KR20070099056A

KR20070099056A - 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선, 또는 치료용조성물

Info

Publication number: KR20070099056A
Application number: KR1020077020017A
Authority: KR
Inventors: 츠토무 오쿠보; 다카코 요코자와; 레크 라지 주네자
Original assignee: 타이요 카가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2005-02-03
Publication date: 2007-10-08

Abstract

부작용 등의 문제가 발생하기 어렵고, 안전성이 높은 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것. [1] 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물.

Description

당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물{PREVENTIVE, RELIEVING OR THERAPEUTIC COMPOSITION FOR DIABETES MELLITUS AND/OR DIABETIC NEPHROPATHY}

본 발명은, 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증에 걸린 환자, 또는 걸린 것으로 의심되는 인간에게 사용할 수 있는 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

당뇨병은, 다음(多飮), 다뇨, 체중 감소 등의 증상, 만성 고혈당을 주된 특징으로 하고, 일반적으로, 망막증, 신증, 말초 신경 장해 등의 합병증을 수반하는 질환이다. 당뇨병은, 병인에 의해, 1 차성 당뇨병 (인슐린 의존성 당뇨병 (I 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (Ⅱ 형 당뇨병)), 2 차성 당뇨병 (췌장성 당뇨병, 췌외성/내분비성 당뇨병, 약제 유발성 당뇨병) 등으로 분류되어 있다. 또한, 당뇨병은, 심근경색, 뇌경색 등의 동맥 경화성 질환의 위험 인자가 되는 것이 알려져 있다.

종래, 당뇨병의 치료 방법으로서 예를 들어, 식사 요법, 운동 요법 등에 의한 생활 개선을 비롯하여, 인슐린 주사, 약물 투여 등의 치료 방법이 행해지고 있었다. 또, 식물 유래의 물질도 당뇨병의 치료에 이용되고 있다 (예를 들어, 특 허 문헌 1 참조).

한편, 당뇨병성 신증의 치료 방법으로서 종래는, 예를 들어, 포유동물의 장관 점막 유래의 슬로덱사이드 (특허 문헌 2 참조), 염산 에포니디핀 (특허 문헌 3 참조), 사루비에밀티올히제라디크스허브 (특허 문헌 4) 등의 치료 방법이 행해지고 있었다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2002-068995호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평6-329541호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평11-246417호

특허 문헌 4 : 일본 공표특허공보 2003-510286호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

그러나, 종래의 치료 방법을 적용해도, 원하는 효과가 얻어지지 않는 증례도 있다. 또, 약물 요법에 있어서는, 그 약물에 의한 치료 효과 외에 부작용이 발생할 우려가 있는 등의 문제를 가지고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 부작용 등의 문제가 발생하기 어렵고, 안전성이 높은 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은,

[1] 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물(食物) 섬유 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물,

[2] 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스드린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유의 투여 환자에게 투여하기 위한, 폴리페놀 화합물을 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 그리고

[3] 폴리페놀의 투여 환자에게 투여하기 위한, 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유를 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의해, 투여에 의한 부작용 등의 문제가 발생하기 어렵고, 안전성이 높은 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.

도 1 은, 당뇨병성 신증에 관한 파라미터를 비교한 도면이다. 왼쪽의 그 래프는 글루코오스를, 오른쪽의 그래프는 글리코실화 단백질을 나타낸다. 그래프 중, # 는 정상 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타내고, * 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.05 인 경우를 나타내고, ** 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.01 인 경우를 나타내며, *** 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타낸다.

도 2 는, 당뇨병성 신증에 관한 파라미터를 비교한 도면이다. 왼쪽 상단의 그래프는 우레아 질소를, 왼쪽 하단의 그래프는 트리글리세리드, 오른쪽의 그래프는 MDA 를 나타낸다. 그래프중, # 는 정상 래트에 대해서 p < 0.01 인 경우를 나타내고, ## 는 정상 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타내고, * 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.01 인 경우를 나타내며, ** 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타낸다.

도 3 은, 당뇨병성 신증에 관한 파라미터를 비교한 도면이다. 왼쪽의 그래프는 뇨 단백질을, 오른쪽의 그래프는 혈청 크레아티닌을 나타낸다. 그래프 중, # 는 정상 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타내고, * 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.01 인 경우를 나타내며, ** 는 당뇨병성 신증을 갖는 대조 래트에 대해서 p < 0.001 인 경우를 나타낸다.

도 4 는, 당뇨병성 신증 유발 래트의 사구체의 현미경 사진이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명자들은, 예의 연구를 실시한 결과, 특정의 식물 섬유 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 조성물이 현저한 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개 선 또는 치료 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 조성물은, 특정의 식물 섬유 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 것을 하나의 특징으로 한다.

본 발명의 조성물은, I 형 당뇨병 또는 Ⅱ 형 당뇨병 중 어느 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료에도 이용 가능하다.

본 발명에 사용되는 특정의 식물 섬유, 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유이며, 콩과 식물 유래라는 소비자의 천연 지향 및 식물 섬유로서 오래전부터 섭취한 경험이 있고, 또한 안전성이 밝혀져 있는 관점에서, 갈락토만난 분해물이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 갈락토만난이란, 만노오스를 주성분으로 하는 당사슬에 갈락토오스를 주성분으로 하는 측사슬이 결합한 다당류를 말하고, 그 구체예로서는, 구아검, 로커스트콩검, 타라검 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 구아검 또는 로커스트콩검이다. 갈락토만난의 시판품으로서는, 네오소프트 G (타이요 화학사 제조), 네오소프트 L (타이요 화학사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 갈락토만난 분해물은, 상기 갈락토만난의 1 종 또는 2 종 이상을 혼합하여 분해 또는 분해하여 혼합함으로써 얻어진다.

갈락토만난을 분해하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 효소 분해법, 산분해법 등을 들 수 있고, 일정의 품질인 것이 얻어지기 쉽기 때문에 효소 분 해법이 바람직하다. 효소 분해법에 사용되는 효소로서는, 만노오스를 주성분으로 하는 당사슬을 가수분해하는 것이면, 시판되는 것이어도 천연 유래의 것이어도 되는데, 바람직하게는, 아스페르길루스 속균 또는 리조프스 속균 유래의 β-갈락토만나나아제, 보다 바람직하게는 아스페르길루스 속균 유래의 β-갈락토만나나아제이다. 또한, 분해에 사용되는 효소는, 1 종 또는 2 종 이상을 사용해도 된다.

