KR20070086866A - 항-인슐린양 성장인자 ｉ 수용체 항체의 용도 - Google Patents

항-인슐린양 성장인자 ｉ 수용체 항체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-IGF-ⅠR 항체, 특히 인간 항-IGF-ⅠR 항체를 일정 장애의 치료를 위해 대상에게, 바람직하게는 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이들 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들 항체의 사용 방법 및 치료를 위한 그의 조성물에 관한 것이다.

Description

항-인슐린양 성장인자 Ｉ 수용체 항체의 용도{USES OF ANTI-INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR Ⅰ RECEPTOR ANTIBODIES}
본 발명은 항-인슐린양 성장인자 Ⅰ 수용체(IGF-ⅠR) 항체의 용도 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
인슐린양 성장인자(IGF-Ⅰ)는 혈장에 고 농도로 순환하고, 대부분의 조직에서 검출가능한 7.5-kD 폴리펩티드이다. IGF-Ⅰ은 세포 분화와 세포 증식을 자극하고, 대부분의 포유류 세포 유형에서 지속된 증식을 위해 요구된다. 이들 세포 유형은, 특히, 인간 2배체 섬유아세포, 상피세포, 평활근 세포, T 림프구, 신경세포, 골수세포, 연골세포, 골모세포 및 골수 줄기세포를 포함한다.
IGF-Ⅰ-자극된 세포 증식이나 분화에 이르는 전달(transduction) 경로의 제1 단계는 IGF-Ⅰ또는 IGF-Ⅱ(또는 초생리적 농도의 인슐린)의 IGF-Ⅰ 수용체에 대한 결합이다. IGF-Ⅰ 수용체(IGF-ⅠR)는 두 유형의 서브유닛으로 구성되어 있다: 알파 서브유닛(전체가 세포외이고, 리간드 결합에서 기능하는 130-135 kD 단백질)과 베타 서브유닛(막횡단 및 세포질 영역을 갖는 95-kD 막횡단 단백질). IGF-ⅠR은 처음에 단일 쇄 프로수용체(proreceptor) 폴리펩티드로서 합성되며, 글리코실화, 단백분해 절단 및 공유 결합에 의해 가공되어 두 개의 알파-서브유닛과 두 개의 베타-서브유닛을 포함하는 성숙 460-kD 헤테로테트라머로 조립된다. 베타 서브유닛(들)은 리간드에 의해 활성화되는 티로신 키나제 활성을 갖는다. 이 활성은 베타-서브유닛의 자가인산화와 IGF-ⅠR 기질의 인산화에 관여하는 리간드 작용을 매개하는 신호 경로에 연루되어 있다.
시험관 내 및 생체 내에서 종양 세포의 유지에 있어서 IGF-Ⅰ 및(또는) IGF-ⅠR의 역할에 대한 상당한 증거가 있다. IGF-ⅠR 수준은 폐암(Kaiser 등, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 119: 665-668, 1993; Moody 등, Life Sciences 52: 1161-1173, 1993; Macauley 등, Cancer Res., 50: 2511-2517, 1990), 유방암(Pollak 등, Cancer Lett. 38: 223-230, 1987; Foekens 등, Cancer Res. 49: 7002-7009, 1989; Cullen 등, Cancer Res. 49: 7002-7009, 1990; Arteaga 등, J. Clin. Invest. 84: 1418-1423, 1989), 전립선암 및 결장암(Remaole-Bennet 등, J. Clin. Endocrinol. Metab. 75: 609-616, 1992; Guo 등, Gastroenterol. 102: 1101-1108, 1992)에서 상승한다. 또한, IGF-Ⅰ은 IGF-ⅠR을 과잉발현한 섬유육종의 성장을 자극하는 한편(Butler 등, Cancer Res. 58: 3021-27, 1998), 인간 교종의 자가분비성 자극제인 것으로 보인다(Sandberg-Nordqvist 등, Cancer Res. 53: 2475-2478, 1993). 나아가, "높은 정상" 수준의 IGF-Ⅰ을 갖는 개체는 "낮은 정상" 범위의 IGF-Ⅰ 수준을 갖는 개체에 비해 일반적인 암에 걸릴 위험이 높다(Rosen 등, Trends Endocrinol. Metab. 10: 136-41, 1999). 다양한 인간 종양의 성장에서 IGF-Ⅰ/IGF-Ⅰ 수용체 상호작용이 하는 역할의 검토를 위해서는, 문헌[Macaulay, Br. J. Cancer, 65: 311-320, 1992]을 참조하라.
열량 제한은 포유류를 비롯한 다양한 동물 종에서 수명을 증가시키기 위한 가장 효과적이고 재현가능한 중재이다. 이것은 또한 실험적 발암 모델에서 가장 강력하고, 넓게 작용하는 암-예방 섭생이다. 그의 많은 유익한 영향에 깔려있는 핵심적 생물학적 기작은 인슐린양 성장인자-1 경로이다(Hursting 등, Annu. Rev. Med. 54: 131-52, 2003).
IGF-Ⅰ 및(또는) IGF-ⅠR이 과잉발현될 때 IGF-Ⅰ과 IGF-ⅠR이 암과 기타 증식성 장애와 같은 장애에서 갖는 역할에 비추어, IGF-Ⅰ 또는 IGF-Ⅱ의 IGF-ⅠR에 대한 결합을 차단하는 IGF-ⅠR에 대한 항체가 제조되었다. 그러한 항체는, 예를 들어, 2002년 7월 11일에 공개된 WO 02/05359에 기재되어 있다. 이로써, 기재된 모든 서열을 비롯한 이들 간행물의 본문은 참조로 포함된다. 인간에서 관련된 질환을 치료하는데 상기 고 친화성 인간 항-IGF-ⅠR 항체를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 장애를 치료하는데 유효한 양의 인간 항-IGF-ⅠR 항체를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 다발성 골수종, 액상암, 간암, 흉선 장애, T-세포 매개된 자가면역 질환, 내분비 장애, 허혈 및 퇴행성 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 또한 상기 항체를 코르티코스테로이드, 항구토제, 암 백신, 진통제, 항혈관제 및 항증식제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제와 병용하여 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.
액상암은 바람직하게는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이나 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 간암은 바람직하게는 간종양(hepatoma), 간세포암, 담관암, 맥관육종(angiosarcomas), 혈관육종(hemangiosarcomas) 또는 간아세포종이다. 흉선 장애는 바람직하게는 흉선종이나 갑상선염이다. T-세포 매개된 자가면역 질환은 바람직하게는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염 또는 베체트병(Bechet's Disease)이다. 내분비 장애는 바람직하게는 Ⅱ형 당뇨, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선염, 부신피질기능항진증 및 부신피질기능저하증이다. 허혈은 바람직하게는 심장수술후 허혈이다. 퇴행성 신경 장애는 바람직하게는 알츠하이머병이다.
항체를 항증식제와 병용하여 투여하는 경우, 약제는 바람직하게는 파네실 단백질 전이효소 저해제, avβ3 저해제, avβ5 저해제, p53 저해제 및 PDGFR 저해제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
항체를 항혈관제와 병용하여 투여하는 경우, 약제는 바람직하게는 베바시주맵(bevacizumab) 또는 rhuMAb-VEGF로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
항체를 항구토제와 병용하여 투여하는 경우, 약제는 바람직하게는 염산온단세트론, 염산그라니세트론, 메트로클로프라미드, 돔페리돈, 할로페리돌, 사이클리진, 로라제팜, 프로클로르페라진, 덱사메타손, 레보메프로마진 또는 트로피세트론으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
항체를 백신과 병용하여 투여하는 경우, 백신은 바람직하게는 GM-CSF DNA 및 세포-기초 백신, 수상세포 백신, 재조합 바이러스 백신, 열 쇼크 단백질(HSP) 백신, 동종 또는 자가 종양 백신으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 백신은 펩티드, DNA 또는 세포에 기초한 것이다.
항체를 진통제와 병용하여 투여하는 경우, 약제는 바람직하게는 이부프로펜, 나프록센, 트리살리실산 콜린 마그네슘 또는 염산옥시코돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 포유류는 인간이다.
