KR20070031950A - 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070031950A
KR20070031950A KR1020067027076A KR20067027076A KR20070031950A KR 20070031950 A KR20070031950 A KR 20070031950A KR 1020067027076 A KR1020067027076 A KR 1020067027076A KR 20067027076 A KR20067027076 A KR 20067027076A KR 20070031950 A KR20070031950 A KR 20070031950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
benzyl
tetrazol
amino
Prior art date
Application number
KR1020067027076A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100859223B1 (ko
Inventor
신차오 첸
크리스토퍼 로렌스 치오피
션 리차드 딘
안나 마리아 에스크리바노
마리아 카르멘 페르난데츠
토드 필즈
로버트 제이슨 헤르
나단 브라이언 만틀로
에바 마리아 마틴 드 라 나바
안나 이자벨 마테오-헤란츠
사라바난 파타사라시
샤오동 왕
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority to KR1020067027076A priority Critical patent/KR100859223B1/ko
Publication of KR20070031950A publication Critical patent/KR20070031950A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100859223B1 publication Critical patent/KR100859223B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약 조성물, 및 사용 방법을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112006095407779-PCT00488
상기 식에서, n, m, p, q, Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 관상동맥심질환, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP), 고밀도 지단백질, 저밀도 지단백질

Description

이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 의약 유기 화학, 약리학 및 의학 분야에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이상지혈증으로 인한 병리학적 상태를 치료하기 위한 화합물 군 및 방법에 관한 것이다.
관상동맥심질환 (CHD)은 전세계 이환률 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 비만, 흡연, 운동 부족과 같은 위험 인자를 완화시키려는 시도, 및 식이 조절 또는 약물 요법으로의 이상지혈증 치료에도 불구하고, CHD는 여전히 미국에서 가장 통상적인 사망 원인이다. 전체 CHD 사망의 50％ 초과가 잠재적인 아테롬성동맥경화성 관상동맥심질환에 기인한다.
이상지혈증은 CHD에 대한 주요 위험 인자이다. 정상 또는 상승된 수준의 저밀도 (LDL) 콜레스테롤과 함께 낮은 혈장 수준의 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤은 인간에서 아테롬성동맥경화증 및 연관된 관상 동맥 질환을 발병시키는 중요한 위험 인자이다. 실제로, CHD 환자의 지단백질 프로파일에 관한 다수의 연구는 CHD 환자의 약 50％가 정상 범위 (200 mg/dl 미만)인 것으로 간주되는 콜레스테롤 수준을 갖는다는 것을 제시하고 있다. 또한, 이들 연구에서는 국민 건강 및 영양 실태 조사 (National Health and Nutrition Examination Survey)에서 보고된 일반적 집단과 비교하여 정상-콜레스테롤성 CHD 환자의 약 40％에서 HDL 콜레스테롤이 낮은 것으로 밝혀졌다. 저수준의 HDL 콜레스테롤이 아테롬성동맥경화증의 위험도를 증가시키기 때문에, 혈장 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 방법은, 비제한적으로 아테롬성동맥경화증, CHD, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환을 비롯한 심혈관 질환 치료에 치료학적으로 유리할 것이다.
콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP)은 HDL의 콜레스테롤 에스테르를 트리글리세리드-풍부 지단백질의 트리글리세리드로 교환시키는 것을 촉진하는 74 KD 당단백질이다 (문헌 [A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb . Vasc . Biol. 20: 1185-1188] 참조). CETP 활성의 순결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에 관한 이러한 결과는 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 증가된 위험 상태가 된 대상체에서 전아테롬발생성인 것으로 간주된다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있으나, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 저해제는 단지 HDL 콜레스테롤을 적당하게 (대략 10-12％) 상승시킨다. 결과적으로, 혈장 HDL 수준을 상당히 상승시키고, 이로 인해 아테롬성동맥경화증의 진행을 역전시키거나 지연시킬 수 있는 내성이 강한 작용제가 의학적으로 충분히 충족되지 않고 요구되고 있다.
