KR20070072982A

KR20070072982A - 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제

Info

Publication number: KR20070072982A
Application number: KR1020060000418A
Authority: KR
Inventors: 정광용; 추현광; 오우석; 전홍렬; 이봉상; 정현
Original assignee: (주)네오메딕스
Priority date: 2006-01-03
Filing date: 2006-01-03
Publication date: 2007-07-10
Also published as: KR100795419B1; WO2007078110A1

Abstract

본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아스피린;을 함유하는 약학 제제 또는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 약학 제제 또는 키트는 서로의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 암로디핀과 아스피린이 분리된 상태로 함유되어 안정성이 매우 양호하다.

암로디핀, 아스피린, 안정성

Description

암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제{Pharmaceutical formulation containing amlodipine and aspirin}

본 발명은 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제 또는 키트, 및 말레인산 암로디핀을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

암로디핀은 디하이드로피리딘계 칼슘 채널 차단제로 혈관의 평활근 및 심근에 존재하는 칼슘 채널로의 칼슘 이온 유입을 억제하여 관상 동맥 평활근의 이완 및 관상동맥을 확장시키고, 혈관 수축에 의한 허혈성 심근에 산소 공급을 증가시키는 약물이다.

아스피린은 발열 및 통증의 해소에 사용되어 왔던 약물이나, 최근 혈소판 응집 억제 작용에 의한 불안정형 협심증 환자에 있어 비치명적 심근경색 위험 감소 및 허혈 발작 위험 감소, 최초 심근 경색 후 재경색 예방 등에 사용되고 있다.

암로디핀 및 아스피린을 병용하면 혈소판 활성 억제에 있어 시너지 효과가 나타나는 등 두 약물의 병용투여에 관한 연구가 증대되고 있는 추세이다 (Inhibition of platelet activity in vivo by amlodipine alone and combined with aspirin, Int J Cardiol, 1997; 62: S111-S117 및 End Organ Protection by Calcium-Channel Blockers, Clin . Cardiol ., 2001; 24: 102-106 참조).

그러나, 아직까지 두 가지 약물을 함유한 복합 제제에 대해서는 알려진 바가 없다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 암로디핀과 아스피린을 같이 함유하는 약학 제제 또는 키트를 제공하는 것이다.

또한 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 암로디핀과 아스피린이 접촉 또는 혼합될 경우 서로의 안정성에 매우 나쁜 영향을 미친다는 놀라운 사실에 기초한다. 또한 본 발명은 암로디핀 성분으로 말레인산 암로디핀이 사용되는 경우 일정 안정화제를 첨가하면 말레인산 암로디핀의 안정성이 크게 개선된다는 또 다른 놀라운 사실에 기초한다.

따라서 전술한 본 발명의 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 암로디핀 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 아스피린이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

암로디핀과 아스피린을 분리하여 보관하는 경우보다 서로 혼합하여 보관하는 경우 암로디핀의 안정성은 약 5배, 아스피린의 안정성은 약 10배 정도 더 나빠졌다. 이는 암로디핀과 아스피린 특유의 분자 구조에 기인하는 것으로 생각되며 따라서 이들을 동시에 함유하는 약학 제제를 개발하는 경우 암로디핀과 아스피린은 분 리되어 포함되어야 한다.

통상적으로 복합 제제를 개발하는 경우 두 가지 약물이 서로 혼합되는 것이 일반적이나 암로디핀과 아스피린의 경우에는 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유되어야 한다. 제조비용을 고려하면 분리된 상태로 함유된 복합 제제를 제조하는 것이 훨씬 비경제적이나 암로디핀과 아스피린의 혼합 안정성이 이러한 제조비용의 문제를 무시할 정도로 중요한 문제이다.

본 발명의 약학 제제는 암로디핀과 아스피린의 함량에 제한되는 것은 아니나 약학 제제 당 아스피린 10 내지 500㎎, 암로디핀 1 내지 30㎎ 함유되는 것이 바람직하며, 약학 제제 당 아스피린 20 내지 400㎎, 암로디핀 2 내지 20㎎ 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 약학 제제 당 아스피린 30 내지 300㎎, 암로디핀 3 내지 10㎎이 함유되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 암로디핀으로 암로디핀 유리염기 또는 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염으로는 말레인산 암로디핀(암로디핀 말레에이트), 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 캠실레이트, 암로디핀 에디페이트, 암로디핀 메실레이트 및 암로디핀 니코티네이트가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

보다 바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제에 있어 상기 (a) 성분인 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 (b) 성분인 아스피린 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립이 고분자로 코팅되어 다른 하나의 성분과 접촉이 방지된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

전술한 고분자로는 상기 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립의 외부를 둘러싸 다른 하나의 성분과 물리적으로 차단하는 코팅막을 형성할 수 있는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(gum), 폴리-L-라이신 등이 사용될 수 있으나, 제조 용이성과 사용된 암로디핀의 안정성 측면에서 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메타크릴산코폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 및 에칠셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 바람직하다.

