KR20070051770A

KR20070051770A - 자살경향성의 예방 또는 감소 및 자살경향성과 연관된 주요우울증의 치료를 위한 메만틴

Info

Publication number: KR20070051770A
Application number: KR1020067011063A
Authority: KR
Inventors: 헤이끼 하까라이넨; 스코트 맥도날드; 챨스 프리커
Original assignee: 포레스트 래보러토리즈, 인코포레이티드
Priority date: 2003-12-05
Filing date: 2004-12-03
Publication date: 2007-05-18
Also published as: AU2004296790A1; CA2546496A1; WO2005055996A1; TW200519067A; US20050282911A1; JP2007513169A; UY28650A1; EP1694316A1; CN1889938A; EA200601103A1; AR046868A1; MXPA06006397A

Abstract

본 발명은 무경합 NMDA 수용체 길항제인 메만틴을 이용한, 주요 우울 장애 (MDD)의 치료, 및 그와 연관된 자살경향성의 예방에 관한 것이다.

메만틴, 주요 우울 장애, 자살경향성

Description

자살경향성의 예방 또는 감소 및 자살경향성과 연관된 주요 우울증의 치료를 위한 메만틴{MEMANTINE FOR THE PREVENTION OR REDUCTION OF SUICIDALITY AND FOR TREATMENT OF MAJOR DEPRESSION ASSOCIATED WITH SUICIDALITY}

본 발명은 무경합 NMDA 수용체 길항제 메만틴을 이용한, 주요 우울 장애 (MDD)의 치료 및 그와 연관된 자살경향성의 예방에 관한 것이다.

주요 우울 장애 (MDD)는 높은 사망률과 연관이 있다. 미국 정신과 협회에서 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 IV [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV] (DSM IV-Branden/Hill, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994)에 의하면, 중증 MDD를 가진 개인 중 15%가 자살에 의해 사망한다. 이 비율은 55 세 이상의 개인에 있어서는 거의 네 배까지 증가한다. MDD에서의 자살의 위험은 MDD 정신병 특징, 이전의 자살시도 병력, 자살의 가족력, 또는 동시적인 물질 남용이 있는 개인에게 특히 높다. 자살 미수 및 자살은 해부에서 뇌척수액의 세로토닌 대사물 감소와 연관되어 있지만, 그것이 다른 우울 증상과 어느 정도 연관되어 있는지는 불분명하다 (Asberg et al., Arch Gen Psychiatry. 1976; 33: 1193-1197). 더 높은 수준의 자살 관념은, 완전히 무증상 상태보다는 재발 중 지속적인 경증 우울 증상이 특징인 재발에 대한 위험의 증가와 연관 지워져 왔다 (Judd et al., Am J Psychiatry. 2000; 157: 1501-1504).

주요 우울 장애는 20 대 중반에 평균 발병하여, 어느 나이에서도 나타날 수 있다. DSM-IV에 따르면, 여성은 한 번 이상의 MDD 삽화를 가질 가능성이 10-25%인 반면, 남성은 5-12% 이다. MDD는 적어도 2 주 동안의 우울한 감정 또는 활동에 대한 관심 또는 흥미의 상실이 특징이고, 식욕 또는 체중, 수면, 및 정신운동 활동의 변화; 에너지 감소; 무가치함 또는 죄책감; 사고, 집중 또는 결정의 어려움, 또는 자살에 대한 반복적 생각 등과 같은 추가적인 증상을 포함한다. MDD는 종종 눈물, 성급함, 시무룩함, 불안, 과도한 근심, 공포 및 신체적 고통의 호소를 나타낸다. 그리고, 생물학적 일등친 중에서 1 내지 3 배 더 공통적인 MDD의 가족 패턴에 대한 증거가 있다.

MDD와 동시에 자주 일어나는 기타 장애는 공황 장애, 강박 반응성 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 거식증 및 경계 인격 장애를 포함한다.

현재 치료법

미국에서의 주요 우울 장애에 대한 1차적인 치료적 접근법은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)의 사용이다. 최근, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NARI), 및 SNRI라 불리는 복합 SSRI/NARI 또한 널리 이용되고 있다. 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 모두 억제하는 3-클로로이미프라민이 유럽 및 캐나다에서 항우울제로 집중적으로 사용되어 왔다. 항우울제로 현재 관심이 되거나 연구된 다른 화합물은 플루복사민, 시탈로프람, 에시탈로프람, 지멜딘, 세르트랄린, 부 프로피온 및 모미펜신 등이 있다. 프루복사민은 시냅스전 뉴론에 세로토닌 재흡수를 강력하고도 선택적으로 억제하여 세로토닌성 신경전달을 용이하게 한다. 리복세틴은 중증 우울증의 치료에 효능이 있는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 밀나시프란과 같은 기타 화합물은 5-HT 및 노르에피네프린의 재흡수를 모두 억제한다.

