KR20070095754A - 신규 화합물, 그것을 함유하는 약학 조성물, 및 그것을사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 희석제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴, -CH2COR5, -CH2C(O)NR5, -C(O)R5, 또는 -CH2OR5이며, 임의적으로 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 C1-C12 알킬기이고,
R3 및 R4는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이다.
Description
본 발명은 후술하는 화학식 I의 신규 화합물, 이것을 함유하는 약학 조성물, 및 이것을 이용하는 방법에 관한 것이다.
지방산 합성효소
지방산은 세포의 생리학에 있어 3가지 주요 역할을 한다. 첫째로, 그것은 생체막의 구성 단위이다. 둘째로, 지방산 유도체는 호르몬 및 세포내 메신저로서 작용한다. 셋째로, 또한 본 발명에서 특별히 중요한 역할로서, 지방산은 중성 지방으로도 알려져 있는 트리아실글리세롤로서 지방질 조직 내에 저장될 수 있는 연료 분자(fuel molecule)이다.
지방산 합성 경로와 관련된 4가지 주요 효소들, 즉 지방산 합성효소(FAS: fatty acid synthase), 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC: acetyl-CoA carboylase), 말릭 효소(malic enzylme) 및 시트릭 분해효소(citric lyase)가 있다. 주요 효소인 FAS는 전구체 말로닐-CoA 및 아세틸-CoA의 NADPH-의존성 축합을 촉매하여, 지방산을 생성시킨다. NADPH는 FAS의 반응 사이클 중 2 지점에서 필수 전자 공여자로서 일반적으로 작용하는 환원제이다. 다른 3개의 효소(즉, ACC, 말릭 효소 및 시트릭 분해효소)는 필요한 전구체를 생성시킨다. 기타 효소들, 예를 들어 NADPH를 생성시키는 효소가 또한 지방산 합성에 관여한다.
FAS는 엔자임 커미션(Enzyme Commission)(E.C.) No. 2.3.1.85를 가지고, 또한 지방산 합성효소, 지방산 결합효소(ligase), 또한 그것의 계통적 명칭 아실-CoA:말로닐-CoA C-아실트랜스퍼라제(탈카르복실화, 옥소아실- 및 에노일-환원 및 티오에스테르-가수분해)로도 알려져 있다. 하기와 같은, 지방산의 FAS 촉매 합성에 관여하는 7가지 구분된 효소 - 또는 촉매 도메인-이 있다: 아세틸 트랜스아실라제, 말로닐 트랜스아실라제, 베타-케토아실 합성효소(축합 효소), 베타-케토아실 환원효소, 베타-히드록시아실 탈수효소, 에노일 환원효소 및 티오에스터라제. 문헌(Wakil, S. J., Biochemistry, 28: 4523-4530, 1989)을 참조할 수 있다. 이 7가지 모든 효소는 함께 FAS를 형성한다.
지방산의 FAS 촉매 합성이 예를 들어 박테리아와 같은 하등 유기체, 및 예를 들어 마이코박테리아, 효모 및 인간과 같은 고등 유기체에서 유사하나, 몇가지 중요한 차이가 있다. 박테리아에서, 7가지 효소 반응이 연관되지 않은 7가지 구분된 폴리펩티드에 의해 수행된다. 이는 II형 FAS로 분류된다. 대조적으로, 마이코박테리아, 효모 및 인간에서의 효소 반응은 다작용성 폴리펩티드에 의해 수행된다. 예를 들어, 효모는 2가지 분리된 폴리펩티드로 구성된 착체를 가지나, 마이코박테리아 및 인간에서는 7가지 모든 반응이 단일 폴리펩티드에 의해 수행된다. 이들은 I형 FAS로 분류된다.
FAS 억제제
각종 화합물들이 지방산 합성효소(FAS)를 억제하는 것으로 나타났다. FAS 억제제는 정제된 FAS의 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력에 의해 확인될 수 있다. FAS 활성은 지방산으로의 방사성 표지 전구체(즉, 아세틸-CoA 또는 말로닐-CoA)의 혼입을 측정하거나, NADPH의 산화를 분광광도법으로 측정함으로써 검정될 수 있다(Dils, et al., Methods Enzymol., 35:74-83).
하기 표 1은 수가지 FAS 억제제들을 열거한다.
| 지방산 합성 경로의 효소의 대표적 억제제 | |
| 지방산 합성효소의 억제제 1,3-디브로모프로파논 엘만(Ellaman) 시약(5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), DTNB) 4-(4'-클로로벤조일옥시)벤질 니코티네이트(KCD-232) 4-(4'-클로로벤조일옥시)벤조산(MII) 2-(5-(4-클로로페닐)펜틸)옥시란-2-카르복실레이트(POCA) 및 그것의 CoA 유도체 에톡시포름산 무수물 세룰레닌 페닐세룰레닌 멜라르소프롤 요오도아세테이트 페닐아르신옥시드 펜토스탐 멜리틴 티오락토마이신 | |
| 시트레이트 분해효소의 억제제 (-) 히드록시시트레이트 (R,S)-S-(3,4-디카르복시-3-히드록시-3-메틸-부틸)-CoA S-카르복시메틸-CoA | 말릭 효소의 억제제 페리오데이트-산화 3-아미노피리딘 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) p-히드록시메르큐리벤조에이트 N-에틸말레이미드 S-옥살릴글루타티온과 같은 옥살릴 티올 에스테르 고시폴 페닐글리옥살 2,3-부탄디온 브로모피루베이트 프레그네놀론 |
| 아세틸 CoA 카르복실라제의 억제제 세톡시딤 할로식폽 및 그것의 CoA 에스테르 디클로폽 및 그것의 CoA 에스테르 클레토딤 알록시딤 트리폽 클로피브르산 2,4-D 메코프롭 달라폰 2-알킬 글루타레이트 2-테트라데카닐글루타레이트(TDG) 2-옥틸글루타르산 N6,02-디부티릴 아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트 N2,02-디부티릴 구아노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트 5-(테트라데실옥시)-2-푸로산(TOFA)의 CoA 유도체 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신 9-데세닐-1-펜텐디오산 데카닐-2-펜텐디오산 데카닐-1-펜텐디오산 (S)-이부프로페닐-CoA (R)-이부프로페닐-CoA 플루아지폽 및 그것의 CoA 에스테르 클로폽 5-(테트라데시클록시)-2-푸론산 베타,베타'-테트라메틸헥사데칸디오산 트랄콕시딤 베타,베타-프라임- 메틸-치환 헥사데칸디오산의 유리 또는 모노티오에스테르(MEDICA 16) 알파-시안코-4-히드록시신나메이트 S-(4-브로모-2,3-디옥소부틸)-CoA p-히드록시메르큐리벤조에이트(PHMB) N6,02-디부티릴 아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트 | |
지방산 합성 경로에 있어 4가지 효소들 중, FAS는 지방산으로의 경로 내에서만 작용하기 때문에 억제를 위한 바람직한 표적이 되고, 반면 다른 3가지 효소는 다른 세포 기능에 연관된다. 그러므로, 다른 3가지 효소들 중 하나의 억제는 정상 세포에 영향을 미치기 더욱 쉽다. FAS에 의해 수행되는 7가지 효소 단계들 중, 축합 효소(즉, 베타-케토아실 합성효소) 및 에노일 환원효소에 의해 촉매되는 단계는 지방산 합성을 감소시키거나 중단시키는 억제제를 위한 가장 통상적인 후보물질이었다. FAS 착체의 축합 효소는 구조 및 기능의 측면에서 잘 특징화되어 있다. 축합 효소의 활성 부위는 예를 들어 억제제 세룰레닌과 같은 항지질증 시약의 표적인 중요 시스테인 티올을 함유한다.
축합 효소의 바람직한 억제제는 알킬화제, 산화제, 및 디술피드 교환을 수행할 수 있는 시약을 포함한, 광범위한 화학적 화합물들을 포함한다. 효소의 결합 포켓은 장쇄 E, E, 디엔을 선호한다.
