KR20070103379A - 에스트로겐 결핍증에 관련된 증상을 예방 또는 완화시키기위한 조성물의 제조를 위한 리그난의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 개체에서 에스트로겐 결핍증과 관련된 증상들의 예방 또는 완화를 위한 조성물의 제조를 위한 식물 리그난인 리그난, 그의 대사산물, 또는 이 둘의 조합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 개체의 혈청 중의 엔테로락톤 또는 식물 리그난의 다른 대사산물의 레벨을 증가시키는데 유용한 조성물의 제조를 위한, 엔테로락톤의 전구체일 수 있는 식물 리그난 또는 상기 식물 리그난의 다른 대사산물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 개체는 에스트로겐 결핍증으로 고통받거나, 또는 그 증상의 위험이 있다.

Description

에스트로겐 결핍증에 관련된 증상을 예방 또는 완화시키기 위한 조성물의 제조를 위한 리그난의 용도 {THE USE OF A LIGNAN FOR THE MANUFACTURE OF A COMPOSITION FOR PREVENTING OR ALLEVIATING OF SYMPTOMS RELATING TO ESTROGEN DEFICIENCY}

본 발명은 개체들에서 에스트로겐 결핍증에 관련된 증상들, 특히 폐경기 또는 그와 연관된 폐경후 증상을 예방 또는 완화시키지만, 여성들에서 에스트로겐 호르몬 생산의 연령-관련 감소로 제한되지 않는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폐경기 동안 및 그 후에 여성들에서 안면 홍조(hot flushes) 등의 갱년기(climacteric) 증상들을 예방 또는 완화시키는 것에 관한 것이다.

본 발명의 기술 배경을 조명하기 위해 본원에 사용된 공고 문헌들 및 기타 자료들, 특히 실시예와 관련하여 추가의 세부 사항들을 제공하는 사안들은 참고문헌으로서 삽입된다.

무엇보다도 연령, 질병, 외과 수술, 약물 치료 및 환경 인자들은 생리적 호르몬 밸런스에 의해 간섭될 수 있어서(호르몬 합성 및 저하, 호르몬 시그널링에 의한 간섭), 신체에서 비정상적으로 되고, 종종 호르몬 활성이 감소된다. 이와 관련하여, 폐경기 여성들에서 에스트로겐 호르몬 생산의 감소는 종종 불면증, 조울성 기분 변화, 건망증 및 홍조를 유발한다. 이들 증상들은 난소에 의한 에스트로겐의 감소 및/또는 산만한 생산에 직접적으로 연결된다. 거의 모든 여성들은 삶의 질을 상당히 저하시키는 현상인 폐경기-관련 혈과 운동(안면 홍조) 및 기타 증상들을 보였다. 의사들은 종종 이들 증상의 완화를 위해 호르몬 대체 요법(HRT)을 권장하지만; Women's Health Initiative(WHI)에 의한 최근 연구는 HRT와 연관된 부작용들을 개시하였다. 그 데이터는 장기간 HRT가 유방암, 발작, 폐 색전증(embolism) 및 관상 심장병의 위험을 증가시켰다. 따라서, 여성들에서 에스트로겐 생산/작용의 감소와 연관된 징후들 및 증상들을 개선시키는 대안의 요법들이 분명히 필요하다.

HRT가 이전에 생각한 것만큼 안전하고 효과적이지 않다는 깨달음으로 인해, HRT에 대한 대안으로서 제공되는 피토에스트로겐이라 칭하는 식물-유도 에스트로겐들로 관심이 증가하고 있다.

리그난들은 피토에스트로겐들로 고려되고, 이들은 2,3-디벤질부탄 골격을 갖는 폐놀계 화합물들의 부류로 정의된다. 이들은 신남산, 카페인산, 페룰산, 쿠마르산 및 갈릭산 등의 전구체들이라 칭하는 단량체 유닛들을 결합시킴으로써 형성된다(1). 리그난들은 식물들에 널리 분포된다. 이들은 상이한 부분들(뿌리, 잎, 줄기, 씨앗, 열매)에서 발견될 수 있지만, 주로 소량으로 존재한다. 많은 소스들(씨앗, 열매)에서, 리그난은 식물의 섬유 성분들과 연관된 글리코시드 콘쥬게이트들로서 밝혀졌다. 포유동물의 리그난 전구체들의 가장 통상적인 섭생 소스들은 정제되지 않은 곡물들이다. 식용 식물들의 최고 농도는 아마씨에 이어 정제되지 않은 곡물들, 특히 호밀에서 발견되었다.