상기와 같이 하여 얻어진 갈락토만난 분해물의 5 중량％ 용액의 5℃ 에 있어서의 점도는, 브룩필드 점도계 (B 형 점도계) 를 이용하여 측정했을 경우, 가공 상의 조작성 및 치료 효과의 유지의 관점에서, 5 ∼ 130mPa·s 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50mPa·s 인 것이 보다 바람직하며, 5 ∼ 20mPa·s 인 것이 더욱 바람직하다.

갈락토만난 분해물은, 치료 효과의 유지의 관점에서, 바람직하게는 당사슬의 80％ (이「％」는 하기 고속 액체 크로마토그래피의 곡선하 면적에 있어서의 면적비율을 말한다) 이상이 22 ∼ 47 단위의 만노오스 중합도, 보다 바람직하게는 30 ∼ 42 단위의 만노오스 중합도이며, 더욱 바람직하게는 32 ∼ 40 단위의 만노오스 중합도를 갖는다. 또한, 만노오스 중합도는, 갈락토만난 분해물을 물에 용해하고, G3000PW (토소사 제조) 를 이용하여 고속 액체 크로마토그래피로 측정한다. 이 때 당사슬 단위의 표준 시약으로서는, 글루코오스 중합도가 이미 알려진 직사슬 덱스트린 (글루코오스의 중합도 : 50, 100, 150) 을 이용한다.

또, 갈락토만난 분해물의 중량 평균 분자량은, 치료 효과의 유지의 관점에서, 3,000 ∼ 100,000 인 것이 바람직하고, 5,000 ∼ 50,000 인 것이 보다 바람직하며, 10,000 ∼ 30,000 인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 중량 평균 분자량은, 폴리에틸렌글리콜 (분자량 : 2,000, 20,000 및 200,000) 을 분자량 마커로 하는 고속 액체 크로마토그래피 (와이엠씨사 제조 칼럼 : YMC-Pack Diol-120) 에 제공하여 그 분자량 분포를 얻고, 그것을 분자량 마커에 의해 얻어진 검량선에 적용시켜 수치화하고, 얻어진 값을 평균함으로써 구할 수 있다.

또한, 갈락토만난 분해물의 섬유 함량은, AOAC 공정법 (Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume Ⅱ, Chapter 32, p.7) 으로 측정하는 경우, 본 발명의 효과를 더욱 높이는 관점에서, 바람직하게는 60 중량％ 이상이고, 보다 바람직하게는 65 중량％ 이상이며, 더욱 바람직하게는 75 중량％ 이상이다.

이상의 조작에 의해, 갈락토만난 분해물이 얻어진다. 얻어진 분해물은 그 상태로, 또는 필요에 의해 다시 물 등으로 세정하여 사용할 수도 있다. 또, 시판되는 것을 이용할 수도 있다. 시판품으로서는, 예를 들어, 산화이버 (타이요 화학사 제조), 파이버론 (다이닛폰 제약사 제조) 등을 들 수 있다.

난소화성 덱스트린의 시판품으로서는, 예를 들어, 화이버솔 2 (마츠타니 화학 공업사 제조), 파인화이버 (마츠타니 화학 공업사 제조), 뉴트리오스 (로켓사 제조) 를 들 수 있다. 폴리덱스트로스의 시판품으로서는, 예를 들어, 라이테스 (다니스코·재팬사 제조), 라이테스 Ⅱ (다니스코·재팬사 제조), 라이테스 Ⅲ (다니스코·재팬사 제조), STA-LITE Ⅲ (A.E.STALEY MFG. Co 제조) 을 들 수 있다. 이눌린의 시판품으로서는, 예를 들어, 라후티린 (닛폰 시버헤그너사 제조), 라후티노스 (일본 시버헤그너사 제조), 후지 FF (후지 닛폰 세이토우사 제조) 를 들 수 있다. 아라비노갈락탄의 시판품으로서는, 예를 들어, 화이버에이드 (MRC 폴리사커라이드사 제조), 아라비노갈락탄 (생물 유기 화학 연구소사 제조) 을 들 수 있다. 콘화이버의 시판품으로서는, 예를 들어, 수용성 콘화이버 (닛폰 식품화공사 제조), 일식 아라비노자일란 (닛폰 식품화공사 제조), 옥수수 식물 섬유 (후지 산업사 제조) 를 들 수 있다. 수용성 대두 다당류의 시판품으로서는, 예를 들어, 소야화이버 (후지 제유사 제조), SM-700 (산에겐 F·F·I 사 제조) 을 들 수 있다. 실리움의 시판품으로서는, 예를 들어, 실리움 80PS (비젠 화성 주식회사 제조), 실리움시드검 (시키시마 방적사 제조) 을 들 수 있다. 저분자화 알긴산나트륨의 시판품으로서는, 예를 들어, 소르긴 (카이겐 주식회사 제조) 을 들 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서의 상기 식물 섬유의 함유량은, 단당류 등의 불순물에 의한 흡습성을 저감시키는 관점에서, 단독으로 사용되는 경우, 바람직하게는 60 ∼ 95 중량％, 보다 바람직하게는 70 ∼ 90 중량％ 이고, 후술하는 폴리페놀 화합물과 혼합하여 사용되는 경우, 바람직하게는 20 ∼ 80 중량％, 보다 바람직하게는 40 ∼ 60 중량％ 이다.

본 발명에 사용되는 폴리페놀 화합물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 동백나무과 식물, 코코아, 포도 종자, 고구마 및 붉은 와인 유래의 폴리페놀 화합물이 바람직하고, 식물체 그대로, 식물체로부터의 추출물, 또는 추출 잔사가 이용되고, 또는 화학 합성품을 이용해도 된다. 식물체로부터의 추출물은, 열수 추출 분획, 알코올, 아세트산에틸, 석유 에테르 등의 유기 용매에 의한 용제 추출 분획, 수증기 증류 분획, 압착 분획, 유지 흡착 분획, 액화 가스 추출 분획, 초임계 추출 분획, 또는 건류 분획에 의해 얻어지는 추출물을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리페놀 화합물의 조성비의 비율의 관점에서, 동백나무과 식물의 열수 추출 분획으로부터 얻어진 폴리페놀 화합물이 보다 바람직하다.

