KR20070115880A - 혈전탄성초음파영상 기법을 사용하여 인자 ｘⅲ와 섬유소원결핍 상태를 식별하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 혈전탄성초음파영상 기법을 사용하여, 인자 XIII 결핍을 판정하는 방법, 섬유소원 결핍을 판정하는 방법 및 인자 XIII 결핍과 섬유소원 결핍을 식별하는 방법에 관한 것이다. 혈전탄성초음파영상 매개변수의 평가를 토대로 하여, 결핍 상태에 있는 인자 XIII 및/또는 섬유소원의 신속하고 선별적인 대체가 가능하다.
혈전탄성초음파영상, 인자 XIII, 섬유소원, TEG, TEG 매개변수

Description

혈전탄성초음파영상 기법을 사용하여 인자 ＸⅢ와 섬유소원 결핍 상태를 식별하는 방법{Method for differentiating a XIII factor and fibrinogen deficiency states by means of thrombelastographic engineering}
본 발명은, 혈전탄성초음파영상(TEG: thrombelastography) 기법을 사용하여, 인자 XIII 결핍을 판정하는 방법, 섬유소원 결핍을 판정하는 방법 및 인자 XIII 결핍과 섬유소원 결핍을 식별하는 방법에 관한 것이다. 혈전탄성초음파영상 매개변수의 평가를 토대로 하여, 결핍 상태에 있는 인자 XIII 및/또는 섬유소원의 신속하고 선별적인 대체가 가능하다.
혈전탄성초음파영상 (TEG)은 진동 시스템에서 응괴 형성 또는 용해를 기계적으로 조사하는 진단 방법이다. 이 방법에서, 용기 (컵)가 측정 막대 (핀) 주변을 진동하는 상태 (통상의 TEG)이거나, 또는 용기가 고정되고 핀이 진동 회전 운동한다 (ROTEG 또는 ROTEM). 컵과 핀 사이에서 생긴 기계적 힘이 기록된다. 혈액 또는 혈장이 응고하기 시작하자마자, 초기 측정 시그널에서 변화가 생긴다. 두 디자인 모두 본원에서는 TEG로서 칭한다.
TEG는 응고-관련 매개변수 (TEG 매개변수), 예를 들면 2 mm의 크기(amplitude)로 처음 현저한 응괴 형성을 이루는데 소요되는 기간 (응고 또는 반응 시간 r), 20 mm의 크기로 응괴 두께를 이루는데 소요되는 기간 (k 값), 응괴가 형성되는 속도 (알파 앵글), 최대 크기 (MA: maximum amplitude)에서 또는 목적하는 또 다른 임의의 시점에서 응괴의 기계적 특성, MA까지의 소요 기간 (TMA), 또는 응괴 강도가 섬유소용해로 인해 다시 특정 값으로 강하될 때까지의 기간을 측정하기 위하여, 혈액 또는 혈장을 조사하는데 사용된다. 임상적으로, TEG는 예를 들어, 심장 수술, 간 이식, 복부 대수술에서 특히 응고병증의 평가를 위한 진단적 측정으로서, 및 수술전후 (perioperative) 응고 관리 중의 준-병실임상 시험(quasi-bedside test)으로서 사용된다 [참조 문헌: Kettner SC et al. (1999) Anesth Analg; 89: 580-584; Shore-Lesserson L et al. (1999), Anesth Analg; 88: 312-319; Harding SA et al. (1997), Br J Anaesth: 175-179; Kettner SC et al. (1998), Anesth Analg; 86: 691-695, Pivalizza EG et al. (1998), J Cardiothorac Vasc Anesth; 12: 305-308, Mahla E et al. (2001), Anesth Analg; 92: 572-577; Calatzis AN et al. (1996), Eur Surg Res; 28: S1 (89)].
