KR20070101356A

KR20070101356A - 일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능의 특성화 방법

Info

Publication number: KR20070101356A
Application number: KR1020077019532A
Authority: KR
Inventors: 도날드 바데반터
Original assignee: 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2007-10-16
Also published as: MX2007009013A; BRPI0606772A2; AU2006207998A1; EP1848993A1; WO2006081429A1; JP2008528032A; RU2007132123A; CA2596082A1; IL184882A0; US20060177375A1; US7485284B2; CN101107520A

Abstract

일반적으로, 일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능을 특성화하는 방법은 표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서의 폐 감염의 상태의 변화를 환자의 대조군 표본 집단과 비교하여 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 표본 집단과 대조군 표본 집단의 환자들은 일차 낭성섬유증 결손을 가지며 표적제가 투여되기 전에 감염되어 있지 않으며; 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서의 폐 감염의 상태의 유리한 변화가 치료효과의 표시이고; 표적제는 고유의 항미생물 활성을 결핍한다.

낭성섬유증, 폐 감염, 감염률.

Description

일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능의 특성화 방법{A METHOD FOR CHARACTERIZING THE EFFICACY OF AN AGENT TARGETING A PRIMARY CYSTIC FIBROSIS DEFECT}

본 발명은 낭성섬유증 치료요법의 임상적 안전 및 효능을 증명하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 임상 시험 평가를 위해서와 같은 낭성섬유증 결손 표적제의 효능을 특성화하는 방법을 개시한다.

낭성섬유증(Cystic fibrosis: CF)은 유럽 및 북미에서 가장 통상적인 수명단축 유전 질환이다. 이것은 CFTR(cystic fibrosis transmembrane regulator:낭성섬유증 트랜스멤브레인 조절자) 유전자의 두개의 돌연변이 대립형질의 유전적 성질로 말미암고, 상피 멤브레인을 가로질러 변경된 이온 운반과 폐에서 변경된 시토킨 조절을 가져온다. CF를 가진 사람들은 가변적인 GI 장애를 경험하는데, 이것은 영양 및 소화 효소 보충으로 다뤄질 수 있고 폐에서 농후 점액을 발달시키는데 이것은 점막 섬모 운반을 손상시키고 흡입된 세균을 정화하는 숙주 능력을 손상시킨다. 2003년에 CF를 가진 사람들에 있어서 사망자의 90% 이상이 폐 막힘, 세균 감염, 및 국소 염증을 가져오는 폐 기능의 상실에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있었다(CFF National Patient Registry).

CF에서 폐기능 쇠퇴를 가져오는 농후 점액 및 만성 세균 감염과 투쟁하는 두가지 시판 치료요법이 미국 및 유럽에서 개발되고 등록되었다. 즉, 도라나제 알파 (rhDNase) (Pulmozyme®), 및 토브라마이신 흡입 용액(TOBI®)이다. 두 제품은 위약에 상대적인 기준선으로부터 폐기능의 변화(FEV₁ % 예상치)를 비교한 예상되는 무작위의 맹검 위약 대조된 임상 연구에서 CF를 가진 사람들에서 효과적인 것으로 나타났다. 두 제품에 대한 중추적인 효능 시험이 중간 내지 심한 폐질환을 갖는 환자들에서 행해졌다(신장, 연령, 및 성별을 기준으로 FEV1 25% 내지 75%의 예상값). CF에서 폐기능의 상실의 결과 높은 사망률 때문에 폐기능의 변화는 CF에서 임상적 연구 종점으로서 생존률의 유효한 대용이고 폐기능은 CF를 가진 사람들에 대한 상대 생존률의 강한 독립적인 예상자라는 증명인 것으로 생각된다. 폐 기능의 변화는 임상적 효능의 증명을 위한 종점으로서 몇가지 상당한 단점을 갖는다.

폐기능 시험은 높은 정도의 가변성을 가지며, 개인의 폐기능은 시간에 걸쳐 상당히 다양하다. 예상된 FEV₁의 15% 내지 20%의 집단 표준 편차를 관찰하는 것은 이상한 일이 아니다. 측정된 평균의 큰 표준 편차는 연구 그룹(arm)들 간에 치료 반응에 있어서 진정한 평균 차이를 정확히 평가하기 위해 큰 집단 표본의 사용을 요한다(도 1).