상기 동백나무과 식물 중에서는, 차 (Camellia sinensis L.) 가 바람직하고, 그 중에서도 폴리페놀 화합물은, 녹차, 우롱차 또는 홍차의 추출물이 바람직하며, 특히, 녹차의 추출물이 바람직하다. 상기 열수 추출 분획은, 예를 들어, 일본 공개특허공보 평8-103225호에 기재된 방법에 의해 조제할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 치료 효과를 저해하지 않고, 카페인에 의한 부작용의 저감의 관점에서, 그 녹차의 추출물로부터 칼럼 크로마토그래피에 의해 카페인을 제거한 추출물이다. 차 추출물 중의 폴리페놀 화합물의 함유량은, 식품에 이용했을 때의 맛의 저감을 방지하는 관점에서, 건조물로 환산하여 70 중량％ 이상인 것이 바람직하고, 75 중량％ 이상이 보다 바람직하며, 80 중량％ 이상이 더욱 바람직하다. 그 함유량은, 이하의 실시예에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다. 차 추출물 중의 카페인의 함유량은, 치료 효과를 저해하지 않고, 카페인에 의한 부작용의 저감의 관점에서, 건조물로 환산하여 1.5 중량％ 이하인 것이 바람직하고, 1.0 중량％ 이하가 보다 바람직하며, 0.5 중량％ 이하가 더욱 바람직하다.

상기 폴리페놀 화합물의 구체예로서는, 예를 들어, (+)-카테킨, (+)-갈로카테킨, (-)-갈로카테킨갈레이트, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨갈레이트, (-)-에피갈로카테킨, (-)-에피갈로카테킨갈레이트, 갈산, 유리형 테아플라빈, 테아플라빈 모노갈레이트 A, 테아플라빈모노갈레이트 B, 테아플라빈디갈레이트 등을 들 수 있다. 상기 폴리페놀 화합물은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 상기 폴리페놀 화합물 중에서는, (-)-갈로카테킨갈레이트, (-)-에피카테킨갈레이트, (-)-에피갈로카테킨갈레이트로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종의 폴리페놀 화합물이 바람직하다.

상기 폴리페놀 화합물을 혼합하여 이용하는 경우, 폴리페놀 화합물 혼합물 중의 각 폴리페놀 화합물의 함량이, (+)-카테킨 0.2 ∼ 5.0 중량％, (+)-갈로카테킨 0.5 ∼ 10.0 중량％, (-)-갈로카테킨갈레이트 3.0 ∼ 8.0 중량％, (-)-에피카테킨 3.0 ∼ 10.0 중량％, (-)-에피카테킨갈레이트 5.0 ∼ 15.0 중량％, (-)-에피갈로카테킨 2.0 ∼ 18.0 중량％, (-)-에피갈로카테킨갈레이트 25.0 ∼ 75.0 중량％, 갈산 0 ∼ 2.0 중량％, 유리형 테아플라빈 0 ∼ 20.0 중량％, 테아플라빈모노갈레이트 A 0 ∼ 5.0 중량％, 테아플라빈모노갈레이트 B 0 ∼ 5.0 중량％, 테아플라빈디갈레이트 0 ∼ 5.0 중량％ 인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 있어서의 폴리페놀 화합물의 함유량은, 카페인에 의한 부작용의 저감, 효과 발현 등의 관점에서, 단독으로 사용되는 경우, 바람직하게는 50 ∼ 95 중량％, 보다 바람직하게는 70 ∼ 90 중량％ 이며, 상기 서술한 식물 섬유와 혼합하여 사용되는 경우, 바람직하게는 20 ∼ 80 중량％, 보다 바람직하게는 40 ∼ 60 중량％ 이다.

본 발명의 조성물이 상기 식물 섬유와 폴리페놀 화합물을 모두 함유하는 경우, 식물 섬유 및 폴리페놀 화합물의 혼합 비율 (식물 섬유/폴리페놀 화합물) (중 량비) 은, 바람직하게는 1/5 ∼ 5/1 이고, 보다 바람직하게는 1/3 ∼ 3/1 이며, 더욱 바람직하게는 1/2 ∼ 2/1 이다.

본 발명의 조성물은, 상기 식물 섬유와 폴리페놀 화합물을 모두 함유함으로써, 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증에 대해서 더욱 우수한 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낸다.

또, 본 발명의 조성물로서는, 일상의 사용에 적절하다는 관점에서, 식품 또는 의약품이 바람직하다.

본 발명에 포함되는 식품으로서는, 건조 식품, 서플리먼트 등의 고형 식품, 또, 청량 음료나 미네랄 워터, 기호 음료, 알코올 음료 등의 액상 식품을 들 수 있다. 고형 식품으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 가공 식품, 대두 가공품, 조미료, 무스, 젤리, 빙과, 엿, 초콜릿, 껌, 크래커, 케이크, 빵 등을 들 수 있다. 또, 액상 식품으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 녹차, 우롱차, 홍차, 허브티 등의 차류, 농축 과즙, 농축 환원 쥬스, 스트레이트 쥬스, 과실 믹스 쥬스, 과육 함유 과실 쥬스, 과즙 함유 음료, 과실·야채 믹스 쥬스, 야채 쥬스, 탄산 음료, 청량 음료, 유음료, 일본술, 맥주, 와인, 칵테일, 소주, 위스키 등을 들 수 있다. 본 발명에 포함되는 식품으로서는 또, 아미노산, 단백질, 미네랄 등의 각종 영양소를 함유하는 영양 식품, 영양 보조 식품 등도 들 수 있다. 또한 본 발명에 포함되는 식품으로서는, 유동식 등의 의료식, 점성 조정 식품, 연하 (嚥下) 용 보조 식품 등의 의료용 보조 식품, 점성 조정제, 연하식용 텍스처 개량제, 점도 조정제 등의 의료용 보조제 등도 들 수 있다.

또, 본 발명에 포함되는 의약품으로서는, 용액, 현탁물, 분말, 고체 성형물 등 중 어느 것이어도 되고, 그 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 드링크제, 주사제, 첩부제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다.

본 발명의 조성물의 제법은, 일반적인 식품 또는 의약품의 제법을 적용할 수 있다.