CETP는 다수의 조직에서 발현되어 혈장내로 분비되며, 여기서 HDL과 결합한 다 (문헌 [X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol . Chem. 266: 4631-4639] 참조). CETP를 발현하는 인간과 원숭이는 상대적으로 낮은 HDL 콜레스테롤을 가지는 반면, 마우스와 래트는 CETP를 발현하지 않으며 이들의 거의 모든 콜레스테롤을 HDL로 운반한다. 또한, 마우스에서의 CETP의 트랜스제닉 발현은 대조군 마우스와 비교하여 상당히 감소된 HDL 콜레스테롤 수준 및 심각한 아테롬성동맥경화증의 발생을 야기한다 (문헌 [K.R. Marotti et. al., (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73-75] 참조). 달 (Dahl) 염-민감성 고혈압 래트에서의 인간 CETP의 발현은 자발성 복합 고지혈증, 관상동맥심질환 및 감소된 생존율을 유도한다. (문헌 [V.L.M. Herrera et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1383-1389] 참조).
혈장내로 직접 주입되거나 백신 주사를 통해 생성된 항체는 햄스터 및 래빗에서 CETP 활성을 효과적으로 저해하여 상승된 HDL 콜레스테롤을 야기한다 (문헌 [C. W. Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis] 참조). 또한, 래빗에서의 CETP의 항체 중화는 항-아테롬발생성인 것으로 제시되고 있다 (문헌 [Arterio . Thromb . Vasc , Biol. 20, 2106-2112; G.F. Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645] 참조). 그러나, 항체 및/또는 백신 요법은 현재로는 이상지혈증, 및 결과로서 생기거나 연관된 질환 상태 증세의 치료가 필요한 대다수의 환자 집단의 치료에 실행가능한 선택이 아니다.
소분자 CETP 저해제의 다수의 보고가 있다. 문헌 [Barrret et. al., J. Am. Chem. Soc., 188, 7863 (1996)] 및 [Kuo et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 10629 (1995)]는 시클로프로판-함유 CETP 저해제를 기술하고 있다. 문헌 [Pietzonka et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)]은 CETP 저해제로서의 포스파네이트-함유 유사물을 기술하고 있다. 문헌 [Coval et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605 (1995)]는 CETP 저해제로서의 비덴디올 (Wiedendiol)-A 및 -B 관련 세스퀴테르핀을 기술하고 있다. 일본 특허 출원 제10287662-A호는 CETP 저해 특성을 가진 아민-비함유 폴리시클릭 폴리히드록실 천연 화합물을 기술하고 있다. 문헌 [Lee et al., J. Antibiotics , 49, 693-96 (1996)]은 곤충 진균으로부터 유래된 CETP 저해제를 기술하고 있다. 문헌 [Busch et al., Lipids , 25, 216-220 (1990)]은 CETP 저해제로서의 콜레스테릴 아세틸 브로마이드를 기술하고 있다. 문헌 [Morton and Zillversmit, J. Lipid Res ., 35, 836-47 (1982)]는 p-클로로메르쿠리페닐 술포네이트, p-히드록시메르쿠리벤조에이트 및 에틸 메르쿠리티오살리실레이트가 CETP를 저해한다는 것을 기술하고 있다. 문헌 [Connolly et al., Biochem . Biophys. Res . Comm . 223, 42-47 (1996)]은 CETP 저해제로서의 다른 시스테인 개질 시약을 기술하고 있다. 문헌 [Xia et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 6, 919-22 (1996)]은 CETP 저해제로서의 1,3,5-트리아진을 기술하고 있다. 문헌 [Bisgaier et al., Lipids , 29, 811-8 (1994)]는 CETP 저해제로서의 4-페닐-5-트리데실-4H-1,2,4-트리아졸-티올을 기술하고 있다. 우무라 (Oomura)와 그의 동료들은 CETP 저해제로서의 비펩디드성 테트라시클릭 및 헥사시클릭 페놀을 일본 특허 출원 제10287662호에 개시하였다.