특히 아스피린의 경우 위장 장해가 있기 때문에 장용성 또는 서방성 고분자로 코팅하여 암로디핀과의 접촉을 방지하는 것이 보다 바람직하다. 또 (a) 성분으로 말레인산 암로디핀이 사용되는 경우에는 말레인산 암로디핀이 고분자로 코팅됨으로써 외부의 수분 등과 접촉이 차단되어 말레인산 암로디핀 자체의 안정성 개선에 도움이 된다.

암로디핀, 아스피린 또는 이를 함유하는 과립의 코팅은 원료 분말 또는 과립을 유동시킨 후 코팅액을 분무할 수 있는 기기면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 유동층 코팅기가 이용될 수 있다.

보다 바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 정제 또는 과립; 이 정제 또는 과립을 둘러싸는 필름코팅기제로 이루어진 제1코팅층; 및 제1코팅층 외부에 추가로 코팅된 다른 하나의 성분을 함유하는 제2코팅층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

두 가지 약물을 포함하는 복합 제제의 경우 두 가지 약물이 하나의 정제에 포함된 형태가 환자 순응도 측면에서 바람직한데, 암로디핀과 아스피린 중 하나의 성분을 포함하는 정제를 제조한 후, 전술한 고분자로 분리코팅층을 형성시키고, 다른 하나의 성분을 코팅기제로 사용되는 첨가제와 함께 코팅하여 암로디핀과 아스피린이 서로 접촉하지 않으면서 두 가지 약물을 모두 포함하는 정제를 제조할 수 있다. 다만 암로디핀 보다 아스피린의 함유량이 많기 때문에 아스피린을 포함하는 정제를 제조한 후, 분리코팅층을 만들고, 암로디핀을 포함하는 코팅액으로 추가 코팅하여 두 가지 약물을 포함하는 정제를 제조하는 것이 보다 바람직하다.

정제의 코팅에 사용되는 기기는 일반적인 필름코팅정을 제조할 때 사용되는 기기면 어느 것이나 사용될 수 있다.

바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 전술한 다층정에 있어 상기 1층과 2층 사이에는 분리막 또는 분리층이 있는 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

다층정이란 미리 만든 정제에 다른 과립을 가해 추가 타정하거나 서로 다른 종류의 과립을 순차적으로 타정기 펀치 공극 내에 공급함으로써 2층 또는 3층의 정제로 제조한 것을 말한다. 본 발명의 암로디핀과 아스피린은 다층정에서 서로 다른 층에 포함되어 접촉이 방지될 수 있다. 또한, 최소한의 접촉도 차단하기 위해 암로디핀 함유층과 아스피린 함유층 사이에 분리막 또는 분리층이 있는 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층;으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 상기 핵정이 고분자로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

유핵정이란 특수한 타정기를 써서 미리 만든 작은 정제(핵정)를 타정할 때 과립 내에 놓고 다시 타정하여 만든 정제를 말하는데, 암로디핀과 아스피린을 핵정 및 핵정을 둘러싼 외부층에 분리하여 함유시킴으로써 두 가지 약물의 안정성을 개선할 수 있다. 또한, 핵정을 전술한 고분자로 코팅하여 최소한의 접촉도 차단하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명은 또한 (a) 암로디핀 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제; 및 (b) 아스피린을 포함하는 제제;를 분리된 분획에 포함하는 것을 특징으로 하는 키트를 제공하며, 바람직하게, 본 발명은 상기 제제가 캡슐, 미세캡슐, 정제 또는 과립인 것을 특징으로 하는 키트를 제공한다.

본 발명의 제제는 암로디핀과 아스피린 이외에 부형제, 결합제, 붕해제, 활 택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 암로디핀과 아스피린의 안정성을 저해하지 않는 한 제제의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 후술하는 실시예에 언급된 각각의 첨가제가 바람직하다.