원칙적으로, 측쇄 디엔 및 티올레이트 음이온과의 반응성을 나타내는 기를 함유하는 시약이 축합 효소의 양호한 억제제일 수 있다. 세룰레닌 [(2S,3R)-2,3-에폭시-4-옥소-7,10 도데카디에노일 아미드]가 한 예이다:
세룰레닌은 지방산 합성효소의 축합 효소의 활성 부위 내의 중요 시스테인 티올기에 공유 결합하여, 이 핵심 효소 단계를 불활성화시킨다(Funabashi et al., J. Biochem., 105:751-755, 1989). 세룰레닌은 다른 활성을 가진 것으로 나타났으나, 이들은 인간 세포의 관련 모델이 아닐 수 있는 미생물에서 일어나거나(예컨대, 진균류에서의 콜레스테롤 합성의 억제, Omura(1976), Bacteriol. Rev., 40:681-697; 또는 바이러스에서의 감소된 RNA 합성, Perez et al.(1991), FEBS, 280: 129-133), 실질적으로 더 높은 약물 농도에서 일어나거나(5 mg/ml에서의 바이러스 HIV 프로테아제의 억제, Moelling et al.(1990), FEBS, 261:373-377), 또는 내인성 지방산 합성의 억제의 직접적 결과일 수 있다(B 림프구 및 대식세포에서의 항원 가공 억제, Falo et al.(1987), J. Immunol., 139:3918-3923). 일부 데이터는 세룰레닌이 단백질의 미리스토일화를 특별히 억제하지 않음을 제시한다(Simon et al., J. Biol. Chem., 267:3922-3931, 1992).
수가지 더 많은 FAS 억제제들이, 개시 내용이 본원에 참고로 인용되는, U.S. 특허 출원 No. 08/096,908 및 그것의 CIP(1994년 1월 24일 출원)에 개시되어 있다. 지방산 합성효소, 시트레이트 분해효소, CoA 카르복실라제 및 말릭 효소의 억제제가 포함된다.
Tomoda 및 동료 연구원(Tomoda 등, Biochim. Biophys. Act 921:595-598 1987; Omura et al., J. Antibiotics 39:1211-1218 1986)은 스트렙토마이세스 sp.(Streptomyces sp.) SK-1894의 산물인 자연 발생 아실-CoA 합성효소 억제제인, 트리아신(Triacsin) C(경우에 따라서는 WS-1228A로 칭해짐)를 기재하고 있다. 트리아신 C의 화학적 구조는 1-히드록시-3-(E,E,E-2',4',7'-운데카트리에닐리딘) 트리아젠이다. 트리아신 C는 8.7 μM에서 래트 간 아실-CoA 합성효소의 50% 억제율을 유발하고; 관련 화합물인 트리아신 A는 장쇄 지방산과 경쟁적인 메커니즘에 의해 아실 CoA-합성효소를 억제한다. 아실-CoA 합성효소의 억제는 동물 세포에 대해 독성이다. Tomoda 등(Tomoda et al., J. Biol. Chem. 266:4214-4219, 1991)은 트리아신 C가 1.0 μM에서 래트 세포에서 성장 억제를 유발하고, 또한 베로(Vero) 및 헬라(Hela) 세포의 성장을 억제하는 것으로도 나타났음을 교시하고 있다. Tomoda et al.은 아실-CoA 합성효소가 동물 세포에 있어 필수적이고, 그 효소의 억제가 치명적 효과를 가짐을 추가로 교시하고 있다.
한 부류의 화합물(감마-치환-알파-메틸렌-베타-카르복시-감마-부티로락톤)은 U.S. 특허 No. 5,981,575(그 개시 내용은 본원에 참고로 인용됨)에, 지방산 합성을 억제하고, 종양 세포의 성장을 억제하고, 체중 감량을 유도하는 것으로 나와 있다. '575 특허에 개시된 화합물은 치료적 용도를 위해 천연 생성물 세룰레닌에 비해 하기와 같은 몇가지 이점을 가진다: [1] 그것은 세룰레닌의 고반응성 에폭시드기를 함유하지 않고, [2] 그것은 수용액 중 안정하고 가용성이며, [3] 그것은 2-단계 합성 반응에 의해 생성될 수 있고, 이에 따라 다량으로 용이하게 생성될 수 있고, [4] 그것은 생화학적 및 약물학적 분석을 위해 높은 특이성 활성으로 용이하게 적정된다. 대부분이 지방산 합성효소 억제제인 이 부류의 화합물의 합성은, 그것의 FAS 발현 종양 세포의 치료 수단으로서의 용도 및 체중 감소 수단으로서의 용도와 같이 '575 특허에 기재되어 있다. '575 특허는 또한 체중을 감소시키기 위한 수단으로서 지방세포 질량(지방세포의 세포수 또는 크기)를 계통적으로 감소시키기 위한 임의의 지방산 합성효소 억제제의 용도를 개시하고 있다.
FAS-억제 화합물의 다른 개시 내용이 본원에 참고로 인용되는 특허 출원 PCT/US03/20960 및 PCT/US03/21700에 포함되어 있다.
마우스 및 인간에서의 지방산 합성을 위한 일차적 부위는 간([Roncari, Can. J. Biochem., 52:221-230, 1974; Triscari et al., 1985, Metabolism, 34:580-7; Barakat et al., 1991, Metabolism, 40:280-5] 참고), 수유 유선([Thompson et al., Pediatr. Res., 19:139-143, 1985] 참고) 및 지방질 조직(Goldrick et al., 1974, Clin. Sci. Mol. Med., 46:469-79)이다.
항미생물제로서의 지방산 합성의 억제제
세룰레닌은 원래 세팔로스포륨 카에룰렌스(Cephalosporium caerulens)의 배양 브로쓰로부터 잠재적 항진균 항생제로서 단리되었다. 구조적으로 세룰레닌은 (2R,3S)-에폭시-4-옥소-7,10-트랜스,트랜스-도데칸산 아미드로서 특징화되었다. 그것의 작용 메커니즘은 비가역적 결합을 통해 지방산의 생합성을 위해 필요한 축합 효소인 베타-케토아실-ACP 합성효소를 억제하는 것으로 나타났다. 세룰레닌은 일차적으로 칸디다(Candida) 및 사카로마이세스(Saccharomyces) sp.에 대한 항진균제로서 분류되었다. 또한, 마이코박테리움 투베로쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 활성은 나타나지 않았으나, 일부 생체외 활성은 일부 박테리아, 방선균 및 마이코박테리아에 대해 나타났다. 특히 지방산 합성 억제제 및 세룰레닌의 활성은 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)와 같은 원생동물, 또는 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 플라스모듐(Plasmodium) sp., 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 트리파노소마(Trypanosoma), 레이쉬마니아(Leishmania) 및 쉬스토소마(Schistosoma)와 같은 기타 감염성 진핵생물 병원체에 대해서는 평가되지 않았다.