일 구체예에서, IGF-ⅠR에 결합하는 항체는 아래 성질을 갖는다:
Kd 8×10-9 이하의 인간 IGF-ⅠR에 대한 결합 친화도;
100 nM 미만의 IC50으로 인간 IGF-ⅠR과 IGF-Ⅰ 사이의 결합 저해; 및
VH DP-35, VIV-4/4.35, VH DP-47 또는 VH DP-71 유전자의 아미노산 서열에 상응하는 인간 FR1, FR2 및 FR3 아미노산 서열, 또는 그의 보존적 치환 또는 체돌연변이를 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 FR 서열은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에 연결되며, 항체는 또한 그의 경쇄에 A27, A30 또는 O12 유전자로부터의 CDR 부위를 포함한다.
다르게는, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체와 경쟁적으로 결합한다. 예를 들어, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체가 결합하는 에피토프에 결합할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3의 아미노산 서열, 또는 비극성 잔기의 다른 비극성 잔기에 의한 대체, 극성의 하전된 잔기의 다른 극성의 비하전된 잔기에 의한 대체, 극성의 하전된 잔기의 다른 극성의 하전된 잔기에 의한 대체 및 구조적으로 유사한 잔기의 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 보존적 변화; 및 극성의 비하전된 잔기 대신 극성의 하전된 잔기의 치환 및 극성 잔기 대신 비극성 잔기의 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 비보존적 치환, 부가 및 결실로 구성된 그룹으로부터 선택되는 상기 CDR 서열로부터의 변화를 갖는 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체를 사용하여 수행된다.
바람직한 구체예에서, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 인간 유전자 DP-47로부터 유래된 중쇄 아미노산 서열 및 인간 유전자 A30로부터 유래된 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 장애를 치료하는데 유효한 양의 인간 항-IGF-ⅠR 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유류에서 다발성 골수종, 액상암, 간암, 흉선 장애, T-세포 매개된 자가면역 질환, 내분비 장애, 허혈 및 퇴행성 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 상기 항체와 병용하여 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 코르티코스테로이드, 항구토제, 암 백신, 진통제, 항혈관제 또는 항증식제를 또한 포함하는 병용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서 다발성 골수종, 액상암, 간암, 흉선 장애, T-세포 매개된 자가면역 질환, 내분비 장애, 허혈 및 퇴행성 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 조성물의 제조에 있어서 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 인간 항-IGF-ⅠR 항체의 용도에 관한 것이다.
도 1A-1C는 서로 및 배선(germline) 서열에 대한 6개의 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 1A는 서로 및 배선 Vκ A30 서열(서열번호 39)에 대한 항체 2.12.1(서열번호 1), 2.13.2(서열번호 5), 2.14.3(서열번호 9) 및 4.9.2(서열번호 13)의 경쇄 가변 영역(VL)의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 1B는 배선 VκO12 서열(서열번호 41)에 대한 항체 4.17.3의 VL의 뉴클레오티드 서열(서열번호 17)의 정렬을 보여준다. 도 1C는 배선 Vκ A27 서열(서열번호 37)에 대한 항체 6.1.1의 VL의 뉴클레오티드 서열(서열번호 21)의 정렬을 보여준다. 정렬은 또한 각 항체로부터의 VL의 CDR 부위를 보여준다. 도 1A-1C의 공통 서열은 각각 서열번호 53-55에 나타내어져 있다.
도 2A-2D는 서로 및 배선 서열에 대한 6개의 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 2A는 배선 VH DP-35 서열(서열번호 29)에 대한 항체 2.12.1의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 3)의 정렬을 보여준다. 도 2B는 배선 VIV-4/4.35 서열(서열번호 43)에 대한 항체 2.14.3의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 11)의 정렬을 보여준다. 도 2C-1 및 2C-2는 서로 및 배선 VH DP-47 서열(서열번호 31)에 대한 항체 2.13.2(서열번호 7), 4.9.2(서열번호 15) 및 6.1.1(서열번호 23)의 VH의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 2D는 배선 VH DP-71 서열(서열번호 35)에 대한 항체 4.17.3의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 19)의 정렬을 보여준다. 정렬은 또한 항체의 CDR 부위를 보여준다. 도 2A-2D의 공통 서열은 각각 서열번호 56-59에 나타내어져 있다.
도 3A는 배선 서열에 대한 2.13.2 및 2.12.1의 중쇄 및 경쇄의 여러 부위에 있는 돌연변이 수를 보여준다. 도 3B-E는 항체 2.13.2 및 2.12.1의 중쇄 및 경쇄로부터의 아미노산 서열의 그들이 유래된 배선 서열과의 정렬을 보여준다. 도 3B는 배선 서열 DP-47(3-23)/D6-19/JH6의 것(서열번호 46)과 항체 2.13.2의 중쇄의 아미노산 서열(서열번호 45)의 정렬을 보여준다. 도 3C는 배선 서열 A30/Jk2의 것(서열번호 48)과 항체 2.13.2의 경쇄의 아미노산 서열(서열번호 47)의 정렬을 보여준다. 도 3D는 배선 서열 DP-35(3-11)/D3-3/JH6의 것(서열번호 50)과 항체 2.12.1의 중쇄의 아미노산 서열(서열번호 49)의 정렬을 보여준다. 도 3E는 배선 서열 A30/Jk1의 것(서열번호 52)과 항체 2.12.1의 경쇄의 아미노산 서열(서열번호 51)의 정렬을 보여준다. 도 3B-E에 대해, 신호 서열은 이탤릭으로 되어 있고, CDR들은 밑줄쳐져 있고, 불변 영역은 굵은 체이고, 프레임워크(FR) 돌연변이는 아미노산 잔기 위에 플러스 표시("+")로 강조되어 있으며, CDR 돌연변이는 아미노산 잔기 위에 별표로 강조되어 있다.
도 4는 항-IGF-ⅠR 항체 2.13.2와 4.9.2가 3T3-IGF-ⅠR 종양에서 IGF-ⅠR 포스포티로신 신호를 감소시킴을 보여준다.
도 5는 항-IGF-ⅠR 항체 2.13.2가 생체 내에서 3T3-IGF-ⅠR 종양 성장을 저해함을 보여준다.
여기에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
항체는 또한, WO 02/053596에 기재된 것과 같은 상이한 항-IGF-ⅠR 항체 및 IGF-ⅠR을 차단할 수 있는 기타 약제를 비롯한(이들로 제한되지 않음) 비정상적 IGF-ⅠR 활성을 치료하는데 유용한 기타 약제와 함께 사용될 수 있다.
여기에 기재된 결합(병용) 치료는 개개 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다.
항체는 최초 질환을 치료하거나 예방하기 위하여, 또는 재발을 치료하거나 예방하기 위하여 투여될 수 있다. 이것은 초기 또는 진행된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
여기에 사용된 바, 용어 "치료하는"은 다르게 표시하지 않는 한 그러한 용어가 적용되는 장애나 이상, 또는 그러한 장애나 이상의 하나 이상의 징후를 반전, 경감, 그의 진행을 저해하거나, 예방하는 것을 의미한다. 여기에 사용된 바, 용어 "치료"는, "치료하는"이 위에서 방금 정의된 바와 같이, 치료하는 작용을 가리킨다.
여기서 다르게 정의하지 않는 한, 본 발명과 연결되어 사용되는 과학적 및 기술적 용어들은 당업계의 통상적 기술을 가진 자에 의해 보편적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 세포 및 조직 배양, 분자생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명은 당업계에 잘 알려지고 보편적으로 사용되는 것들이다.
다르게 표시하지 않는 한, 아래 용어는 아래 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"항체"는 온전한 면역글로불린, 또는 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 그의 항원-결합 부분을 말한다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술이나 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다. 항원-결합 부분은, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb 및 상보성 결정 부위(CDR) 단편, 단일 쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디, 및 폴리펩티드에 특이적인 항원-결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩티드를 포함한다.
면역글로불린 쇄는 상보성 결정 부위 또는 CDR로도 불리는 세 개의 고 가변 부위에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 부위(FR)의 동일한 일반적 구조를 나타낸다. 각 쌍의 두 쇄로부터의 CDR들은 프레임워크 부위에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. N-말단부터 C-말단까지, 경쇄와 중쇄는 영역 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 영역으로의 아미노산의 지정은 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 및 1991)), 또는 Chothia & Lesk J. Mol . Biol . 196: 901-917 (1987); Chothia 등, Nature 342: 878-883 (1989)]의 정의에 따른다.