TEG는 표준 응고 진단술 (특히, Quick, aPTT, 혈소판 계수, AT III, 섬유소원, D 이량체, 출혈 시간)에 추가로 이용될 수 있으며, 이는 출혈 경향에 관한 신속한 정보를 위한 수치를 판정하는데 보다 시간-소모적이다. 이는 응고병이 광범위한 외과 시술 중에 또는 다중외상 (polytraumata) 후에 생긴 경우에 특히 중요한데, 그 이유는 심각한 지혈 장애가 빠르게 2차 조직 손상의 발달을 일으키고, 보다 시간 소모적인 표준 응고 진단을 토대로 하는 통상의 지혈 요법에 종종 내성이 있기 때문이다.
상기 TEG 매개변수는 혈전탄성초음파영상 관련 인자로서 아래에서 칭해지는 수 많은 인자에 의해 영향을 받는다. 혈전탄성초음파영상 관련 인자로는 특히 섬유소원, 인자 XIII 및 혈소판 수준, 및 섬유소용해 시스템의 성분, 예를 들어 플라스민, 플라스민 활성화제 및 플라스민 억제제가 있다. 예를 들어, 응고 기질인 섬유소원은 응괴 안정성과 상관관계가 있다. 이는 혈전탄성초음파영상에서 명백히 밝혀질 수 있다. 게다가, 인자 XIII는 마찬가지로, 섬유소원으로부터 형성된 섬유소의 가교결합에 의해 응괴의 기계적 특성을 조절하고, 이의 용해를 제한한다 (P. Lauer et al. (2002), Thromb Haemost; 88: 97-974). 지금까지 상기 두 가지 효과는 혈전탄성초음파영상에서 서로 명백히 구분될 수 없었는데, 그 이유는 이들이 혈전탄성초음파영상의 핵심적인 측정에 똑같이 영향을 주기 때문이다. 섬유소원 및 인자 XIII는 둘 모두 매개변수인 응고 시간 (r), 최대 응괴 강도, 응괴 형성 속도의 척도로서의 알파 앵글, 및 응괴의 용해 시간에 현저하게 영향을 준다 (Nielsen VG et al. (2004), Anesth Analg; 99: 120-123). 후천적 결핍 상태에서, 예를 들어 다중외상 또는 비교적 대 외과 시술에서, 섬유소원 및 인자 XIII 수준이 반드시 똑같이 감소하는 것은 아니기 때문에, 지금까지, 혈전탄성초음파영상을 기초로 하여, 하나의 성분 또는 또 다른 하나의 성분에 명백히 유리한 선별적 치료 시술이 불가능하였다. 따라서, 특정 방법이, 신속한 TEG 진단에 근거하여, 출혈 경향이 인자 XIII 결핍 및/또는 섬유소원 결핍에 기인한 것인지를 보고할 수 있다면 바람 직할 것이다.
목적 및 달성의 개요
본 연구는, 혈전탄성초음파영상 기법을 사용하여, 바람직하게는, 지혈 장애에서 영향을 주는 변수인 인자 XIII와 섬유소원을 명백히 식별될 수 있도록 하고, 지혈 장애에서 이들 각각의 비율을 산정하여, 소실 인자의 대체를 통해 선별적 치료 시술을 가능케 함으로써, 예를 들어 인자 XIII 및 섬유소원과 같은 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 내용물을 판정할 수 있도록 하는 목적을 기반으로 한다.
상기 목적은, 상응하는 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 억제제의 존재하에서의 특정 TEG 매개변수를 상기 억제제의 부재하의 특정 TEG 매개변수와 비교하고/하거나, 상응하는 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 활성화제의 존재하에서의 특정 TEG 매개변수를 상기 활성화제의 부재하의 특정 TEG 매개변수와 비교하고/하거나, 상응하는 혈전탄성초음파영상 관련 인자를 첨가했을 때의 특정 TEG 매개변수를 상기 관련 인자를 첨가하지 않았을 때의 특정 TEG 매개변수와 비교함으로써, 하나 이상의 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 결핍을 측정할 수 있도록 하는 방법을 개발함으로써 달성되었다.