본 발명의 원하는 효과를 얻기 위한 본 발명의 조성물의 투여량은, 식물 섬유로서, 바람직하게는 0.3 ∼ 10g/일, 보다 바람직하게는, 0.5 ∼ 5g/일이고, 폴리페놀 화합물로서 바람직하게는 0.1 ∼ 3g/일, 보다 바람직하게는, 0.2 ∼ 1.5g/일이다. 단, 개체차 (질환의 중독도, 성별, 연령 등) 가 있기 때문에, 본 발명에 있어서의 투여량은, 이러한 범위에만 한정되는 것이 아니고, 본 발명이 원하는 효과가 얻어지도록, 개별 구체적으로 투여량을 적절하게 설정하면 된다.

본 발명의 조성물의 투여 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 경구 투여, 정맥 투여, 경직장 투여, 보다 바람직하게는, 경구 투여이고, 상기의 바람직한 범위에서 투여하면 된다.

본 발명의 조성물을 환자에게 투여할 때에는, 상기 식물 섬유 또는 상기 폴리페놀 화합물 중 어느 하나를 단독으로 환자에게 투여해도 되고, 식물 섬유 및 폴리페놀 화합물의 양쪽 모두를 동시에 환자에게 투여해도 되고, 식물 섬유를 환자에게 투여하고, 또한 폴리페놀 화합물을 그 환자에게 투여해도 되고, 또는 폴리페놀 화합물을 환자에게 투여하고, 또한 식물 섬유를 환자에게 투여해도 된다.

또한 본 발명의 조성물은, 종래의 당뇨병 또는 당뇨병성 신증의 치료약과 병 용하여 이용할 수도 있다.

본 발명의 조성물에 의해, 당뇨병성 신증 래트에 있어서, 혈액 중의 글루코오스 농도, 글루코실화 단백질량, 우레아 질소 농도, 트리글리세리드 농도, 크레아티닌 농도 및 MDA 농도, 그리고 뇨 단백질량의 저하가 초래되는 것이 발견되었다. 또, 본 발명의 조성물에 의해, 당뇨병성 신증 래트의 사구체에 있어서의 삼출성 병변, 세동맥경화 및 메산기움 기질의 증생의 개선 작용이 발견되었다. 또한 본 발명의 조성물에 의해, I 형 당뇨병 환자 또는 Ⅱ 형 당뇨병 환자에게는, 혈당 강하, 혈중 인슐린 농도의 상승, 지질의 저하가 초래되는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 당뇨병 또는 당뇨병성 신증을 예방, 개선 및 치료하기 위해서 사용할 수 있다.

이하에 본 발명을 실시예와 시험예에 의해 설명하는데, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

물 898 중량부에 구아검 분말 100 중량부를 첨가하여 혼합하고, 10 중량％ 시트르산 수용액을 이용하여 pH 를 3.0 으로 조정하였다. 이 혼합물에, 아스페르길루스 속균 유래의 β-갈락토만나나아제 (노보놀디크바이오인더스트리사 제조, 상품명 : Viscozyme, 1,000 단위) 0.2 중량부와 물 2 중량부를 혼합한 것을 첨가하여 40 ∼ 45℃ 에서 24 시간 효소 반응시켰다. 반응 종료 후, 90℃ 에서 15 분간 가열하여 효소를 실활시켰다. 여과 분리하여 불용물을 제거하고, 얻어진 투 명한 용액을 감압 농축했다. 얻어진 농축물 (고형분 20％) 을 분무 건조시켜, 폴리갈락토만난의 백색 분말 65 중량부를 얻었다.

얻어진 갈락토만난 분해물에 대해서, 중량 평균 분자량, 만노오스 중합도, 점도 및 섬유 함량을 이하와 같이 측정하였다.

중량 평균 분자량

갈락토만난 분해물을 물에 용해시켜 0.5 (w/v)％ 농도의 수용액을 조제하고, 폴리에틸렌글리콜 (분자량 ; 2,000, 20,000, 100,000 등) 을 마커로 하는 고속 액체 크로마토그래프법 (칼럼 ; YMC-Pack Dio1-120, 와이엠시사 제조) 에 부여하여 중량 평균 분자량을 측정하였다.

만노오스 중합도

고정층으로서 칼럼에 G3000PW (토소사 제조) 를 이용하여 고속 액체 크로마토그래피 (유속 : 1.0ml/min, 40℃, 용출액 : 0.2M 인산 완충액 (pH 6.9)) 로 측정한 결과, 갈락토만난 분해물의 당사슬의 80％ 이상은 만노오스 중합도가 30 ∼ 40 단위의 범위 내에 포함되어 있었다. 이 때 당사슬 단위의 표준 시약으로서 글루코오스 중합도가 이미 알려진 직사슬 덱스트린 (글루코오스의 중합도 : 50, 100, 150) 을 이용했다.

점도

갈락토만난 분해물을 물에 용해시켜 0.5 (w/v)％ 농도의 수용액을 조제하고, 그 점도를 B 형 점도계 (도우키 산업사 제조) 로 5℃ 에서 측정하였다.

섬유 함량

갈락토만난 분해물의 섬유 함량을 AOAC 공정법 (Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume Ⅱ, Chapter 32, p.7) 으로 측정하였다.

얻어진 갈락토만난 분해물은, 중량 평균 분자량, 만노오스 중합도, 점도 및 섬유 함량은 각각 20,000, 30 ∼ 40 단위, 13mPa·s 및 75 중량％ 였다.

실시예 2

녹차 (Camellia sinensis L.) 1,000kg 에 약 1500L 의 물을 첨가하여 교반하고, 80℃ 에서 3 시간 추출하고 여과하여 여과액을 얻었다. 이 여과액을 아세트산에틸로 분배하고, 아세트산에틸을 증발 제거시킴으로써 폴리페놀 화합물 100kg 을 얻었다.

얻어진 폴리페놀 화합물의 함량은, (+)-카테킨 0.6 중량％, (+)-갈로카테킨 4.6 중량％, (-)-갈로카테킨갈레이트 6.3 중량％, (-)-에피카테킨 6.5 중량％, (-)-에피카테킨갈레이트 9.8 중량％, (-)-에피갈로카테킨 14.5 중량％, (-)-에피갈로카테킨갈레이트 45.8 중량％, 및 갈산 0.5 중량％ 였다. 또, 총 폴리페놀 화합물 함량은 85.7 중량％ 이며, 카페인은 0.1 중량％ 였다.