특히 치료받기 쉬운 감염성 질병은 감염된 동물의 외부 접근가능한 표면에서 병변을 유발하는 질병이다. 외부 접근가능한 표면에는 피부 표면 자체, 점막, 예컨대 코, 눈, 위장 또는 비뇨생식기 표면, 및 폐 표면, 예컨대 폐포낭을 포함한, (피부의 절단 또는 천공이 없는) 비침습성 수단에 의해 도달될 수 있는 모든 표면들이 포함된다. 걸리기 쉬운 질병에는 (1) 피부 진균증 또는 백선(특히 소아포균(Microsporum), 백선균(Trichophyton), 표피균(Epidermophyton) 또는 점막 피부 칸디다증(Mucocutaneous candidiasis)에 의해 유발될 경우); (2) 점막 각막염(mucotic keratitis)(특히, 아스퍼질러스(Aspergillus), 푸사륨(Fusarium) 또는 칸디다(Candida)에 의해 유발되는 경우); (3) 아메바성 각막염(amoebic keratitis)(특히, 아칸타모에바(Acanthamoeba)에 의해 유발되는 경우); (4) 위장관 질병(특히, 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 엔타모에바(Entamoeba), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 마이크로스포리듐(Microsporidium) 또는 칸디다(가장 통상적으로는 면역타협적 동물)에 의해 유발되는 경우); (5) 비뇨생식기 감염(특히, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)에 의해 유발되는 경우); 및 (6) 폐 질병(특히, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 아스퍼질러스 또는 뉴모사이스티스 카리니에 의해 유발되는 경우)가 포함된다. 지방산 합성 억제제로 치료받기 쉬운 감염성 생물체에는 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 특히 복합-약물 내성 균주, 및 원생동물, 예컨대 톡소플라스마가 포함된다.
미생물 세포 성장을 억제하기 위해 지방산 합성을 억제하는 임의의 화합물이 사용될 수 있다. 그러나, 환자에게 투여되는 화합물은 환자 및 표적 미생물 세포 모두에 대해 독성이 아니어야 한다. 따라서, 표적 미생물 세포에만 또는 그것에 우세하게 영향을 주는 억제제를 선택하는 것이 유리하다.
자신의 내인 합성 지방산에 의존적인 진핵 미생물 세포는 I형 FAS를 발현할 것이다. 이는 FAS 억제제가 성장을 억제한다는 사실과, 외인 부가 지방산이 정상적 환자 세포는 보호할 수 있으나 FAS 억제제로부터의 상기 미생물 세포는 보호할 수 없다는 사실에 의해 나타내어진다. 그러므로, 세포에 의해 지방산의 합성을 방지하는 제제는 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 진핵생물에서, 지방산은 기질 아세틸 CoA, 말로닐 CoA 및 NADPH를 이용하여 I형 FAS에 의해 합성된다. 따라서, 이 경로에 기질을 공급할 수 있는 기타 효소는 또한 지방산 합성 속도에 영향을 줄 수 있어, 내인 합성 지방산에 의존하는 미생물에 있어 중요하다. 이 효소들의 발현 또는 활성의 억제는 내인 합성 지방산에 의존적인 미생물 세포의 성장에 영향을 줄 것이다.
I형 FAS의 산물은 각종 생물체들에서 상이하다. 예를 들어, 진균류 S. 세레비지아에(S. cerevisiae)에서는, 산물이 주로 조효소-A에 스테르화된 스테아레이트 및 팔미테이트이다. 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis)에서, 산물은 탄소수 16 내지 24 범위의 포화 지방산 CoA 에스테르이다. 이 지질들은 종종 추가 가공되어, 각종 지질 성분들에 대한 세포 필요를 이행한다.
지방산의 다운-스트림 가공 또는 이용에 있어 핵심 단계의 억제는, 세포가 내인성 지방산에 의존하거나 세포 외부로부터 공급된 지방산을 이용하는지의 여부에 따라 세포 기능을 억제할 것으로 예기될 수 있고, 따라서 이 다운-스트림 단계의 억제제는 내인성 지방산에 의존하는 미생물 세포에 대해 충분히 선택적이지 않을 수 있다. 그러나, I형 지방산 합성 억제제를 상기와 같은 미생물에 투여함으로써, 그것들을 다운-스트림 지방산 가공 및/또는 이용의 억제제에 의한 억제에 대해 더욱 민감하게 만든다는 것이 밝혀졌다. 이 상승효과로 인해, 지질 생합성 및/또는 이용에 있어 다운-스트림 단계의 하나 이상의 억제제와 조합하여 지방산 합성 억제제를 투여하는 것은 내인 합성 지방산에 의존하는 미생물 세포에 선택적으로 영향을 줄 것이다. 바람직한 조합에는 FAS의 억제제와 아세틸 CoA 카르복실라제, 또는 FAS와 MAS의 억제제가 포함된다.
포유동물이 I형 FAS을 발현하는 생물체의 세포에 감염된 것으로 결정된 경우, 또는 FAS가 환자로부터의 체액에서 발견된 경우, 지방산 합성 억제제를 투여함으로써 포유동물 또는 환자를 치료할 수 있다(특허 No. 5,614,551).
식욕을 억제하고 체중 감량을 자극하는 뉴로펩티드-Y의 억제가, 개시 내용이 본원에 참고로 인용되는 국제 특허 출원 No. PCT/US01/05316에 기재되어 있다. 그러나, 그 출원은 본원에 개시된 화합물들 중 어느 것도 기재하거나 개시하고 있지 않다.
체중 감량을 자극하는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제-1(CPT-1)의 자극은, 개시 내용이 본원에 참고로 인용되는 U.S. 특허 출원 연속 번호 60/354,480에 기재되어 있다. 그 출원도 역시 본원에 개시된 화합물들 중 어느 것도 기재하거나 개시하고 있지 않다.
암 세포의 성장을 억제하는 FAS 억제제의 용도가, 개시 내용이 본원에 참고로 인용되는 U.S. 특허 No. 5,759,837에 기재되어 있다. 그 출원은 본원에 개시된 화합물들 중 어느 것도 기재하거나 개시하고 있지 않다.
발명의 개요
본 발명의 한 목적은, 다양한 치료적으로 중요한 성질들, 예컨대 FAS-억제, NPY-억제, CPT-1 자극, 체중 감량 유도 능력, 및 항암 및 항미생물 성질을 가지는, 화학식 I의 신규 부류의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써 동물 및 인간에게 체중 감량을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 인간 또는 동물에게 투여함으로써, CPT-1의 활성을 자극하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 인간 또는 동물에 있어 뉴로펩티드 Y의 합성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 인간 또는 동물에 있어 지방산 합성효소 활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 인간 및 동물에 있어 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 인간 및 동물에 있어 암 세포의 성장을 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 목적은, 화학식 II의 화합물 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 침습성 미생물 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 한 합성 반응식을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 다른 한 합성 반응식을 나타낸다.
발명에 관한 상세한 설명
본 발명의 화합물은 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 수많은 화합물들의 합성이 실시예에 기재되어 있다. 그 화합물은 비만, 암 또는 미생물에 의한 감염을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴, -CH2COR5, -CH2C(O)NR5, -C(O)R5 또는 -CH2OR5이고, 임의적으로 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 C1-C12 알킬기이고,
R3 및 R4는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이며;
단 R4가 -(CH2)7CH3이고, R3이 메틸이며, R1이 -CH3인 경우, R2는 -CH2-CH=CH2이 아니어야 하고,
또한 단 R4가 -CH3이고, R3이 H이며, R1은 -CH3인 경우, R2은 -CH3, 또는 -CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2가 아니어야 한다.
바람직하게, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬이다. 한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 -CH2-CH=CH2이다.
바람직하게, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬기이다. 더욱 바람직하게 는, R4는 C1-C8 알킬기이고, 가장 바람직하게는 -CH3이다.