상당한 양의 리그난들이 침엽수에서 또한 발견되었다. 리그난들의 유형은 상이한 종들에서 상이하고, 리그난들의 양은 식물들의 상이한 부분들에서 다양하다. 전나무 심재(heart wood)의 전형적인 리그난들은 7-히드록시마타이레시놀(HMR), α-코니덴드린, 코니덴드린산, 마타이레시놀, 이소라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 리오빌, 피세아레시놀, 라리시레시놀 및 피노레시놀이다(2). 리그난들이 가장 풍부한 단일 성분은 전체 리그난의 약 60%인 7-HMR로, 주로 콘쥬게이트되지 않은 유리된 형태로 발생한다.

7-히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀 및 세코이소라리시레시놀 등의 식물 리그난들은 장의 미소 식물군(gut microflora)에 의해 포유동물 리그난들인 엔테로락톤 및 엔테로디올로 변환된다(3; WO 00/59946). 최근 연구(4)는 엔테로락톤으로 변환되어야 하는 마타이레시놀, 세코이소라리시레시놀, 라리시레시놀 및 피노레시놀 글루코시드를 보여준다.

엔테로락톤은 많은 가치있는 치료 특성들을 갖는 것으로 공지되어 있다. 엔테로락톤의 소변 분비물 및 혈청 농도는 유방암으로 진단받은 여성들에서 낮았고(5, 6), 뼈의 무기물 밀도가 더 낮음으로써 이 리그난이 화학 예방적(chemopreventive)임을 제안한다(7). 에스트로겐 수용체 알파에 엔테로락톤의 직접적인 결합(도 1) 또는 엔테로락톤에 의한 스테로이드 대사 아로마타제의 억제는 리그난이 풍부한 식물 식품의 어느 소비가 유방암 등의 에스트로겐-의존 질병들의 감소에 기여할지도 모르는 메카니즘을 제안한다(8, 9).

최근 연구(10)는 아마씨가 보충된 다이어트가 폐경기 여성들에서 갱년기 증 상을 개선시키는데 효과적이었음을 개시한다. 아마는 높은 농도의 세코이소라리시레시놀을 갖고, 이는 인간들에서 부드러운 에스트로겐 엔테로락톤으로 용이하게 전환된다. 아마에 의해 강화된 다이어트들은 인간들에서 순환하는 엔테로락톤을 용이하게 증가시킨다(11, 12 및 그 속의 참고 문헌들). 총괄적으로, 이들 발견은 엔테로락톤 전구체로서 작용할 수 있는 리그난들이 폐경기 증상 및 골다공증을 개선시키는데 효과적일 수 있음을 제안한다.

엔테로락톤의 합성 방법들이 문헌(13)에 개시되어 있다. 그러나, 엔테로락톤 등의 단리된 포유 동물의 리그난들은 지금까지 동물 실험 또는 임상 시험에 사용되기에 충분한 양으로 입수되지 않았다. 포유 동물의 리그난 공급을 증가시킬 유일한 가능성은 아마씨 등의 섬유가 풍부한 식품 아이템들의 소비를 증가시키는 것이다.

국제 특허 출원 제WO 00/59946호는 7-히드록시마타이레시놀이 생체내 엔테로락톤으로 효율적으로 전환되고, 따라서 엔테로락톤의 레벨을 증가시키는데 유용함을 개시한다. 그 공개 문헌은 또한 7-히드록시마타이레시놀이 그의 시험관내 항산화 활성으로 인해 그와 같이 효과적일 수 있음을 지시한다. 이 문헌은 유방암, 전립선암 및 대장암 등의 암, 비암성 호르몬 의존형 질병, 예를 들면, 하위 요도 증상, 요도 근실조(urethral dyssynergia), 방광 불안정(instability), 방광 출구 폐색(outlet obstruction), 양성 전립선 비대증(prostatic hyperplasia) 및 남성의 유방 이상 비대(gynecomastia) 및 혈청 중의 산화된 LDL로부터 초래되는 심장 혈관계 질병의 예방에 있어서 히드록시마타이레시놀의 유용성을 개시한다.