이들 화합물 중 많은 것이 치료적 수준으로 투여되는 경우 해로운 부작용을 갖는다. SNRI의 가능한 부작용은 구역, 두통, 입안 건조, 진정 및 떨림을 포함한다. 플루복사민과 같은 선택적 SSRI로 치료하는 동안 가장 빈번하게 나타나는 부작용은 6 내지 37%의 발생률인 위장 장애, 예컨대 구역, 설사/묽은 대변, 변비(Leonard, Drugs 1992,43 (Suppl. 2):3-9), 및 성 기능장애이다. 구역은 발생률의 면에서 주요 부작용이다. 이들 부작용은 경중도 면에서 가볍거나 보통 정도이긴 하지만, 일부 환자들이 SSRI 및 SNRI로 치료하는 것을 단념케 한다.

자살. 항우울제로 자살 시도의 위험이 있는 대상을 치료하는 것은 그 대상이 일반적으로 우울증이 있기 때문에 효과적인 것으로 생각된다. 그러나, 특정 임상학자 및 연구자들은, 효능의 메타 분석 및 역학 연구에 기초하여, 그러한 대상에 SSRI를 투여하는 것이 자살경향성의 증가와 연결된다고 믿는다 (Healy, J. Psychiatry Neurosci 2003; 28 (5): 337-7). SSRI의 항우울 작용의 발생 전 2-3 주의 잠복 기간 동안에는 뉴론 시냅스에서 세로토닌을 비롯한 신경전달물질 농도의 증가가 있다는 가설이 있어왔다. 이 신경전달물질 증가는 불안 및 초조를 증가시 키거나 (즉, 정좌불능), 더 일반적으로는 잠복 기간 동안 과민성의 증가를 초래할 수 있고, 자살 시도의 위험을 증가시킨다. 약 5%의 환자들 (자살 환자들은 아니지만 우울증 때문에 SSRI로 치료중인 환자)이 이 기간 동안의 정좌 불능으로 인해 SSRI 시험을 중단하는 것으로 보고되었다 (상기 Healy).

따라서, 자살경향성이 있는 개인에게 있어 자살경향성을 예방하고 감소시키기 위해, SSRI와 다른 활성 메커니즘을 가지고 SSRI 보다 빠른 활성 개시 (따라서, 잠복 기간의 감소)를 갖는 치료학적 항우울제를 동정하고 개발할 필요가 있다.

NMDA 수용체 길항제

N-메틸-D-아스파라테이트 (NMDA) 수용체는 아미노산 글루타메이트 및 글리신, 및 합성 화합물 NMDA에 반응성인 시냅스후 이온성 수용체이다. NMDA 수용체는 이가 (Ca++) 및 일가 (Na+, K+) 이온이 수용체 연관 채널을 통해 시냅스 후 신경 세포 내로 흐르는 것을 제어한다 (Foster et al., Nature 1987; 329: 395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990; 11: 254-260). 또한 NMDA/글루타메이트/아스파라테이트 결합 부위 근처에 스트리크닌에 민감하지 않은 글리신 결합 부위가 있다. 글리신 부위 작용제가 채널 기능에 필수적이고, HA-966 (3-아미노-1-히드록시피롤리드-2-온; 머크)과 같은 저내인성 활성 부분 작용제가 충분한 작용제의 존재하에서 기능적인 NMDA 길항제로 작용한다는 것이 알려져 왔다.

미국 특허 제5,086,072호 (Trullas 등에게 허여)는 주요 우울증, 양극성 장애, 기분저하증 및 계절정동 장애를 비롯한 기분 장애를 치료하기 위해, 스트리크 리닌에 민감하지 않은 글리신 결합 부위의 부분 작용제로서 활성을 가짐으로써 NMDA 부위의 기능적 길항제인 것으로 생각되는, 1-아미노시클로프로판카르복실산 (ACPC)의 용도를 기술한다. 거기에는 또한 복막내 투여된 ACPC가 그것의 기능적인 길항작용에 의해, 동물 모델에서 임상적으로 유효한 항우울제의 작용을 모방한다는 것이 기술되어 있다. 그러나, 곧 ACPC에의 지속적인 노출이 사실은 그것의 방어 효과를 경감시키고 글루타메이트에 대한 수용체의 감수성을 증가시킨다는 점(Fossom et al., Mol. Pharmacol. 1995; 48: 981-87)과, ACPC가 실제로 완전한 글리신 작용제라는 점(Nathum-Levy et al., Mol. Pharmacol. 1999; 56: 1207-18)이 설명되었다.

PCT 출원 WO 00/02551 (Mueller 등)은 우울증, 강박 반응성 장애 (OCD), 수면 장애, 성기능장애, 및 섭식 장애와 같은 다른 유형의 장애를 치료하기 위해 사용되는, 세로토닌 재흡수 부위 및 NMDA 수용체 모두에 작용 (즉, 두 부위의 억제)하는 신규한 화합물을 기술한다. 상기 출원에 의하면, 세로토닌 재흡수 부위에 강한 활성이 촉진된데 비해, NMDA 수용체에 중간정도의 활성이 촉진되었다. NMDA 수용체에 너무 강한 활성은 PCP 유사 부작용의 가능성 때문에 덜 바람직하였다.