본 발명의 조성물은 단위 투약 형태(unit dosage form), 예컨대 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 무균 비경구 용액 또는 현탁액, 경구 용액 또는 현탁액, 적당량의 화합물을 함유하는 수중유 및 유중수 유화액, 좌약, 및 유체 현탁액 또는 용액으로 인간 및 기타 동물에게 투여하기 위해 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "약학 희석제" 및 "약학 담체"는 동일한 의미를 가진다. 경구 투여의 경우, 고체 또는 유체 단위 투약 형태 중 하나가 제조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 화합물을 약학 희석제 또는 담체로서의, 통상적 구성요소, 예컨대 탈크, 마그네슘, 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼슘 술페이트, 전분, 락토스, 아카시아, 메틸셀룰로스 및 기능적 유사 물질과 혼합될 수 있다. 화합물을 불활성 약학 희석제와 혼합하고, 그 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충진함으로써 캡슐을 제조한다. 수용가능한 식물성 오일, 경질 액체 광유 또는 기타 불활성 오일로 화합물의 슬러리를 기계 봉입함으로써 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
유체 단위 투약 형태 또는 경구 투여 형태, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 현탁액이 제조될 수 있다. 형태는 당, 방향족 풍미제 및 보존제와 함께 수성 비히클 내에 용해되어, 시럽을 형성할 수 있다. 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 등과 같은 현탁화제를 이용하여 수성 비히클로써 현탁액을 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위해 화합물 및 무균 비히클을 이용하여 유체 단위 투약 형태 를 제조할 수 있다. 용액을 제조할 때, 화합물을 주사용수에 용해시키고, 적당한 바이얼 또는 앰퓰에 충전하기 전에 필터 여과하고, 밀봉할 수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 조성물은 바이얼에 충전한 후 냉동될 수 있고, 진공 하에 물을 제거할 수 있다. 이어서, 동결건조된 분말을 바이얼 내에 스케일링하고, 사용 전에 재구성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 위해 구상된 임상적 치료 표시에는, (1) 포도상구균 및 장구균과 같은 침습성 미생물로 인한 감염; (2) 지방산 합성효소를 과발현하는 세포를 갖는 많은 조직 내에서 발생하는 암; 및 (3) 과다 열량의 섭취로 인한 비만이 포함된다. 치료 용량 및 기간은, (1) 환자의 연령, 체중 및 기관 기능(예컨대, 간 및 신장 기능); (2) 피치료 질병 과정의 성질 및 정도, 및 임의의 존재하는 상당한 복합유병상태 및 동시 섭취 의약품; 및 (3) 투여 경로, 치료를 행하는데 필요한 투약 빈도 및 기간, 및 약물의 치료 지수와 같은 약물 관련 파라미터를 포함한, 다양한 인자들에 의존할 것이다. 일반적으로, 대략 1 ㎍/ml 내지 10 ㎍/ml의 표적 부위에서 효과적인 농도를 달성하기 위한 목적으로, 1 ng/ml 내지 100 ng/ml의 혈청 수준을 달성하기 위해 용량이 선택될 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 설명될 것이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 이하 기재된 바대로 합성되었다. 화합물의 생물학적 활성은 다음과 같은 프로파일을 가졌다: 그것을 결정 바이올렛 및 XTT 검 정(assay)을 이용하여, (1) 정제된 인간 FAS의 억제, (2) 전세포에서의 지방산 합성 활성의 억제, 및 (3) 고수준의 FAS 및 지방산 합성 활성을 가지는 것으로 알려진, 배양된 MCF-7 인간 유방암 세포에 대한 세포독성에 대해 시험하였다. 낮은 수준의 세포독성을 갖는 화합물을 선택한 후, Balb/C 마우스에서의 체중 감량에 대해 시험하였다. 또한, 상당한 체중 감량 및 낮은 수준의 세포독성을 나타낸 군으로부터의 대표적 화합물을 Balb/C 마우스에서 노던 분석(Northern analysis)에 의해, 시상하부 NPY 발현, 및 지방산 산화 및 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT-1) 활성에 대해 시험하였다. 또한 특정 화합물을 그램 포지티브 및/또는 네가티브 박테리아에 대한 활성에 대해 시험하였다.
화합물의 화학적 합성
EtOH(29 mL) 중 2-tert-부틸-5-메틸-5-옥틸-[1,3]-옥사티올란-4-온(1, 도 1에 도시, 2.2 g, 7.68 mmol)에, NaOEt(2.1 M, 4.75 mL, 9.9 mmol)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 교반시켰다. 40분 후, 용액을 HCl(1 N, 30 mL) 에 주입하여, Et2O로 추출하였다(3×30 mL). 이어서, 조합된 유기물을 H2O로 세정하고(5×30 mL), 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조질의 유리 티올을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2(86 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. NEt3(1.6 mL, 11.5 mmol) 및 4-펜테노일 클로라이드(1.10 mL, 9.98 mmol)을 첨가하여, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. NH4Cl(포화 150 mL)을 첨가하였고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)를 이용하여, 2-(4-펜테노일)-술파닐-2-메틸-데칸산 에틸 에스테르(2)(2.29 g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.23(m, 15 H), 1.60(s, 3 H), 1.76-1.78(m, 2 H), 2.34-2.36(m, 2 H), 2.53-2.59(m, 2 H), 4.16(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.98(d, J= 10.3 Hz, 1 H), 5.01(d, J= 17.6 Hz, 1 H), 5.77(ddt, J= 10.3, 17.6, 6.3 Hz, 1 H).
-78℃로 냉각한 THF(91 mL) 중 2-(4-펜테노일)-술파닐-2-메틸-데칸산 에틸 에스테르(2, 1.98 g, 6.04 mmol)에 LiHMDS(7.5 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였고, 용액을 -5 ℃로 천천히 (2시간 동안) 가온하였다. 이어서, 용액을 HCl(1 N, 40 mL)에 주입하고, EtOAc로 추출하였다(3×30 mL). 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/2% AcOH/헥산)를 이용하여, 순수 3-알릴-4-히드록시-5-메틸-5-옥틸-5-H-티오페-2-온(3, 82 mg, 48%)을 수득하 였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.24(m, 12 H), 1.65(s, 3 H), 1.81-1.86(m, 2 H), 3.02(d, J= 6.4 Hz, 2 H), 5.12(dq, J=10.6, 1.5 Hz, 1 H), 5.20(dq, J= 17.3, 1.5 Hz, 1 H), 5.84(ddt, J= 10.6, 17.3, 6.4 Hz, IH). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 25.2, 26.1, 26.9, 29.1, 29.3, 29.5, 31.8, 38.5, 57.5, 111.5, 117.4, 134.4, 180.8, 195.4.
3,3-디알릴-5-메틸-5-옥틸-티오펜-2,4-디온(4). -40℃로 냉각된 DMF(14 mL) 중 3-알릴-4-히드록시-5-메틸-5-옥틸-5-H-티오페-2-온(3, 695 mg, 2.5 mmol)에 NaH(오일 중 60%, 118 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였고, 용액을 0℃로 가온하였으며, 25분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(0.34 mL, 3.94 mmol)를 첨가하였고, 빙조를 제거하여, 반응물을 실온으로 가온하였고, 20시간 동안 교반하였다. HCl(1 N, 30 mL)을 첨가하였고, 용액을 Et2O로 추출하였다(3×30 mL). 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(2% EtOAc/헥산-10% EtOAc/헥산)를 이용하여, 순수 4(441 mg, 56%) 및 O-알킬화 부산물(64 mg, 8%)을 수득하였다(총 수율: 64%). C-알킬화 산물 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.25(m, 11 H), 1.43-1.47(m, 1 H), 1.54(s, 3 H), 1.79-1.84(m, 2 H), 2.43-2.47(m, 4 H), 5.05-5.11(m, 4 H), 5.57-5.69(2 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 25.1, 25.8, 29.1, 29.2, 29.5, 31.8, 40.2, 40.7, 41.3, 62.8, 64.8, 120.3, 120.4, 131.2, 131.2, 203.9, 213.5.
3,3,5-트리메틸-5-옥틸-티오펜-2,4-디온(6). DMF(4.3 mL) 중에 용해된 5(하기 도 2에 도시되고, 그것의 합성은 PCT 출원 No. PCT US03/021700에 기재되어 있음, 200 mg, 0.78 mmol)에 Cs2CO3(304 mg, 0.94 mmol) 및 MeI(78 ㎕, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl/1 N HCl(3:1, 20 mL)에 주입하였고, Et2O로 추출하였다(3×15 mL). 이어서, Et2O 층을 H2O로 세정하고(3×15 mL), 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조질의 6/7를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산)를 이용하여, 6(120 mg) 및 7(14 mg)을 수득하였다(총 수율: 48%).
