , 화합물 3
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 3-메틸부트-2-에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소- 2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 58
Figure 112007069081241-PCT00115
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 3- 메틸헵타 -2,6- 디에노에이트 , 화합물 5
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59
Figure 112007069081241-PCT00116
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜에틸 - 테트라히드로 -2H-피란-4-일 3- 메틸부트 -2- 에노에이트 , 화합물 6
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일 3-메틸부트-2-에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 60
Figure 112007069081241-PCT00117
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 벤조에이트 , 화합물 4
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.40-1.63 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 4H), 3.41 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.48 (t, J= 7 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7 Hz, 2H).
실시예 61
Figure 112007069081241-PCT00118
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테 트라히드로 -2H-피란-4-일 4- 메톡시벤조에이트 , 화합물 4a
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메톡시벤조에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.39-1.63 (m, 6H), 1.96-2.13 (m, 4H), 3.41 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 6.95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 9 Hz, 2H).
실시예 62
Figure 112007069081241-PCT00119
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H--피란-4-일 4-( 메틸설포닐 ) 벤조에이트 , 화합물 4b
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메 톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일 4-(메틸설포닐)벤조에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.40-1.66 (m, 5H), 1.98-2.18 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.41 (dd, J= 6, 12 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 2H), 8.04 (d, J= 9 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 9 Hz, 2H).
실시예 63
Figure 112007069081241-PCT00120
(2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜에틸 - 테트라히드 로-2H-피란-4-일 벤조에이트 , 화합물 7
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜에틸-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클 로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64
Figure 112007069081241-PCT00121
(2R,4R,6R)-6-에틸-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)- 테트라히드로 -2H-피란-4-일 벤조에이트 , 화합물 7a
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (2R,4R,6R)-6-에틸-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-테트라히드로-2H-피란-4-일 벤조에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.94 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.93-2.16 (m, 3H), 3.43 (dd, J= 6, 11 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 8, 11 Hz, 1H), 3.79-3.92 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.48 (t, J= 7 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7 Hz, 2H).
실시예 65
Figure 112007069081241-PCT00122
(Z)-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6- 펜틸 - 테트라 히드로-2H-피란-4-일) 3- 메틸헵트 -2- 에노에이트 , 화합물 2
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-펜틸-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵트-2-에노에이트로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66
Figure 112007069081241-PCT00123
(R)-4-((2R,4R,6R)-4- 아지도 -2- 메톡시 -6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
DMF (12 mL) 중 실시예 22 로부터의 표제 화합물 (1.19 mmol, 이전 반응으로부터 직접 사용함)의 용액을 나트륨 아지드 (400 mg, 6.15 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 빙냉 5% 시트르산 수용액 및 염수로 세척하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (432 mg, 82 %)을 오일로서 수득하였다.
실시예 67
Figure 112007069081241-PCT00124
(R)-4-((2R,4R,6R)-4-아미노-2- 메톡시 -6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온
에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 실시예 66 으로부터의 표제 화합물 (432 mg, 0.967 mmol)의 현탁액을 NH4Cl (122 mg, 2.27 mmol) 및 아연 가루 (85.4 mg, 1.30 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 격하게 교반하였다. 6 시간 후, 아연 (100 mg) 및 NH4Cl (127 mg) 추가분을 추가적인 에탄올 (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL)과 함께 첨가하고, 18 시간 계속해서 교반하였다. 아연 (100 mg) 및 NH4Cl (124 mg)을 2 회 이상 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 4 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 반-농축된 NH4OH 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중 NH4Cl (200 mg)로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 이틀간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1/1 NaHCO3 포화수용액/염수, 이어서 염수로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (305 mg, 75 %)을 오일로서 수득하였다.