CF를 가진 개인은 질병 진행을 통하여 폐기능 상실의 균일한 속도를 경험하지 않으며, 개인들 간에 내재하는 CF 질환의 중한 정도(따라서 폐기능 상실 속도)에 있어서 상당한 가변성이 있을 수 있다. 결과는 임상 시험의 동안에 개인들에서 폐기능의 실질적인 변화가 덜 중한 질환을 가진 환자들에서 웬만한 변화에 의해 희석될 수 있다는 것이다. 시험하는 "혼합된" 집단의 순수한 결과는 감소된 관찰된 치료 효과이다. 치료 결과의 관찰된 차이는 연구 그룹들 사이에서 감소하고, 관찰된 차이들이 임상적으로 유의한 증가임을 증명하기 위한 표본수(sample sizes)가 요구된다(도 1).

폐기능 시험은 훈련과 협력을 요하며, 이런 이유로 6세 전 연령에서는 신뢰할 만한 방법으로 생각되지 않는다.

일차 CF 결손을 역전시키고, 이로써 CF에 대한 "치유(cure)"를 제공하도록 의도된 약제의 개발에 상당한 노력이 집중되었다. 돌연변이 CFTR 단백질의 프로세싱을 개선하고, 유전자 요법에 의해 기능적인 CFTR을 제공하고, 대안적인 상피 이온 채널의 기능을 변화시키는 것을 포함하는 다양한 접근이 연구 중에 있다. 이들 요법은 결손의 생물학적 영향 아래로 이동시키기보다는 내재하는 CF 결손을 역전시키는 것을 의도하기 때문에, 그것들은 이상적으로는 상당한 질병의 진행이 일어나기 전에 투여되는 만성 요법일 것이다. 이것은 폐기능의 변화에 있어서 현재 용인되는 종점은 상당한 질병의 진행이 일어난 후 최저 위험과 비용에서 사용되는 점에서 이러한 요법의 개발자들에게 상당한 도전을 조장한다. 질병의 진행이 일어나기 전에 투여되는 요법의 안전과 효능을 증명하는 것은 맹검 위약 대조군 집단이 측정할만한 폐 질환을 발달시킬 것을 요할 것이다. 이러한 연구는 측정할만한 질환의 진행을 허용하기 위해 그룹 당 수백명의 환자와 다년의 지속기간을 요할 것이다.

코의 전위차(nasal potential difference: NPD)는, 유아에서 수집될 수 있지 만 승인을 위한 가변적 종점의 핵심 특징을 결핍하는 비교적 비침습적 방법이다. NPD는 상피를 가로지르는 이온 움직임에 직접 연결되고 NPD의 변화는 CF 결손의 치료학적 이동을 증명하기 위해 사용될 수 있다(Konstan et al, Hum. Gene Ther . (2004) 15(12):1255-69). 어린 아동들에서 원위 기도의 기관지 확대경 생검에서 전위차를 측정하는 NPD의 변형이 최근에 제안되었다(Davies et al., Am. J. Respir Crit. Care Med ., 176:1015-9 (2005)). 불행하게도, 개인의 전위차가 정상값들로부터 벗어나는 크기는 그것들의 CF 폐질환 진행의 궁극적인 심한 정도를 구체적으로 예상하는 것으로 나타나지 않으며(Fajac et al., Thorax. (2004) 59(11): 971-6), 전위차의 변화를 질병의 진행의 변화와 상관시키기 위한 알고리즘은 없다.