"분리된 항체"는 (1) 자연 상태에서 그에 수반하는, 다른 자연적으로 관련된 항체를 비롯한 자연적으로 관련된 성분들과 관련되어 있지 않거나, (2) 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연에서 발생하지 않는 항체이다. 분리된 항체의 예는 IGF-ⅠR 을 이용하여 친화도 정제된 항-IGF-ⅠR 항체, 시험관 내에서 하이브리도마나 기타 세포주에 의해 합성된 항-IGF-ⅠR 항체, 및 형질전환 마우스로부터 유래된 인간 항-IGF-ⅠR 항체를 포함한다.
용어 "키메라 항체"는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 부위와 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 부위를 함유하는 항체를 말한다. 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 CDR은 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터 유래된다. 더 바람직한 구체예에서, 모든 CDR들은 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터 유래된다. 다른 바람직한 구체예에서, 하나 초과의 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터의 CDR들이 키메라 항체에서 혼합되고, 매치된다. 나아가, 프레임워크 부위는 동일한 항-IGF-ⅠR 항체 중 하나, 인간 항체와 같은 하나 이상의 상이한 항체, 또는 인간화된 항체로부터 유래될 수 있다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린이나 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 보통 아미노산이나 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화로 구성되고, 보통 특이적 삼차원 구조 특성 및 특이적 전하 특성을 갖는다. 항체는 해리 상수가 ≤1 μM, 바람직하게는 ≤100 nM, 가장 바람직하게는 ≤10 nM일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
폴리펩티드에 적용되는 바, 용어 "실질적 동일성"은 디폴트 갭 중량을 이용하는 GAP 또는 BESTFIT과 같은 프로그램에 의해서 최적으로 정렬될 때, 두 펩티드 서열이 적어도 75% 또는 80% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 90% 또는 95% 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환의 차이를 갖는다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하나 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않는다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환의 차이를 갖는 경우, 퍼센트 서열 동일성 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 성질을 보정하기 위하여 상향 조정될 수 있다. 이 조정 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Pearson, Methods Mol. Biol. 24: 307-31 (1994)]을 참조하라. 유사한 화확적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 및 6) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다.
항체 또는 면역글로불린 분자의 단편이나 유사체는 당업계에서 통상적 기술을 가진 자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편이나 유사체의 바람직한 아미노- 및 카르복시-말단은 기능적 영역의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 영역은 공중의 또는 독점적 서열 데이터베이스와 뉴클레오티드 및(또는) 아미노산 서열 데이터를 비교하여 확인될 수 있다. 바람직하게는, 컴퓨터화된 비교 방법이 알려진 구조 및(또는) 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예상되는 단백질 형태를 확인하는데 사용된다. 알려진 삼차원 구조로 폴딩하는 단백질 서열을 확인하는 방법은 알려져 있다(Bowie 등, Science 253: 164 (1991)). 따라서, 상기 예들은 당업자가 본 발명에 따른 구조적 및 기능적 영역을 규정하는데 사용될 수 있는 서열 모티프와 구조적 형태를 인식할 수 있음을 입증한다.
바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백분해에 대한 감수성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 감수성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화도를 변화시키고, (4) 결합 친화도를 변화시키며, (4) 유사체의 다른 생리화학적 또는 기능적 성질을 부여하거나 변형시키는 것들이다. 유사체는 자연-발생 펩티드 서열 이외의 서열의 다양한 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다중 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)이 자연-발생 서열(바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 영역(들) 밖의 폴리펩티드의 부분에 있는)에 가해질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 부모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다(예를 들어, 대체 아미노산은 부모 서열에서 발생하는 나선을 파괴하거나, 부모 서열을 특징짓는 다른 유형의 이차 구조를 파괴하려는 경향을 갖지 않아야 한다).
용어 "환자"는 인간과 수의(veterinary) 대상을 포함한다.
인간 항체는 마우스나 랫트 가변 및(또는) 불변 영역을 갖는 항체와 관련된 일정 문제점들을 회피한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 인간화된 항-IGF-ⅠR 항체를 제공한다. 완전한 인간 항-인간 IGF-ⅠR 항체가 보다 바람직하다. 완전한 인간 항-IGF-ⅠR 항체는 마우스나 마우스-유도체화 모노클로날 항체(Mabs)에 내재하는 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화하고, 따라서, 투여된 항체의 효능과 안전성을 증가시킬 것으로 기대된다. 완전한 인간 항체의 사용은 반복된 항체 투여를 요구할 수 있는, 염증 및 암과 같은 만성 및 재발성 인간 질환의 치료에서 실질적인 장점을 제공할 것으로 기대될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 보체에 결합하지 않는 항-IGF-ⅠR 항체를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 항-IGF-ⅠR 항체는 높은 친화도로 IGF-ⅠR에 결합한다. 일 구체예에서, 항-IGF-ⅠR 항체는 1×10-8 M 이하의 Kd로 IGF-ⅠR에 결합한다. 더 바람직한 구체예에서, 항체는 1×10-9 M 이하의 Kd로 IGF-ⅠR에 결합한다. 보다 더 바람직한 구체예에서, 항체는 1×10-10 M 이하의 Kd로 IGF-ⅠR에 결합한다. 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1로부터 선택되는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 IGF-ⅠR에 결합한다. 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1로부터 선택되는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 IGF-ⅠR에 결합한다.
본 발명은 또한 인간 항-IGF-ⅠR 항체와 동일한 항원이나 에피토프에 결합하는 항-IGF-ⅠR 항체를 사용한다. 추가로, 본 발명은 인간 항-IGF-ⅠR 항체와 교차 경쟁하는 항-IGF-ⅠR 항체를 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 인간 항-IGF-ⅠR 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1이다. 다른 바람직한 구체예에서, 인간 항-IGF-ⅠR은 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1로부터 선택되는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 κ 유전자에 의해 코딩되는 가변 서열을 포함하는 항-IGF-ⅠR 항체를 이용하여 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 가변 서열은 Vκ A27, A30 또는 O12 유전자 패밀리에 의해 코딩된다. 바람직한 구체예에서, 가변 서열은 인간 Vκ A30 유전자 패밀리에 의해 코딩된다. 보다 바람직한 구체예에서, 경쇄는 배선 Vκ A27, A30 또는 O12로부터의 10개 이하의 아미노산 치환, 바람직하게는 6개 이하의 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 치환을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
바람직한 구체예에서, 항-IGF-ⅠR 항체의 VL은 배선 아미노산 서열에 비해 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 VL 중 어느 하나 이상과 동일한 아미노산 치환을 함유한다.
다른 바람직한 구체예에서, 경쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 VL의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 매우 바람직한 구체예에서, 경쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 경쇄의 CDR 부위와 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 경쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 경쇄의 적어도 하나의 CDR 부위로부터의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 중쇄 또는 인간 중쇄로부터 유래된 서열을 포함하는 항-IGF-ⅠR 항체 또는 그의 일부를 사용하여 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 중쇄 아미노산 서열은 인간 VH DP-35, DP-47, DP-70, DP-71 또는 VIV-4/4.35 유전자 패밀리로부터 유래된다. 바람직한 구체예에서, 중쇄 아미노산 서열은 인간 VH DP-47 유전자 패밀리로부터 유래된다. 보다 바람직한 구체예에서, 중쇄는 배선 VH DP-35, DP-47, DP-70, DP-71 또는 VIV-4/4.35로부터 8개 이하의 아미노산 변화, 더 바람직하게는 6개 이하의 아미노산 변화, 더욱 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 항-IGF-ⅠR 항체의 VH는 배선 아미노산 서열에 비해 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 VH 중 어느 하나 이상과 동일한 아미노산 치환을 함유한다. 다른 구체예에서, 아미노산 치환은 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.17.3, 4.9.2 또는 6.1.1의 VH 중 어느 하나 이상에서 발견되는 것과 동일한 위치이지만, 동일한 아미노산을 사용하기보다는 보존적 아미노산 치환이 이루어진다.