실시예 68
Figure 112007069081241-PCT00125
(Z)-N-((2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3- 메틸헵타 -2,6- 디엔아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 67 로부터의 표제 화합물 (155 mg, 0.368 mmol)의 용액을 실시예 21 로부터의 표제 화합물 (58 mg, 0.42 mmol), HOBT (65 mg, 0.42 mmol) 및 EDC (78 mg, 0.41 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (133 mg, 67 %)을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 69
Figure 112007069081241-PCT00126
(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15- 메톡시 -15-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-5- 메틸 -14-옥사-2- 아자 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -3-온 및 ( 1R ,4Z,8E,13R,15R)-15-메톡시-15-((R)-3-(4-메톡시 벤질 )-2-옥소티아졸리딘-4-일)-5-메틸-14-옥사-2-아자- 비시클로 [11.3.1]헵타데카-4,8- 디엔 -3-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸헵타-2,6-디엔아미드로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메 틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70
Figure 112007069081241-PCT00127
펜트 -4- 에닐 (2R,4R,6R)-2- 메톡시 -2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르바메이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 67 로부터의 표제 화합물 (113 mg, 0.269 mmol) 용액을 디클로로메탄 (0.8 mL) 중 4-니트로페닐 펜트-4-에닐 카르보네이트 (88 mg, 0.35 mmol) 용액, 디이소프로필에틸아민 (0.061 mL, 0.35 mmol) 및 촉매량의 DMAP (0.2 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 직접 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (119 mg, 83 %)을 오일로서 수득하였다.
실시예 71
Figure 112007069081241-PCT00128
(1R,13R,15R,Z)-15- 메톡시 -15-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-4,14- 디옥사 -2- 아자 - 비시클로[11.3.1]헵타데크 -8-엔-3-온 및 (1R,13R,15R,E)-15-메톡시-15-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-4,14- 디옥사 -2- 아자 - 비시클로 [11.3.1]헵타데크-8- 엔 -3-온
실시예 36 에 제시된 방법을 적용하나, 펜트-4-에닐 (2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트로 (Z)-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일) 3-메틸헵타-2,6-디에노에이트를 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 72
Figure 112007069081241-PCT00129
(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-히드록시-5- 메틸 -15-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-14-옥사-2- 아자 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -4,8- 디엔 -3-온, 화합물 8c
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-15-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-5-메틸-14-옥사-2-아자-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-3-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온으로 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 8E-이성질체와 함께 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.30-1.95 (m, 7H), 1.78 (s, 3H), 1.80-2.60 (m, 7H), 3.40-3.51 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.15-4.41 (m, 2H), 5.23-5.37 (m, 2H), 5.77 및 5.79 (단일선, 1H), 6.12 및 6.14 (단일선, 1H), 7.08 및 7.30 (이중선, J= 8 Hz, 1H).
실시예 73
Figure 112007069081241-PCT00130
(1R,13R,15R,Z)-15-히드록시-15-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-4,14- 디옥사 -2-아자- 비시클로[11.3.1]헵타데크 -8-엔-3-온, 화합물 8d
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (1R,13R,15R,Z)-15-메톡시-15-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-4,14-디옥사-2-아자-비시클로[11.3.1]헵타데크-8-엔-3-온으로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74
Figure 112007069081241-PCT00131
(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-히드록시-2-((R)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-6-( 펜트 -4- 에닐 )- 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3- 메틸헵타 -2,6- 디엔아미드 , 화합물 Ia
실시예 46 에 제시된 방법을 적용하나, (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-메톡시-2-((R)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-6-(펜트-4-에닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸헵타-2,6-디엔아미드로 (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-메톡시-5-메틸-3-옥소-2,14-디옥사-비시클로[11.3.1]헵타데카-4,8-디엔-15-일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온을 대체하도록 변형하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.35-1.74 (m, 6H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.24 (quar, J= 7 Hz, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.62-2.79 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.94-5.07 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.71-5.90 (m, 3H), 6.87 (m, 1H).