특히, 혈전탄성초음파영상의 인자인 인자 XIII 및 섬유소원의 내용은, 인자 XIII의 억제제를 사용하거나 사용하지 않고/않거나, 인자 XIII를 첨가하거나 첨가하지 않고/않거나, 섬유소원의 활성화제를 첨가하는 측정을 수행함으로써 식별될 수 있다. 이들 접근법의 TEG 매개변수를 비교함으로써, 개개의 인자의 영향이 결 정될 수 있으며, 안정한 지혈을 달성하기 위한 개개 성분의 필요한 대체 정도가 결정될 수 있다. 이러한 수단에 의해, 예를 들어, 수술중 대량출혈이 보다 더욱 선택적으로 신속히 치료될 수 있으며, 수술후 지혈 장애의 위험, 및 특정 환경에서 이에 의해 야기된 상처 치유 장애가 인지될 수 있으며, 또한 개개의 성분을 대체함으로써 특이적으로 피할 수 있다. TEG 매개변수에 영향을 주는 또 다른 성분, 예를 들어 혈소판 계수 및 활성 또는 섬유소용해 활성은 공지된 방법에 의해 억제될 수 있다.
예를 들어, 반응 시간 (r), 최대 크기 (MA), 최대 크기에 도달할 때까지의 시간 (TMA) 또는 인자 XIII 억제제의 존재 또는 부재하의 알파 앵글과 같은 TEG 매개변수를 비교함으로써, 지혈 장애의 원인으로서 인자 XIII 결핍과 다른 결핍 상태를 식별할 수 있다.
인자 XIII의 억제제로는, 예를 들어 인자 XIII에 대한 항체, 트리데긴 (tridegin) [참조문헌: Finney S. et al. (1997), Biochem J. 324: 797-805]과 같은 펩티드 억제제, 또는 인자 XIII의 저분자량 억제제, 예를 들어 푸트레스신 (putrescin), 단실카다베린 (dansylcadaverine) 등 [참조문헌: Prasa D. et al. (2002), H mostaseologie 22: 29-33]이 사용된다. 인자 XIII 억제제 또는 인자 XIII 억제제의 농도는, 조사된 샘플 중의 인자 XIII 활성이 특이적으로 완전히 억제되도록 선택되어야 바람직하다.
환자 중의 인자 XIII 수준이 낮을수록, 인자 XIII 억제제의 존재하에서 측정된 TEG 매개변수의 값과 인자 XIII 억제제의 부재하에서 측정된 TEG 매개변수의 값 사이의 차이가 적을 것이다. 인자 XIII 억제제의 존재 및 부재하에서 TEG 매개변수에서의 차이를 평가함으로써, 비교적 적은, 적당한 또는 심각한 인자 XIII 결핍이 존재하는지를 결론지을 수 있다. 인자 XIII 결핍증이 있는 환자로부터 수득된 전혈 샘플에 상이한 양의 인자 XIII를 보충하고, 이들 샘플 중에 인자 XIII의 억제제의 존재 및 부재하에 혈전탄성초음파영상을 비교함으로써, 효과가 표준 곡선의 형태로 제시될 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 곡선은, 환자 샘플 중의 인자 XIII 수준을 인자 XIII 억제제의 존재 및 부재하의 TEG 매개변수의 차이로부터 측정가능하도록 해준다. 바람직하게는, 상응하는 표준 곡선은 상이한 섬유소원 함량에서 플롯팅된다.
인자 XIII 억제제의 존재 및 부재하의 환자 샘플 중의 차이점 내지 환자 혈장 대 대조군 샘플의 TEG 매개변수 (억제제 첨가)의 비를 참조하면, 측정 차이에 관한 결과가 가능하므로, 예를 들어 최대 크기의 경우에 다음 식을 작성하여 상이한 섬유소원 수준을 고려한다: (MA억제제를 함유하지 않는 샘플 - MA억제제를 함유하는 샘플) (MA억제제를 함유하는 대조군/억제제를 함유하는 샘플).
혈소판-저조 및 혈소판-풍부 혈장을 사용하여 유사한 표준 곡선을 또한 수득할 있다. 본 발명자들은 혈장 중의 인자 XIII의 표준 곡선의 70% 값 이하를 치료되어야 하는 인자 XIII 결핍 상태라고 말한다 [참조문헌: T. Muto et al. (1997), Biomed. Progress 10: 16-19].