본 발명은 또한 안정화제를 포함하는 말레인산 암로디핀 함유 약학 조성물을 제공한다. 암로디핀 성분으로 말레인산 암로디핀이 사용되는 경우, 말레인산 암로디핀은 유연물질 D의 생성, 미카엘 반응 등으로 불안정하며, 이러한 불안정성은 안정화제를 첨가하여 개선될 수 있다.

여러 가지 반복실험을 통하여 안정성을 평가한 결과 안정화제로 구연산나트륨, 부틸레이티드히드록시톨루엔, 호박산, 푸마르산, 주석산 및 아스코르빈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 부틸레이티드히드록시톨루엔을 안정화제로 말레인산 암로피딘 함유 조성물에 첨가하는 것이 가장 바람직하다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.

<실시예 1: 아스피린과 말레인산 암로디핀 상호 안정성 시험>

아스피린 10g, 말레인산 암로디핀 0.642g 및 아스피린 10g과 말레인산 암로디핀 0.642g의 혼합물을 각각 고밀도폴리에틸렌(HDPE) 플라스틱 병에 넣고, 가속조건(40±2℃, 75±5%RH)에서 안정성 실험을 하였다. 90일 및 180일 경과 후 색상변화와 해당 유연물질을 HPLC를 이용하여 하기 조건에서 분석하였다.

말레인산 암로디핀의 유연물질 HPLC 측정 조건

암로디핀으로서 50㎎ 해당량을 정밀히 취해 플라스크에 넣고 이동상을 가하여 50mL로 한다.

검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 237㎚)

칼럼 : Capcellpak™ C18 4.5×150㎜, 5㎛

이동상 : pH 3.0 완충액:아세토니트릴:메탄올=60:20:20 (pH 3.0 완충액: 트리에칠아민 7.0mL를 가한 후, 물을 이용하여 1L로 하고 인산으로 pH를 3.0으로 조절한다.)

유 속 : 1.0mL/분

주입량 : 20uL

계산 : 유연물질(%)= (해당 유연물질 피크면적×100)/암로디핀 피크면적 (단, 유연물질D는 보정계수 3.03을 곱한다.)

아스피린 중 유리살리실산의 측정 조건

아스피린으로서 100㎎ 해당량을 정밀히 취해 플라스크에 넣고, 이하 미국약전 아스피린장용정의 유리살리실산 시험항에 따라 시험하였다.

그 결과를 하기 표 1에 종합하여 나타내었다.

성분명	말레인산 암로디핀 유연물질								아스피린 분해생성물
	유연물질 D		미카엘반응 관련 유연물질		미지 유연물질(최대)		총 유연물질		유리살리실산
	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일
말레인산 암로디핀	0.12	0.16	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.12	0.16	-	-
아스피린	-	-	-	-	-	-	-	-	0.08	0.12
말레인산 암로디핀과 아스피린의 혼합물	0.29	0.43	0.05	0.13	0.10	0.24	0.44	0.80	0.60	1.10

상기 표 1 및 하기 표들에 있어, N.D.는 해당 측정 조건에서 검출되지 않았음을 의미한다.

상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 암로디핀, 특히 말레인산 암로디핀과 아스피린을 혼합함에 의해 상호 분해를 촉진하여 유연물질의 형성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 상기 두 가지 물질이 서로 안정성에 나쁜 영향을 미치는 것을 의미한다.

<실시예 2: 제제 첨가제와의 혼합 안정성 평가>

말레인산 암로디핀과 제제적으로 자주 사용되는 첨가제를 하기 표들에 기재된 비율로 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 가속조건(40±2℃, 75±5%RH)에서 안정성 실험을 하였다. 90일 및 180일 경과 후 색상변화 및 해당 유연물질을 실시예 1과 동일한 조건에서 분석하였다.

부형제와 말레인산 암로디핀을 9:1의 비율로 혼합하여 각각의 부형제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.

부형제 첨가제명

유연물질D

미카엘반응

마일라드 반응

미지 유연물질(최대)

총유연물질

색상변화

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

유당

0.15

0.17

N.D.

0.11

N.D.

0.15

N.D.

0.15

0.43

미변화

미황색

미결정셀룰로오스

0.16

0.17

0.29

0.48

N.D.

0.45

0.65

미변화

만니톨

0.15

0.19

N.D.

0.15

0.19

미변화

전젤라틴화전분

0.14

0.18

N.D.

0.14

0.18

미변화

옥수수전분

0.17

0.19

N.D.

0.13

N.D.

0.10

0.11

0.27

0.43

미변화

미황색

무수인산수소칼슘

0.16

0.19

1.19

2.08

N.D.