고분해능의 컴퓨터 단층촬영술(HRCT)은 상당한 질환의 진행에 앞서 유아에서 폐질환 진행에 대한 데이터를 얻는 방법으로서 제안되었다(Marchant et al., Pediatr. Pulmonol . (2001) 31(l):24-9; Brody et al., J. Pediatr . (2004) 145(l):32-8). 폐의 HRCT는 그것이 더 젊은 환자에서 수행될 수 있고 궁극적으로 폐기능의 상실을 가져오는 비해부학적 사건을 확인할 수 있다는 이점을 가지나, HRCT는 종점으로서 폐기능의 근본적인 제한점을 극복하지 못한다. 즉, 방법에 있어서 실질적인 가변성이 있고, CF를 가진 유아의 삶에서 초기에 예상가능하게 폐질환이 발달하지 않는다. 게다가, 임상의사(또는 조절자)가 CF 질환 진행의 위험 또는 생존률에 대한 시간에 걸친 HRCT 광범위 스코어 매기기에 있어서 초기 변화로부터 외삽할 수 있는 설정된 데이터가 없고, 누적 방사선 노출로 인한 위험없이 유아에 있어서 일련의 HRCT는 없다.

치유력있는 CF 요법의 조절 승인을 위한 효능 종점으로서 폐기능에 대한 효과를 갖는 공격이 주어진다면, 일차 CF 결손에 더욱 직접 상관되는 대안의 임상적 종점을 필요로 한다. CF를 갖는 유아에서 측정가능한 것에 더하여, 임상적 종점은 이상적으로는 또한 (사용된 방법이 비교적 명료하고 환자 자신에서 및 환자들 사이에서 재현적이라는 점에서) 방법론적으로 다루기 쉬워야 하며, (CF를 가진 사람들과 CF를 갖지 않은 사람들 간에 발생률 및/또는 측정의 크기에 있어서의 차이가, 비교적 크지 않은 웬만한 표본수를 사용하여 증명될 수 있는 경우에) 통계학적으로 확고해야 하며, (임상의사가 발생률 또는 측정의 크기에 있어서의 통계학적으로 유의한 변화를 질환의 진행의 위험에 관하여 임상적으로 의미있는 것으로서 고려할 것이라는 점에서) 임상적으로 유효해야 하며, (측정된 종점이 어떤 식으로 일차 결손에 다시 연결될 수 있다는 점에서) 역학적으로 건전해야 한다. 본 발명은 이들 공격들을 해결한다.

본 발명은 CF를 가진 사람들이 초기 단계에서 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)와 같은 병원균으로 폐 감염을 받기 쉽다는 이전의 관찰을 이용한다. 2003년에, 연령 2세 이하의 미국에서의 CF를 가진 사람의 대략 50%가 S. aureus 감염을 갖는 것으로 보고되었고(CFF National Patient Registry), 대략 30%가 P. aeruginosa 감염을 갖는 것으로 보고되었다. 이들 기회주의 감염은 일차 CF 감염으로 말미암는 농후화된 점액 및 점막 섬모 운반의 상실의 결과인 것으로 생각된다.

발명의 개요

본 발명은 일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능을 특성화하는 방법에 관한 것으로서, 표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서의 폐 감염의 존재하에 있어서의 변화를 환자의 대조군 표본 집단과 비교하여 측정하는 단계를 포함하며; 표본 집단과 대조군 표본 집단의 환자들은 일차 낭성섬유증 결손을 가지며 표적제가 투여되기 전에 감염되어 있지 않으며, 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서의 폐 감염의 존재에 있어서 유리한 변화가 치료효과의 표시이고, 표적제는 고유의 항미생물 활성을 결핍한다.

한 관점에서, 본 발명은 일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능을 어세이(assay)하거나 특성화하는 방법에 관련된다. 한 구체예에서, 방법은 표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률을 환자의 대조군 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률과 비교하여 측정한 다음, 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률을 대조군 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 감염률과 비교하는 것을 포함하고; 여기서 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서 정해진 시간 기간에서의 감소된 감염률은 치료 효과의 표시이다.

또 다른 구체예에서, 방법은 표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서 처음 폐 감염에의 시간을 환자의 대조군 표본 집단에서 처음 폐 감염에의 시간과 비교하여 계산하는 것을 포함하며; 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서 처음 감염에의 지연된 시간은 치료 효과의 표시이다. 처음 감염에의 메디안 또는 평균 시간과 같은 시간을 사용하는 것은 바람직하다. 메디안 시간을 기준으로 계산하는 것이 가장 바람직하다.