달리, 인자 XIII 결핍은 TEG 중에 인자 XIII를 첨가하거나 첨가하지 않은 샘플을 비교함으로써, 역 과정으로 검출될 수 있다. 이때, TEG 매개변수 중의 작은 차이는, 인자 XIII 억제제를 사용했을 때와는 다르게, 샘플 중의 인자 XIII 의 표준 곡선을 나타내는 반면에, 큰 차이는 심각한 인자 XIII 결핍을 지적한다. 상기한 바와 같이, 인자 XIII-결핍 전혈 또는 혈장을 기초로 하여, 상기 절차를 위하여, 보다 정확한 진단을 가능케 하는 표준 곡선을 플롯팅할 수 있다. 인자 XIII를 첨가하는 경우에, 완전한 인자 XIII 결핍 상태일지라도 100% 인자 XIII를 제공하는 양을 적어도 첨가한다. 바람직하게는, 비교시 샘플 중에 함유된 F XIII가 무시될 수 있도록, 훨씬 더 많은 F XIII 양이 사용된다.
마찬가지로 TEG 매개변수에 강하게 영향을 주는 섬유소원 수준과 관련하여 차별적 진단을 개선하기 위하여, 본 발명의 또 다른 양상은 혈전탄성초음파영상 매개변수를 사용하여 환자의 혈액 중의 섬유소원 수준을 측정하는 것이다.
있을 수 있는 섬유소원 결핍을 평가하는 하나의 방법으로는, 섬유소원을 활성화하지만 인자 XIII에 대하여는 반응하지 않는 프로테아제로 전혈 샘플, 또는 혈소판-저조 또는 혈소판-풍부 혈장을 처리하는 것이 있다. 예를 들면, 뱀독으로부터 분리된 프로테아제인 바트록소빈(batroxobin)을 사용함으로써, 샘플의 섬유소원이 (인자 XIII에 의한 가교결합 없이) 섬유소로 전환될 수 있고, 표준 대조군 (건강한 제공자의 혈액 또는 혈장)과 비교하여, 섬유소원 감소가 검출될 수 있다. 본원에서는, 측정 과정 중에 인자 XIII 활성화를 피하기 위하여, 히루딘의 존재하에 작업을 하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 유형의 TEG 조사를 수행하는 경우에, 몇분 이내에 섬유소원을 활성화시키고 이를 중합화시켜 응괴를 형성시키기 위하여는, 첨가되는 프로테아제의 양이 충분해야 한다. 바트록소빈의 경우에, 섬유소원은 몇 분 이내에 AA 섬유소원으로 전환되어야 하며, 이는 중합화되어 응괴를 형성한다. 조사된 TEG 매개변수의 정상값과의 차이가 클수록, 환자 샘플 중의 섬유소원 결핍이 크다. 섬유소원 활성화는 인자 XIII의 활성화를 억제하는 인자의 존재하에, 예를 들어 히루딘과 같은 트롬빈 억제제의 존재하에서 유리하게 일어난다.
마찬가지로, 혈소판이 응괴 특성에 영향을 줄 수 있으므로, 전혈 중의 TEG 매개변수에 영향을 줄 수 있으므로, 혈소판 효과를 동시에 배제하는 차별적 진단을 수행하는 바람직한 방법이 본 발명의 또 다른 양상이다. 예를 들면, 섬유소원과 인자 XIII의 식별이 원칙적으로 전혈 및 혈장 모두에서 가능하기 때문에, 혈소판-저조 혈장을 사용하는 것이 가능하다. 혈장의 경우에, 예를 들어 aPTT 시약 또는 조직 인자 시약과 같은 계면 시약이 응고의 개시를 위하여 사용되어야 한다. 달리, 혈소판-풍부 혈장 또는 전혈을 사용하는 경우에, 예를 들어 사이토찰라신(cytochalasin) 및/또는 아브식시마브(abciximab)와 같은 혈소판 길항제의 존재하에서의 TEG 매개변수의 측정은 혈소판 효과를 배제하면서 수행될 수 있다. 특히 바람직한 태양은 사이토찰라신 D 및 아브식시마브의 배합물에 의해 혈소판 효과를 제거하는 것이다 [참조문헌: Lang et al.; J Thromb Haemost. 2004; 2(1): 147-53].