시험예 1

위스타계 수컷 래트 (체중 : 120 ∼ 130g, 닛폰 SLC 사로부터 구입) 를 이용하고, 실온을 25℃ 로 하여 습도 약 60％ 로 유지하고, 바닥이 철사로 된 케이지를 사용하고, 조명의 조건은 12 시간 명/12 시간 암으로 했다. 실험 사료는 24.0 중량％ 단백질 / 3.5 중량％ 지질 / 60.5 중량％ 탄수화물을 함유하는 크레아 (CLEA) 사의 제품을 이용하고, 물은 자유롭게 주며 수일간 적응시켰다. 그 후, 하룻밤 절식시켜, 시트르산 버퍼에 용해시킨 스트렙토조토신 (Streptozotocin, (STZ, 시그마 케미컬사 제조)) 50mg/kg 을 복강 내에 주사해, 당뇨병 유발 래트를 제작했다.

주사한지 1 주간 경과 후, 식물 섬유로서 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린 (마츠타니 화학 공업 주식회사 제조, 상품명 : 화이버솔 2), 폴리덱스트로스 (쿨터·푸드사이언스 주식회사 제조, 상품명 : 라이테스), 이눌린 (닛폰 시버헤그너 주식회사 제조, 상품명 : 라후티린), 아라비노갈락탄 (MRC 폴리사커라이드 주식회사 제조, 상품명 : 화이버에이드), 콘화이버 (닛폰 식품 화공 주식회사 제조, 상품명 : 수용성 콘화이버), 수용성 대두 다당류 (후지 제유 주식회사 제조, 상품명 : 소야파이브), 실리움 (비젠 화성 주식회사 제조, 상품명 : 실리움 80PS), 저분자화 알긴산나트륨 (카이겐 주식회사 제조, 상품명 : 소르긴) 을 이용하고, 폴리페놀 화합물로서 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물을 이용하여, 표 1 에서 나타낸 조성과 시험군으로 50 일간 연속적으로 경구적으로 당뇨병 유발 래트에게 투여했다.

시험군	피험 물질 투여량
대조군	생리 식염수 1g/kg BW/day
A군	실시예 1 의 갈락토만난 분해물 50mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
B군	난소화성 덱스트린 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
C군	폴리덱스트로스 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
D군	이눌린 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
E군	아라비노갈락탄 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
F군	콘화이버 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
G군	수용성 대두 다당류 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
H군	실리움 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day
I군	저분자화 알길산 나트륨 100mg/kg BW/day + 실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day

피험 물질의 투여 50 일째에 혈액을 채취하고 혈청을 분리하여, 혈청 중의 글루코오스 농도, 글리코실화 단백질량 및 크레아티닌 농도를 측정하고, 그 결과를 표 2 에 나타낸다.

또한, 글루코오스 농도, 글리코실화 단백질량 및 크레아티닌 농도는, 하기의 방법을 이용하여 측정하였다.

글루코오스 농도

글루코오스 농도의 측정에는, 글루코오스 CⅡ 시험 키트 (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 이용했다. 간장, 신장의 글루코오스에 대해서는, 각 조직을 0.15M Ba(OH)₂ 와 5 중량％ ZnSO₄ 를 함유한 빙랭 생리적 식염수의 9 배량으로 마취하여, 원심 분리 (3000rpm, 15 분) 하고, 상청 (0.5mL) 에 대해서 상기 키트에서 측정하였다.

글리코실화 단백질량

단백질의 글리코실화의 정도를 단백질과 비효소적으로 결합한 글루코오스가 5-히드록시메틸푸르푸랄 (5-HMF) 로서 방출되는 것을 측정하였다. 즉, Fluckiger 와 Winterhalter 의 방법에 따라, 혈청 0.1mL 를 1.0mL 로 희석하고, 0.1M 옥살산 0.5mL 와 혼합하여, 100℃ 에서 4.5 시간 가수분해한 후, 티오바르비투르산 (TBA) 과 반응시켜, 443㎚ 에 있어서의 흡광도를 측정하였다.

크레아티닌 농도

크레아티닌 농도는 CRE-EN Kainos (카이노스 연구소 제조) 를 이용하여 측정하였다.

시험군	글루코오스 농도 (mg/dL)	글리코실화 단백질량 (n㏖/mg 단백질)	크레아티닌 농도 (mg/dL)
대조군	667.0±39.5	29.8±0.9	0.506±0.007
A군	538.3±21.8^*	26.1±0.7^*	0.433±0.003*
B군	540.0±28.7^*	27.2±0.8^*	0.436±0.009*
C군	539.8±25.4^*	27.1±0.5^*	0.440±0.008*
D군	538.4±22.6^*	26.3±0.8^*	0.435±0.010*
E군	540.1±23.5^*	26.9±0.6^*	0.438±0.003*
F군	541.1±22.3^*	26.7±0.5^*	0.433±0.005*
G군	539.6±20.0^*	27.0±0.5^*	0.441±0.007*
H군	538.6±22.5^*	27.2±0.6^*	0.448±0.002*
I군	539.7±23.9^*	26.9±0.8^*	0.435±0.007*

* p < 0.001 vs. 대조군

표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명품을 투여한 A 군 ∼ I 군은, 글루코오스 농도와 글리코실화 단백질량이 저하됨으로써 당뇨병의 개선 효과를 나타내고, 크레아티닌 농도가 저하됨으로써 당뇨병의 합병증인 당뇨병성 신증을 억제하는 것을 알 수 있었다.

시험예 2

인슐린 비의존성 (NIDD) 당뇨병 환자에 대한 시험약의 치료 효과를 조사하기 위해서, 총 30 명의 NIDD 환자를 대상으로 한 경구 포도당 부하 시험 (oral glucose tolerance test) 과 인슐린 분비능 시험 (insulin release test) 을 실시했다.

실험은, 내원 치료를 받은 Ⅱ 형 당뇨병 환자로부터 60 일 이상 계속하여 치료를 받은 30 명의 환자를 대상으로 하였다. 피험 물질로서, 한끼 당 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물 0.4g, 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물 50mg 을 세끼니마다 섭취시켰다.

피험자의 선정 기준은, 1998 년의 WHO 진단 기준에 의해 하기의 1 항목에 부합하는 경우로 했다.