일 국면에 따라, 본 발명은 식물 리그난(lignan)인 리그난, 그의 대사산물, 또는 이 둘의 조합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 에스트로겐 결핍증과 관련된 증상들의 예방 또는 완화 방법에 관한 것이다.

다른 국면에 따라, 본 발명은 개체에게 엔테로락톤의 전구체일 수 있는 식물 리그난 또는 상기 식물 리그난의 다른 대사산물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에스트로겐 결핍증으로 고통받거나, 또는 그 증상의 위험이 있는 개체의 혈청 중의 엔테로락톤 또는 식물 리그난의 다른 대사산물의 레벨을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

도 1은 재조합 에스트로겐 수용체 알파 결합 시험에서 상이한 피토에스트로겐들의 경쟁을 보여주는 도면.

도 2는 29일 동안 315 mg/1일 (3개의 105 mg 부분들로 분할됨)의 7-히드록시마타이레시놀로 치료한 인간 피검자들에서 엔테로락톤의 플라즈마 농도들(평균 + SD)을 보여주는 도면. x-축 상에는 최종의 105 mg의 복용 후 시간(hrs)이 도시된다. 화살표들은 시험 1일 및 29일 동안 3회의 105 mg HMR리그난^TM (히드록시마타이레시놀) 복용량들의 투여를 나타낸다. N=6.

난소의 기능 및 에스트로겐 생산의 폐경기 감소는 종종 에스트로겐 및 프로 게스틴에 의한 호르몬 대체로 예상된다. 그러나, HRT의 잠재적인 부작용들의 증가하는 인식 때문에, 폐경기 여성들은 이러한 의약품의 섭취를 거부한다. 이는 종종 더욱 심각한 혈관 운동(갱년기 증상들) 및 폐경후 골 미네랄 함량의 가속화된 감소로 인한 뼈 골절 위험을 유도한다.

피토에스트로겐들이라 칭하는 여러 가지 식물 유도된 화합물들은 최근의 약리학적 시험 시스템들에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있기 때문에, 예를 들면 폐경기 및 폐경후 여성들에서 이들 제품들의 이용에 관심이 증가하고 있다.

본 발명에 따른 방법에 의해 예방될 수 있는 증상들 및 질병들은 예를 들면 폐경기 혈관 운동 증상들, 조울성 기분 변화, 불면증 및 하위 요도 점막의 건조증이다.

더욱이, 리그난들에 의한 장기간 처리는 또한 에스트로겐 기능의 손실 때문에 골 미네랄들의 손실을 지연시킴으로써 골다공증의 발달을 억제시킬 수도 있다.

제1 대안으로서, 혈중 포유 동물의 리그난들, 특히 엔테로락톤의 감소된 레벨은 폐경기 동안 더욱 심각한 증상 및 징후들로 발전할 위험에 대한 필요조건으로서 보인다. 따라서, 식물 리그난에 의한 폐경기 또는 폐경후 여성들의 섭생을 고무시키고, 그에 따라 혈중 엔테로락톤 농도를 증가시킴으로써 그러한 증상들을 완화시키는 데 효과적일 수 있다. 혈중 엔테로락톤 농도를 적절한 레벨(예, 30-200 nMol/l)까지 상승시킴으로써, 폐경기 증상/징후에 대한 현저한 완화 효과를 가질 수 있다.