6: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J = 6.99 Hz, 3 H), 1.25(m, 14 H), 1.29(s, 3 H), 1.41-1.49(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.76-1.82(m, 1 H), 1.96- 2.01(m, 1 H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.2, 22.5, 24.4, 25.6, 28.1, 29.1, 29.2, 29.4, 31.7, 40.6, 53.6, 65.1, 204.9, 215.4.
3,3,5-트리메틸-5-헥실-티오펜-2,4-디온(9). 8(하기 도 2에 도시, 140 mg, 0.61 mmol) 및 MeI(65 ㎕, 1.06 mmol)을 상기 절차에 따라, 다만 하룻밤 동안 실온에서 교반 하에 반응시키고, 플래쉬 크로마토그래피(2% EtOAc-5% EtOAc/헥산)를 이용하여, 9(83 mg) 및 10(13 mg)을 수득하였다(총 수율: 65 %).
9: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.80(t, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.19(m, 10 H), 1.25(s, 3 H), 1.41-1.46(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.72-1.76(m, 1 H), 1.88-1.95(m, 1 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 22.2, 22.4, 24.4, 25.6, 28.1, 29.1, 31.4, 40.6, 53.6, 65.1, 204.9, 215.4.
3,3,5-트리메틸-5-데실-티오펜-2,4-디온(12). 11(하기 도 2에 도시, 209 mg, 0.74 mmol) 및 MeI(73 ㎕, 1.18 mmol)을 하룻밤 동안 상기 절차에 따라 적용하여, 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)한 후, 12(151 mg, 69%)을 수득하였다. (O-알킬화는 여기서 회수되지 않았으나 존재함). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J= 5.1 Hz, 3 H), 1.21(m, 18 H), 1.26(s, 3 H), 1.42-1.46(m, 1 H), 1.70(s, 3 H), 1.71-1.74(m, 1 H), 1.89-1.96(m, 1 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.2, 22.6, 24.4, 25.6, 28.1, 29.2, 29.2, 29.4, 29.4, 29.4, 31.8, 40.6, 53.5, 65.0, 204.8, 215.4. ±
3,3-디알릴-5-메틸-5-데실-티오펜-2,4-디온(15). 14(하기 도 2에 도시, 177 mg, 0.57 mmol) 및 알릴 브로마이드(66 ㎕, 0.76 mmol)를 하룻밤 동안 상기 절차에 따라 적용하여, 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)한 후, 15(126 mg) 및 16(30 mg)를 수득하였다(총 수율: 78%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J= 7.02 Hz, 3 H), 1.23(m, 15 H), 1.40-1.50(m, 1 H), 1.53(s, 3 H), 1.75-1.86(m, 2 H), 2.37-2.50(m, 4 H), 5.03-5.09(m, 4 H), 5.52-5.66(m, 2 H).
생물학적 및 생화학적 방법
ZR-75-1 인간 유방암 세포로부터의 FAS의 정제
미국 모식균 배양 협회(American Type Culture Collection)로부터 입수한, 배양한 ZR-75-1 인간 유방암 세포로부터 인간 FAS를 정제하였다. [Linn et al., 1981, 및 Kuhajda et al., 1994]로부터 채택된 절차는 저장성 세포분해, 연속적 폴리에틸렌글리콜(PEG) 석출, 및 이온 교환 크로마토그래피를 이용한다. ZR-75-1 세포를 10% 우태 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함한 RPMI 배지 중에서 5% CO2로 37℃에서 배양한다.
포화 세포가 있는 10개의 T150 플라스크에 1.5 ml 세포용해 완충액(20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드(PMSF), 0.1% 이게팔(Igepal) CA-630)로 세포용해시켰고, 20 스트로크로 빙상에서 다운스 균질화하였다. 세포용해물을 4℃에서 30분 동안 20,000 rpm로 JA-20 로터(베크만(Beckman))에서 원심분리하고, 상등액을 세포용해 완충액으로 42 ml로 만든다. 세포용해 완충액 중 50% PEG 8000의 용액을 상등액에 천천히 첨가하여, 최종 농도가 7.5%가 되도록 한다. 4℃에서 60분 동안 로킹한 후, 용액을 4℃에서 30분 동안 15,000 rpm로 JA-20 로터(베크만)에서 원심분리한다. 이어서, 고체 PEG 8000을 상등액에 첨가하여 최종 농도가 15%가 되도록 한다. 로킹 및 원심분리를 상기와 같이 반복한 후, 펠렛을 10 ml의 완충액 A(20 mM K2HPO4, pH 7.4) 중 4℃에서 하룻밤 동안 재현탁시킨다. 0.45 μM 여과 후, 단백질 용액을 모노(Mono) Q 5/5 음이온 교환 칼럼(파마시아(Pharmacia))에 적용한다. 칼럼을 1 ml/분으로 완충액 A를 이용하여 15분 동안 세정하고, 결합된 물질을 60분에 걸쳐 선형 60-ml 구배로 용리하여 1 M KCl로 만든다. FAS(MW ~270 kD)는 전형적으로 쿠마시(Coomassie) G250 염료(바이오-래드(Bio-Rad))와 4-15% SDS-PAGE를 이용하여 단리된 3개의 0.5 ml 분획물 중에서 0.25 M KCl로 용리한다. FAS 단백질 농도를 표준물질로서 BSA를 이용하여 제조업체의 명세사항에 따라 쿠마시 플러스 단백질 검정 시약(피어스(Pierce)로 구한다. 이 절차를 행함으로써, 쿠마시-염색 겔에 의해 판단 시에 FAS의 실질적으로 순수한 제제(>95%)를 수득한다.
FAS 효소 활성의 측정, 및 화합물의 IC
50
의 결정
96-웰 플레이트에서 OD340에서 분광광도법으로 NADPH의 말로닐-CoA 의존성 산화를 모니터함으로써 FAS 활성을 측정한다(Dils et al., 및 Arslanian et al., 1975). 각 웰은 2 ㎍의 정제된 FAS, 100 mM K2HPO4, pH 6.5, 1 mM 디티오트레이톨(시그마(Sigma)), 및 187.5 μM β-NADPH(시그마)를 함유한다. 억제제의 원액을 2, 1 및 0.5 mg/ml으로 DMSO 중에 제조하여, 웰 당 1 ㎕의 원액을 첨가할 때, 최종 농도가 20, 10 및 5 ㎍/ml가 되도록 한다. 각 실험에 대해, 세룰레닌(시그마)을 모두 2벌로 하여 DMSO 대조물질, 억제제 및 블랭크(FAS 효소 비함유)와 함께 양성 대조군으로서 실행한다.
몰레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플러스(Molecular Devices SpectraMax Plus) 분광광도계로 검정을 수행한다. FAS, 완충액, 억제제 및 대조물질을 함유하는 플레이트를 37℃로 가열된 분광광도계에 둔다. 역학 프로토콜을 이용하여, 웰을 100 ㎕의 100 mM K2HPO4(pH 6.5)를 함유하는 2벌 웰로 블랭크화하고, 플레이트를 5분 동안 10초 간격으로 OD340에서 읽어, NADPH의 임의의 말로닐-CoA 의존성 산화를 측정한다. 플레이트를 분광광도계에서 제거하고, 블랭크를 제외한 각 웰에 말로닐-CoA(웰 당 최종 농도 67.4 μM) 및 알키닐-CoA(웰 당 최종 농도 61.8 μM)를 첨가한다. 역학 프로토콜을 이용하여 상기와 같이 플레이트를 다시 읽어, 말로닐-CoA 의존성 NADPH 산화를 측정한다. 말로닐-CoA 의존성 및 말로닐-CoA 비의존성 NADPH 산화에 대한 Δ OD340 간의 차이가 특이적 FAS 활성이다. FAS 제제의 순도로 인해, 말로닐-CoA 비의존성 NADPH 산화는 경미하다.