0.10

0.11

1.45

2.38

미황색

갈색

규산알루민산 마그네슘

0.20

0.25

1.10

2.31

N.D.

0.11

1.41

2.67

황색

상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 유당, 만니톨 및 전젤라틴화전분이 유용한 것으로 나타났다.

결합제와 말레인산 암로디핀을 1:1의 비율로 혼합하여 각각의 결합제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.

결합제 첨가제명	유연물질D		미카엘반응		마일라드 반응		미지 유연물질(최대)		총 유연물질		색상변화
결합제 첨가제명	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일
포비돈	0.17	0.20	0.43	1.03	N.D.	N.D.	0.25	0.73	0.96	2.11	미황색	황색
저치환도히드록시프로필셀룰로오스	0.24	0.36	N.D.	0.28	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.24	0.64	미변화	미황색
히드록시프로필셀룰로오스	0.26	0.39	N.D.	0.22	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.26	0.61	미변화	미황색
코포비돈	0.15	0.18	0.21	0.59	N.D.	N.D.	N.D.	0.10	0.36	0.87	미황색	황색
폴리비닐알코올폴리에칠렌글리콜 코폴리머	0.33	0.49	0.15	0.32	N.D.	N.D.	0.16	0.25	0.64	1.19	미황색	황색
카르복시메칠셀룰로오스나트륨	0.20	0.22	0.28	0.63	N.D.	N.D.	0.08	0.10	0.56	0.95	미황색	갈색
폴록사머	0.21	0.26	1.86	3.20	N.D.	N.D.	0.07	0.09	2.14	3.55	미변화	미황색
카르보폴	0.20	0.21	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.20	0.21	미변화	미변화

상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 히드록시프로필셀룰로오스와 카르보폴이 유용한 것으로 나타났다.

붕해제와 말레인산 암로디핀을 1:1의 비율로 혼합하여 각각의 붕해제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.

붕해제 첨가제명

유연물질D

미카엘반응

마일라드반응

미지 유연물질(최대)

총 유연물질

색상변화

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

전분글리콜산나트륨

0.14

0.16

N.D.

0.13

N.D.

0.14

0.29

미변화

크로스포비돈

0.16

0.18

0.10

0.22

N.D.

0.26

0.40

미변화

크로스카멜로오스나트륨

0.13

0.20

0.11

0.28

N.D.

0.24

0.48

미변화

카르복시메칠셀룰로오스칼슘

0.19

0.21

0.24

0.49

N.D.

0.10

0.53

0.80

미변화

미갈색

상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스나트륨이 유용한 것으로 나타났다.

활택제와 말레인산 암로디핀을 0.5:1의 비율로 혼합하여 각각의 활택제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.

활택제 첨가제명	유연물질D		미카엘반응		마일라드반응		미지 유연물질(최대)		총 유연물질		색상변화
활택제 첨가제명	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일	90일	180일
스테아린산마그네슘	0.16	0.21	0.12	0.32	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.28	0.53	미변화	미변화
스테아릴푸마르산나트륨	0.15	0.19	0.13	0.29	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.28	0.48	미변화	미변화
스테아린산	0.18	0.23	0.10	0.19	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	0.28	0.42	미변화	미변화
콜로이드성이산화규소	1.45	2.15	0.58	1.04	N.D.	N.D.	0.14	0.16	2.17	3.35	미황색	황색
탈크	0.39	0.61	0.34	0.61	N.D.	N.D.	0.10	0.14	0.83	1.36	미변화	미변화

상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 콜로이드성이산화규소와 탈크가 유용하지 않은 것으로 나타났다.

안정화제와 말레인산 암로디핀을 0.05:1의 비율로 혼합하여 각각의 안정화제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.

안정화제 첨가제명

유연물질D

미카엘반응

마일라드반응

미지 유연물질 (최대)

총 유연물질

색상변화

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

프로필 갈레이트

0.11

0.14

N.D.

0.10

N.D.

1.02

2.10

1.13

2.34

미변화

구연산

0.37

0.52

N.D.

0.37

0.52

미황색

갈색

구연산나트륨

0.18

0.23

N.D.

0.18

0.23

미변화

부틸레이티드히드록시톨루엔

0.12

0.13

N.D.

0.12

0.13

미변화

부틸레이티드히드록시아니솔

0.17

0.26

N.D.

0.17

0.26

미변화

적색

호박산

0.11

0.12

N.D.

0.11

0.12

미변화

푸마르산

0.10

0.11

N.D.

0.10

0.11

미변화

글루탐산

0.14

0.18

0.11

0.19

N.D.