실시예 75
액틴 중합 저해 검정
액틴 중합의 동력에 대한 시험 화합물의 정량적 효과를, 제조자 (Cytoskeleton Inc; Denver, CO)의 지시에 따라, 비(non)-근육 액틴 중합 키트인 Actin Polymerization Biochem Kit 를 사용하여 측정하였다. 본 검정은 피렌 액틴의 형광 강도를 평가하는데, 여기서 상기 형광 강도는 단량체성 액틴보다 중합체성 액틴에서 더 크다. 피렌-표지된 액틴의 형광 강도의 증가를 억제하는 능력을 측정함으로써 액틴 회합을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하였다. 그 결과를 표준 시험 농도 10 uM 에서 측정된 억제 % 로 나타내었다.
Figure 112007069081241-PCT00132
실시예 76
NIH /3 T3 세포 형태 검정
NIH/3T3 세포를 글루타민 및 10% Colorado Calf Serum 함유 DMEM-H 에서 성장시켰다. 세포를 합류 (confluence)에 이르기 전에 정기적으로 계대접종하였다. 실험 18 내지 24 시간 전에, 상기 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립 (coverslip) 위로 플레이팅하였다. 실험일에 세포 배양 배지를 제거하고, 10 nM 내지 100 uM 의 시험 화합물을 함유한 배지로 교체하고, 세포를 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션하였다. 이어서, 배양 배지를 제거하고, 세포를 가온된 PBS 로 세척하고, 가온된 4% 파라포름알데히드로 10 분간 고정하였다. 세포를 0.5% 트리톤-X 로 투과성을 높이고, TRITC-콘쥬게이션된 팔로이딘으로 염색하고, Nikon Eclipse E600 외형광 (epifluorescent) 현미경을 사용하여 이미지화하여, 액틴 분열 정도를 측정하였다. 액틴 세포골격의 완전한 분해가 관찰된 농도로서 그 결과를 나타내었다.
화합물 완전한 액틴 분열이 일어난 농도, uM
8 5
8a 15
8b 25
본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방식 및 방법이 현재 매우 풍부하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 기재되어 있어서, 당업자는 동일한 것을 제조하고 사용할 수 있다. 전술한 것들은 본 발명의 바람직한 구현예를 기술한 것이고, 청구항에 설명된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에 관한 주제를 특별히 지적하고, 명확하게 주장하기 위해, 하기 청구범위로 본 명세서를 끝맺는다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체 (tautomer), 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112007069081241-PCT00133
    {식 중:
    X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
    Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
    Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
    Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R1-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    단, 제 1 조건은, Z1 = S 또는 O 인 경우; R2 는 H 가 아니고;
    제 2 조건은, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 및 Q2 가 O 인 경우, 그리고 R2 가 하기 기 중 하나로부터 선택되는 경우:
    메틸,
    Figure 112007069081241-PCT00134
    또는
    Figure 112007069081241-PCT00135
    ;
    이때, R1 은 3-모노메틸-치환된 알킬이 아니거나, 또는 R1 은 하기 기가 아님:
    Figure 112007069081241-PCT00136
    ,
    Figure 112007069081241-PCT00137
    ,
    Figure 112007069081241-PCT00138
    또는
    Figure 112007069081241-PCT00139
    (상기 구조에서, 화살표로 표시된 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 기 R1 의 부착 지점을 나타냄)}.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    X1 = S, O 또는 NR3 이고;
    Y1 = NR6 이고;
    Y2 = O 또는 NR7 이고;
    Z1 은 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 O 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1 또는 2 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬임.