선형 회귀법을 수행하고, 최량 적합 선, r2 값, 및 95% 신뢰도 간격을 계산하여, 시험된 각 억제제 농도에 대해 Δ OD340를 플로팅함으로써, FAS에 대한 화합물의 IC50를 구한다. FAS의 50% 억제율을 산출하는 화합물의 농도가 IC50이다. Δ OD340 대 시간의 그래프를 각 화합물 농도에 대해 소프트맥스 프로(SOFTmax PRO) 소프트웨어(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 이용하여 플로팅한다. 프리즘 버전 3.0(그래프 패트(Graph Pad) 소프트웨어)을 이용하여 선형 회귀법, 최량 적합 선, r2 값, 및 95% 신뢰도 간격을 계산한다.
결정 바이올렛 세포 성장 검정
결정 바이올렛 검정은 세포 성장은 측정하나, 세포독성은 측정하지 않는다. 이 검정은 96-웰 플레이트 내에 고정된 세포의 결정 바이올렛 염색을 이용하고, 후속하여 가용화하고, 분광광도계로 OD490를 측정한다. OD490은 측정된 단위 시간 당 세포 성장에 상응한다. 세포를 관심 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하고, 각 화합물에 대해 IC50를 계산한다.
암 세포에 대한 특정 화합물의 세포독성을 측정하기 위해 미국 모식균 배양 협회로부터 수득된 5×104개 MCF-7 인간 유방암 세포를 10% 우태 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신이 포함된 DMEM 배지 내에 24개 웰의 각 웰에 도말한다. 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한 후, DMSO에 용해된 피험 화합물을 3벌로 50, 40, 30, 20 및 10 ㎍/ml의 농도에서 1 ㎕ 체적으로 웰에 첨가한다. 필요한 경우, 부가적 농도를 시험한다. 3벌 웰에 첨가된 1 ㎕의 DMSO는 비히클 대조군이다. C75를 양성 대조군으로서 3벌로 10, 및 5 ㎍/ml로 실행한다.
72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 각 웰에서 0.5 ml의 결정 바이올렛 염색약(25% 메탄올 중 0.5%)으로 염색한다. 10분 후, 웰을 헹구고, 공기 건조시킨 후, 2시간 동안 쉐이킹하면서 0.5 ml의 10% 나트륨 도데실술페이트를 이용하여 가용화한다. 각 웰로부터 100 ㎕를 96-웰 플레이트에 옮긴 후, 플레이트를 몰레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플러스 분광광도계로 OD490에서 읽는다. 소프트맥스 프로 소프트웨어(몰레큘러 디바이시스)를 이용하여 평균 OD490 값을 계산하고, 프리즘 버전 3.02(그래프 패드 소프트웨어(미국 샌디에고 소재))를 이용하여 선형 회귀법으 로 IC50 값을 구한다.
XTT 세포독성 검정
XTT 검정은 [51Cr] 방출 세포독성 검정에 대한 비방사성 대안법이다. XTT는 대사 활성의 생존력있는 세포에 의해서만 포르마잔 염료로 환원되는 테트라졸륨 염이다. XTT의 환원은 OD490-OD650으로서 분광광도법에 의해 측정된다.
암 세포에 대한 특정 화합물의 세포독성을 측정하기 위해, 미국 모식균 배양 협회로부터 수득된 9×103개 MCF-7 인간 유방암 세포를 10% 우태 혈청, 인슐린, 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함한 DMEM 배지에서 96-웰 플레이트의 각 웰에 도말한다. 37℃ 및 5% CO2에 하룻밤 동안 배양한 후, DMSO에 용해된 피험 화합물을 3벌로 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25 및 0.625 ㎍/ml의 농도에서 1 ㎕ 체적으로 웰에 첨가한다. 필요한 경우, 부가적 농도를 시험한다. 3벌 웰에 첨가된 1 ㎕의 DMSO는 비히클 대조군이다. C75를 양성 대조군으로서 3벌로 40, 20, 10, 15, 12.5, 10, 및 5 ㎍/ml로 실행한다.
72시간 동안 인큐베이션한 후, 제조업체의 지시사항에 따른 XTT 시약(셀 증식 키트 II(XTT) 로쉐(Roche))을 이용하여 세포를 4시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 몰레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플러스 분광광도계로 OD490 및 OD650에서 읽는다. 세포 없이 XTT 시약을 함유하는 3개 웰은 플레이트 블랭크로 작용한다. XTT 데이터를 OD490-OD650로서 보고한다. 소프트맥스 프로 소프트웨어(몰레큘러 디바 이시스)를 이용하여 평균 및 평균의 표준오차를 계산한다.
화합물에 대한 IC50은 대조군과 대비한, OD490-OD650의 50% 감소를 초래하는 약물의 농도로 정의된다. OD490-OD650은 각 화합물의 농도에 대해 소프트맥스 프로 소프트웨어(몰레큘러 디바이시스)를 이용하여 계산된다. IC50은 약물 농도에 대해 대조군의 퍼센트로서의 FAS 활성을 플로팅하여, 선형 회귀법에 의해 계산된다. 프리즘 버전 3.0(그래프 패드 소프트웨어)을 이용하여 선형 회귀법, 최량 적합 선, r2 값, 및 95% 신뢰도 간격을 구한다.
총 지질로의 [
14
C] 아세테이트 혼입의 측정, 및 화합물의 IC
50
의 결정
이 검정은 총 지질로의 [14C] 아세테이트 혼입을 측정하고, 생체외 지방산 합성 경로 활성의 측정이다. 생체외 지방산 합성의 억제를 측정하는 것을 이용한다.
상기와 같이 배양된 MCF-7 인간 유방암 세포를 24-웰 플레이트에서 각 웰 당 5×104개 세포로 도말한다. 하룻밤 동안 배양한 후, DMSO에 용해된 피험 화합물을 3벌로 5, 10 및 20 ㎍/ml의 농도에서 첨가하고, 필요한 경우, 보다 낮은 농도를 시험한다. 비히클 대조군을 위해 DMSO를 3벌 웰에 첨가한다. C75를 양성 대조군으로서 3벌로 5 및 10 ㎍/ml로 실행한다. 4시간 동안 인큐베이션한 후, [14C]아세테이트 (10 ㎕ 체적)의 0.25 μCi를 각 웰에 첨가한다.
2시간 더 부가 인큐베이션한 후, 배지를 웰로부터 통기시키고, 800 ㎕의 클로로포름:메탄올(2:1) 및 700 ㎕의 4 mM MgCl2을 각 웰에 첨가한다. 각 웰의 내용물을 1.5 에펜도르프관에 옮기고, 고속 에펜도르프 마이크로원심분리기 5415D에서 전속으로 2분 동안 회전시킨다. 수성(상부) 층을 제거한 후, 부가적 700 ㎕의 클로로포름:메탄올(2:1) 및 500 ㎕의 4 mM MgCl2을 각 관에 첨가한 후, 상기와 같이 1분 동안 원심분리한다. 수성층을 파스퇴르 피펫으로 제거한 후, 버린다. 부가적 400 ㎕의 클로로포름:메탄올(2:1) 및 200 ㎕의 4 mM MgCl2을 각 관에 첨가한 후, 원심분리하고, 수성층을 버린다. 하부(유기) 층을 섬광 바이얼에 옮기고, N2 기체 하에 40℃에서 건조시킨다. 일단 건조되면, 3 ml의 신틸런트(APB #NBC5104)를 첨가하고, 바이얼을 14C에 대해 계수한다. 베크만 섬광 계수기로 3벌에 대한 평균 cpm 값을 계산한다.