혈전용해 시스템이 마찬가지로 응괴 특성에 영향을 줄 수 있고, 따라서, TEG 매개변수에 영향을 줄 수 있기 때문에, 혈전용해 시스템의 성분을 억제하는 것이 혈전용해 시스템의 영향을 배제하는데 유리하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은, 예를 들어 플라스민 또는 혈장 활성화제의 혈전용해 활성의 동시적 억제로, 또는 플라스민 억제제의 동시적 활성화로 기술되는 차별적 진단을 수행하는 것이다. 본원에서, 본원에서 바람직한 태양은 아프로티닌, α2-항플라스민, 또는 유사한 억제제, 또는 달리 저분자량의 억제제의 존재하에서 TEG를 수행하는 것이다.
특히 바람직한 태양은, 혈소판 영향을 동시에 배제하고 또한 혈전용해 시스템을 억제하면서 TEG를 수행하는 것이다.
상기 방법은 혈전탄성초음파영상 시스템에서 혈소판 및 혈전용해 시스템의 효과를 제거할 수 있고, 인자 XIII 결핍과 섬유소원 결핍 간의 식별을 수행할 수 있다. 본원에서 특정 이점은, 인자 XIII 수준 및 섬유소원 수준이 TEG에 의해 신속히, 환자 가까이서 측정될 수 있으므로 진단 결과가 직접적으로 치료학적으로 전환될 수 있다는 데 있다.
또한, 인자 XIII 억제제를 사용함으로써, 혈소판 길항제 또는 섬유소용해 억제제의 존재 또는 부재하에 TEG에 의해 이들 측정에 영향을 주는 인자인 인자 XIII를 억제하여 혈소판 효과를 보다 명확히 진단할 수 있다.
또한, 본 발명은, 인자 XIII 수준 및 섬유소원 수준의 측정 방법 및 섬유소원 결핍과 인자 XIII 결핍 상태의 식별 방법에 추가하여, 인자 XIII 억제제 및/또는 인자 XIII 및/또는 섬유소원 활성화제 및 임의로 혈소판 길항제 (예: 사이토찰라신 D, 아브시식마브) 및 섬유소용해 시스템의 억제제와 같은 또 다른 제제를 포함하는 진단 키트에 관한 것이다. 다중채널에 의해, 인자 XIII 및/또는 섬유소원의 대체 요구에 관한 복잡한 설명을 얻을 수 있다.
진단 키트의 일 태양에서, 본원에서는 시약은 이미 처음에 TEG 컵 속에 도입된다.
1. 인자 XIII 항체의 첨가에 의한 혈장 중의 인자 XIII의 억제
인자 XIII의 영향을 정량적으로 측정하기 위하여, 하나의 실험에서 인자 XIII 억제제 (항-인자 XIII IgG 제제)를 첨가하거나 첨가하지 않은 표준 사람 혈장을 TEG로 분석하였다. aPTT 시약을 첨가하여 응고 반응을 촉진시켰다. 시험 배취(batch)는 다음을 함유하였다: NaCl 용액 또는 상이한 희석의 항-인자 XIII IgG 제제 (30 ㎕), 파트롬틴(Pathromtin) SL (50 ㎕, Dade Behring), 표준 사람 혈장 (200 ㎕) 및 200 mM CaCl2 용액 (20 ㎕). 상기 시약들을 피펫으로 37℃의 컵 속에 넣고, Haemoscope 장치를 사용하여 TEG 측정을 개시하였다. 아래의 측정 매개변수를 분석하였다: R, 알파 앵글, 최대 크기, 및 최대 크기에 도달할 때까지의 시간.
Figure 112007057354634-PCT00001
상기 결과는, 인자 XIII 억제가 측정된 TEG 매개변수에 대해 분명히 효과를 미친다는 것을 보여준다. 따라서, 최대 크기가 감소된 환자 샘플에서의 비교 배취 (+/- 인자 XIII 억제제)는, 샘플 중에 적당량의 인자 XIII가 여전히 존재하는지 또는 이것이 현저하게 감소하는지를 판단할 수 있도록 해준다 (인자 XIII 수준이 감소하면, 인자 XIII 억제제의 효과가 또한 정상 인자 XIII 수준에서 보다 더 낮아진다는 것이 판명되었다).