(1) 정맥 혈당치의 측정 결과, 공복시의 혈당치가 7.8m㏖/L (140mg/dl) 이상, 또는 식후 혈당이 11.1m㏖/L (200mg/dl) 이상을 나타내는 사람

(2) 공복시의 혈당치가 7.8m㏖/L (140mg/dl) 이하에서도 경구 포도당 부하 시험의 결과, 11.1m㏖/L (200mg/dl) 이상을 나타내는 사람

(3) 경구 포도당 부하 시험을 실시하여, 1 시간 후의 혈당치와 2 시간 후의 혈당치가 각각 11.1m㏖/L (200mg/dl) 이상, 또는 공복시의 혈당이 7.8m㏖/L (140mg/dl) 이상을 나타내는 사람

또, 피험자의 탈락 기준은, 상기 선정 기준에 부합되는 사람들 가운데, 하기의 경우에 해당하는 피험자로 했다.

(1) 시험약을 주기 전의 혈당치는 선정 기준에 해당되어도, 운동 요법이나 식사 요법을 통해 공복시의 혈당치가 7.8m㏖/L (140mg/dl) 이하, 또는 2 시간 후의 혈당치가 11.1m㏖/L (200mg/dl) 이상을 나타내는 사람

(2) 시험 규정을 위반하여 결과 산출에 영향을 초래하는 사람

(3) 인슐린 의존형 당뇨병 (I 형 당뇨병) 환자로서 진단된 사람

(4) 시험이 개시된 1 개월 내에 당뇨병성 케토지스 환자나 산성증 환자로서 판정된 사람

(5) 중증의 합병증을 갖는 사람, 정신병 환자

(6) 치료 중단자, 자료에 이상이 있는 사람

(7) 15 세 이하의 사람, 또는 임산부나 산부

관찰 방법은 하기에 따랐다.

1) 일반적 관찰

각 피험자에 대한 혈당치 등, 일반적인 신체 검사 및 일부의 해당 환자에 대한 심장·신장·간·혈중 지질을 측정·기록한다.

2) 효과 측정

(1) 공복시나 식사 2 시간 후의 혈당치를 측정한다 (투약 개시 후의 10 ∼ 15 일마다 측정)

(2) 경구 포도당 부하 시험 (oral glucose tolerance test)

(3) 인슐린 분비능 시험 (insulin release test)

(4) 혈중 amino-fructose 의 측정

상기 서술한 (1) 은 필수적으로 측정하고, 이외의 항목은 필요에 따라 측정하였다. 그 후, 투여 60 일 후에 시험 전의 측정치와 비교했다.

판정 기준은, 하기와 같다.

1) 현저

-투약 후에 기본적인 증상의 소실과 함께, 공복시의 혈당치가 7.2m㏖/L (130mg/dl) 이하, 식사를 시킨 2 시간 후의 혈당치가 8.3m㏖/L (150mg/dl) 이하

-혈당치 또는 뇨당치가 치료 전과 비교하여 30％ 이상으로 감소했을 경우

2) 유효

-투약 후에 증상의 개선과 함께, 공복시의 혈당치가 8.3m㏖/L (150mg/dl) 이하, 식사를 시킨 2 시간 후의 혈당치가 10m㏖/L (180mg/dl) 이하

-혈당치 또는 뇨당치가 치료 전과 비교하여 10％ 이상으로 감소했을 경우

3) 무효

-투약 후에 증상의 개선이 없고, 혈당치 또는 뇨당치의 감소 정도가 상기 기준에 아직 이르지 않은 것

이상의 임상 시험의 결과를 하기에 나타내었다.

1. 혈당치 강하

총 30 명의 Ⅱ 형 당뇨병 환자 가운데, 현저한 효과는 21 예 (71.2％), 유효한 효과는 8 예 (26.3％), 무효는 1 예 (2.48％) 로서, 총 유효율은 97.5％ 가 인정되었다.

2. 혈당치 강하 백분율

30 명의 피험자 가운데, 25 예 (82.2％) 가 30％ 이상의 혈당치 강하를 나타내고, 4 예 (15.2％) 가 10％ 이상의 혈당치 강하를 나타내었다. 치료 후에 혈당치가 저하되지 않고 증가한 증례는 1 예였다. 그러나, 30％ 이상의 혈당치 강하를 나타낸 사람에 대해서 혈당치를 측정한 결과, 7.2m㏖/L (130mg/dl) 이상을 나타낸 증례가 4 예가 있어, 이것을 현저 대신에 유효로 판정하였다.

3. 혈당치 강하 평균 시간

30 예의 평균 혈당치 강하 소요 시간은 40.9 일이었다.

시험예 3

인슐린 비의존성 당뇨병에 대해서, 본 발명에 의한 조성물의 치료 효과를 조사하기 위해서, 24 명의 Ⅱ 형 당뇨병 환자를 선택하여 시료를 투여하고, 투여 전후의 혈당치 변화, 인슐린 분비량의 확인 및 혈중 지질 농도를 측정하였다. 피험 물질로서 한끼당 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물 0.4g, 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물 50mg 을 세끼니마다 섭취시켰다.

또한, 피험자의 선정은 시험예 2 에 준하였다.

측정 방법은 하기에 따랐다.

1) 투여 기간 : 투여 후 50 일을 치료 주기로 했다.

2) 측정 시기 : 치료 기간 중, 매주 월요일에 혈당치를 측정하고, 투약의 개시 전과 투약 60 일 후에 공복시의 혈당치 및 식후 1 시간, 2 시간에 혈중 인슐린 농도를 측정하였다.

3) 측정 기기 : 미국의 Johnson & Johnson 사의 one-touch 형 혈당 측정기를 사용하고, 혈중 인슐린 농도는 선면역 계수 관측 세트를 사용하였다.

4) 투여 방법 : 피험자를 시험군과 대조군으로서 각 12 명씩 2 군으로 나누어 시험군에는 피험 물질과 시판되는 당뇨병 치료약, 대조군에는 시판되는 당뇨병 치료약을 경구 투여했다.

5) 측정 방법 : 치료 전후 기간 중, 매주 증상, 혈압, 체중을 측정하고, 효소법에 의해 공복시, 식사 2 시간 후에 혈청 중의 글루코오스 농도 (혈당치), 인슐린 농도, 총 콜레스테롤 (TC) 농도 및 중성 지질 (TG) 농도 그리고 뇨 중의 글루코오스 농도 (뇨당치) 를 측정하였다.

또한, 글루코오스 농도는 상기 방법에 따라, 인슐린 농도, 총 콜레스테롤 (TC) 농도 및 중성 지질 (TG) 농도 그리고 뇨 중의 글루코오스 농도는, 하기의 방법을 이용하여 측정하였다.