표본 집단과 대조군 표본 집단에서의 환자들은 일차 낭성섬유증 결손을 갖는다. 표적제는 CF 또는 CF의 증상을 치료하기 위한 치료 약물 또는 조성물을 포함한다. 환자의 폐는 표적제를 투여하기 전에 감염되어 있지 않다. 방법에서 사용된 표적제는 고유의 항미생물 활성을 결핍해야하는데, 이러한 활성이 폐 감염률의 측정 또는 처음 폐 감염에의 시간의 계산을 방해하지 않도록 하기 위함이다.

표적제의 효능을 특성화하는 본 발명의 방법은 예를 들면, 낭성섬유증의 치료를 조사하는 임상 시험과 같은 임상 시험에서 표적제의 효율을 평가하는 데에 유용하다.

바람직한 구체예에서, 표본 집단과 대조군 집단의 환자들은 유아들이다. 바람직하게는, 유아의 표본 집단은 질환 진행의 결핍을 특징으로 한다. 질환 진행의 결핍은 만성 호흡기 증상의 발현 전 또는 기도 이상의 검출 전을 의미한다. 기도 이상은 고 분해능의 컴퓨터 단층촬영술에 의해 결정되며, 공기 걸림 및/또는 기도 벽 비대를 포함한다. 따라서, 바람직한 환자 집단은 만성 호흡기 증상이 없고 그리고/또는 공기 걸림 또는 기도 벽 비대와 같은 기도 이상이 없는 유아들이다. 한 구체예에서, 무증상 환자는 질환 진행을 나타내지 않은 CF 환자를 가리킨다.

바람직하게는, 대조군 표본 집단은 위약을 투여한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 정해진 기간 또는 처음 감염에의 지연된 메디안 시간에 감소된 감염률로 인한 치료 효과는 유의한 치료 효과인데, 이것은 예를 들면, 2-꼬리 Fisher's Exact test (알파 = 0.05)를 사용하여 측정할 수 있다.

한 구체예에서, 방법의 폐 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)와 같은 슈도모나스, 스타필로코쿠스, 및 스테노트로포모나스로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병원균으로 말미암을 수 있다.

바람직한 구체예에서, 감염의 존재 또는 감염률은 세균의 시험관내 배양에 의해서 또는 예를 들어서, 점액 또는 혈청과 같은 환자로부터 얻어진 체액을 사용하여 측정된 세균에 대한 숙주 항체의 정량에 의해서 측정된다.

도 1은 임상 시험 설계에 대한 표준 편차의 효과 및 관찰된 치료 효과를 나타낸다.

도 2는 위약 그룹에서의 25% 감염률을 갖는 1 : 1 무작위 연구에서의 치료 결과의 유의성에 대한 표본수의 효과를 나타낸다.

한 관점에서, 본 발명은 대조군 표본과 비교하여 표적제를 투여한 단일 집단의 환자들에서 폐 감염의 존재의 변화를 측정하는 것에 관한 것이다. 폐 감염의 존재에서 "변화"는 폐 감염의 존재 여부와 관련되어 있는 어떤 측정가능한 변화에 관련될 수도 있다. 예를 들면, 변화는 대조군 집단에 대한 표본에서의 정해진 시간 기간에 폐 감염률을 측정함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 관점에서, 폐 감염의 존재의 변화는 대조군 표본에 대하여 표본에서의 처음 폐 감염에의 시간을 계산하는 것을 포함할 수도 있다.

폐 감염의 상태에서 "유리한 변화"는 대조군 표본 집단에 관하여 폐 감염의 상태의 환자의 표본 집단에서의 어떤 측정할만한 감소에 주로 관련된다. 폐 감염의 상태는 폐 감염의 상대적 상태를 말한다. 예를 들면, 상태는 폐 감염의 존재 여부를 말할 수도 있다. 상태의 유리한 변화는 예를 들면, 대조군 집단 또는 처음 감염에의 지연된 시간과 비교한 표본 집단에서 또는 대조군 표본 집단과 비교한 표본 집단에서의 정해진 시간 기간에 감소된 감염률을 포함할 수도 있다. 이러한 유리한 변화는 치료 효과의 표시이다. 지연된 시간은 지연된 실제 시간, 메디안 시간 또는 평균 시간일 수도 있으나 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 메디안 시간을 측정한다.