다수의 전 임상학적 실험이 글루타메이트 및 NMDA 수용체가 우울 장애의 병인에 연루될 수 있다는 증거로서 보고되어 왔다 (Skolnick, Eur J Pharmacol. 1999; 375: 31-40; 및 Skolnick et al., Pharmacopsychiatry. 1996; 29:1, 23-6). NMDA 수용체 길항제는 우울증의 동물 모델에서 항우울제 유사 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Rogoz et al.,Neuropharmacology. 2002; 42 (8): 1024-30). 중간정 도 친화성이고 무경합 N-메틸-D-아스파라테이트 (NMDA) 수용체 길항제인 메만틴이 NMDA 수용체 연관 이온 채널의 개방-채널 차단을 통하여 글루타메이트성 배출을 감소시키고, 그로 인해 흥분독성으로부터의 신경 손상을 감소시키거나 예방한다. 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 6,071,966, 6,034,134 및 5,061,703를 참조하라. 메만틴은 또한 독일에서 파킨슨 병, 치매 및 강직의 치료를 위해 널리 사용되었고, 유럽 연합에서는 중간정도로 중증부터 중증인 알츠하이머 병의 치료를 위해 허용되었으며, 미국에서는 중간정도 내지 중증의 알츠하이머 병을 치료하기 위해 허용되었다. 또한 현재 미국에서는 통증성 당뇨 신경병증을 가진 환자의 임상적 연구에서 평가되고 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 메만틴을 이용하여 주요 우울 장애(MDD)를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 자살경향성을 겪는 환자에게 메만틴을 투여하여 자살 위험을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다.

<도면의 간단한 설명>

도 1은 MDD 환자에서 기저선으로부터의 변화를 설명하기 위해 몽고메리 애스버그 우울증 평가 척도(MADRS)를 이용한 메만틴, 시탈로프람 및 에시탈로프람의 치료를 비교한다.

도 2는 MDD 환자에서 기저선으로부터의 변화를 설명하기 위해 해밀톤 우울증 평가 척도(HADRS)를 이용하여 메만틴, 시탈로프람 및 에시탈로프람의 치료를 비교한다.

도 3은 치료 시간의 함수로 기저선으로부터 CGI-S 변화를 나타내는 그래프이다.

도 4는 치료 시간의 함수로 CGI-I 반응을 나타내는 막대 그래프이다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명은 MDD를 갖는 8명의 환자에서 개방 표지, 가변 투여량의 12 주 연구의 결과에 기초한 것이다. 이 연구는 주요 우울 장애의 치료에서 메만틴의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 고안되었다. 뜻밖에도, MDD의 치료에서 빠른 치료적 유익성의 발생의 결과가 나타났다 (1 주 후). 이것은 메만틴이 주요 우울 장애를 갖는 환자를 치료하는데 특히 유용할 뿐 아니라 (빠른 완화의 발생이 나타남), 아래 설명하는 바와 같이 자살경향성을 치료하는데 메만틴이 유용하다는 점을 뒷받침한다.

정의

"메만틴"은 1-아미노-3,5-디메틸아다만테인 히드로클로라이드를 말한다. 미국에서는 메만틴에 대한 상표명은 나멘다(Namenda)(등록상표)이고 독일에서는 아카티놀(Akatinol) 및 아우주라(Auxura), 유럽 연합에서는 에빅사(Ebixa)이다.

"주요 우울 장애" 또는 "MDD"는 상기 기재되어 있고, 또한 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 DSM-IV에서의 기준에 따른다. DSM-IV 기준은 우울증을 겪는 환자의 진단에 이용될 수 있다. 상기 용어는 또한 IDC-10 (HWO) 및 DSM-IV 평가 척도에 분류되어 있는 것들을 비롯하여, MDD와 연관된 모든 질병 및 조건을 고려한다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는 것"은 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 조건의 하나 이상의 명백한 증상적 발현, 또는 그러한 장애 또는 조건의 하나 이상의 증상의 진전을 되돌리거나 완화하거나 억제하거나 또는 예방하는 것을 말한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 위와 같이 정의된 대로, 치료하는 행위를 말한다. 본 발명에 있어서, "치료하다"는 MDD와 연관되거나 자살경향성과 연관된 하나 이상의 증상, 행위 또는 사건을 완화하거나 제거하는 것을 의미한다 (예컨대 자살 관념의 감소).

"예방"이라는 용어는 질병 또는 바람직하지 않은 효과를 낳는 병리 메커니즘을 예방적으로 방해하는 것을 의미하는, 질병의 발명을 예방하는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥에서는, 그러한 병리 메커니즘은 MDD와 연관된 증상, 예컨대 DSM-IV 진단 기준, HAM-D 기준, MADRS, 또는 IDC-10 기준을 이용하여 밝혀진 것들 (그러나 이에 한정하지는 않음)의 예방일 수 있다. "예방하다"라는 용어도 MDD 또는 자살경향성과 연관된 행위 또는 사건을 회피하기 위해 대상에서 메만틴을 예방적으로 사용하는 것을 의미한다. MDD가 있거나 발현할 위험이 있는 대상, 예컨대 MDD의 가족 패턴을 가진 대상은 당업자에 의한 진단 또는 예후 검정에 의해 식별될 수 있다.