다른 바람직한 구체예에서, 중쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 VH의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 매우 바람직한 구체예에서, 중쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 중쇄의 CDR 부위와 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 중쇄는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1의 중쇄의 적어도 하나의 CDR 부위로부터의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 중쇄는 상이한 중쇄로부터의 CDR들로부터의 아미노산 서열을 포함한다. 보다 바람직한 구체예에서, 상이한 중쇄로부터의 CDR들은 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 또는 6.1.1로부터 얻어진다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IGF-ⅠR에 대한 항-IGF-Ⅰ의 결합이나 IGF-ⅠR에 대한 IGF-Ⅱ의 결합을 저해하는 항-IGF-ⅠR 항체를 사용한다. 바람직한 구체예에서, IGF-ⅠR은 인간이다. 다른 바람직한 구체예에서, 항-IGF-ⅠR 항체는 인간 항체이다. 다른 구체예에서, 항체 또는 그의 일부는 100 nM 이하의 IC50으로 IGF-ⅠR과 IGF-Ⅰ 사이의 결합을 저해한다. 바람직한 구체예에서, IC50은 10 nM 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, IC50은 5 nM 이하이다. IC50은 당업계에 알려진 어느 방법에 의해서도 측정될 수 있다. 전형적으로, IC50은 ELISA나 RIA에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, IC50은 RIA에 의해 측정된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IGF-Ⅰ 존재 하에 IGF-ⅠR의 활성화를 방지하는 항-IGF-ⅠR 항체를 사용한다. 본 발명의 다른 측면에서, 항체는 항체로 치료된 세포로부터 IGF-ⅠR의 하향조절을 유발한다. 바람직한 구체예에서, 항체는 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2 또는 6.1.1로부터 선택되거나, 그의 중쇄, 경쇄 또는 항원-결합 부위를 포함한다.
인간 항체는 일부 또는 모든 인간 면역글로불린 위치를 포함하는 비인간 동물을 IGF-ⅠR 항원으로 면역화시켜 제조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 비인간 동물은 인간 면역글로불린 위치의 큰 단편을 포함하고 마우스 항체 생산이 결여된 조작된 마우스 스트레인인, 제노마우스(XENOMOUSE™)이다. 예를 들어, 문헌[Green 등, Nature Genetics 7: 13-21(1994)] 및 미국특허 제5,916,771호, 제5,939,598호, 제5,985,615호, 제5,998,209호, 제6,075,181호, 제6,091,001호, 제6,114,598호 및 제6,130,364호를 참조하라. 또한, 1991년 7월 25일에 공개된 WO 91/10741, 1994년 2월 3일에 공개된 WO 94/02602, 둘 다 1996년 10월 31일에 공개된 WO 96/34096 및 WO 96/33735, 1998년 4월 23일에 공개된 WO 98/16654, 1998년 6월 11일에 공개된 WO 98/24893, 1998년 11월 12일에 공개된 WO 98/50433, 1999년 9월 10일에 공개된 WO 99/45031, 1999년 10월 21일에 공개된 WO 99/53049, 2000년 2월 24일에 공개된 WO 00/09560 및 2000년 6월 29일에 공개된 WO 00/037504를 참조하라. 제노마우스™는 완전한 인간 항체의 성인-유사 인간 레파토리를 생산하며, 항원-특이적 Mab들을 생성한다. 제2 세대 제노마우스™는 인간 중쇄 위치와 κ 경쇄 위치의 메가염기 크기의 배선 배열 YAC 단편의 도입을 통해 대략 80%의 인간 항체 레파토리를 함유한다. 개시내용이 이로써 참조로 포함되는 문헌[Mendez 등, Nature Genetics 15: 146-156(1997), Green 및 Jakobovits J. Exp . Med . 188: 483-495(1998)]을 참조하라.
IGF-ⅠR 항원은 면역 반응을 자극하기 위하여 애쥬번트와 함께 투여될 수 있다. 그러한 애쥬번트는 완전 또는 불완전 프로인트 애쥬번트, RIBI(뮤라밀 디펩티드) 또는 ISCOM(면역자극 복합체)을 포함한다. 상기 애쥬번트는 폴리펩티드를 국소적 침전물에 격리시킴으로써 신속한 분산으로부터 보호할 수 있거나, 이들은 숙주가 대식세포와 면역 체계의 다른 성분에 대해 화학주성인 인자를 분비하도록 자극하는 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 폴리펩티드가 투여될 경우, 면역화 일정은 몇 주에 걸쳐 펼쳐지는, 폴리펩티드의 2 이상의 투여를 포함할 것이다.
경쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산 분자는 A30, A27 또는 O12 Vκ 유전자로부터 유래될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 경쇄는 A30 Vκ 유전자로부터 유래된다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는 배선 A30 Vκ 유전자로부터 10개 이하의 아미노산 변화, 바람직하게는 6개 이하의 아미노산 변화, 더욱 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화를 함유한다.
일 구체예에서, 항체는 돌연변이 이전의 항-IGF-ⅠR 항체와 비교하여 돌연변이된 항-IGF-ⅠR 항체의 VH 또는 VL 부위에서 10개 이하의 아미노산 변화를 함유한다. 더 바람직한 구체예에서, 돌연변이된 항-IGF-ⅠR 항체의 VH 또는 VL 부위에서 5개 이하의 아미노산 변화, 보다 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화가 존재한다. 다른 구체예에서, 불변 영역에서 15개 이하의 아미노산 변화, 더 바람직하게는 10개 이하의 아미노산 변화, 더욱 더 바람직하게는 5개 이하의 아미노산 변화가 있다.
서열번호 2, 6, 10, 14, 18 및 22는 6개의 항-IGF-ⅠR κ 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열을 제공한다. 서열번호 4, 8, 12, 16, 20 및 24는 6개의 항-IGF-ⅠR 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열을 제공한다. 서열번호 26은 항-IGF-ⅠR 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1의 경쇄의 불변 영역의 아미노산 서열을 도시하고, 서열번호 25는 그를 코딩하는 핵산 서열을 도시한다. 서열번호 28은 항-IGF-ⅠR 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열을 도시하고, 서열번호 27은 그를 코딩하는 핵산 서열을 도시한다. 서열번호 30, 32, 34, 36 및 44는 각각 배선 중쇄 DP-35, DP-47, DP-70, DP-71 및 VIV-4의 아미노산 서열을 제공한다. 서열번호 33은 배선 중쇄 DP-70의 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 서열번호 38, 40 및 42는 6개의 항-IGF-ⅠR κ 경쇄가 유래된 3개의 배선 κ 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 노화 방지에서 항-IGF-ⅠR의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 활성화 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, IGF-ⅠR의 활성화를 요구하는 포유류 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 활성화 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 충분한 IGF-Ⅰ 또는 IGF-Ⅱ를 결여한 동물을 치료하는데 사용될 수 있다.
항-IGF-ⅠR 항체는 개체에게 투여하기 위해 적당한 약제학적 조성물에 도입될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 여기에 사용된 바, "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적 적합성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 인산 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중 하나 이상, 및 이들의 배합물을 포함한다. 많은 경우, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜(예, 만니톨, 솔비톨) 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 물질은 항체나 항체 일부의 저장 수명이나 유효성을 증진시키는, 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제와 같은 보조 물질의 습윤량 또는 소량을 포함한다.
약제학적 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 액상 용액(예를 들어, 주사 및 주입 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌제와 같은 액상, 반-고형 및 고형 제형을 포함한다. 바람직한 형태는 의도되는 투여 양식과 치료적 적용에 의존한다. 전형적인 바람직한 조성물은, 다른 항체로의 인간의 수동적 면역화를 위해 사용되는 것들과 유사한 조성물과 같은 주사 또는 주입 용액 형태이다. 바람직한 투여 양식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 구체예에서, 항체는 정맥내 주입이나 주사에 의해 투여된다. 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균이고, 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 고 약물 농도에 적당한 다른 정돈된 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 용액은, 필요한 경우 위에서 열거한 성분들의 하나 또는 배합물을 갖는 적절한 용매에 요구되는 양의 항-IGF-ⅠR 항체를 도입한 후, 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본적 분산 매질 및 위에서 열거한 것들로부터 요구되는 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 목적 성분을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적당한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어, 모노스테아레이트 염과 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
항체는 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료적 적용을 위해 바람직한 투여 경로/양식은 복강내, 피하, 근육내, 정맥내 또는 주입이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및(또는) 양식은 목적하는 결과에 따라 변화할 것이다. 일 구체예에서, 항체는 단일 용량으로 투여될 수 있거나 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일정 구체예에서, 활성 화합물은 이식제, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 화합물을 신속한 방출에 대해 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 그러한 제제의 많은 제조 방법이 특허되거나 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조하라.