0.25

0.37

미변화

EDTA

0.15

0.18

0.12

0.23

N.D.

0.27

0.41

미변화

주석산

0.11

0.13

N.D.

0.11

0.13

미황색

갈색

말산

0.34

0.63

N.D.

0.34

0.63

미황색

갈색

소디움 메타비설파이트

0.51

0.79

N.D.

0.51

0.79

미변화

아스코르빈산

0.12

0.15

N.D.

0.12

0.15

미황색

황색

상기 표 6에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 프로필 갈레이트와 소디움 메타비설파이트(metabisulfite)가 유용하지 않는 것으로 나타났다.

필름코팅기제와 말레인산 암로디핀을 3:1의 비율로 혼합하여 각각의 안정화제가 말레인산 암로디핀에 미치는 안정성을 평가하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.

필름코팅기제 첨가제명

유연물질D

미카엘반응

마일라드반응

미지 유연물질(최대)

총 유연물질

색상변화

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

90일

180일

히드록시프로필메칠셀룰로오스2910

0.14

0.15

N.D.

0.14

N.D.

0.14

0.29

미변화

폴리비닐알코올

0.77

1.04

0.11

0.20

N.D.

0.88

1.24

미변화

미황색

프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스

0.25

0.38

N.D.

0.10

N.D.

0.25

0.48

미변화

초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스

0.13

0.15

N.D.

0.10

N.D.

0.13

0.25

미변화

메타크릴산 폴리머

0.16

0.30

0.10

0.24

N.D.

0.12

0.15

0.38

0.69

미변화

미황색

아미노알킬메타크릴레이크 코폴리머

0.18

0.28

0.18

0.27

N.D.

0.10

0.36

0.65

미변화

미황색

에칠셀룰로오스

0.14

0.23

N.D.

0.14

0.23

미변화

미황색

프로필렌글리콜

0.15

0.18

N.D.

0.10

N.D.

0.15

0.18

미변화

폴리에칠렌글리콜6000

0.20

0.31

0.21

0.47

N.D.

0.41

0.78

미황색

갈색

트리에칠시트레이트

0.19

0.29

N.D.

0.09

N.D.

0.19

0.38

미변화

미황색

산화티탄

0.20

0.28

0.10

0.31

N.D.

0.30

0.59

미변화

지방산글리세린에스테르

0.16

0.21

0.14

0.25

N.D.

0.30

0.46

미변화

상기 표 7에 나타나는 바와 같이, 말레인산 암로디핀의 안정성에 필림코팅기제 중 폴리비닐알코올이 가장 나쁜 것으로 나타났다.

<제제 처방별 안정성 시험>

상기 실시예 2의 안정성 시험 결과를 근거로 아래의 조성 및 제조방법에 따라 캡슐제와 정제를 제조하였다.

가. 아스피린/ 말레인산 암로디핀 캡슐제

실시예 3: 말레인산 암로디핀 과립의 제조

상기 말레인산 암로디핀과 첨가제 배합에 따른 안정성 시험 결과를 근거로 하기 표 8과 같이 과립을 제조하였다. 먼저 부틸레이티드히드록시톨루엔 및 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 용해하여 결합액을 제조하였고, 말레인산 암로디핀, 전젤라틴화전분 및 만니톨을 혼합기에 넣고 약 10분간 혼합하였다. 제조된 결합액과 혼합물로 습식과립을 제조하였다.

번호	성분명	실시예 3
1	말레인산 암로디핀	6.42mg(암로디핀으로 5.0mg)
2	전젤라틴화전분	30mg
3	만니톨	15mg
4	부틸레이티드히드록시톨루엔	0.35mg
5	히드록시프로필셀룰로오스	0.60mg
6	에탄올	0.009mL
7	총 중량	52.37mg

실시예 4-6: 아스피린 장용과립의 제조

하기 표 9와 같이 아스피린 장용과립을 제조하였다.

실시예 4는 다음과 같이 제조하였다. 먼저 (S1) 염화메칠렌 및 에탄올 혼합액에 프로필렌글리콜과 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910을 차례로 교반, 용해하여 서브코팅액을 제조하였다. 그 후, (S2) 유동층코팅기에 아스피린을 넣고 (S1)의 코팅액을 가지고 Inlet 온도 55-65℃, Outlet 온도 30-40℃, 분사압 1.5-2.0bar의 조건에서 분당 20-30mL의 속도로 분무하며 건조하여 아스피린 서브코팅 펠렛을 제조하였다. (S3) 정제수에 프로필렌글리콜을 넣고 교반 용해한 다음 탈크를 넣고 분산시켰다. (S4) (S3)의 분산액에 메타크릴산 코폴리머를 넣고 분산시켜 코팅액을 제조하였다. (S5) 유동층코팅기에 아스피린을 넣고 (S4)의 코팅액을 가지고 Inlet 온도 60-70℃, Outlet 온도 35-45℃, 분사압 1.5-2.0bar의 조건에서 분당 15-25mL의 속도로 분무하며 건조하여 아스피린 장용성 펠렛을 제조하였다.