"자살"이라는 용어는 자살의 완료를 말한다.

"자살경향성"이라는 용어는 자살 생각 ("자살 관념") 또는 자살 충동 (충동 제어의 상실) 또는 행위의 발생, 특히 반복적인 발생이 특징인 조건 또는 장애를 말한다. 자살 행동은 치명적("자살 완료") 또는 비치명적("자살 미수") 결과를 낳는 자해 행동을 포함할 수 있다.

"자살 관념"이라는 용어는 더욱 구체적으로는 자살의 생각을 갖거나 스스로의 목숨을 끊으려는 행동을 취하는 것을 말한다. 자살 관념은 자살에 대한 모든 생각, 그러한 생각이 자살을 시도하는 계획을 포함하는 경우 및 계획을 포함하지 않는 경우 모두를 포함한다.

"치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 MDD 또는 자살경향성 또는 자살 관념과 연관된 증상, 행위 또는 사건을 개선하거나 예방하는데 효과적인 메만틴의 양 또는 투여량을 의미하기 위해 사용된다. 또는, 치료적으로 유효한 양은 MDD와 연관된 임상학적으로 중요한 조건 또는 파라메터의 개선이 필요한 개인에게서 개선을 가져오기에 충분하다. 그러한 증상, 행위 또는 사건은 상기 내용 및 DSM-IV에 기재되어 있다.

"약" 및 "대략"이라는 용어는 일반적으로 측정의 성질 또는 정확도에 있어서 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 에러 또는 변동을 의미한다. 전형적으로, 에러 또는 변동의 예시적인 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 본원에 주어진 수치 양은 달리 언급이 없으면 대략적인 것 (명시적으로 언급이 없는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 의미하는 것을 말함)이다.

용량 및 투여

메만틴(나멘다^TM)은 5 또는 10 mg 필름 코팅된 정제로 염산염으로서 구입가능하다. 그러나, 본 발명에 따르면, 메만틴의 용량 형태는 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 메만틴 제제는 활성 성분이 수성 매질에 고용해성이기 때문에 당업계의 기술 내에서 반고체 액체 형태일 수 있다. 일반적으로 활성 물질, 즉 메만틴은 주사용 제제에 대해서는 제제의 0.1 내지 99 중량%, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 20 중량%를 차지할 것이고, 경구 투여에 적합한 제제에 대해서는 0.2 내지 50 중량%를 차지할 것이다.

제약학적 제제는 임의로 보강제, 희석제, 부형제 및/또는 비활성 담체와 연관된 활성 성분을 포함한다.

경구 이용을 위한 용량 단위의 형태인 메만틴의 제약 제제를 생산하기 위해, 메만틴 (및 임의의 추가 성분)은 고체 부형제, 예컨대 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 녹말 (예컨대 감자 녹말, 옥수수 녹말 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체, 결합제 예컨대 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예컨대 소듐 스타치 글리코레이트, 가교 결합된 PVP, 가교 카르멜로스 소듐, 및 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합될 수 있고, 이어서 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우에는, 상기 기술한대로 제조된 코어를, 예컨대 아라비아 검, 젤라틴, 탈쿰, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 또는, 정제는 당업자에게 공지된 중합체로 코팅할 수 있는데, 상기 중합체는 즉시 휘발성인 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해된다. 다른 활성 물질을 함유하거나 다른 양의 활성 화합물을 함유하는 정제를 쉽게 구분하기 위해, 이들 코팅에 색소가 첨가될 수 있다.

연질의 젤라틴 캡슐의 제제를 위해, 활성 물질이 예컨대 야채유 또는 폴리에틸렌글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제, 예컨대, 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 녹말 (감자 녹말, 옥수수 녹말 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴 중 어느 것을 이용하여 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반액체가 경질 젤라틴 캡슐 내에 채워질 수 있다.

직장 이용을 위한 용량 단위는 용액 또는 서스팬션이거나, 중성 지방 베이스와 혼합된 활성 물질을 포함하는 좌약 형태, 또는 야채유 또는 파라핀유와 혼합된 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐 형태로 제조될 수 있다. 경구 이용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 서스팬션 형태, 예컨대 본원에 기재된 활성 성분을 약 0.2% 내지 약 20%를 함유하고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액일 수 있다. 임의로는 그러한 용액 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 증점제로서 카르복실메틸-셀룰로스 또는 당업자에게 알려진 기타 부형제를 함유할 수 있다.

주사에 의한 비경구용 용액은 활성 물질의 수용성의 제약학적으로 허용되는 염의 수용액, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 편리하게는 다양한 용량 단위 앰플로 제공될 수 있다.

사람의 치료에 있어서 활성 화합물, 즉 메만틴의 적당한 일일 투여량은 경구 투여시 약 0.01 내지 10 mg/체중kg이고, 비경구 투여시 0.001 내지 10 mg/체중kg이다.

바람직한 실시태양에서, 메만틴은 일일 약 5 내지 약 100 mg, 바람직하게는 일일 약 20 내지 약 40 mg의 범위 내에서 투여될 것이다.