일정 구체예에서, 항체는, 예를 들어, 불활성 희석제나 동화가능한 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 화합물(및 원하는 경우, 다른 성분들)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 내포되거나, 정제로 타정되거나, 대상의 식이에 직접 도입될 수 있다. 경구의 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제와 함께 도입되어, 소화가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외에 의해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해, 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나, 화합물을 이것과 함께 공동 투여하는 것이 필요할 수 있다.
보충적 활성 화합물이 또한 조성물로 도입될 수 있다. 일정 구체예에서, 항-IGF-ⅠR 항체는 항구토제, 암 백신, 진통제, 항혈관제 및 항증식제와 같은 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 공동 제제화되고(되거나) 공동 투여된다.
약제학적 조성물은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"의 본 발명의 항체 또는 항체 일부를 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 필요한 용량과 시간 동안 목적하는 치료적 결과를 얻는데 유효한 양을 말한다. 항체 또는 항체 일부의 치료 유효량은 개체의 질병 상태, 나이, 성별과 체중, 및 항체 또는 항체 일부의 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 능력과 같은 인자에 따라 변화할 수 있다. 치료 유효량은 또한 항체 또는 항체 일부의 임의의 유독하거나 치명적인 영향이 치료학적으로 유익한 영향에 의해 능가 당하는 것이다. "예방 유효량"은 필요한 용량과 시간 동안 목적하는 예방적 결과를 얻는데 유효한 양을 말한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질병 이전이나 초기에 대상에서 사용되므로, 예방 유효량은 치료 유효량 보다 더 적을 것이다.
용량 투여계획은 최적의 목적으로 하는 반응(예를 들어, 치료 또는 예방적 반응)을 제공하기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 몇몇 분할된 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 표시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 항체를 포함하거나 항체와 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 병용 요법을 포함하는 약제학적 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 제제화될 수 있다. 투여의 용이성과 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 여기에 사용된 바, 용량 단위 형태는 치료하고자 하는 포유류 대상을 위해 단위 용량으로 적합화된 물리적으로 분리된 단위, 즉, 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유하는 각각의 단위를 말한다. 본 발명의 용량 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 독특한 특성과 달성하고자 하는 특정 치료 또는 예방적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성을 치료하기 위한 상기 활성 화합물을 조제하는 기술에 내재한 한계에 의해 지시되고, 그에 직접적으로 의존한다. 특히 유용한 제제는 20 mM 시트르산 나트륨, pH 5.5, 140 mM NaCl 및 0.2 ㎎/㎖ 폴리솔베이트 80의 완충액 중의 5 ㎎/㎖ 항-IGF-ⅠR 항체이다.
본 발명의 항체 또는 항체 일부의 치료 또는 예방 유효량의 예시적, 비제한적 범위는 0.1-100 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 0.5-50 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 1-20 ㎎/㎏, 더욱 더 바람직하게는 1-10 ㎎/㎏이다. 용량 값은 경감하고자 하는 이상의 유형과 중증도에 따라 변화할 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상을 위해, 구체적인 용량 투여계획은 개체 요구와 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 여기에 기재된 용량 범위는 예시일 뿐이고 청구된 조성물의 범위나 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다. 일 구체예에서, 치료 또는 예방 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 표지될 수 있다. 이것은 검출가능한 마커의 도입, 예를 들어, 방사성표지된 아미노산의 도입, 또는 표지된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 열량계측 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커나 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 바이오티닐 부위의 폴리펩티드에의 부착에 의해 행해질 수 있다. 일정 상황에서, 표지나 마커는 또한 치료적일 수 있다. 폴리펩티드와 당단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있고, 사용될 수 있다. 폴리펩티드의 표지의 예는 아래를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 포스포르), 효소 표지(예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼라인 포스파타제), 화학발광제, 바이오티닐 그룹, 이차 리포터에 의해 인식되는 예정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 이차 항체에 대한 결합 위치, 금속 결합 영역, 에피토프 태그). 일부 구체예에서, 표지는 가능한 입체 장애를 감소시키기 위하여 다양한 길이의 스페이서 암에 의해 부착될 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체는 바람직하게는 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 세포로부터 유래된다. 그러한 "인간" 항체를 제조하기 위한 형질전환 마우스의 사용이 당업계에 알려져 있다. 하나의 방법은 문헌[Mendez 등, Nature Genetics 15: 146-156(1997), Green 및 Jakobovits, J. Exp . Med . 188: 483-495(1998)], 및 미국특허출원 제08/759,620호(1996년 12월 3일 출원)에 기재되어 있다. 인간 항체를 얻기 위한 상기 마우스의 사용은 미국특허출원 제07/466,008호(1990년 1월 12일 출원), 제07/610,515호(1990년 11월 8일 출원), 제07/919,297호(1992년 7월 24일 출원), 제07/922,649호(1992년 7월 30일 출원), 제08/031,801호(1993년 3월 15일 출원), 제08/112,848호(1993년 8월 27일 출원), 제08/234,145호(1994년 4월 28일 출원), 제08/376,279호(1995년 1월 20일 출원), 제08/430,938호(1995년 4월 27일 출원), 제08/464,584호(1995년 6월 5일 출원), 제08/464,582호(1995년 6월 5일 출원), 제08/463,191호(1995년 6월 5일 출원), 제08/462,837호(1995년 6월 5일 출원), 제08/486,853호(1995년 6월 5일 출원), 제08/486,857호(1995년 6월 5일 출원), 제08/486,859호(1995년 6월 5일 출원), 제08/462,513호(1995년 6월 5일 출원), 제08/724,752호(1996년 10월 2일 출원) 및 제08/759,620호(1996년 12월 3일 출원)에도 기재되어 있다. 또한, 문헌[Mendez 등, Nature Genetics 15: 146-156(1997), 및 Green and Jakobovits, J. Exp . Med . 188: 483-495(1998)]을 참조하라. 또한, 유럽특허 EP 0 463 151(1996년 6월 12일 등록공고), 국제특허출원 WO 94/02602(1994년 2월 3일 공개), 국제특허출원 WO 96/34096(1996년 10월 31일 공개) 및 WO 98/24893(1998년 6월 11일 공개)를 참조하라.
상기한 바와 같이, 본 발명은 항체 단편(본원에서 "항체"의 정의에 포함됨)의 용도를 포함한다. Fv, F(ab')2 및 Fab와 같은 항체 단편은 온전한 단백질의 절단, 예를 들어, 프로테아제 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 절단된(truncated) 유전자가 설계된다. 예를 들어, F(ab')2 단편의 일부를 코딩하는 키메라 유전자는 절단된 분자를 생성하기 위하여 H 쇄의 CH1 영역과 경첩부를 코딩하는 DNA 서열 다음에 번역 중지 코돈을 포함할 수 있다.
일 접근법에서, 중쇄와 경쇄 J 부위를 코딩하는 공통 서열이, 인간 C 부위 조각에 V 부위 조각의 순차적 연결을 위해 J 부위로 유용한 제한 위치를 도입하기 위한 프라이머로서 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드를 설계하는데 사용될 수 있다. C 부위 cDNA는 인간 서열의 유사 위치에 제한 위치를 위치시키기 위하여 부위특이적 돌연변이유발에 의해 변형될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체를 수득하는데 사용하기 위한 발현 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스, 코스미드, YAC, EBV 유래 에피좀 등을 포함한다. 편리한 벡터는, 정상적으로, 임의의 VH 또는 VL 서열이 용이하게 삽입되고 발현될 수 있도록 조작된 적절한 제한 위치를 갖는, 기능적으로 완전한 인간 CH 또는 CL 면역글로불린 서열을 코딩하는 것이다. 그러한 벡터에서, 스플라이싱은 보통 삽입된 J 부위의 스플라이스 공여자 위치와 인간 C 부위 앞의 스플라이스 수용자 위치 사이에서 일어나고, 인간 CH 엑손 내에서 일어나는 스플라이스 부위에서도 일어난다. 폴리아데닐화와 전사 종결은 코딩 부위 하류의 원래 염색체 위치에서 일어난다. 얻어진 키메라 항체는 레트로바이러스 LTR, 예를 들어, SV-40 어얼리 프로모터(Okayama 등, Mol . Cell . Bio . 3: 280(1983)), 라우스 사르코마 바이러스 LTR(Gorman 등, P.N.A.S. 79: 6777(1982)) 및 몰로니 뮤린 류케미아 바이러스 LTR(Grosschedl 등, Cell 41: 885(1985)); 자연 Ig 프로모터 등을 비롯한 임의의 강력한 프로모터에 연결될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위해 생성되는 항체는 처음부터 특정의 원하는 이소타입을 가질 필요는 없다. 대신, 생성된 항체는 어느 이소타입도 가질 수 있고, 그 후 통상적인 기술을 이용하여 이소타입 스위칭될 수 있다. 이들은 직접적 재조합 기술(예를 들어, 미국특허 제4,816,397호를 참조하라)과 세포-세포 융합 기술(예를 들어, 미국특허출원 제08/730,639호(1996년 10월 11일 출원)를 참조)을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 항체의 효과기 기능은 다양한 치료 용도를 위해 이소타입 스위칭에 의해 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM으로 변화될 수 있다. 더욱이, 세포 사멸을 위한 보체에 대한 의존성은, 예를 들어, 이중특이체, 면역독소 또는 방사성표지의 사용을 통해 방지될 수 있다.