실시예 5는 다음과 같이 제조하였다. 먼저 (S1) 실시예 4의 코팅조성 및 코팅조건에 따라 아스피린 서브코팅 펠렛을 제조하였다. (S2) 정제수 및 에탄올 혼합액에 지방산글리세린에스테르를 넣고 교반 용해한 다음 탈크를 넣고 분산시켰다. (S3) (S2)의 분산액에 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스를 넣고 교반, 용해시켜 코팅액을 제조하였다. (S4) 유동층코팅기에 아스피린을 넣고 (S3)의 코팅액을 가지고 Inlet 온도 55-65℃, Outlet 온도 30-40℃, 분사압 1.5-2.0bar의 조건에서 분당 20-30mL의 속도로 분무하며 건조하여 아스피린 장용성 펠렛을 제조하였다.

실시예 6은 다음과 같이 제조하였다. 먼저 (S1) 실시예 4의 코팅조성 및 코팅조건에 따라 아스피린 서브코팅 펠렛을 제조하였다. (S2) 정제수 및 에탄올 혼합액에 지방산글리세린에스테르를 넣고 교반, 용해한 다음 탈크를 넣고 분산시켰다. (S3) (S2)의 분산액에 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스를 넣고 교반, 용해시켜 코팅액을 제조하였다. (S4) 유동층코팅기에 아스피린을 넣고 (S3)의 코팅액을 가지고 Inlet 온도 55-65℃, Outlet 온도 30-40℃, 분사압 1.5-2.0bar의 조건에서 분당 20-30mL의 속도로 분무하며 건조하여 아스피린 장용성 펠렛을 제조하였다.

번호	성분명	실시예4	실시예5	실시예6
1	아스피린	100mg	100mg	100mg
2	히드록시프로필메칠셀룰로오스2910	3.5mg	3.5mg	3.5mg
3	프로필렌글리콜	0.35mg	0.35mg	0.35mg
4	염화메칠렌	35mg	35mg	35mg
5	에탄올	35mg	35mg	35mg
6	메타크릴산 코폴리머	66.7mg (고형분으로 20mg)	-	-
7	프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스	-	20mg	-
8	초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스	-	-	20mg
9	프로필렌글리콜	3.0mg	-	-
10	지방산글리세린에스테르	-	3.0mg	3.0mg
11	탈크	5.3mg	5.3mg	5.3mg
12	에탄올	-	200mg	200mg
13	정제수	60mg	200mg	200mg
14	총 중량(mg)	132.15mg	132.15mg	132.15mg

비교예 1: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

말레인산 암로디핀과 실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛을 혼합한 후 경질캡슐에 충진하였다.

비교예 2: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립과 아스피린을 혼합한 후 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 1: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립, 실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛 및 스테아린산마그네슘을 10분간 혼합한 후 캡슐당 185㎎을 함유하도록 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 2: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립, 실시예 5의 아스피린 장용성 펠렛 및 스테아린산마그네슘을 10분간 혼합한 후 캡슐당 185㎎을 함유하도록 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 3: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립, 실시예 6의 아스피린 장용성 펠렛 및 스테아린산마그네슘을 10분간 혼합한 후 캡슐당 185㎎을 함유하도록 경질캡슐에 충진하였다.

실시예 7: 말레인산 암로디핀 함유 코팅층 제조

(S1) 에탄올 및 염화메칠렌 혼합액에 부틸레이티드히드록시톨루엔, 프로필렌글리콜 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910을 넣고 용해하였다. (S2) 에탄올에 말레인산 암로디핀을 넣고 용해한 후 (S1)의 용액과 혼합하였다. (S3) 상기 말레인산 암로디핀 함유 필름코팅액에 실시예 4의 아스피린 장용 과립을 코어로 하여 실시예 6의 코팅조건과 동일하게 하여 코팅하였다.

실시예 8: 말레인산 암로디핀 함유 코팅층 제조

실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛 대신에 실시예 5의 아스피린 장용성 펠렛을 코어로 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 코팅하였다.