치료 기간은 단기, 예컨대 수주 (예컨대 10-14주), 또는 주치의가 더 이상의 투여가 불필요하다고 생각할 때까지의 장기일 수 있다.

본 발명은 또한 특정 실시예 또는 실시예들에 의해 기술된다. 그러나, 그러한 실시예의 이용은 단순히 예시적인 것이며 발명 또는 임의의 예시적인 용어의 범위 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 본 발명에 기재된 임의의 특별히 바람직한 실시태양에 제한되지 않는다. 실제로, 본 발명의 많은 변형이 본 명세서를 읽으면 당업자에게 자명할 것이고, 그것의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 이루어 질 수 있을 것이다. 따라서 본 발명은 오직 첨부된 청구의 범위 및 청 구의 범위가 부여받는 균등물의 전 범위에 의해 제한된다.

실시예 1: 주요 우울 장애에 연관된 증상 및 행위에 대한 메만틴의 효능 발생의 평가

본 연구는 주요 우울 장애 (MDD)를 가진 환자에게서 메만틴의 효능과 안전성의 예비적 평가를 제공하기 위해 고안된 단일 센터, 개방 표지, 가변 투여량의 12 주 연구였다. 우울 증상학상의 치료 효능의 평가를 위해, 1차적 효능 평가법은 몽고메리 우울증 평가 척도 (MADRS)였다. 2차적 효능 측정법은 HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale; 해밀톤 우울 평가 척도), CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity Scale; 임상적 총괄 인상 경중도 척도), CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement Scale; 임상적 총괄 인상 개선 척도), PGE (Patient Global Evaluation; 환자 총괄 평가) 및 QOL (Quality of Life Scale; 삶의 질 척도)였다.

방법

연구 고안. 연구는 단일 센터, 개방 표지, 가변 투여량의 12 주 연구로 고안되었다. 메만틴은 20 mg/일 (10 mg b.i.d.)로 투여되게 되어 있었고 (4 주 기간에 걸쳐 적정), 허용된다면, 최대 40 mg/일 (20 mg b.i.d.)까지 상향 적정되었다 (4 주 후 10 mg/일의 증가량으로 적정).

참여 기준. 등록 기준은 다음과 같았다: (i) 선별된 18 세 내지 80 세의 남 성 또는 여성 외래환자; (ii) DSM-IV에 따른 MDD의 진단; (iii) 22 이상의 몽고메리 애스버그 우울증 평가 척도 (MADRS) 스코어; 및 4 이상의 CGI 경중도 스코어. 어느 환자도 자살 미수를 갖거나 자살할 위험이 있는 것으로 진단되지 않았다.

종료점 . 1차 종료점은 몽고메리 애스버그 우울증 평가 척도 (MADRS)에 따른 개선이었다. 2차 종료점은 HAM-D, CGI-S, CGI-I, PGE 및 QOL에 따른 개선이었다.

MADRS . MADRS는 성인에게서의 우울증 증상의 자가투여 (MADRS-S) 또는 조사자 투여 평가 중 하나이다. MADRS는 우울증 증상학의 10 가지 분야를 평가한다: 겉보기 슬픔, 보고된 슬픔, 내부 긴장, 수면 감소, 식욕 감소, 집중 곤란, 피로, 느낌 불능, 비관적 생각 및 자살 생각. 각각의 분야는 7 점 척도 (0-6)로 매겨졌다.

MADRS는 각각의 연구 참여자에게, 기저선, 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 주에서 시행되었다.

HAM-D. HAM-D 기준은 1, 2, 4, 8 및 12주에서 평가하였다. HAM-D은 우울한 감정, 우울증의 생장 증상 및 인지 증상, 및 동반이환 불안 증상을 평가하는 24-항목 척도이다. 그것은 수면 과다, 식욕 증가 및 집중/결정의 예외를 갖는, 우울증의 현재 DSM-IV 증상의 점수를 제공한다. HAM-D를 분석하는 몇 가지 방법이 있다. 한가지 분석에 따르면, 처음 17 항목은 5 점 (0-4) 또는 3 점 (0-2) 척도 중 하나로 매겨졌다. 일반적으로, 5 점 척도 항목은 0=없음; 1=의심스러움 내지 가벼움; 2=가벼움 내지 중간; 3=중간 내지 심함; 4=매우 심함의 점수를 이용한다. 4의 점수는 일반적으로 극심한 증상을 위해 유보된다. 3 점 척도 항목은 0=없음; 1=가능 성 있거나 가벼움; 2=확실함의 점수를 이용한다. 2차 분석은 처음 21 항목을 매기기 위해 같은 척도를 사용하고, 3차 분석은 모든 24 항목을 평가하기 위한 척도를 사용한다. 모든 세 가지 분석이 본 연구에 사용되었고, 결과에서 통계적으로 연구되었다. 세가지 모든 분석이 본 연구에 사용되었고, 결과에서 통계적으로 연구되었다.

약제 (즉, 메만틴)에 대한 반응은 HAM-D 24 스코어의 50% 감소로 정의하였고, 완화는 7 이하까지 HAM-D 총 스코어의 감소로 정의하였다.