(ⅰ) 두 개의 항체: IGF-ⅠR에 대한 특이성을 갖는 하나와 제2 분자에 대한 특이성을 갖는 다른 하나, (ⅱ) IGF-ⅠR에 대해 특이적인 하나의 쇄와 제2 분자에 대해 특이적인 제2 쇄를 갖는 단일 항체, 또는 (ⅲ) IGF-ⅠR과 다른 분자에 대해 특이성을 갖는 단일쇄 항체를 포함하는 이중특이성 항체가 생성될 수 있다. 그러한 이중특이성 항체는 잘 알려진 기술, 예를 들어, 문헌[Fanger 등, Immunol Methods 4: 72-81(1994); Wright 및 Harris의 상기 문헌; 및 Traunecker 등, Int. J. Cancer(Suppl.) 7: 51-52(1992)]의 기술을 이용하여 생성될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 항체는 또한 "카파바디(kappabodies)" (Ill 등, "Design and construction of a hybrid immunoglobulin domain with properties of both heavy and light chain variable regions" Protein Eng 10: 949-57(1997)), "미니바디(minibodies)" (Martin 등, "The affinity-selection of a minibody polypeptidee inhibitor of human interleukin-6" EMBO J 13: 5303-9(1994)), "디아바디(diabodies)" (Holger 등, "'Diabodies': small bivalent and bispecific antibody fragments" PNAS USA 90: 6444-6448(1993)), 및 "야누신(Janusins)" (Traunecker 등, "Bispecific single chain molecules (Janusins) target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells" EMBO J 10: 3655-3659(1991) 및 Traunecker 등, "Janusin: new molecular design for bispecific reagents" Int J Cancer Suppl 7: 51-52(1992))을 포함한다.
사용되는 항체는 통상적 기술에 의해 면역독소로 작용하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Vitetta Immunol Today 14: 252(1993)]을 참조하라. 또한, 미국특허 제5,194,594호를 참조하라. 방사성 표지된 항체는 또한 잘 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Junghans 등, Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686(2판, Chafner 및 Longo, eds., Lippincott Raven(1996))]을 참조하라. 또한, 미국특허 제4,681,581호, 제4,735,210호, 제5,101,827호, 제5,102,990호(RE 35,500), 제5,648,471호 및 제5,697,902호를 참조하라.
본 발명의 실시에 유용한 특정 항체는, 항체 2.12.1, 2.13.2., 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2 및 4.17.3을 추가로 기재한 WO 02/053596에 기재된 것들을 포함한다. 상기 공개된 출원에 개시되어 있는 바와 같이, 이들 항체를 생산하는 하이브리도마는 2000년 12월 12일자로 VA 20110-2209, 매나싸스, 유니버시티 불러바드 10801, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에 아래 수탁번호로 기탁되었다:
하이브리도마 수탁번호
2.12.1 PTA-2792
2.13.2 PTA-2788
2.14.3 PTA-2790
3.1.1 PTA-2791
4.9.2 PTA-2789
4.17.3 PTA-2793
이들 항체는 인간 카파 경쇄를 갖는 완전한 인간 IgG2 또는 IgG4 중쇄이다. 특히, 본 발명은 이들 항체의 아미노산 서열을 갖는 항체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 항체는 바람직하게는, 고상 또는 용액 상에 의해 측정할 때, 전형적으로 매우 높은 친화도인 약 10-9 내지 약 10-11 M의 Kd를 갖는다.
본 발명에 사용되는 항체는 하이브리도마 세포주 이외의 세포주에서 발현될 수 있다. 특정 항체를 위한 cDNA 또는 게놈 클론을 코딩하는 서열이 적당한 포유류 또는 비포유류 숙주 세포의 형질전환을 위해 사용될 수 있다. 형질전환은, 예를 들어, 폴리뉴클레오티드를 바이러스(또는 바이러스 벡터)에 팩키징하고 숙주 세포를 바이러스(또는 벡터)로 형질도입하는 것을 비롯한, 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포로 도입하는 임의의 알려진 방법에 의하거나, 미국특허 제4,399,216호, 제4,912,040호, 제4,740,461호 및 제4,959,455호에 의해 예시되어 있는 바와 같이, 당업계에 알려져 있는 형질감염 방법에 의할 수 있다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포유류 세포로 도입하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 덱스트란-매개 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개 형질감염, 원형질 융합, 전기천공, 유전자 총(particle bombardment), 리포좀에 폴리뉴클레오티드(들)의 캡슐화, 펩티드 컨쥬게이트, 덴드리머(dendrimers) 및 DNA의 핵으로의 직접 미세주사를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유류 세포주는 당업계에 잘 알려져 있고 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NSO0, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS) 및 인간 간세포 암 세포(예를 들어, HepG2)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수가능한 많은 불멸화된 세포주를 포함한다. 세균, 효모, 곤충 및 식물 세포를 비롯한 비포유류 세포 또한 사용될 수 있다. 글리코실화를 제거하기 위한 항체 CH2 영역의 부위특이적 돌연변이가 비-인간 글리코실화로부터 기인하는 면역원성, 약동력학 및(또는) 효과기 기능의 변화를 방지하기 위해 선호될 수 있다. 글루타민 신타제 발현 시스템이 유럽특허 216 846, 256 055 및 323 997 및 유럽특허출원 89303964.4와 연결되어 전체 또는 부분적으로 논의된다.
본 발명에서 사용하기 위한 항체는 또한 관심있는 면역글로불린 중쇄와 경쇄 서열에 대해 형질전환되는 포유류나 식물의 생성 및 그로부터 회수가능한 형태의 항체의 생산을 통해 형질전환적으로 생산될 수 있다. 형질전환 항체는 염소, 소 또는 기타 포유류의 젖에서 생산되고, 그로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,827,690, 제5,756,687호, 제5,750,172호 및 제5,741,957호를 참조하라.
항체는 부가 약제와 함께 또는 부가 약제 없이 한 번 투여될 수 있지만, 보다 바람직하게는 여러 번 투여된다. 항체는 1일 3회 내지 6개월에 1회 투여될 수 있다. 투여는 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 1달에 1회, 2달에 1회, 3달에 1회 및 6달에 1회와 같은 일정일 수 있다. 항체는 경구, 점막, 구강, 비강내, 흡입, 정맥내, 피하, 근육내, 비경구, 종양내 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다.
일정 구체예에서, 항체는 에어로졸 또는 흡입 형태로 투여될 수 있다. 액체에 용해되거나 현탁되지 않은 정밀하게 분할된 고형 입자 형태의 건조 에어로졸도 본 발명의 실시에 유용하다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 1986년 11월 25일에 등록된 미국특허 제4,624,251호; 1972년 11월 21일에 등록된 제3,703,173호; 1971년 2월 9일에 등록된 제3,561,444호 및 1971년 1월 13일에 등록된 제4,635,627호에 기재된 것들과 같은 분무기를 이용하여 에어로졸 스프레이 형태로 투여될 수 있다.
후바드(Hubbard, R. C.) 등은 알파 항-트립신 결핍의 치료를 위해 비교적 큰 단백질인 알파1-항트립신(AAt)의 폐 상피 표면을 통한 투여를 개시하고 있다(Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 86: 680-684, 1989). 호중구 엘라스타제의 저해제로 기능하는 45,000 달톤 분자량 단일-쇄 폴리펩티드인 AAt는 에어로졸 형태로 양에게 투여되었다. 에어로졸화된 AAt는 포유류의 조직에서 완전히 기능성이고 온전하게 잔류하였고, 폐, 림프 및 혈액 조직에서 AAt의 존재에 의해 입증되는 바와 같이, 폐포 상피를 가로질러 확산하였다.