화합물에 대한 IC50은 대조군과 대비한, 지질로의 [14C]아세테이트 혼입의 50% 감소를 초래하는 약물의 농도로 정의된다. 이는 각 피험 억제제 농도에 대해 평균 cpm을 플로팅하고, 선형 회귀법을 수행하며, 최량 적합 선, r2 값, 및 95% 신뢰도 간격을 계산함으로써 구해진다. 평균 cpm 값은 각 화합물 농도에 대한 베크만 섬광 계수기(모델 LS6500)에 의해 계산된다. 선형 회귀, 최량 적합 선, r2 값, 및 95% 신뢰도 간격을 프리즘 버전 3.0(그래프 패드 소프트웨어)를 이용하여 계산한 다.
카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT-1) 검정
CPT-1는 말로닐-CoA에 의해 억제되는 아실-CoA에서 아실-카르니틴으로의 장쇄 지방산의 ATP 의존성 전달을 촉매한다. CPT-1은 활성을 위해 미토콘트리아막을 필요로 하기 때문에, 효소 활성은 투과화 세포 또는 미토콘드리아에서 측정된다. 이 검정은 투과화 세포를 사용하여, [메틸-14C] L-카르니틴의 원래의 유기 가용성 아실-카르니틴 유도체로의 전달을 측정한다.
MCF-7 세포를 대조군, 약물 및 말로닐-CoA에 대해 3벌로 24-웰 플레이트에서 106개 세포로 10% 우태 혈청을 포함하는 DMEM 중에 도말한다. 검정 개시 2시간 전에, 약물을 DMSO 중 10 mg/ml의 원액으로부터 된 표시 농도로 첨가하고, 비히클 대조군은 약물 없이 DMSO로 구성된다. 말로닐-CoA는 비변형 세포에 들어갈 수 없기 때문에, 그것은 약물과 함께 예비인큐베이션되지 않은 세포에 검정 완충액에서 단지 첨가된다. 37℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 50 mM 이미다졸, 70 mM KCl, 80 mM 수크로스, 1 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM KCN, 1 mM ATP, 0.1 % 지방산 비포함 우혈청 알부민, 70 μM 팔미토일-CoA, 0.25 μCi [메틸-14C]L-카르니틴, 약물 함유 40 ㎍ 디기토닌, DMSO 비히클 대조군, 또는 20 μM 말로닐-CoA로 구성된 700 ㎕의 검정 완충액으로 대체한다. 검정 완충액 내의 약물 및 DMSO의 농도는 2시간 예비인큐베이션에 사용된 것과 동일하다. 37℃에서 6분 동안 인큐베이션한 후, 500 ㎕의 빙냉 4 M 퍼클로르산을 첨가함으로써 반응을 중단시킨다. 이어서, 세포를 수집하고, 5분 동안 13,000×g에서 원심분리한다. 펠렛을 500 ㎕의 빙냉 2 mM 퍼클로르산으로 세정하고 다시 원심분리한다. 수득된 펠렛을 800 ㎕의 dH2O 중에 재현탁시키고, 150 ㎕의 부탄올로 추출한다. 부탄올을 액체 섬광으로 계수하고, 이는 아실 카르니틴 유도체를 나타낸다.
신규 FAS 억제제에 대한 체중 감량 스크리닝
초기 체중 감량 스크리닝을 위해, Balb/C 마우스(잭슨 랩(Jackson Labs))를 이용한다. 동물을 온도 및 12 시간 낮/밤 사이클 실에 두고, 마우스 차우 및 물 애드립을 먹인다. 3마리 마우스를 실험 당 3벌로 비히클 대조군으로 처리된 각 화합물에 대해 이용한다. 실험을 위해, 마우스를 각 피험 화합물에 대해 별도로, 한 사육장당 세마리 마우스가 되도록 둔다. 화합물을 10 mg/ml로 DMSO 중에 희석하고, 마우스에 대략 100 ㎕의 DMSO 중 60 mg/kg로, 또는 비히클 만을 복강내 주사한다. 마우스를 관찰하고, 매일 체중을 측정하며; 평균 체중 및 표준오차를 엑셀(Excel)(마이크로소프트(Microsoft))로 계산한다. 처리된 동물이 그것의 처리전 체중에 도달할 때까지 시험을 계속한다.
선택된 화합물을 대사 사육장에 있는 동물에서 시험한다. 동물의 투약은 단일 대사 사육장에 3마리 동물을 둔 스크리닝 실험에서와 동일하다. 동물 체중, 물 및 사료 소비, 및 소ㆍ대변 생산을 매일 측정한다.
항미생물성
브로쓰 미세희석 검정을 사용하여, 화합물의 항미생물 활성을 평가한다. 화합물을 2배 일련 희석으로 시험하고, 가시적 성장을 억제하는 농도(대조군의 10%에서의 OD600)를 MIC로 정의한다. 피험 미생물에는 스타필로코코스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC #29213), 에테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)(ATCC #29212), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC # 7853), 및 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)(ATCC # 25922)가 포함된다. 2가지 성장 배지, 즉 뮐러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth) 및 트립티카제 소이 브로쓰(Trypticase Soy Broth)에서 검정을 수행한다.
혈액(T소이/5% 양 혈액) 아가 플레이트를 10% 글리세롤을 함유하는 T 소이 브로쓰에서 유지된 냉동 원액으로부터 접종하고, 37℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 콜로니를 무균 브로쓰에 현탁시켜, 탁도가 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준의 탁도에 부합되도록 한다. 최종 접종물(inoculum)을 무균 브로쓰(뮐러 힌톤 또는 트립티카제 소이)에서 1:10으로 희석하고, 195 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 현탁시킨다. DMSO에 용해된 피험 화합물을 2벌로 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56 및 0.78 ㎍/ml의 농도에서 5 ㎕ 체적으로 웰에 첨가한다. 필요한 경우, 부가적 농도를 시험한다. 2벌 웰에 첨가된 5 ㎕의 DMSO는 비히클 대조군이다. 양성 대조군 화합물, 반코미(E. 파에칼리스 및 S. 아우레우스) 및 토브라마이신(E. 콜라이 및 P. 아에루기노사)의 일련의 희석물을 각 실행에 포함시킨다.
37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 몰레큘러 디바이시스 스 펙트라맥스 플러스 분광광도계로 OD600에서 읽는다. 소프트맥스 프로 소프트웨어(몰레큘러 디바이시스)를 이용하여 평균 OD600 값을 계산하고, 프리즘 버전 3.02(그래프 패드 소프트웨어(미국 샌디에고 소재))를 이용하여 선형 회귀 분석으로 MIC 값을 구한다. MIC는 비히클 대조군의 측정값의 10%와 동등한 OD600 측정값을 산출하는데 필요한 화합물의 농도로 정의된다.
β-산화 검정 - 산 가용성 생성물의 단리
웰 당 1 ml을 갖는 24웰 플레이트를, 2.5×105개 세포/웰이 되도록 하여 제조하였다. 세포를 O/N 인큐베이션하였다.
다음 날, 가용화된 팔미테이트 용액을 제조하였다. 50 ㎕의 (1-14C) 팔미트산을 2 ml 원심분리관에 첨가하고, 질소 기체 하에 건조시켰다. 2 ml의 α-CD(α-시클로덱스트란)(10 mM 트리스 중 10 mg/ml)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 37℃ 수조에서 인큐베이션하였다.
25 ㎕의 이 용액을 2.5 ㎕의 200 μM 카르니틴, 및 세포를 위해 사용되는 222.5 ㎕의 혈청 비함유 배지에 첨가함으로써, 고온 믹스를 제조하였다.