DSM -IV. DSM-IV 진단 기준은 연구의 1 주에 측정하고 마지막에 재측정하였다. DSM-IV 체크리스트는 다음과 같이 MDD에 대한 9 가지 기준으로 이루어진다: a) 주관적으로 또는 타인에 의해 관찰된, 대부분 날의 우울한 감정; b) 대부분의 날에서 모든 또는 거의 모든 활동에 대한 흥미 또는 즐거움의 현저한 감소 (주관적 또는 객관적); c) 현저한 체중 감소 또는 체중 증가 (한 달 내 5% 이상), 또는 거의 매일 식욕의 감소 또는 증가; d) 거의 매일 불면증 또는 수면 과다; e) 거의 매일 정신운동 초조 또는 지연 (타인에 의해 관찰); f) 거의 매일 피로 또는 에너지 손실; g) 거의 매일 무가치한 감정 또는 과도하거나 부적합한 죄책감; h) 거의 매일 사고 또는 집중력의 감소, 또는 우유부단 (주관적 또는 객관적); 및 i) 죽음에 대한 생각의 반복, 구체적 계획 없는 자살 관념의 반복, 또는 자살 시도 또는 자살에 대한 구체적 계획.

CGI -I 및 CGI -S. CGI-I 스코어가 기저선 및 방문 8 및 12에서 참가자에 의해 평가되었다. 이것은 변화에 대한 환자의 인상을 평가한다. CGI-S를 기저선 및 방문 8 및 12에서 임상학자에 의해 평가하였다. 이것은 기저선으로부터, 증상의 완화뿐만 아니라 기능 및 손상에 대한 정보를 비롯한, 반응 전체에 대한 의사의 인상을 평가한다.

부분집합 분석. 또한, 변화의 측정 수단으로서 HAM-D 및/또는 MADRS 및/또는 DSM-IV 체크리스트에 대한 몇 가지 항목이 몇 가지 항목의 조합으로 고려되었다.

조합 HAM-D 항목은 항목 2 (죄책감), 3 (자살), 9 (초조), 19 (이인증 및 비현실감) 및 21 (강박 증상)의 조합이었다. 이 조합은 ECDEU 인지 교란 인자로 불리고, 인지 교란의 측정수단이다.

인지에 대한 메만틴의 효과를 더 평가하기 위해, HAM-D 항목8 (지연)의 조합을 MADRS 항목 6 (집중)과 결합하였다.

평가된 다른 HAM-D 조합은, 베크 멜란콜리아(Bech Melancholia) 기준으로 불리는, 항목 1 (우울한 감정), 2 (죄책감), 7 (일 및 활동), 8 (지연 및 집중), 10 (정신 불안) 및 13 (초조); ECDEU 불안 인자 기준으로 알려진, 항목 10, 11 (신체 불안), 12 (위장관 신체 증상), 13, 15 (심기증), 및 17 (병에 대한 인식); 정신운동 지연의 측정수단으로서, 항목 1, 7, 8 및 14; 및 불면증의 측정수단으로서, 항목 4-6 (불면증-초기, 중기 및 말기)였다.

통계. 효능 분석은 LOCF (last observation carried forward) 및 OC (observed cases) 접근법 모두를 이용한 ITT 모집단에 기초하였다. 각각의 파라메터에 대해, 서술적인 통계치가 실제 값 및 방문에 의한 기저로부터의 변화에 대해 제시되었다. 범주형 변수에 대해, 도수 분포가 제시되었다.

환자 인구학 및 기저선 특징. 8 명 환자 중 7 명은 여성이었다. 평균 연령은 42 세 (범위: 22-71 세)였다. 모든 환자는 코가시안이었다. 모든 환자는 이전에 항우울제로 치료를 받았었다. 8 명 중 7 명의환자는 재발되는 우울증을 가지고 있었다. 주요 우울 장애의 지속 기간은 2 내지 43 년이었다. 기저선에서, 평균 MADRS 스코어는 32이고 평균 HAM-D 스코어는 30이었다. 이들 스코어는 중증 우울증을 가진 모집단의 지표였다.

약물 치료. 모든 8 명 환자에 처음에는 5 mg/일을 투여했고 3 주 간에 걸쳐 20 mg/일의 최소 투여량으로 적정하였다. 만족스럽지 않은 치료 반응 (CGI-I 스코어가 2 초과)을 가진 환자들은 최대 40 mg/일까지 증가시킬 수 있었다 (2 명의 환자 각각에 30 mg/일 및 40 mg/일). 한 환자는 8 주 후 30mg/일까지 적정하였고, 2 명의 환자는 10 주 후 40 mg/일까지 적정하였다. 평균 치료 기간은 82일 (범위: 57-86일)이고, 평균 일일 투여량은 18.1 mg/일이었다.

연구에 참여한 8 명의 환자 모두는 연구 약제를 받았고, 1차 효능 변수인 MADRS의 1회 이상의 사후 기저선 효능 평가를 하였다. 8 명 중 7 명이 연구를 완료하였다. 한 명의 환자 (#19005)는 8 주 (57일) 후 추적을 놓쳤다.