제2 대안으로서, 리그난들은 영양 보충식(예, 이들은 항산화제들임)로서 여 러 가지 추정되는 유리한 특성들을 갖고, 따라서 폐경기/폐경 후 여성들은 또한 식물 리그난들과 연관된 유리한 직접 효과들을 가질 수 있다. 매일의 섭생에 식물 리그난(예, 7-히드록시마타이레시놀)을 부가함으로써 엔테로락톤 등의 포유 동물의 리그난들로 변환됨 없이 유리한 건강 효과를 이끌어낼 수 있는 것이 사실일 수도 있다. 이러한 가정은 식물 리그난들이 폐경기/폐경후 증상들 쪽으로 이들의 치유 효과 전에 포유 동물의 리그난(엔테로락톤)으로 전환되어야 하는 어떠한 최종 증거도 없기 때문에 고려되어야 한다. 더욱이, 에스트로겐은 면역 시스템에 대한 밸런싱/조절 매개 인자로서 고려되고, 폐경기 동안 에스트로겐 생산의 손실 또한 특정 자가 면역 및 기타 면역학적 질병(심장 혈관계 질병, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 알츠하이머병) 발전의 증가된 위험성과 연관되기도 한다. 따라서, 이들의 강한 항산화제 및 항염증 작용에 의해, 폐경기 또는 그 후 여성들은 이러한 특성의 리그난들로부터 유리할 수 있다.

제3 대안으로서, 포유 동물의 리그난, 예, 엔테로락톤 또는 엔테로디올이 개체에 그로써 투여될 수 있다.

제4 대안으로서, 식물 및/또는 포유 동물의 리그난은 갱년기 증상들을 개선시키는데 추정되는 유리한 효과를 갖는 것으로 공지된 이소플라본류(예, 대두로부터 제니스테인), 쿠메스탄, 적색 클로버, 등의 피토에스트로겐들의 다른 부류로부터의 화합물과 조합될 수 있다. 그러한 조합물들의 치료 효과는 단독으로 투여되는 개개의 성분들로부터에 의한 것보다 더 큰 것으로 예상된다.

바람직한 식물 리그난들은 예를 들면 7-히드록시마타이레시놀, 알로히드록시 마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 리오빌, 피세아레시놀, 노르트라켈로게닌, 악티게닌, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물이다.

특히 바람직한 것은 식물 리그난인 히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물이다. 이들 리그난들은 엔테로락톤을 전환되는 우수한 능력을 보여준다.

바람직한 포유 동물 리그난들은 엔테로락톤 및 엔테로디올, 특히 엔테로락톤이다.

본원 명세서에서 투여되어야 하는 리그난은 임의의 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 또는 이성질체들의 임의의 혼합물, 예를 들면 이들 화합물들의 라세미체들을 포함함을 이해해야 한다. 화합물들의 염, 부가물 및 착물들도 그 용어로 커버됨을 이해해야 한다.

본 발명에 사용되어야 하는 리그난들은 제약학적 제제, 식이 보충식, 임상 영양 제형 또는 기능성 식품의 형태로 공급될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에 따라, 리그난은 셀리악 환자들에게 임상 영양의 목적으로 식이 보충식으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 제제는 경구 제형이 바람직하다. 화합물들의 활성 화 합물 또는 혼합물의 필요량은 그 화합물 및 예방되어야 하는 특정 증상에 따라 변화할 것이다. 전형적인 복용량은 성인 1일당 약 10 내지 2000 mg이고, 바람직하게는 성인 1일당 약 100 내지 600 mg이다. 전형적인 복용량 형태들은 경구용 복용량 형태, 예를 들면 분말, 과립, 캡슐, 정제, 캐플릿, 로젠지제, 액체, 엘릭시르제, 에멀전제 및 현탁액제를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 그러한 복용 형태 모두는 종래의 담체, 희석제, 부형제, 결합제 및 의료 및 제약업계의 숙련자들에게 잘 공지된 부가제들을 포함할 수 있다.

전형적으로 사용되는 제약물 또는 기타 제형 담체들은 고체 또는 액체일 수 있다 따라서, 예를 들면, 고체 담체들은 락토스, 자당, 젤라틴, 한천과 같은 다당류를 포함하는 한편, 액체 담체들은 염들의 수용액, 다당류, 착물화제, 계면활성제, 시럽, 낙화생유나 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 특정 알콜류를 포함한다. 그러나, 임의의 허용될 수 있는 고체 또는 액체 담체는 제약학적 제제 또는 본 발명에 따라 투여되는 다른 식이 또는 영양 제형 중에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 방법들에 사용하기 적절한 전형적인 식품 제품은 특히 기능성 식품, 영양 보충식, 영양제, 파마푸드(pharmafood), 뉴트라슈티컬(nutraceutical), 건강 식품, 디자이너 식품 또는 임의의 식품 제품이다. 식품 제품의 활성 화합물의 적절한 농도는 예를 들면 식품 제품 100g당 활성 화합물 5 내지 1000 mg이고, 바람직하게는 식품 제품 100 g당 활성 화합물 10 내지 100 mg이다.