  3. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112007069081241-PCT00140
    {식 중: X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
    Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
    Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
    Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R1-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    단, 제 1 조건은, Z1 = S 또는 O 인 경우, R2 는 H 가 아니고;
    제 2 조건은, n = 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 이 O, Q2 가 O 인 경우, 그리고 R1 이 임의 치환된 알킬 또는 알케닐이고 피란 고리에의 부착 지점에서 CH2CH2 로 시작하는 경우, 이때 R1 은 하기의 것임:
    Figure 112007069081241-PCT00141
    (식 중, 화살표로 표시된 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 R1 기의 부착 지점을 나타내고,
    R9-R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 알케닐 (이는 임의 치환됨)이고,
    R11 은 H, 할로, 알킬, 알케닐 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고, 여기서 W = O, S, SO, SO2, NH 또는 N-알킬이고,
    R12 는 H, 알킬 또는 알케닐이며,
    단, R9 가 H 이고 R10 이 메틸인 경우, 이때, R11 은 H, 할로 또는 -W-R12 임)}.
  4. 제 1 항에 있어서, A1 및 A2 가 모두 수소이고, X1 을 포함하는 고리가 완전 포화인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물 1, 1a, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7 또는 7a 인 화합물.
  6. 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure 112007069081241-PCT00142
    {식 중:
    Ra 는 길이 4 내지 15 원자인 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 내지 3 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 4 개의 불포화, 1 내지 2 개의 시클로알킬, 1 내지 2 개의 아릴, 1 내지 2 개의 헤테로아릴, 또는 1 내지 2 개의 헤테로사이클 고리를 포함하고, 임의 치환되며;
    X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
    Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
    Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
    Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    단, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 및 Q2 가 O 인 경우, 이때, Ra 는, Z1 에의 말단 부착 지점에서부터 번호를 매겼을 때, 3-모노메틸-치환되지 않거나; 또는 Ra 는 하기 기가 아님:
    Figure 112007069081241-PCT00143
    ,
    Figure 112007069081241-PCT00144
    ,
    Figure 112007069081241-PCT00145
    또는
    Figure 112007069081241-PCT00146
    (상기 구조에서, 화살표로 표시된 가장 오른쪽의 결합은 Ra 의 Z1 에 대한 부착 지점을 나타내고, 화살표로 표시된 가장 왼쪽의 결합은 화학식 II 의 피란 고리에 대한 Ra 의 부착 지점을 나타냄)}.
  7. 제 6 항에 있어서, Ra 는 길이 6 내지 13 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, Ra 는 길이 8 내지 11 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    Ra 는 길이 6 내지 13 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임의로 1 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되고;
    X1 = S, O 또는 NR3 이고;
    Y1 = NR6 이고;
    Y2 = O 또는 NR7 이고;
    Z1 은 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 O 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1 또는 2 이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬임.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    Ra 는 길이 8 내지 11 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 3 개의 불포화를 포함하며 임의 치환되고;
    X1 = S 이고;
    Y1 = NH 이고;
    Y2 = O 또는 NR7 이고;
    Z1 은 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 O 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1 이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알킬알킬임.
  11. 제 6 항에 있어서, A1 및 A2 가 모두 수소이고, X1 을 포함하는 고리가 완전 포화인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서, 화합물 8, 8a-8d, 9, 10, 10a-10d 및 11-27 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 화합물 8, 8a 또는 8b 인 화합물.
  14. 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure 112007069081241-PCT00147
    {식 중:
    X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
    Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
    Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
    Z1 은 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    Ra 는 하기의 것임:
    (CH2)m1-(CR9R10)-(CH2)m2-V1-(CH2)m3-V2
    (식 중:
    m1, m2, 및 m3 은 독립적으로 0 내지 5 이고, m1+m2+m3 은 2 내지 14 이며;
    R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고;
    W = O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, N-시클로알킬, N-아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    R12 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    V1 은 NR13, O, S, SO, S02, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, -C-(삼중결합)-C-, -OC(=O)-,-C(=O)O-,-N(R13)C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)C(=O)O-, -OC(=O)N(R13)-, -N(R13)S02-, -SO2N(R13)-, -N(R13)C(=O)N(R14)-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클이거나 또는 존재하지 않고;
    V2 는 NR13, O, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, -C-(삼중결합)-C-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클이거나 또는 존재하지 않고;
    R13 및 R14 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    단, m1 이 2, m2 가 0, m3 이 2, V1 이 시스-CH=CH-, V2 가 -C(Me)=CH-, R9 가 H, 그리고 R10 이 알킬인 경우, 이때 R10 은 C2-C1O 알킬임)}.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R3-R8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬알킬 (이는 임의 치환됨)이고;
    R9 및 R10 은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬 (이는 임의 치환됨)이고;
    V1 은 O, S, 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, 시클로알킬, 아릴 이거나 또는 존재하지 않고;
    V2 는 시스 -C(R13)=C(R14)-, 트랜스 -C(R13)=C(R14)-, 시클로알케닐 또는 아릴임.