안전성. 안전성은 연구 과정 내내 바이탈 사인 및 자발적으로 보고된 유해 사례를 모니터링함으로써 평가하였다.

결과

기저선으로부터 메만틴 치료 12 주까지의 현저한 개선이 LOCF 및 OC 접근법 을 이용한 1차 및 모든 2차 효능 변수에 대해 관찰되었다 (아래 표 1 참조).

효능 평가에서 기저선으로부터의 평균 변화

	MADRS		HAM-D		CGI-S		CGI-I^*
	LOCF	OC	LOCF	OC	LOCF	OC	LOCF	OC
기저선	31.9	31.9	30.0	30.0	4.3	4.3	-	-
1 주	-7.9	-10.5	-6.1	-8.2	-0.5	-0.7	2.7	2.7
2 주	-12.1	-12.1	-11.8	-11.8	-0.6	-0.6	2.8	2.8
3 주	-14.3	-14.7	-	-	-0.9	-1.0	2.4	2.3
4 주	-15.6	-17.0	-16.8	-20.8	-1.3	-1.4	2.3	2.1
6 주	-15.0	-15.0	-	-	-1.3	-1.3	2.4	2.4
8 주	-18.6	-20.4	-16.8	-19.0	-1.5	-1.6	2.0	1.9
10 주	-18.5	-16.7	-	-	-1.8	-1.6	2.1	2.3
12 주	-18.5	-16.7	-17.8	-16.0	-1.5	-1.3	2.1	2.3
ITT 모집단. *각 주에서 CGI-I 평균 스코어

12 주에, 기저선부터 종결점까지의 평균 변화는, CGI-I 응답자로서 기준을 만족하는 62.5%의 환자에 있어서, MADRS에 대해 약 18.5이고 HAM-D에 대해 약 17.8이었다.

또한, 대략 18 점 크기의, LOCF 분석에 의한 종결점에서 MADRS 및 HAM-D의 감소 (17-, 21- 및 24-질문 버전)는 증명된 SSRI 에시탈로프람에의 8 주 약물 노출에 대해 기대했던 것보다 더 컸다 (Burke et al., J Clin Psychiatry. 2002; 63 (4): 331-6). 더욱이, 각 환자에 대해 완전한 최대 투여량이 달성되기 전에라도 (즉, 4주 까지) 상당한 치료 효과가 나타나는 것 같았고, 예외적으로 빠른 효과의 발생을 나타냈다.

분석을 위해 선택된 HAM-D의 구체적 항목 (항목 1, 2, 3 및 7)은 또한 메만틴 투여와 함께 양(positive)의 변화를 보였다.

도 1은 연구 MEM-MD-09 (현 연구) 및 SCT-MD-01 이전 연구에 있어서 치료 그룹에 의한, 방문까지의 MADRS의 기저선으로부터의 변화를 나타낸다 (8주 동안). SCT-MD-01 연구는 외래 환자에서 10 mg/일 시탈로프람 및 20 mg/일 에시탈로프람을 위약 및 40 mg/일 시탈로프람과 비교한, 8 주 고정 투여량 연구였다. 시험된 투여량의 에시탈로프람 및 시탈로프람은 MDD가 있는 환자에서 사용하는 확립된 치료법이다.

도 2는 연구 MEM-MD-09 및 SCT-MD-01에 대한 치료 그룹에 있어서, 방문까지의 HAM-D에서의 기저선으로부터의 변화를 나타낸다 (8 주 동안).

8주의 마지막까지, MADRS 및 HAM-D에 의해 측정된 바와 같이 7 명 중 5 명의 환자가 치료에 반응하였고 (응답자는 기저선으로부터 50% 개선으로 정의됨), CGI-I에 의해 측정된 바와 같이 7 명중 6 명의 환자가 "매우 많이 개선"되거나 "많이 개선"된 것으로 생각되었다. 특히 놀라운 것은 1차 평가 (1 주)에서 이미 나타난, 완화의 빠른 발생이었다. 이것은 시탈로프람 및 에시탈로프람에 대해 측정된 것보다 훨씬 빠른 것이다 (후자는 임의의 SSRI 중 가장 빨리 발생하는 것으로 생각되고 있음).

자살 관념 또는 행위로부터의 빠른 완화는 그러한 환자 모집단에서 특히 바람직한 것이기 때문에, 이런 짧은 잠복기간은 메만틴을 자살 경향성의 치료에 특히 적합한 것으로 만든다. 더욱이 이러한 특징은, 비교적 긴 잠복 기간 및 일부 SSRI가 자살 관념 또는 행위에 기여한다는 보고때문에 의사가 항우울제를 처방하는 것을 꺼려하였던 자살경향성 및 주요 우울증 모두를 가진 환자에 대한 치료에 있어, 메만틴을 특히 적합한 것으로 만든다. 비-SSRI 작동 모드와 결부된 메만틴 효과의 빠른 발생은 당업계에 인지된 요구를 충족한다.

DSM -IV 체크리스트. 식욕 및 초조/지연의 카테고리에서 모든 환자의 증상의 완전한 완화와 함께, 모든 DSM-IV 카테고리에서 증상 정도의 감소가 있었다.