실험

피토에스트로겐으로서 엔테로락톤의 효능은 재조합 에스트로겐 수용체 알파에 의한 에스트로겐 수용체 결합 분석에서 시험되었다. 그 결과들은 도 1에 나타낸다. 간단히, 시험은 상업적으로 입수할 수 있는 에스트로겐 수용체 알파 결합 키트(인비트로겐/팬버라 코포레이션, 에스트로겐 수용체 경쟁자 분석 그린 # P2614, P2698)에 의해 수행된다. 시험 화합물들 및 대조 화합물들은 10^-2 M 원료 용액으로 DMSO 중에 용해되었다. 시험 화합물들 및 시약들은 일련의 희석액을 제조하고, 결합 활성을 시험하기 위해 96웰 마이크로 적정 플레이트에 부가되었다. 겨 결과들은 시험 화합물들에 의해 유도된 형광 편광의 변화를 측정하고, 화합물들이 에스트로겐 수용체 알파에 결합하는 능력을 반영함으로써 얻어진다. 이 화합물들은 1, 10, 100, 1000 및 10 000 nM 농도에서 시험되고 결과는 Tecan Ultra Evolution 마이크로플레이트 판독기 (스위스)에 의해 얻어진다. 에스트로겐 수용체 알파 대체 곡선이 얻어지고(Prism software, GraphPadd Inc.), IC50 농도는 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

엔테로락톤 전구체로서 7-히드록시마타이레시놀의 효능은 인간 피검자들에서 최근에 확인되었고, 그 결과는 캡슐 형태의 7-히드록시마타이레시놀에 의한 4주 치료가 순환하는 엔테로락톤 농도에서 서방형 증가를 초래함을 보여준다. 그 결과는 도 2에 도시된다. 간단히 말하자면, 건강한 남성 지원자들은 아침, 점심 및 저녁 복용량으로 3개의 105 mg 부분으로 분할된 전체 315 mg의 매일 복용량으로 7-히드록시마타이레시놀의 캡슐 제제를 섭취하였다 피검자들은 29일 동안 그 제품을 연 속하여 섭취하였다. 엔테로락톤의 레벨은 실험일 1일 및 29일에 최초의 1일 105 mg 7-HMR 복용 후 0, 0.5, 1, 3, 4, 4.5, 5, 8, 10, 10.5, 12 및 24시간에 플라즈마로부터 측정되었다. 그 레벨들은 직렬 질량 분광계 시스템(Applied Biosystems Inc.)과 결합된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다.

본 발명의 방법들은 각종 실시예들의 형태로 포함될 수 있고, 그의 단지 소수가 본원에 개시되었음을 인식할 것이다. 다른 실시예들이 본 발명의 정신에서 벗어나지 않게 존재하고 실시될 수 있음이 당 분양의 숙련자들에게 명백할 것이다. 따라서, 개시된 실시예들은 예시적인 것으로 제한적으로 해석되지 않아야 한다.

참고문헌

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13, MB Groen and J Leemhuis, Tetrahedron Letters 21, 5043(1980) and G Cooley et al., ibid 22, 349(1981).

Claims (26)