  16. 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure 112007069081241-PCT00148
    {Ra 는 길이 4 내지 15 원자의 알킬렌 사슬이고, 여기서 상기 알킬렌 사슬의 탄소 원자는 임으로 1 내지 3 개의 O, S 또는 N 원자로 교체되고, 상기 알킬렌 사슬은 임의로 1 내지 4 개의 불포화, 1 내지 2 개의 시클로알킬, 1 내지 2 개의 아릴, 1 내지 2 개의 헤테로아릴, 또는 1 내지 2 개의 헤테로사이클 고리를 포함하고 임의 치환되며;
    X1 = S, O, NR3 또는 CR4R5 이고;
    Y1 = S, O 또는 NR6 이고;
    Y2 = S, O 또는 NR7 이고;
    Z1 = S, O, NR8 이거나 또는 존재하지 않고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 O 또는 S 이고;
    A1 및 A2 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 (이는 임의 치환됨)이고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R3-R8 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클 (이는 임의 치환됨)이고;
    단, n 이 1, X1 이 S, Y1 이 NR6, Y2 가 O, Z1 이 부존재, Q1 이 O, Q2 가 O 인 경우, 그리고 Ra 가 길이 9 또는 11 탄소이고 피란 고리에의 부착 지점에서 CH2CH2 로 시작하고 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하지 않은 경우, 이때 Ra 는 하기의 것임:
    Figure 112007069081241-PCT00149
    (식 중, Rb 는 길이 C6-C8 이고 임의로 1 내지 4 개의 불포화를 포함하고 임으로 시클로알킬 고리를 포함하며 임의 치환된 알킬렌 사슬이고, R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 또는 -W-R12 (이는 임의 치환됨)이고, 여기서, W = O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, N-시클로알킬, N-아릴 또는 N-헤테로아릴이고, R12 는 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    단, R9 가 H 이고, R10 이 알킬인 경우, 이때 R10 은 C2-C10 알킬임)}.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물.
  18. 안내압 감소를 필요로 하는 환자에게, 액틴 세포골격을 변형시키는데 유효한 양으로, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 안내압 감소 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 화합물을 안과적 제형물 형태로 눈에 국부적으로 투여하는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7785624B2 (en) * 2006-03-02 2010-08-31 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical latrunculin formulations
US7414137B2 (en) * 2006-03-23 2008-08-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 3,4-disubstituted-thiazolidin-2-ones
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
US20110136880A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Khalid El Sayed Latrunculin-Based Macrolides and Their Uses
BR112013001015A2 (pt) * 2010-07-27 2016-05-24 Inspire Pharmaceuticals Inc método por tratar doenças oftálmicas que usam compostos de inibidor de cinase em formas de prodrug
EP2437063B1 (en) * 2010-08-10 2014-05-07 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Devices and methods for controlling actin filaments growth and organization using micropatterned nucleation sites

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857538A (en) * 1987-11-30 1989-08-15 The Research Foundation Of State University Of New York New compounds for the study and treatment of microfilament organization in cells
US5798380A (en) 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US6586425B2 (en) * 1996-02-21 2003-07-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy

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