CGI-I 및 CGI-S. 12 주 후에, 한 명을 제외한 모든 환자에서 CGI-I를 이용하여 측정된 개선의 전반적인 인상이 있었다 (도 3). 비슷하게, 시험 12 주 동안 현저한 변동이 있었다: 중간 및 심한 것으로 등급화된 환자가 "약하게 우울"하거나 "우울이 없는것"으로 개선되었다 (한 명의 한자는 제외-도 4).

부분집합

인지 교란. 인지 기능의 직접적 측정은 포함되지 않지만, 그러한 변화의 결과일 수 있는 증상을 평가하였다. HAM-D 항목8 (지연 및 집중), MADRS 항목 6 (집중 곤란), 및 DSM-IV 기준 "h" (사고 또는 집중 능력의 감소)에 대한 각각의 독립적인 측정하는 12 주 치료 기간 동안 개선되었다.

유사하게, 인지 측정수단으로서의 HAM-D ECDEU 조합에서의 각각의 측정은 12 주 기간에 걸쳐 메만틴 치료로 개선되었다. 그러나, 상기 변화가 우울 감정의 개선에 2차적인 것이고 인지 그 자체의 개선은 아닌 가능성이 있다.

멜란콜리 , 불안, 정신운동 지연 및 불면증. 기저선으로부터 12 주에서의 개선은 이들 기준에 특이적인 모든 HAM-D 항목 조합에서 나타났다.

자살. HAM-D의 항목 3의 스코어의 지속적 개선이 방문 8을 통하여 설명되었다. 한 명의 환자가 이 항목에서 최대 개선을 나타내며 이 시기 동안 연구에서 빠졌다. 이것은 자살경향성의 치료에 있어 메만틴의 적합성을 더욱 뒷받침한다.

식욕. 두 가지 식욕 항목, HAM-D 12 및 MADRS 항목 5에 대한 전반적 스코어는 모두, DSM- IV 기준 리스트의 식욕 항목 "c"에서 그러하듯이 기저선으로부터의 감소를 나타내었다.

안전성 및 유해 사례. 메만틴 20-40 mg/일은 안전하고 양호하게 용인되었다. 사망, 심각한 유해 사례 또는 유해 사례로 인한 중단은 보고되지 않았다. 치료가 시급한 유해 사례 (TEAE) 환자의 발생률은 아래 표 2에 나타나 있다. 임상 검사실 파라메터, 바이탈 사인 또는 ECG 값에 대한 우려의 안전성 소견은 없었다.

선정된 용어에 의해 치료가 시급한 유해 사례를 보고한 환자의 수

유해 사례 선정 용어	메만틴 (N=8)
하나 이상의 TEAE를 갖는 환자	8
인플루엔자 유사 증상	2
현기증	2
두통	2
졸림	3
불안	2
기억상실	2
불면증	2
안전성 모집단 (2명 이상의 환자에 의해 보고된 사건)

결론

본 연구는 치료 후 1 주의 최초 평가 동안 관찰되고 연구 기간 동안 계속된, 메만틴 치료에 있어 네 개의 상이한 척도 각각에 의한 MDD 증상의 현저한 개선을 설명한다. 이 결과는 MADRS, HAM-D 및 CGI를 포함한 1차 및 2차 효능 파라메터 모두에 걸쳐 일관되게 관찰되었기 때문에 확고했다. 또한, 효과의 빠른 발생이 4 주 적정 기간의 완결 전에 나타났고, 메만틴의 항우울제 효과는 다른 증명된 항우울제, 특히 시탈로프람 및 에시탈로프람에 대해 보고된 것보다 상당히 빠른 것으로 나타났다.

요약하면, 본 연구에서 유도된 결론은 20-40 mg/일의 투여량의 메만틴이 안전하고 양호하게 용인된다는 것과, 증명된 항우울제인 시탈로프람 및 에시탈로프람에 비해 전반적 치료 반응이 더 크고 빠르게 발생한다는 것이다. 특히, 완화의 빠른 발생 때문에, 그리고 비-SSRI 작용 메커니즘 때문에, 본 연구는 자살경향성을 겪는 대상, 및 자살경향성 또는 자살 관념으로도 고통받는 환자 중에서 주요 우울증을 갖는 대상에게 메만틴을 투여하는 것이 특히 적합하다는 추론을 가능케 한다. 추가적으로, 본 데이터는 빠르고 효과적인 치료가 필요한 주요 우울 장애의 다른 경우에 있어, 적어도 초기 치료로서 메만틴의 사용을 지지한다.

Claims

자살경향성을 예방하거나 감소시킬 필요가 있는 개인에게 유효량의 메만틴 및 제약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 자살경향성의 예방 및 감소 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을 약 5 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여하는 방법.
제2항에 있어서, 메만틴을 약 20 내지 약 40 mg/일의 범위로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 자살경향성이 자살 관념인 방법.
제1항에 있어서, 자살경향성이 자살 행위인 방법.
제5항에 있어서, 자살 행위가 자살 미수를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 자살경향성이 자살 충동을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 자살경향성이 주요 우울 장애를 수반하는 방법.