1. 개체에서 에스트로겐 결핍증과 관련된 증상들의 예방 또는 완화를 위한 조성물의 제조를 위한 식물 리그난(lignan)인 리그난, 그의 대사산물, 또는 이 둘의 조합물의 용도.
2. 제1항에 있어서, 상기 증상은 폐경기(menopausal) 또는 폐경 후(postmenopausal) 증상인 용도.
3. 제2항에 있어서, 상기 증상은 갱년기(climacteric) 증상인 용도.
4. 제3항에 있어서, 상기 증상은 안면 홍조(hot flushes)인 용도.
5. 제2항에 있어서, 상기 증상은 질 건조증(vaginal dryness), 질 위축(vaginal atrophy, 하부 요도 위축(atrophy of the lower urinary tract), 골 무기물 함량의 손실(loss of bone mineral content), 폐경기 혈관 운동 (menopausal vasomotor) 증상, 조울성 기분 변화(mood swings), 불면증, 골다공증 또는 임의의 기타 폐경기 관련 증상인 용도.
6. 제1항에 있어서, 상기 에스트로겐 결핍증이 투약 또는 외과 수술에 의해 유 발되는 것인 용도.
7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물 리그난이 7-히드록시마타이레시놀, 알로히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 리오빌, 피세아레시놀, 노르트라켈로게닌, 악티게닌, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물인 용도.
8. 제7항에 있어서, 상기 식물 리그난이 목재-유도된 7-히드록시마타이레시놀, 그의 기하 이성질체, 입체이성질체, 염 또는 부가물인 용도.
9. 제1-6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사산물이 엔테로락톤 및/또는 엔테로디올인 용도.
10. 에스트로겐 결핍증으로 고통받거나, 또는 그 증상의 위험이 있는 개체의 혈청 중의 엔테로락톤 또는 식물 리그난의 다른 대사산물의 레벨을 증가시키는데 유용한 조성물의 제조를 위한, 엔테로락톤의 전구체일 수 있는 식물 리그난 또는 상기 식물 리그난의 다른 대사산물의 용도.
11. 제10항에 있어서, 상기 식물 리그난이 7-히드록시마타이레시놀, 알로히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 리오빌, 피세아레시놀, 노르트라켈로게닌, 악티게닌, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물인 용도.
12. 제11항에 있어서, 상기 식물 리그난이 목재-유도된 7-히드록시마타이레시놀, 그의 기하 이성질체, 입체이성질체, 염 또는 부가물인 용도.
13. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다른 피토에스트로겐(phytoestrogen), 특히 이소플라본 및/또는 적색 클로버가 또한 투여되는 것인 용도.
14. 식물 리그난(lignan)인 리그난, 그의 대사산물, 또는 이 둘의 조합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 에스트로겐 결핍증과 관련된 증상들의 예방 또는 완화 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 증상은 폐경기 또는 폐경 후 증상인 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 증상은 갱년기 증상인 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 증상은 안면 홍조인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 증상은 질 건조증, 질 위축, 하부 요도 위축, 골 무기물 함량의 손실, 폐경기 혈관 운동 증상, 조울성 기분 변화, 불면증, 골다공증 또는 임의의 기타 폐경기 관련 증상인 방법.
19. 제14항에 있어서, 상기 에스트로겐 결핍증이 투약 또는 외과 수술에 의해 유발되는 것인 방법.
20. 제14-19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물 리그난이 7-히드록시마타이레시놀, 알로히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 리오빌, 피세아레시놀, 노르트라켈로게닌, 악티게닌, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물인 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 식물 리그난이 목재-유도된 7-히드록시마타이레시놀, 그의 기하 이성질체, 입체이성질체, 염 또는 부가물인 방법.
22. 제14-19항중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사산물이 엔테로락톤 및/또는 엔 테로디올인 방법.
23. 개체에게 엔테로락톤의 전구체일 수 있는 식물 리그난 또는 상기 식물 리그난의 다른 대사산물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에스트로겐 결핍증으로 고통받거나, 또는 그 증상의 위험이 있는 개체의 혈청 중의 엔테로락톤 또는 식물 리그난의 다른 대사산물의 레벨을 증가시키는 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 식물 리그난이 7-히드록시마타이레시놀, 알로히드록시마타이레시놀, 마타이레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 이소라리시레시놀, 옥소마타이레시놀, 코니덴드린, 코니덴드린산, 피노레시놀, 피노레시놀 글루코시드, 리오빌, 피세아레시놀, 노르트라켈로게닌, 악티게닌, 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체, 이들의 염 또는 부가물 또는 혼합물인 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 식물 리그난이 목재-유도된 7-히드록시마타이레시놀, 그의 기하 이성질체, 입체이성질체, 염 또는 부가물인 방법.
26. 제14-25항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 피토에스트로겐(phytoestrogen), 특히 이소플라본 및/또는 적색 클로버가 또한 투여되는 것인 방법.

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