실시예 9: 말레인산 암로디핀 함유 코팅층 제조

실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛 대신에 실시예 6의 아스피린 장용성 펠렛을 코어로 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 코팅하였다.

상기 실시예 7-9의 성분 및 함량을 종합하여 표 10에 나타내었다.

번호	성분명	실시예 7	실시예 8	실시예 9
1	아스피린장용성펠렛	132.15mg (실시예 4)	132.15mg (실시예 5)	132.15mg (실시예 6)
2	말레인산암로디핀	6.42mg (암로디핀으로 5.0mg)
3	부틸레이티드히드록시톨루엔	0.35mg	0.35mg	0.35mg
4	히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910	10mg	10mg	10mg
5	프로필렌글리콜	1.08mg	1.08mg	1.08mg
6	염화메칠렌	100mg	100mg	100mg
7	에탄올	100mg	100mg	100mg
8	총 중량	150.0mg	150.0mg	150.1mg

제제예 4: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 7의 과립을 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 5: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 8의 과립을 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 6: 말레인산 암로디핀/아스피린 복합캡슐

실시예 9의 과립을 경질캡슐에 충진하였다.

실시예 10:

하기 표 11에 기재된 바와 같이, 상기 실시예 3의 과립에 미결정셀룰로오스,크로스카멜로오스나트륨,푸마르산 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 10분간 혼합하고, 스테아린산마그네슘으로 5분간 활택하여 정제를 제조하였다.

번호	성분명	실시예 10
1	말레인산암로디핀습식과립 (실시예 3)	52.37mg (암로디핀으로 5.0mg)
2	미결정셀룰로오스	20.08mg
3	크로스카멜로오스나트륨	3.0mg
4	푸마르산	0.15mg
5	저치환도히드록시프로필셀룰로오스	4.0mg
6	스테아린산마그네슘	0.4mg
7	정제 중량	80mg

제제예 7

실시예 10의 말레인산 암로디핀 정제 및 실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛을 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 8

실시예 10의 말레인산 암로디핀 정제와 실시예 5의 아스피린 장용성 펠렛을 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 9

실시예 10의 말레인산 암로디핀 정제와 실시예 6의 아스피린 장용성 펠렛을 경질캡슐에 충진하였다.

나. 아스피린/ 말레인산 암로디핀 복합정제

비교예 3

아스피린과 실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분 및 스테아린산을 혼합기에 넣고 15분간 혼합한 후 타정하였다.

비교예 4

(S1) 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분 및 스테아린산을 혼합기에 넣고 15분간 혼합한 후 타정하였다. (S2) (S1)의 나정에 실시예 4의 메타크릴산 코폴리머코팅액으로 아스피린 장용정을 제조한다.

제제예 10

실시예 9의 말레인산 암로디핀 함유 코팅액으로 비교예 4의 아스피린 장용정을 코팅하였다.

제제예 11

(S1) 제제예 10의 아스피린 정제에 실시예 5의 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스코팅액으로 제피하여 아스피린 장용정을 제조하였다. (S2) 실시예 9의 말레인산 암로디핀함유 코팅액으로 (S1)의 아스피린 장용정을 코팅하였다.

제제예 12

(S1) 제제예 10의 아스피린 정제에 실시예 6의 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스코팅액으로 제피하여 아스피린 장용정을 제조하였다. (S2) 실시예 9의 말레인산 암로디핀함유 코팅액으로 (S1)의 아스피린 장용정을 코팅하였다.

제제예 13

실시예 3의 말레인산 암로디핀 과립과 실시예 4의 아스피린 장용성 펠렛, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산을 10분간 혼합한 후 타정하였다.

다. 각 제제의 안정성 시험

실시예 11: 각 제제의 안정성 시험

제제예 및 제조한 제제를 HDPE병에 각각 100캡슐이나 100정을 포장후 가속조건(40±2℃, 75±5%RH)에서 90일간 방치 후 유연 물질시험을 실시하였다. 분석조건은 상기 실시예 1과 동일한 분석조건에 따라 시험하였다.

1) 캡슐제 안정성 시험

결과를 하기 표 12에 나타내었다.