이어서, 세포를 3벌로 시험 화합물로 처리하고, 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 250 ㎕의 고온 믹스를 첨가하였다. 시험 화합물을 다시 첨가하고, 60분 동안 37℃에서 더욱 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 2.6 N HClO4를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 플레이트의 내용물을 1.5 ml 원심분리관에 옮긴 후, 50 ㎕의 4 N KOH를 첨가하였으며, 관을 60℃ 수조에서 인큐베이션하였다. 아세트산나트륨(1 M, 75 ㎕) 및 황산(3 N, 50 ㎕)을 용액에 첨가하고, 보어텍싱하였다. 관을 실온에서 1000 rpm에서 7분 동안 회전시켰다. 일부(225 ㎕)를 제거하고, 하기 것들을 첨가하였다(각 첨가 후에, 말기에 2회 보어텍싱하였다): 938 ㎕의 1:1 클로로포름:메탄올; 468 ㎕의 클로로포름; 281 ㎕의 증류수. 관을 5분 동안 1000 rpm에서 회전시켰다. 상부상을 제거하여 큰 유리 섬광 바이얼에 넣었고, 5 ml의 버짓(Budget) 용매(섬광 액체)를 첨가하였다. 관을 잘 보어텍싱하였다. 마지막으로, C14을 1분간 계수하였다.
생물학적 시험의 결과
 |
FAC(IC50) | 14C(IC50) | XTT(IC50) | 결정 바이올렛(IC50) |
| 경미 | 경미 | 40.5±14.8 ㎍/ml(M) | 15.0±7.7 | |
| 285 ㎍/ml(SB) | 53.7±1.0 ㎍/ml(O) | |||
| CPT I 자극 | 체중 감량 | |||
| 대조군의 125% | 60 mg/kg: 7.9% 및 8.0% 및 6.8%(1일째) | |||
| 20 ㎍/ml에서 | ||||
| SA/MH(MIC) | SA/T소이(M | PSAE/MH(MIC) | PSAE/T소이 | |
| 경미 | 98 ㎍/ml | 경미 | 경미 | |
| EF/MH(MIC) | EF/T소이(MI | E.콜라이/MH(MIC) | E.콜라이/T소이 | |
| 경미 | 169 ㎍/ml | 경미 | 경미 | |
베타 산화
| 1.25 ㎍/ml | 2.5 ㎍/ml | 5 ㎍/ml | 10 ㎍/ml | 20 ㎍/ml | 40 ㎍/ml | ||
| 화합물 4 | 94 | 114 | 120 | 163 | |||
| 화합물 4 | 154 | 177 | 147 | 101 | |||
| 화합물 4 | 151 | 163 | 177 | 184 | |||
 |
FAC(IC50) | 14C(IC50) | XTT(IC50) | 결정 바이올렛(IC50) |
| 경미(SB) | 비시험 | 23.0 ㎍/ml(M) | 비시험 | |
| 졸 | >80 ㎍/ml(O) | |||
| CPT I 자극 | 체중 감량 | |||
| 비시험 | 비시험 | |||
| FAO SC 150 | FAO MAx | |||
| 경미 | 6.25 ㎍/ml에서 141% | |||
베타 산화
| 0.097㎍/ml | 0.39 ㎍/ml | 1.56 ㎍/ml | 6.25 ㎍/ml | 25 ㎍/ml | 100 ㎍/ml | ||
| 화합물 6 | 100 | 110 | 110 | 121 | 57 | 19 | |
| 화합물 6 | 86 | 93 | 110 | 141 | 52 | 29 | |
| 화합물 6 | 102 | 130 | 53 | ||||
 |
FAC(IC50) | 14C(IC50) | XTT(IC50) | 결정 바이올렛(IC50) | |||
| 경미(SB) | 비시험 | 5.3 ㎍/ml(M) | 비시험 | ||||
| 이하에 의해 제한 | 14.0 ㎍/ml(O) | ||||||
| CPT I 자극 | 체중 감량 | ||||||
| 비시험 | 비시험 | ||||||
| FAO SC 150 | FAO MAx | ||||||
| 경미 | 6.25 ㎍/ml에서 115% | ||||||
베타 산화
| 0.097 ㎍/ml | 0.39 ㎍/ml | 1.56 ㎍/ml | 6.25 ㎍/ml | 25 ㎍/ml | 100 ㎍/ml | ||
| 화합물 9 | 96 | 99 | 97 | 115 | 58 | 27 | |
 |
FAC(IC50) | 14C(IC50) | XTT(IC50) | 결정 바이올렛(IC50) |
| 282 ㎍/ml(SB) | 비시험 | 71.8 ㎍/ml(M) | 비시험 | |
| >80 ㎍/ml(O) | ||||
| CPT I 자극 | 체중 감량 | |||
| 비시험 | 60 mg/kg: 3.5%(제2일) | |||
| FAO SC 150 | FAO MAx | |||
| 16.0 ㎍/ml | 25에서 165% | |||
베타 산화
| 0.097㎍/ml | 0.39 ㎍/ml | 1.56 ㎍/ml | 6.25 ㎍/ml | 25 ㎍/ml | 100 ㎍/ml | ||
| 화합물 15 | 105 | 114 | 127 | 138 | 165 | 150 | |
 |
FAC(IC50) | 14C(IC50) | XTT(IC50) | 결정 바이올렛(IC50) |
| 255 ㎍/ml(SB) | 비시험 | 23.2 ㎍/ml(M) | 비시험 | |
| >80 ㎍/ml(O) | ||||
| CPT I 자극 | 체중 감량 | |||
| 비시험 | 60 mg/kg: 9.0%(2일째) | |||
| FAO SC 150 | FAO MAx | |||
| 1.4 ㎍/ml | 1.56에서 154 | |||
베타 산화
| 0.097㎍/ml | 0.39 ㎍/ml | 1.56 ㎍/ml | 6.25 ㎍/ml | 25 ㎍/ml | 100 ㎍/ml | ||
| 화합물 12 | 100 | 120 | 154 | 141 | 75 | 68 | |
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I
상기 식 중에서,R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴, -CH2COR5, -CH2C(O)NR5, -C(O)R5 또는 -CH2OR5이고, 임의적으로 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 C1-C12 알킬기이고,R3 및 R4는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이며;단 R4가 -(CH2)7CH3이고, R3이 메틸이며, R1이 -CH3인 경우, R2는 -CH2-CH=CH2이 아니어야 하고,또한 단 R4가 -CH3이고, R3이 H이며, R1이 -CH3인 경우, R2은 -CH3, 또는 -CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2가 아니어야 한다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C12 알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2가 각각 -CH2-CH=CH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 C1-C12 알킬기인 화합물.
- 제4항에 있어서, R4가 C1-C6 알킬기인 화합물.
- 제4항에 있어서, R4가 -CH3인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
- 약학 희석제 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
상기 식 중에서,R5 및 R6은 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴, -CH2COR9, -CH2C(O)NR9, -C(O)R9 또는 -CH2OR9이고, 임의적으로 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 R9는 C1-C12 알킬기이고,R7 및 R8은 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이다. - 제12항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 및 약학 희석제를 포함하는 약학 조성물:화학식 I
상기 식 중에서,R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴, -CH2COR5, -CH2C(O)NR5, -C(O)R5 또는 -CH2OR5이고, 임의적으로 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 C1-C12 알킬기이고,R3 및 R4는 상호 동일하거나 상이하고, H, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이며;단 R4가 -(CH2)7CH3이고, R3이 메틸이며, R1이 -CH3인 경우, R2는 -CH2-CH=CH2이 아니어야 하고,또한 단 R4가 -CH3이고, R3이 H이며, R1이 -CH3인 경우, R2은 -CH3, 또는 -CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2가 아니어야 한다. - 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 동물 및 인간에게 있어 체중 감량을 유도하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물물을 투여함으로써 동물 또는 인간에게 있어 CPT-1의 활성을 자극하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 동물 또는 인간에게 있어 뉴로펩티드 Y의 합성을 억제하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 동물 또는 인간에게 있어 지방산 합성효소 활성을 억제하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 동물 및 인간에게 있어 암을 치료하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 동물 및 인간에게 있어 암 세포의 성장을 예방하는 방법.
- 제12항의 약학 조성물을 투여함으로써 침습성 미생물 세포의 성장을 억제하는 방법.
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