미국 특허 제6,586,448 B1호는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 특허에 정의된 바와 같은 하기 구조의 4-카르복스아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 기술하고 있다:
Figure 112006095407779-PCT00001
유사하게, PCT 특허 출원 WO 03/063868A1, WO 00/17164, WO 00/17165 및 WO 00/17166은 분할 출원으로서 미국 특허 제6,586,448 B1호로부터 유래된 화합물과 일반적으로 관련된 테트라히드로퀴놀린 화합물의 제제, 제조 방법 및 사용 방법을 다양하게 개시하고 있다.
슈미츠 (Schmidt)와 그의 동료들에 의한 유럽 특허 출원 제818448호는 콜레 스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 특정 테트라히드로퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. 슈메크 (Schmek)와 그의 동료들의 유럽 특허 출원 제818197호는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 융합된 헤테로사이클을 갖는 피리딘을 기술하고 있다. 브란데스 (Brandes)와 그의 동료들은 독일 특허 출원 제19627430호에 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 비시클릭 축합된 피리딘 유도체를 기술하였다. 슈미츠와 그의 동료들은 미국 특허 제6,207,671호에 CETP 저해제로서의 치환된 피리딘 화합물을 기술하였다. 뮐러-글리에만 (Muller-Gliemann)과 그의 동료들에 의한 PCT 특허 출원 WO 03/028727 및 기엘렌 (Gielen)과 그의 동료들에 의한 WO 98/39299에는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 특정 퀴놀린 유도체가 기술되어 있다.
상기 기재내용에도 불구하고, 이상지혈증에 의해 야기된 증상, 이와 연관된 증상 또는 이에 의해 악화된 증상을 치료하는데 유용한 효과적인 화합물이 특히, 부유한 서구 사회에 대해 여전히 더욱 요구되고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112006095407779-PCT00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 결합, C=O 또는 S(O)t이고; 여기서, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 히드록시, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, -O-헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬-O- C(O)NR7R8, C1-C6 알킬-NR7C(O)NR7R8 및 C0-C6 알킬COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y가 S(O)t인 경우에 R1은 히드록시가 아니고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 탄소 원자에만 결합되고, 하나 이상인 경우에 수소, 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, C0-C6 알킬NR11R12, C0-C6 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬시클로알킬, 페닐, C0-C6 알킬아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 2개의 독립적으로 선택된 R2기는 임의로 같은 자리에 이치환되고;
R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 화학식 -NR4aR4b로 나타내어지는 기이고; 여기서, R4a는 헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭 또는 C2-C6 알케닐헤테로시클릭기이고, 여기서, 각각의 헤테로시클릭기는 히드록실, 할로겐, 옥소, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C0-C6 알킬CN, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알킬, -OC(O)NR11R12, C1-C6 알킬NR11R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, C1-C6 알킬기는 -OR10 또는 C(O)OR10, C0-C6 알킬NO2, C0-C6 알킬NR11SO2R12, C0-C6 알킬C(O)NR11R12, C0-C6 알킬NR11C(O)R12, C0-C6 알킬NR11C(O)OR12, C0-C6 알킬NR11C(O)NR10R12, C0-C6 알킬NR11CHR10CO2R12, C0-C6 알킬C(O)OR11, C0-C6 알킬SO2NR11R12, C0-C6 알킬S(O)tR11, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로 임의로 치환되고, C0-C6 알킬헤테로시클릭기의 헤테로사이클은 할로, C1-C6 알킬, 옥소, -CO2R11 및 -NR11R12로 임의로 치환되고; R4b는 C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알 케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 옥소, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬알코올 및 C1-C6 알킬알코올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기, 또는 하위기 각각은 옥소, 알킬옥시, 아릴옥시로 임 의로 치환되고; 임의의 2개의 R5기는 결합하여 이들이 부착되어 있는 페닐 고리 (A-고리)와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되고 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 융합된 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, COR7, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR7R8, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬-O-C(O)NR7R8, C1-C6 알킬-NR7C(O)NR7R8 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR7R8, C1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴기는 히드록시, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치 환되거나; 또는 R7 및 R8은 결합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된, 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R10, R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭기는 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12는 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소, C1-C6 알킬, COR7 및 -SO2R7로 임의로 치환된, 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 사용하는 것을 포함하는, CETP 매개 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 CETP 활성의 조정 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하 는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 CHD의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CHD의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 비정상적 CETP 활성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 CETP 활성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤 비의 증가가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤 비의 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 , 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 저하가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 저하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 저수준의 혈장 HDL 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 저수준의 혈장 HDL 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성동맥경화증 치료 및/또는 예방용 약제 제조시 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 심장 보호제, 예컨대 스타틴, 렙틴, 및/또는 다른 LXR, CETP, ABC A1, 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 유용한 지질 조절제에 관련한 병용요법을 제공한다.