처방명	말레인산 암로디핀 유연물질				아스피린 분해생성물	색상 변화
처방명	유연물질D	미카엘반응관련	미지유연물질 (최대)	총유연물질	유리살리실산	색상 변화
비교예1	0.45	0.12	0.11	0.68	0.18	미변화
비교예2	0.32	0.10	1.21	1.96	2.45	미황색
실시예3	0.14	0.20	N.D.	0.34	-	미변화
실시예4	-	-	-	-	0.18	미변화
제제예1	0.15	0.36	0.09	0.60	0.19	미변화
제제예2	0.14	0.37	0.10	0.61	0.26	미변화
제제예3	0.16	0.33	N.D.	0.49	0.20	미변화
제제예4	0.19	0.34	0.05	0.58	0.28	미변화
제제예5	0.20	0.33	0.07	0.60	0.26	미변화
제제예6	0.19	0.35	0.08	0.62	0.21	미변화
제제예7	0.14	0.33	N.D.	0.47	0.22	미변화
제제예8	0.13	0.32	N.D.	0.45	0.29	미변화
제제예9	0.13	0.35	N.D.	0.48	0.23	미변화

상기 표 12의 비교예 2에 나타나는 바와 같이, 아스피린과 말레인산 암로디핀이 직접 접촉할 경우 암로디핀과 아스피린 양쪽의 안정성이 모두 많이 저하되었다. 반면, 아스피린과 암로디핀의 직접적 접촉을 방지한 비교예 1 및 제제예들은 비교예 2에 비하여 암로디핀과 아스피린 양쪽의 안정성이 모두 매우 뛰어났다.

2) 정제의 안정성 시험

결과를 하기 표 13에 나타내었다.

처방명	말레인산 암로디핀유연물질				아스피린 분해생성물	색상 변화
처방명	유연물질D	미카엘반응관련	미지유연물질 (최대)	총 유연물질	유리살리실산	색상 변화
비교예3	3.80	44.39	57.21	117.40	13.23	진한황색
비교예4	-	-	-	-	0.16	미변화
실시예10	0.15	0.21	N.D.	0.36	-	미변화
제제예10	0.31	0.29	0.16	0.60	0.21	미변화
제제예11	0.27	0.22	0.11	0.60	0.19	미변화
제제예12	0.18	0.28	0.10	0.56	0.22	미변화
제제예13	2.10	24.0	33.50	65.75	8.82	진한황색

상기 표 13의 비교예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 아스피린과 말레인산 암로디핀이 직접 접촉할 경우 암로디핀과 아스피린 양쪽의 안정성이 모두 많이 저하되었다. 반면, 아스피린과 암로디핀의 직접적 접촉을 방지한 제제예들은 비교예 3에 비하여 암로디핀과 아스피린의 안정성이 매우 뛰어났다.

또한, 비교예 2 및 비교예 3을 비교해 보면 비교예 3의 안정성이 훨씬 더 나쁜 것을 알 수 있는데, 이는 제형의 차이(캡슐제 대 정제)에 기인한 것으로 정제 제형인 비교예 3이 암로디핀과 아스피린의 접촉이 훨씬 많고 그로 인해 안정성이 훨씬 더 나쁜 것으로 생각된다.

제제예 13은 타정으로 인해 아스피린 코팅막이 파괴되었고 그로 인해 아스피린과 암로디핀이 접촉하는 경우가 생김에 따라 안정성이 나쁜 것으로 생각된다.

본 발명은 암로디핀과 아스피린 모두의 안정성이 개선된 약학 제제 또는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 함유 약학 조성물을 제공한다.

Claims

(a) 암로디핀 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 아스피린이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항에 있어서, 상기 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 말레인산 암로디핀인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립이 고분자로 코팅되어 다른 하나의 성분과 접촉이 방지된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 정제 또는 과립; 이 정제 또는 과립을 둘러싸는 필름코팅기제로 이루어진 제1코팅층; 및 제1코팅층 외부에 추가로 코팅된 다른 하나의 성분을 함유하는 제2코팅층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제5항에 있어서, 상기 1층과 2층 사이에는 분리막 또는 분리층이 있는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 상기 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층;으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제8항에 있어서, 상기 핵정은 고분자로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
(a) 암로디핀 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제; 및 (b) 아스피린을 포함하는 제제;를 분리된 분획에 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제9항에 있어서, 상기 제제는 캡슐, 미세캡슐, 정제 또는 과립인 것을 특징으로 하는 키트.
안정화제를 포함하는 말레인산 암로디핀 함유 약학 조성물.
제11항에 있어서, 상기 안정화제는 구연산나트륨, 부틸레이티드히드록시톨루엔, 호박산, 푸마르산, 주석산 및 아스코르빈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제12항에 있어서, 상기 안정화제는 부틸레이티드히드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.