항체는 종양의 위치에서 먼 위치에 투여될 수 있다. 항체는 또한 미니펌프를 통해 계속적으로 투여될 수 있다. 항체는 1회, 적어도 2회, 또는 적어도 이상이 치료, 완화 또는 치유될 때까지의 기간 동안 투여될 수 있다. 항체는 일반적으로, 항체가 종양이나 암의 성장을 중지시키거나 중량이나 부피를 감소시킨다면, 종양이 존재하는 기간 동안 투여될 것이다. 항체는 일반적으로 상기한 바와 같은 약제학적 조성물의 일부로서 투여될 것이다. 항체의 용량은 일반적으로 0.1-100 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 0.5-50 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 1-20 ㎎/㎏, 더욱 더 바람직하게는 1-10 ㎎/㎏ 범위에 있다. 항체의 혈청 농도는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 항체는 또한 암이나 종양이 발생하는 것을 예방하기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 이것은 "높은 정상" 수준의 IGF-Ⅰ을 갖는 환자에 있어서 특히 유용할 수 있는데, 이들 환자에서 보편적인 암이 발병할 위험이 높은 것으로 나타났기 때문이다. 로젠(Rosen) 등의 상기 문헌을 참조하라.
부가적인 치료제와 항체의 공동 투여(병용 요법)는 항-IGF-IR 항체와 부가적인 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것과, 하나는 항-IGF-ⅠR 항체를 포함하고 나머지(들)는 부가적인 치료제(들)를 포함하는 2 이상의 분리된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 나아가, 공동 투여나 병용 요법이 일반적으로 항체와 부가적인 치료제를 서로 동시에 투여하는 것을 의미하기는 하지만, 이것은 또한 항체와 부가적인 치료제가 다른 때에 투여되는 경우도 포함한다. 예를 들어, 부가적인 치료제가 1일 1회 투여되는 한편, 항체는 3일에 1회 투여될 수 있다. 다르게는, 항체는 부가적인 치료제로의 장애 치료 전이나 후에 투여될 수 있다. 유사하게, 항-IGF-ⅠR 항체의 투여는 방사선요법, 화학요법, 광역학 요법, 수술 또는 다른 면역요법과 같은 다른 요법 전 또는 후에 투여될 수 있다.
이 명세서에 인용된 모든 간행물과 특허출원은 각 개개 간행물이나 특허출원이 구체적이고도 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 상기 발명이 이해의 명확성을 위해 설명과 예시에 의해 다소 상세하게 기재되어 있을지라도, 첨부된 청구범위의 요지와 범위를 벗어나지 않으면서 거기에 일정 변화와 변형이 가해질 수 있음은 본 발명의 교시에 비추어 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 쉽게 명백해질 것이다.
[실시예]
실시예 Ⅰ: 생체 내에서 본 발명의 항체의 IGF -ⅠR에 대한 영향
우리는 공개된 방법에 따라 무흉선 마우스에서 종양을 유도하였다(V. A. Pollack 등, "Inhibition of epidermal growth factor receptor-associated tyrosine phosphorylation in human carcinomas with CP-358,774: Dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice, "J. Pharmacol. Exp . Ther . 291: 739-748(1999)). 간략하게, 우리는 3-4 주령 무흉선(nu/nu) 마우스에게 0.2 ㎖의 매트리겔 제제로 IGF-ⅠR-형질감염된 NIH-3T3 세포(5×103)를 피하 주사하였다. 그 후, 확립된(즉, 대략 400 ㎣) 종양이 형성된 후에 우리는 본 발명의 항체를 마우스에 복강내 주사하였다.
24 시간 후, 우리는 종양을 추출하고, 균질화하고, IGF-ⅠR의 수준을 결정하였다. IGF-ⅠR 수준을 결정하기 위하여, 우리는 SC-713 항체를 차단 완충액에 최종 농도 4 ㎍/㎖까지 희석하고, 리액티-바인드(Reacti-Bind) 염소 항-토끼(GAR) 코팅된 플레이트(Pierce)의 각 웰에 100 ㎕를 가하였다. 우리는 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 진탕하면서 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 그 후, 우리는 상기한 바와 같이 제조된 종양 샘플을 칭량하고, 용균 완충액(1 ㎖/100 ㎎)에서 균질화하였다. 우리는 12.5 ㎕의 종양 추출물을 용균 완충액으로 100 ㎕의 최종 부피로 희석하고, 이것을 96-웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 우리는 플레이트를 실온에서 진탕하면서 1-2 시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 그 후, 우리는 각 웰에 차단 완충액 중의 바이오티닐화된 항-IGF-IR 항체 100 ㎕를 가하고, 실온에서 진탕하면서 30 분간 인큐베이션하였다. 그 후, 우리는 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 우리는 각 웰에 차단 완충액에 희석된 100 ㎕의 스트렙타비딘-HRP를 가하고, 실온에서 진탕하면서 30 분간 인큐베이션하여 항-IGF-ⅠR 항체로 프로브된 플레이트를 현상하였다. 우리는 웰 당 100 ㎕의 TMB 마이크로웰 기질을 가하여 플레이트를 현상하고, 100 ㎕ 0.9 M H2SO4를 첨가하여 발색을 중지시켰다. 그 후, 우리는 OD450 ㎚를 측정하여 신호를 정량화하였다. 신호는 총 단백질로 정규화되었다.
우리는 본 발명의 항체, 특히 2.13.2와 4.9.2의 복강내 주사가 IGF-ⅠR 포스포티로신(인산화된 IGF-ⅠR)과 총 IGF-ⅠR 단백질 둘 다의 감소에 의해 측정된 바와 같이 IGF-ⅠR 활성의 저해를 일으킴을 관찰하였다(도 4). 더욱이, 이 저해는 주사된 항체의 용량에 반응하였다(도 4). 이들 데이터는 본 발명의 항체가 시험관 내에서 우리가 관찰한 것과 유사한 방식으로 생체 내에서 IGF-ⅠR을 표적화할 수 있음을 입증한다.
실시예 Ⅱ: 3 T3 / IGF -ⅠR 세포 종양의 성장 저해( TGI )
우리는 본 발명의 항-IGF-ⅠR 항체가 종양 성장을 저해하는 기능을 하는지 여부를 시험하였다. 우리는 상기한 바와 같이 종양을 유도하고(실시예 Ⅰ), 확립되고 손으로 만질 수 있는 종양이 형성되었을 때(즉, 6-9 일내 250 ㎣), 우리는 마우스를 0.20 ㎖ 단일 용량의 항체로 복강내 주사에 의해 치료하였다. 우리는 3일 마다 버니어(Vernier) 캘리퍼스로 두 직경을 가로질러 종양 크기를 측정하고, 문헌[Geran 등, "Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems", Cancer Chemother . Rep . 3: 1-104]에 의해 확립된 방법을 이용하여, 식 (길이×[폭]2)/2를 이용하여 부피를 계산하였다.
우리가 본 발명의 항체로 이 분석을 수행하였을 때, 항체 2.13.2 단독으로의 단일 처리가 IGF-ⅠR-형질감염된 NIH-3T3 세포-유도된 종양의 성장을 저해하였음을 발견하였다(도 5).
도 1A-1C는 서로 및 배선 서열에 대한 6개의 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 1A는 서로 및 배선 Vκ A30 서열(서열번호 39)에 대한 항체 2.12.1(서열번호 1), 2.13.2(서열번호 5), 2.14.3(서열번호 9) 및 4.9.2(서열번호 13)의 경쇄 가변 영역(VL)의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 1B는 배선 Vκ 012 서열(서열번호 41)에 대한 항체 4.17.3의 VL의 뉴클레오티드 서열(서열번호 17)의 정렬을 보여준다. 도 1C는 배선 Vκ A27 서열(서열번호 37)에 대한 항체 6.1.1의 VL의 뉴클레오티드 서열(서열번호 21)의 정렬을 보여준다. 정렬은 또한 각 항체로부터의 VL의 CDR 부위를 보여준다. 도 1A-1C의 공통 서열은 각각 서열번호 53-55에 나타내어져 있다.