본 발명은 CETP 활성을 조정하는데 유용한 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
용어 "조정"은, 비제한적으로, HDL 상승 또는 LDL 저하를 달성하기에 및 상기 중재로부터 생성된 생물학적 후유증에 적절한 CETP 수용체의 상향조절, 하향조절, 저해, 효능작용, 길항작용을 포함할 것이다.
어구 "질환" 또는 "CETP 조정과 연관된 질환" 또는 "CETP 활성에 의해 매개되는 질환"은 아테롬성동맥경화증 및/또는 다른 심혈관 질환이 이상지혈증 및/또는 다른 위험 인자 때문이며, 따라서 CETP 활성의 하향조절 또는 조정에 의해 유리하게 영향을 받는 병리학적 상태를 의미한다. 상기 질환은 비제한적으로, 고지혈증 및 이의 후유증, 예컨대 아테롬성동맥경화증, CHD, 상승된 혈압, CHF, 뇌졸중, 고혈압, 고중성지방혈증, 당뇨병, 비만, 비제한적으로 피부염, 관절염 및 통증을 비롯한 염증성 질환, 및 비제한적으로 치매, 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병을 비롯한 중추 신경계 질환을 포함한다.
용어 "치료"는 진행의 금지, 저해, 개선, 정지, 억제, 지연 또는 역전, 또는 특히 혈장 HDL 수준의 상승, LDL-콜레스테롤 수준의 저하 또는 HDL/LDL 비율의 상승과 연관된 CETP 활성의 조정과 연관되거나 이로부터 생성된 병리학적 증상의 중증도의 감소, 또는 아테롬성동맥경화증, 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증의 제어를 포함하는 이의 통상적인 의미를 갖는다.
일반적으로, 당업계의 숙련자는 원자가가 모든 안정한 분자에 대해 (완전히) 보존되어야 하는 것으로 인식하고 있다. 따라서, 달리 명백히 제시하지 않는다면, 수소 원자가 화학식 I을 비롯한 모든 구조에서 원자가를 완전하게 하기 위해 필요하고 이용될 수 있다는 필연적 추론이 당업계의 숙련자의 일반적인 지식이다.
본원에 기술되어 있는 화합물의 설명에 사용되는 일반적 화학 용어는 이의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬", "(C1-C6)알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 펜틸 및 헥실을 비롯한 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족을 의미한다. 달리 제시하지 않는다면, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬을 의미한다. 유사하게, 용어 "C0-C6 알킬"은 제시된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 여기서 용어 C0이 적용되는 경우에 알킬기는 존재하지 않으며, 탄소 원자가 없는 나머지 기가 잔여 기준 분자 또는 기에 직접 부착된다.
본원에 사용되는 용어 알케닐 및 알키닐, 예를 들어, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기는 각각의 기가 각각 1, 2 또는 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합이 기에 존재하는 경우, 이중 및 삼중 결합은 공액되거나 비공액될 수 있다.
또한 본 발명은 용어 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐 또는 유사 용어가 또한 키랄, 위치이성질체 또는 입체이성질체일 수 있는 명시된 알킬 또는 알케닐 또는 유사 기를 포함하는 것으로 고려한다. 상기 키랄 또는 위치이성질체 또는 입체이성질체 기는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "알킬아릴"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬아릴은 아릴기가 C1-C6 알킬기에 부착되고, 생성된 C1-C6 알킬아릴이 알킬기를 통해 잔여 기준 분자 또는 기에 부착되는 것을 나타낸다.