임상 연구가 일차 CF 결손 표적제의 임상적으로 상당한 역전이 CF로 감염되지 않은 유아에서 기회주의 감소된 감염률을 가져온다는 가설을 사용하는, 고유의 항미생물 활성을 결핍하는 일차 CF 결손 표적제의 효능을 특성화하는 방법이 제안된다. 감염률 또는 감염의 존재는 입인두 면봉법 표본의 시험관내 배양, 기관지폐포 세척액의 시험관내 배양, 또는 내독소 A, 엘라스타제 또는 리포다당류와 같은 세균 합텐에서 관련된 환자 혈청에서 숙주 항체의 정량을 포함하는(그러나 거기에 제한되지 않는) 어떤 수의 확증된 정해진 방법들에 의해 측정될 수 있다(Burns et al., J. Infect. Dis . (2001) 183(3):444-52; West et al., JAMA (2002) 287(22):2958-67)).

CF를 갖는 유아들은 일반 집단보다 극적으로 더 높은 발생률로 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스테노트로포모나스 말토필리아를 포함하는 병원균으로 기회주의 호흡기도 감염에 걸리기 쉬우며, 단면 발생률이 연령 2세 이하의 미국에서의 CF를 가진 유아에서 20% 내지 50%에 이른다(병원균에 따름) (Cystic Fibrosis Foundation, National Patient Registry Annual Data Report (2003) Bethesda, MD ("CFF National Patient Registry")). 유아 코호트의 길이방향 분석은 연령 2세가 약 50%(어세이에 따름)(West et al., 상기 참조) 그리고 연령 3세가 약 70%(West et al., 상기 참조) 내지 95% 이상(Burns et al., 상기 참조)의 P. aeruginosa의 호흡기도 감염을 나타내었다. 유아에서 호흡기도 P. aeruginosa 감염은 이어지는 폐질환의 진행을 강력하게 예상하는 것이다(Demko et al., J. Clin . Epidemiol. (1995) 48:1041-1049; West et al., 상기 참조; Li et al., JAMA (2005) 293(5):581-8). 폐기능의 상실이 CF의 치사율의 일차 원인이기 때문에(CFF National Patient Registry, 상기 참조), 감소된 감염률을 가져오는 폐 생리학의 변화는 시험 표적제가 고유의 항미생물 활성을 갖는다면 외과의사에게 임상적으로 의미있음을 증명해야 한다.

CF를 갖는 유아에서 호흡기도 감염률이 분명히 높기 때문에, 합리적으로 웬만한 표본수로 통계학적으로 유의한 치료 효과가 증명될 수 있다. 50% 치료 효과(즉, 감염률이 치료에 의해 주어진 기간에 걸쳐 50% 감소됨)를 추구하는 연구에 대한 90% 검정력를 보장하기 위해 요구되는 표본수는 표 1에서 대조군 그룹 감염의 함수로서 제공된다.

감염률의 함수로서 90% 검정력에 요구되는 표본수

대조군 감염률 40% 30% 20% 10% 치료 감염률 20% 15% 10% 5% 치료 효과 승률 0.375 0.412 0.444 0.474 그룹 당 요구되는 표본수* 98 144 237 513

*-알파= 0.05; 같은 비율의 단측(one-sided)의 2-그룹 연속 검정된 χ2 시험

예를 들면, 30%에서 15%로 감염률의 치료 연관된 감소가 p = 0.05에서 유의했다는 것을 나타내는 것으로 의도된 2-그룹(two-armed) 연구에 대해 90% 검정력을 얻기 위해 요구되는 표본수는 그룹 당 144명의 환자일 것이다.

아마도 정규 승인을 위한 처음 감염 임상 시험 종점의 가장 중요한 특성은 시험이 "치유"가 의도되는 그 집단에서 행해질 것이라는 것이다. 유리하게도, CF를 갖는 유아에서 안전과 효능의 데이터베이스는 장년의 더 아픈 환자들에서 유도된 치료 이점의 유아에게로 역으로 시판 후 외삽에 의존하기보다는 엄격하게 제어되고 모니터링된 임상 시험 조건하에 개발될 수도 있다.