인슐린 농도

인슐린 농도는 인슐린 측정 키트 (베르톨드 쟈판사 제조) 를 이용하여 측정하였다.

총 콜레스테롤

농도 총 콜레스테롤 농도는 콜레스테롤 E-Test Wako (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 이용하여 측정하였다.

중성 지질 농도

중성 지질 농도는 트리글리세라이드 E-Test Wako (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 이용하여 측정하였다.

뇨 중의 글루코오스 농도

혈청 대신에 뇨를 사용하는 것 이외에는 상기와 동일하게 측정을 실시했다.

결과를 하기에 나타내었다.

1. 판정 기준

1) 양호

2) 유효

2. 효과

시험군과 대조군의 혈당치는 현저하게 저하되었다 (p < 0.01). 시험군 (12 예) 의 경우에는 양호는 7 예, 유효는 4 예였는데, 대조군의 경우에는 양호는 4 예, 유효는 4 예로 인정되었다. 총 유효율은 91.67％ / 66.7％ 로서 시험군은 대조군보다 높은 혈당치 강하 효과가 확인되었다. 혈당치 강하에 소요되는 기간에 있어서도, 대조군의 26.93 일에 비해, 시험군은 20.15 일로서, 시험약의 우수한 치료 효과가 인정되었다.

3. 혈중 인슐린 농도의 변화

시험군의 12 예에 대해서, 치료 전후의 공복시, 식후 1 시간, 2 시간에 혈중 인슐린 농도를 측정하였다. 공복시와 식후 2 시간 후에 측정한 혈중 인슐린 농도는, 치료 전후에 특이한 변화는 없었다 (p > 0.05). 그러나, 식후 1 시간 후에 측정한 혈중 인슐린 농도는 현저하게 상승했다. 그 결과를 표 3 에 나타내었다.

4. 지질의 변화

시험군과 대조군의 혈중 TC 농도와 TG 농도를 측정하였다. 그 결과, 시험군에서 TC 와 TG 의 농도는 현저하게 낮았다. 그 결과를 표 3 에 나타내었다.

	혈중 인슐린 (m㏖/L)			혈중 지질 (m㏖/L)
	공복시	식 후 1 시간	식 후 2 시간	TC	TG
대조군	10.05±3.98	41.55±7.22	75.66±14.95	6.88±0.69	2.81±0.66
시험군	10.78±3.90	87.29±13.90	97.88±21.15	5.12±0.50	1.19±0.31

5. 증상 개선

시험군의 환자에게서, 다음, 다뇨, 다식 증상이 없어지고, 체력도 현저하게 개선되었다. 피부 등의 합병증 (4 예) 에서는, 증상 소실 (3 예) 이 확인되었다. 당뇨병 환자의 요구 사항으로서는, 혈당 조절을 비롯하여 정상인의 기능, 체질로의 회복을 들 수 있다. 본 실험에 의하면, 본 발명의 시료는 상기 문제점을 충분히 해결할 수 있다고 판단되었다.

시험예 4. 인슐린 의존형 당뇨병 (I 형 당뇨병) 환자에 대한 투여예

증례 1

1) 환자 개요

58 세의 여성으로, 1992 년에 다음, 다뇨, 다식 증상이 나타나고, 또 2 개월 사이에 그녀의 체중이 68kg 에서 61kg 까지 급격하게 감소했다. 내원시에 당뇨병으로서 진단되어 1998 년에는 급격한 혈당치 상승 (공복시에 280mg/dl) 과 시력 감퇴 등의 합병증 때문에, 40 일간 입원했다. 퇴원 후에 인슐린을 20 단위씩 투여하여, 인슐린의 투여 기간 중에는 공복시의 혈당치는 180 ∼ 200mg/dl 이었다.

2) 투여

환자 본인 및 가족의 동의를 구해, 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물 0.4g 및 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물 50mg 을 세끼니마다 섭취시켰다. 3 주간의 복용 후에 혈당치가 138mg/dl 로 개선되어 인슐린 투여량이 15 단위로까지 감소했다. 또한 1 주일 후에 재차 혈당치를 측정한 결과, 측정치는 140mg/dl 이어서, 인슐린 투여량을 5 단위로 감소시켰다. 동일한 방법에 의해 복용 후 6 주째에 인슐린 투여를 중단했는데, 공복시의 혈당치가 140 ∼ 180mg/dl 로 유지되었다. 또 시력 저하도 개선되었다.

증례 2

1) 환자 개요

1937 년생의 여성. 10 년 전의 퇴직시에 신체 검사에서 I 형 당뇨병으로서 진단되어, 그 후에 정기적인 인슐린 투여 (1 일 3 회, 매회 10 단위) 와 통원 치료 등에 의해, 본 발명품의 투여 전에 측정된 공복시의 평균 혈당치는 210 ∼ 230mg/dl 이었다. 입원 기록은 없고, 다음, 다뇨, 다식 증상, 체중 감소, 또는 당뇨병에 의한 합병증은 인정되지 않았지만, 정기적인 인슐린 투여에 의해 주사 부위의 발적, 소안, 비후가 현저해져 있었다.

2) 투여

환자 본인 및 가족의 동의를 구해, 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물 0.4g 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물 50mg 을 세끼니마다 섭취시켰다. 혈당치를 측정한 결과, 180mg/dl 을 유지 인슐린 투여량을 매 5 단위씩 감소시키도록 권했다. 5 주간의 복용 후에 혈당치가 132 ∼ 167mg/dl 로 개선되어 인슐린 투여량을 투여마다 5 단위씩 감소시켰다. 발적, 소양, 비후와 같은 부작용도 개선되는 것이 인정되었다.

시험예 5

위스타계 수컷 래트 (체중 : 120 ∼ 130g, 닛폰 SLC 사로부터 구입) 를 이용하고, 실온을 25℃ 로 하여 습도 약 60％ 로 유지하고, 바닥이 철사로 된 케이지를 사용하며, 조명의 조건은 12 시간 명/12 시간 암으로 했다. 실험 사료는 24.0 중량％ 단백질 / 3.5 중량 ％ 지질 / 60.5 중량 ％ 탄수화물을 함유하는 쿠레아 (CLEA) 사의 제품을 이용하고, 물은 자유롭게 주며 수일간 적응시켰다. 그 후, 신장의 3/4 을 절제해, 시트르산 버퍼에 용해시킨 스트렙토조토신 (Streptozotocin, (STZ, 시그마케미칼사 제조)) 25mg/kg 을 복강 내에 주사해, 당뇨병성 신증 래트를 제작했다.