용어 "치환된 페닐" 또는 "임의로 치환된 페닐"은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, -COOR7, C0-C6 알킬NR7R8, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시알킬 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다.
순접적 또는 이접적 양식으로 기재되든지 단문 또는 중문으로 기재되든지, 용어 "임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭" 또는 "임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭"은 히드록시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, C0-C3 알킬시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 5 내지 7원 고리를 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 일반적으로 대상 기가 가능하다면, 히드록시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, C0-C3 알킬시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 임의로 치환된 기가 청구되거나 개시되는 경우, 달리 제시하지 않는다면 치환 및 비치환된 표현의 대상 기 둘 다 본 발명의 전영역 내에 있음이 주목되어야 한다.
용어 "아릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족, 또는 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로아릴아릴기가 이 용어에 포함됨)을 의미한다. 예시적인 아릴기는 비제한적으로 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 인다졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라진, 피리다지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸론-일, 이미다졸론-일, 이미다졸리디논-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴, 4-벤조푸릴, 5-벤조푸릴, 6-벤조푸릴, 7-벤조푸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 테트라졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 7-인돌릴 및 이의 이성질체를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 아릴은 또한 벤질기를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카르보사이클"은 단지 탄소 및 적절한 수의 수소 원자만을 갖는 시클릭기를 의미한다. 용어는 시클로알킬, 시클로알켄, 시클로알킬렌, 나프틸, 페닐 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한, 5, 6 또는 7원 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 모노-시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리를 의미하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 달리 제시하지 않는다면 탄소 또는 질소 원자(들)에서 임의로 치환된다. 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 벤즈티오펜, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다. 추론적으로, 용어 "알킬헤테로시클릭" 또는 "알킬헤테로사이클"은 알킬기가 헤테로사이클에 부착되어 있으며, 잔여 기준 분자 또는 기에의 부착 지점인 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 F, Br, Cl 및 I로부터 선택되는 하나 이상의 할로 원자로 치환된 (상기 언급된 바와 같은) 알킬을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시알킬"은 예를 들어 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 (OCH2CF3) 등을 포함한다.
용어 "전구약물"은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 가지고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체 내에서 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체를 기술한다. 본 발명의 화합물의 유도체는 이의 산 및 염기 유도체 형태 둘 다에서 활성을 가지지만, 산 유도체 형태가 종종 유리한 용해도, 조직 상용성 또는 포유류 기관에서의 지연 방출을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 산 유도체, 예컨대 모 산성 화합물을 적합한 알코올과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 모 산성 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 단순 지방족 에스테르 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸) 또는 본 발명의 화합물에 부속된 산성 기로부터 유래된 방향족 에스테르가 바람직한 전구약물이다. 다른 바람직한 에스테르는 모르폴리노에틸옥시, 디에틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 포함한다. 일부 경우에서, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "보호기"는 또다른 기의 반응성을 증진시키거나 또다른 목적하는 위치(들)에서의 반응을 가능하게 하기 위해 분자 내 반응 위치를 차폐시키는데 유용한 기를 의미하고, 이후에 보호기는 제거될 수 있다. 일반적으로 보호기는 비제한적으로 -OH, -NH 및 -COOH를 비롯한 기를 보호하거나 차폐시키는데 사용된다. 적합한 보호기는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있고, 문헌 [Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기술되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 결정체(들)이 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 화학식 I의 화합물 및 용매로부터 형성되는 것인 본 발명의 화합물의 한 형태이다. 전형적인 비제한적 용매화 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 용매가 물인 경우, 용어 "수화물"이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 관능기를 갖는 경우에, 모 화합물보다 더 수용성이고/이거나 더 생리학적으로 적합한 다양한 염이 형성될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염은, 비제한적으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등을 포함한다. 염은 용액 중 산을 염기로 처리하거나 산을 이온-교환 수지에 노출시킴으로써 편리하게 유리 산으로부터 제조한다.