상업적 고려사항은 또한 유아에서 CF 치유의 개발에 또한 유리하다. 예를 들면, 증상없는 환자의 치료를 위해 승인된 CF 약물에 대해 시판 크기는 중간 내지 심한 폐 질환을 갖는 환자들의 치료를 위해 승인된 것보다 실질적으로 더 크다. 이것은 약물 제조업자가 비교적 건강한 환자들에서 안전하고 효과적인 것으로 나타난 CF 약물이 또한 더욱 진행된 CF 질환을 갖는 환자의 치료를 위해 고려될 것이라는 것과 그 집단으로의 이점의 외삽은 역관계보다는 훨씬 더 일어날 것 같다는 것을 신뢰할 수 있기 때문이다.

CF 치유의 정규 승인을 위한 선례가 없고, rhDNase 및 TIS의 사전 승인을 위해 사용된 경로는 상업적으로 실행가능하지 않은 것으로 나타난다. 감염에의 시간의 감소는 CF 치유의 정규 승인을 위한 과학적으로 유효하고 상업적으로 실행가능한 효능 종점인 것으로 나타난다. 바람직하게는, 호흡기도 감염을 검출하기 위해 표준화하는 어세이에 관하여 임상적/과학적 합치(예를 들면, Burns et al., 상기 참조; West et al., 상기 참조)가 필요할 것이고 선택된 어세이에 의해 측정된 규정하는 소아과 데이터가 종점을 더욱 유효하게 하고 중추적인 시험의 적당한 강화를 허용하기 위해 수집되어야 한다.

본 발명은 현재의 임상적 종점들 보다 현저한 이점을 갖는다.

1) 임상 시험은 CF를 갖는 유아 약물 후보자을 위해 궁극적인 표적 집단에서 수행될 수 있다. 이것은 CF에 대한 "치유"로서 임상적 효능의 훨씬 더 직접적인 평가를 허용할 것이며, 제품 상용화를 용이하게 할 것이다.

2) CF 유아에서 세균 폐 감염률이 비교적 높기 때문에와 효능 시험이 연속 측정(폐기능과 같은 것)에 대해 집단 평균들의 비교를 요하지 않기 때문에, 효능을 증명하기 위해 요구되는 표본 수가 감소된다.

유아를 포함하는 표본 집단 또는 대조군 표본 집단은 바람직하게는 연령이 6세 미만이고 더 바람직하게는 3세 미만이며 가장 바람직하게는 2세 미만이다. 2세 보다 더 어린 유아는 고위험군을 나타내고 따라서 본 발명 방법에 대한 바람직한 환자들이다.

한 관점에서, 방법은 정해진 시간 기간 동안 폐 감염률을 측정하는 것을 포함한다. 최적 시간은 대조군 집단에서 내재하는 감염률에 의존한다. 바람직하게는, 정해진 시간 기간은 6 개월인데, 이것은 예를 들어서, 단계 III 시험에서 만성 조건에 대한 표적제의 등록을 위해 FDA에 의해 요구되는 최저 시간이다. 개념의 증거를 나타낼 수도 있는 단계 II 시험을 위해 3 개월과 같은 더 짧은 정해진 시간 기간이 사용될 수도 있다. 폐 감염률이 어떤 집단에서 감소된다면 1년 이상과 같은 더 긴 지속 기간이 필요할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 처음 폐 감염에의 메디안 시간이 계산된다. 본질적으로, 이 계산은 감염이 집단으로 발달하는 속도를 나타낼 것이고, 따라서 생존률 분석이 고려될 수도 있다.

본 발명의 상세한 설명을 위에서 제공하였는데, 다음의 실시예들은 본 발명을 예시하는 목적으로 주어지며 발명의 범위 또는 청구범위에 대한 제한은 아닌 것으로 해석되어야 한다.