주사한지 1 주간 경과 후, 실시예 1 에서 조제한 갈락토만난 분해물과 실시예 2 에서 조제한 폴리페놀 화합물을 이용하여, 표 4 에서 나타낸 조성과 시험군으로 50 일간 연속적으로 경구적으로 당뇨병성 신증 유발 래트에게 투여했다.

시험군	사용 래트	피험 물질 투여량
정상군	정상 래트	물 1g/kg BW/day
대조군	당뇨병성 신증 래트	물 1g/kg BW/day
GTP^*1군	당뇨병성 신증 래트	실시예 2 의 폴리페놀 화합물 100mg/kg BW/day
PHGG^*2군	당뇨병성 신증 래트	실시예 1 의 갈락토만난 분해물 100mg/kg BW/day
GTP + PHGG군	당뇨병성 신증 래트	실시예 2 의 폴리페놀 화합물 50mg/kg BW/day + 실시예 1 의 갈락토만난 분해물 50mg/kg BW/day

*1 : GTP 는 green tea polyphenol 의 약기이다.

*2 : PHGG 는 partially hydrolyzed guar gum 의 약기이다.

피험 물질의 투여 50 일째에 혈액을 채취하고, 혈청을 분리하여 혈청 중의 글루코오스 농도, 글리코실화 단백질량, 우레아 질소 농도, 트리글리세리드 농도, MDA 농도 및 크레아티닌 농도를 측정하였다. 또 피험 물질의 투여 50 일째에 래트의 뇨를 채취하여, 뇨 단백질량을 측정하였다. 그 결과를 도 1 ∼ 3 에 나타낸다.

또한, 글리코실화 단백질량 및 크레아티닌 농도는 시험예 1 과 마찬가지로 측정하였다. 글루코오스 농도, 우레아 질소 농도, 트리글리세리드 농도, MDA 농도 및 단백질은 이하와 같이 하여 측정하였다.

글루코오스 농도

글루코오스 B 시험 키트 (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 사용하여 측정하였다.

우레아 질소 농도

A/G B Test Wako (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 사용하여 측정하였다.

트리글리세리드 농도

트리글리세리드 E-Test Wako (와코우 쥰야쿠사 제조) 를 사용하여 측정하였다.

MDA 농도

혈액 중의 말론디알데히드를 티오바르비투르산과 반응시켜, 그 적색 흡수 파장 595㎚ 를 분광 광도계 (시마즈 제작소 사 제) 를 이용하여 측정하였다.

뇨 단백질량

술포살리실산에 의한 비탁법에 의해 측정하였다.

도 1 ∼ 3 에 나타내는 바와 같이, GTP + PHGG 군에서는, 글루코오스 농도, 글리코실화 단백질량, 우레아 질소 농도, 트리글리세리드 농도, MDA 농도, 뇨 단백질량 및 크레아티닌 농도의 저하를 나타내고, GTP 군에서는, 글루코오스 농도, 트리글리세리드 농도, MDA 농도, 뇨 단백질량 및 크레아티닌 농도의 저하를 나타내고, PHGG 군에서는, 글루코오스 농도, 트리글리세리드 농도, MDA 농도 및 뇨 단백질량의 저하를 나타내며, 어느 군에서나 대조와 비교하여, 당뇨병성 신증의 개선 효과를 나타내었다.

상기 측정 후, 래트의 신장을 적출하여, 광학 현미경 (니콘사 제조) 을 이용하여 신장의 신장 사구체에 있어서의 메산기움 영역의 병리 조직학적 변화를 관찰하였다. 래트의 신장 사구체의 현미경 사진을 도 4 에 나타낸다.

현미경 사진으로부터, 대조군의 사구체 (도 4 (B) 및 (C)) 에서는, 삼출성 병변, 세동맥경화, 그리고 일부에는 메산기움 기질의 증생 등 당뇨병성 신증 유사의 사구체 병변이 관찰되었는데, 본 발명의 조성물을 투여한 군의 사구체 (도 4 의 (D), (E) 및 (F)) 에서는 이러한 병변이 개선되어 있는 것이 관찰되었다.

본 발명의 조성물은, 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 및 치료에 사용할 수 있다.

Claims

갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물(食物) 섬유 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,

갈락토만난 분해물 및/또는 폴리페놀 화합물을 함유하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

갈락토만난 분해물이 구아검, 로커스트콩검 및 타라검으로 이루어지는 군에서 선택되는 갈락토만난의 분해물인 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

갈락토만난 분해물이 갈락토만난을 β-갈락토만나나아제로 분해하여 얻어지는 것인 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

갈락토만난 분해물의 당사슬의 80％ 이상이 22∼47 단위의 만노오스 중합도 인 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

갈락토만난 분해물의 5℃, 5 중량％ 수용액의 점도가 브룩필드 점도계로 130mPa·s 이하인 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

폴리페놀 화합물이 동백나무과 식물의 열수 추출 분획으로부터 얻어지는 것인 조성물.
제 7 항에 있어서,

동백나무과 식물이 차인 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

폴리페놀 화합물이 녹차의 열수 추출 분획으로부터 얻어지는 것인 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

폴리페놀 화합물이 (+)-카테킨, (+)-갈로카테킨, (-)-갈로카테킨갈레이트, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨갈레이트, (-)-에피갈로카테킨, (-)-카테킨갈레이트, (-)-에피갈로카테킨갈레이트, 갈산, 유리형 테아플라빈, 테아플라빈모노갈레이 트 A, 테아플라빈모노갈레이트 B 및 테아플라빈디갈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

당뇨병이 Ⅱ 형 당뇨병인 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

의약품 또는 식품의 형태인 조성물.
갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유의 투여 환자에게 투여하기 위한, 폴리페놀 화합물을 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
폴리페놀의 투여 환자에게 투여하기 위한, 갈락토만난 분해물, 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 이눌린, 아라비노갈락탄, 콘화이버, 수용성 대두 다당류, 실리움, 및 저분자화 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 식물 섬유를 함유하는 당뇨병 및/또는 당뇨병성 신증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물.