2. 저분자량 인자 XIII 억제제의 존재 및 부재하에 유사한 측정에 의한 혈장 및 전혈의 조사
인자 XIII의 영향을 정량적으로 측정하기 위하여, 저분자량 인자 XIII 억제제를 첨가하거나 첨가하지 않은 표준 사람 혈장을 TEG에 의해 분석하였다. 응고 반응은 조직 인자 시약의 첨가에 의해 개시되거나 촉진되었다. 시험 배취는 다음을 함유하였다: 200 ㎕의 혈장, 30 ㎕의 NaCl 용액 (대조군) 또는 상이한 희석의 억제제 용액, 50 ㎕의 조직 인자 시약 (Thromborel S, Dade Behring) 및 20 ㎕의 염화칼슘 용액 (200 mmol/l). 상기 시약들을 피펫으로 37℃의 컵 속에 넣고, Haemoscope 장치를 사용하여 TEG 측정을 개시하였다. 달리, 염화칼슘을 이전에 조직 인자 시약에 첨가하여, 반응을 개시시킬 수 있다. 반응 시간 (R), 알파 앵클, 최대 크기 (MA) 및 최대 크기 (MA)에 도달하는데 걸리는 시간의 측정 매개변수를 측정하고 평가하였다.
F XIII 내용물의 식별을 위한 F XIII 억제제로서, 상이한 희석액의 푸트레스신(putrescin), 히스티딘, 단실카다베린(dansylcadaverine) 또는 1,3,4,5-테트라메틸-2-[(2-옥소프로필)티오]이미다졸륨 클로라이드를 사용하였다. 본원에서 혈장을 사용하여 수행한 연구는 또한 원칙적으로 전혈에도 적용될 수 있다.
Figure 112007057354634-PCT00002
Figure 112007057354634-PCT00003
Figure 112007057354634-PCT00004
연구조사된 억제제가 F XIII의 작용을 억제할 수 있으며 예를 들어 최대 크기 (MA)와 같은 관련 TEG 매개변수가 여전히 이용가능한 F XIII 내용물에 현저하게 반응한다는 것이 관찰된다. 이러한 방법으로, F XIII-결핍 혈장이 확인될 수 있는데, 그 이유는 이러한 유형의 혈장은 F XIII 억제제의 효과를 나타내지 않거나 효과를 단지 제한된 수준으로만 나타내기 때문이다. 상기 연구조사로부터, 억제제의 바람직한 농도로서 이들은 F XIII에 의해 영향받는 매개변수, 예를 들어 최대 크기 MA가 더 이상 명백하게 감소하거나 증가하지 않는 결과를 초래한다. 1,3,4,5-테트라메틸-2-[(2-옥소프로필)티오]이미다졸륨 클로라이드의 경우에, 이는 예를 들어 1 ㎍/ml의 최종 농도, 특히 바람직하게는 약 3 ㎍/ml 이상의 최종 농도이다.
3. 섬유소원 및 인자 XIII (가상 예)의 결핍의 진단을 위한 차별적 연구
인자 XIII 및 섬유소원 또는 추가의 인자의 응고-관련 잔류 능력의 평가를 위한 차별적 TEG 분석. 전체 범위의 조건을 조사하거나 각각의 문제에 따라 선택할 수 있다.
실험 배취:
a) 변화되지 않은 샘플,
b) 인자 XIII 항체의 존재하의 샘플,
c) (예를 들어, 히루딘의 존재하의) 바트록소빈에 의해 응고된 샘플,
d) 혈소판 길항제의 존재하의 샘플 (전혈 또는 혈소판-풍부 혈장의 경우),
e) 아프로티닌의 존재하의 샘플,
f) 아프로티닌 및 혈소판 길항제의 존재하의 샘플 (전혈 또는 혈소판-풍부 혈장의 경우),
g) F XIII 억제제, 혈소판 길항제 및 섬유소용해 억제제의 존재하의 샘플 (전혈 또는 혈소판-풍부 혈장의 경우).