실시예 1

췌장 부전, BMI, 그리고 장폐색(muconeum ilieus)과 같은 CF 합병증의 병력과 같은 알려진 위험인자들을 차감하여 1:1 조사 방식으로 200명의 환자를 임의추출하는 연구가 제안된다. 연구에 포함시키기 위해 환자들은 2세 미만의 연령이어야 하고, CF의 임상 진단(예를 들면, 필로카르핀 발한 시험)을 가지며, 스크리닝에서 세균 감염의 증거가 없고 합법적 안내자로부터 설명을 듣고 동의해야 한다. 환자들은 집단에서 세균 25% 감염률을 가져오는 것으로 예상되는 정해진 시간 기간 동안(예를 들면 6 개월) 스케쥴에 따라 위약이나 아니면 활성 요법을 투여받는다. 환자들 및 조사자들은 모두 치료의 확인에 맹검 추출된다. 연구를 통해 간격들을 두고, 환자들을 사전에 확증된 어세이 기술을 사용하여 세균 감염의 존재에 대해 평가한다. 연구 종결시에, 위약 그룹에서의 세균 감염률을 치료 그룹에서의 감염률과 비교한다. 차이에 있어서의 유의성을 2-꼬리 Fisher's Exact test (알파 = 0.05)를 사용하여 시험한다. 만일 25% 감염률(즉, 25명/100명 환자)이 위약 그룹에서 관찰되면, 치료 그룹에서의 13%(13명/100명 환자) 아래의 어떤 감염률은 유의한 치료 효과를 나타낸다(도 2).

실시예 2

실시예 1에서와 비교되는 연구 설계를 사용하되 치료 노출의 지속기간은 상당히 단축하고 연구 기간에 걸쳐 비교용 미치료 집단에서 예상된 10% 순수 감염률을 갖는다. 총 300명의 환자를 그룹당 치료하고 종결시 세균 감염에 대해 평가하였다. 만일 10%(30/300) 감염률이 위약 그룹에서 관찰되면, 5.7% (17명/300명 환자) 아래의 처리 그룹에서의 어떤 감염률도 통계학적으로 유의한 치료 효과를 나타낸다(표 2).

Claims

일차 낭성섬유증 결손 표적제의 효능을 특성화하는 방법으로서,

표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서의 폐 감염의 상태의 변화를 환자의 대조군 표본 집단과 비교하여 측정하는 단계를 포함하며;

여기서 표본 집단과 대조군 표본 집단의 환자들은 일차 낭성섬유증 결손을 가지며 표적제가 투여되기 전에 감염되어 있지 않으며,

대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서의 폐 감염의 상태의 유리한 변화가 치료효과의 표시이고,

표적제는 고유의 항미생물 활성을 결핍하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 측정하는 단계는

a) 표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률을 환자의 대조군 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률과 비교하여 측정하는 단계와,

b) 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 폐 감염률을 대조군 표본 집단에서 정해진 시간 기간의 감염률과 비교하는 단계를 더 포함하며;

유리한 변화는 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서 정해진 시간 기간에서의 감소된 감염률인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 측정하는 단계는

표적제를 투여한 환자의 표본 집단에서 처음 폐 감염에의 시간을 환자의 대조군 표본 집단에서 처음 폐 감염에의 시간과 비교하여 계산하는 것을 더 포함하며;

치료 효과는 대조군 표본 집단과 비교하여 표본 집단에서 처음 감염에의 지연된 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 환자의 폐에서 감염률은 세균의 시험관 내 배양에 의해 또는 세균에 대한 숙주 항체의 정량에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 처음 감염에의 시간은 메디안 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 샘플 집단 및 대조군 집단의 환자들은 유아인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 폐 감염은 슈도모나스, 스타필로코쿠스, 또는 스테노트로포모나스로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병원균으로 말미암는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 병원균은 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 또는 스테노트로포모나스 말토필리아인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 치료 효과는 유의한 치료 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 유의한 치료 효과는 2-꼬리 Fisher's Exact test (알파 = 0.05)를 사용하여 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 임상 시험에서 표적제의 효능을 평가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 임상 시험은 낭성섬유증에 대한 치료를 조사하는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 대조군 표본 집단은 위약이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 미감염 환자들은 측정단계 전에 질환의 진행을 결핍하는 것을 특징으로 하는 방법.