도 2A-2D는 서로 및 배선 서열에 대한 6개의 인간 항-IGF-ⅠR 항체로부터의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 2A는 배선 VH DP-35 서열(서열번호 29)에 대한 항체 2.12.1의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 3)의 정렬을 보여준다. 도 2B는 배선 VIV-4/4.35 서열(서열번호 43)에 대한 항체 2.14.3의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 11)의 정렬을 보여준다. 도 2C-1 및 2C-2는 서로 및 배선 VH DP-47 서열(서열번호 31)에 대한 항체 2.13.2(서열번호 7), 4.9.2(서열번호 15) 및 6.1.1(서열번호 23)의 VH의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 보여준다. 도 2D는 배선 VH DP-71 서열(서열번호 35)에 대한 항체 4.17.3의 VH의 뉴클레오티드 서열(서열번호 19)의 정렬을 보여준다. 정렬은 또한 항체의 CDR 부위를 보여준다. 도 2A-2D의 공통 서열은 각각 서열번호 56-59에 나타내어져 있다.
도 3A는 배선 서열과 비교한 2.13.2와 2.12.1의 중쇄와 경쇄의 여러 부분에서 돌연변이 수를 보여준다. 도 3B-E는 항체 2.13.2와 2.12.1의 중쇄와 경쇄로부터의 아미노산 서열의 그들이 유래된 배선 서열과의 정렬을 보여준다. 도 3B는 배선 서열 DP-47(3-23)/D6-19/JH6의 것(서열번호 46)과 항체 2.13.2의 중쇄의 아미노산 서열(서열번호 45)의 정렬을 보여준다. 도 3C는 배선 서열 A30/Jk2의 것(서열번호 48)과 항체 2.13.2의 경쇄의 아미노산 서열(서열번호 47)의 정렬을 보여준다. 도 3D는 배선 서열 DP-35(3-11)/D3-3/JH6의 것(서열번호 50)과 항체 2.12.1의 중쇄의 아미노산 서열(서열번호 49)의 정렬을 보여준다. 도 3E는 배선 서열 A30/Jk1의 것(서열번호 52)과 항체 2.12.1의 경쇄의 아미노산 서열(서열번호 51)의 정렬을 보여준다. 도 3B-E에 있어서, 신호 서열은 이탤릭으로 되어 있고, CDR들은 밑줄쳐져 있으며, 불변 영역은 굵은 체이고, 프레임워크(FR) 돌연변이는 아미노산 잔기 위에 플러스 표시("+")로 강조되어 있으며, CDR 돌연변이는 아미노산 잔기 위에 별표로 강조되어 있다.
도 4는 항-IGF-ⅠR 항체 2.13.2 및 4.9.2가 3T3-IGF-ⅠR 종양에서 IGF-ⅠR 포스포티로신 신호를 감소시킴을 보여준다.
도 5는 항-IGF-ⅠR 항체 2.13.2가 생체 내에서 3T3-IGF-ⅠR 종양 성장을 저해함을 보여준다.
<110> Cohen, Bruce Bedian, Vahe Obrocea, Mihail Gomez-Navarro, Jesus Cusmano, John D. Wang, Huifen F. Page, Kelly L. Guyot, Deborah J. <120> USES OF ANTI-INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I RECEPTOR ANTIBODIES <130> PC25232A <140> PCT/IB2004/000366 <141> 2004-02-03 <150> 60/447,353 <151> 2003-02-13 <160> 60 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 291 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 tgcatctgta ggagacagag tcaccttcac ttgccgggca agtcaggaca ttagacgtga 60 tttaggctgg tatcagcaga aaccagggaa agctcctaag cgcctgatct atgctgcatc 120 ccgtttacaa agtggggtcc catcaaggtt cagcggcagt ggatctggga cagaattcac 180 tctcacaatc agcagcctgc agcctgaaga ttttgcaact tattactgtc tacagcataa 240 taattatcct cggacgttcg gccaagggac cgaggtggaa atcatacgaa c 291 <210> 2 <211> 136 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp 1 5 10 15 Ile Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 20 25 30 Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser 35 40 45 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser 50 55 60 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 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(291) <223> a, c, t, g, other or unknown <400> 55 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgya gggccagtca gagtgttmgc rgcagstact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgtw ttactgtcag cagtatggta gytcacctcs nacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaac 325 <210> 56 <211> 376 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Consensus Sequence <400> 56 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacyttcagt gactactaya tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggartg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac cakakactac 180 gcagactctg tgaagggccc attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgy gagagatgga 300 gtggaaacta ctttttacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcag 376 <210> 57 <211> 358 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Consensus Sequence <220> <221> modified_base <222> (337) <223> a, c, t, g, other or unknown <400> 57 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt arttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggagcmc caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgarct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcggt aacgattttt 300 ggagtggtta ttatctttga ctactggggc cagrganccc tggtcaccgt ctcctcag 358 <210> 58 <211> 418 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Consensus Sequence <400> 58 caggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtrcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgarctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagst attastggka gtggtggtab yacatwctac 180 gcagactccg tgaagggccc gttcaccatc 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15

Claims (13)

  1. 인간 항-IGF-ⅠR 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유류에서 액상암, 간암, 흉선 장애, T-세포 매개된 자가면역 질환, 내분비 장애, 허혈 및 퇴행성 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 액상암이 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 간암이 간종양, 간세포암, 담관암, 맥관육종, 혈관육종 및 간아세포종으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 흉선 장애가 흉선종 및 갑상선염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; T-세포 매개된 자가면역 질환이 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염 및 베체트병으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 내분비 장애가 Ⅱ형 당뇨, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선염, 부신피질기능항진증 및 부신피질기능저하증으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 허혈이 심장수술후 허혈이며; 퇴행성 신경 장애가 알츠하이머병인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항체가 코르티코스테로이드, 항구토제, 암 백신, 진통제, 항혈관제 및 항증식제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제와 병용되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 항체가 GM-CSF DNA 및 세포-기초 백신, 수상세포 백신, 재조합 바이러스 백신, 열 쇼크 단백질(HSP) 백신, 동종 또는 자가 종양 백신으로부터 선택되는 백신과 병용되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항체가 이부프로펜, 나프록센, 트리살리실산 콜린 마그네슘 또는 염산옥시코돈으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 진통제와 병용되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항체가 베바시주맵 또는 rhuMAb-VEGF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항혈관제와 병용되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 항체가 파네실 단백질 전이효소 저해제, avβ3 저해제, avβ5 저해제, p53 저해제 및 PDGFR 저해제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항증식제와 병용되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, IGF-ⅠR에 결합하는 항체가 하기의 성질을 갖는 약제학적 조성물:
    Kd 8×10-9 이하의 인간 IGF-ⅠR에 대한 결합 친화도;
    100 nM 미만의 IC50으로 인간 IGF-ⅠR과 IGF-Ⅰ 사이의 결합 저해; 및
    VH DP-35, VIV-4/4.35, VH DP-47 또는 VH DP-71 유전자의 것에 상응하는 인간 FR1, FR2 및 FR3 아미노산 서열, 또는 그의 보존적 치환 또는 체돌연변이를 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 FR 서열이 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에 연결되며, 또한 항체가 그의 경쇄에 A27, A30 또는 O12 유전자로부터의 CDR 부위를 포함함.
  9. 제1항에 있어서, 항체가, 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체와 IGF-ⅠR와의 결합에서 경쟁하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 항체가, 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 아미노산 서열, 또는 비극성 잔기의 다른 비극성 잔기에 의한 대체, 극성의 하전된 잔기의 다른 극성의 비하전된 잔기에 의한 대체, 극성의 하전된 잔기의 다른 극성의 하전된 잔기에 의한 대체 및 구조적으로 유사한 잔기의 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 보존적 변화; 및 극성의 비하전된 잔기 대신 극성의 하전된 잔기의 치환 및 극성 잔기 대신 비극성 잔기의 치환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 비-보존적 치환, 부가 및 결실로 구성된 그룹으로부터 선택되는 상기 CDR 서열로부터의 변화를 갖는 서열을 포함하는 중쇄와 경쇄를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항체가, 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 4.9.2, 4.17.3 및 6.1.1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항체의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 경쇄를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 항체가 인간 유전자 DP-47으로부터 유래된 중쇄 아미노산 서열 및 인간 유전자 A30로부터 유래된 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 항-IGF-ⅠR 항체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유류에서 노화를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
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