상응하는 첨가량의 존재 또는 부재하에 정상 혈액 또는 정상 혈장을 사용한 과거의 TEG 측정과의 비교를 수행한다.

Claims (16)

  1. 상응하는 혈전탄성초음파영상 (TEG: thrombelastography) 관련 인자의 억제제의 존재하에서의 특정 TEG 매개변수를 상기 억제제의 부재하의 특정 TEG 매개변수와 비교하고/하거나, 상응하는 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 활성화제의 존재하에서의 특정 TEG 매개변수를 상기 활성화제의 부재하의 특정 TEG 매개변수와 비교하고/하거나, 상응하는 혈전탄성초음파영상 관련 인자를 첨가했을 때의 특정 TEG 매개변수를 상기 관련 인자를 첨가하지 않았을 때의 특정 TEG 매개변수와 비교함으로써, 하나 이상의 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 결핍을 판정하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인자 XIII 억제제의 존재 및 부재하에서 특정 TEG 매개변수를 측정하고, 평가하고 비교함으로써 인자 XIII 결핍 상태를 판정하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 인자 XIII를 첨가했을 때의 특정 TEG 매개변수와 인자 XIII를 첨가하지 않았을 때의 특정 TEG의 매개변수를 측정하고, 평가하고 비교함으로써 인자 XIII 결핍 상태를 판정하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 정상 혈액 또는 혈장 중의 섬유소원 활성화제를 사용하여 수득된 TEG 정상 값을 가진 섬유소원 활성화제의 존재하의 혈전탄성초음파영상 매개변수를 비교함으로써 섬유소원 결핍 상태를 판정하는 방법.
  5. 한편으론 제2항 또는 제3항에 따른 방법으로, 다른 한편으론 제4항에 따른 방법으로, 샘플로부터의 섬유소원 및 인자 XIII 둘 모두의 잠재적 결핍 상태를 동시에 판정하고, 이들을 비교함으로써, 섬유소원 결핍 상태와 대비하여 인자 XIII 결핍 상태를 식별하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 혈소판-저조 혈장을 사용한 TEG 매개변수의 측정에 의해 또는 전혈 또는 혈소판-풍부 혈장을 사용하는 경우 혈소판 길항제의 사용에 의해 혈소판의 영향을 배제하여, 섬유소원 결핍 상태와 대비하여 인자 XIII 결핍 상태를 식별하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 혈전용해 시스템의 억제제를 사용한 TEG 매개변수의 측정에 의해 혈전용해 시스템의 영향을 배제하여, 섬유소원 결핍 상태와 대비하여 인자 XIII 결핍 상태를 식별하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제6항 또는 제7항에 따라 혈전용해 시스템을 동시에 억제하면서, 전혈 또는 혈소판-풍부 혈장을 사용하는 경우 혈소판 길항제의 사용에 의해, 또는 혈소판-저조 혈장을 사용하여, 섬유소원 결핍 상태와 대비하여 인자 XIII 결핍 상태를 식별하는 방법.
  9. 소실되거나 매우 낮은 농도의 혈전탄성초음파영상 관련 인자의 하나 이상의 특이적 대체에 관한 결정을 위한 근거로서의 제1항 내지 제8항 중의 어느 하나에 따른 방법의 용도.
  10. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 인자 XIII 억제제가 폴리클로날 또는 모노클로날 항체인 방법.
  11. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 인자 XIII 억제제가 펩티드 억제제인 방법.
  12. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 인자 XIII 억제제가 저분자량 억제제인 방법.
  13. 제1항 또는 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 섬유소원 활성화제가 인자 XIII에 대해 활성이 아닌 프로테아제인 방법.
  14. 제1항 또는 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 섬유소원 활성화제가 바트록소빈(batroxobin)인 방법.
  15. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 혈전용해 시스템의 억 제제가 아프로티닌(aprotinin)인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 구성분을 포함하는 시험 키트.
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