본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염이 제약상 허용되는 염의 정의 내에 포함된다. 염기 부가염은 예를 들어, 본 발명의 화합물과의 염을 형성하는데 충분한 염기성을 갖는 질소성 염기로부터 유래된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)] 참조). 또한, 본 발명의 화합물의 염기성 기(들)는 적합한 유기 또는 무기 산과 반응하여 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 히드로브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 플루오라이드, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 히드로요오다이드, 이소시오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레에이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 및 발레레이트와 같은 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 바람직한 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 비술페이트 염, 메탄 술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 비타르트레이트, 아세테이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
화학식 I로 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것인 이의 위치 이성질체, 입체화학 이성질체 또는 위치-이성질체 중 어느 하나로서 생성될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체 형태가 가능하다. R- 및 S-이성질체, 및 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체들의 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물, 또는 시스- 및 트랜스-이성질체는 본 발명으로 고려된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 중심을 함유하고 이미 분해된 출발 물질과의 입체-특이적 반응을 이용함으로써 당업계에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 별법으로, 목적하는 입체이성질체는 입체이성질체들의 혼합물을 유도하는 방법 및 공지된 방법에 의한 후속적인 분해에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 일부 다른 화합물의 단일 거울상이성질체, 즉 키랄 분해제와 반응시킬 수 있다. 이는 라세미 형태를 입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로 변화시키고, 이들이 상이한 융점, 상이한 비등점 및 상이한 용해도를 가지기 때문에 결정화와 같은 통상적 수단으로 분리할 수 있다.
[발명의 바람직한 실시양태]
<화학식 I>
Figure 112006095407779-PCT00003
바람직한 n, m, p 및 q
바람직하게는 n은 0 또는 1이다. 더 바람직하게는 n은 0이다.
바람직하게는 m은 0 또는 1이다.
바람직하게는 p는 1 또는 2이다.
바람직하게는 q는 0, 1, 2 또는 3이다. 더 바람직하게는 q는 2 또는 3이다.
바람직하게는 Y는 결합, C(O) 또는 S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이다.
바람직한 R1
바람직한 R1기는 히드록시, 수소, C1-C6 알킬, C0-C6 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬아릴, -O아릴, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, -OC1-C6 알킬, -OC0-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬시아노, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC3-C8 시클로알킬CO2R11, -OC1-C6 알킬히드록시, -OC1-C6 알킬NR7R8 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y가 S(O)t인 경우에 R1은 -OH가 아니고; 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C0-C3 알킬알코올, C0-C3 알킬아민, C0-C3 알킬COOH, C0-C3 알킬CONH2, C0-C3 알킬시아노 및 C0-C3 알킬C(O)OC1-C3 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
p가 1인 경우, 더 바람직한 R1기는 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C0-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬히드록시, -OC1-C6 알킬NR7R8 및 -OC1-C6 알킬CO2R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y가 S(O)t인 경우에 R1은 -OH가 아니고; 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 아릴기는 각각 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
p가 1인 경우, 추가의 더 바람직한 R1은 C1-C6 알킬, C0-C6 알킬아릴, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C0-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬로 나타내어지는 기이고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C0-C3 알킬알코올, C0-C3 알킬아민, C0-C3 알킬COOH, C0-C3 알킬CONH2, C0-C3 알킬시아노 및 C0-C3 알킬C(O)OC1-C3 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R2
바람직한 R2기는 수소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴 및 C0-C6 알킬NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
p가 1인 경우, 더 바람직한 R2기는 수소로 나타내어진다.
바람직한 R3기
바람직한 R3a 및 R3b기는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 R4기
바람직한 R4기는 NR4aR4b이다.
또한 바람직하게는, R4a기는
Figure 112006095407779-PCT00004
(여기서, R은 할로겐, C0-C6 알킬알코올, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C0-C6 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬CN, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬NR11R12, C1-C6 알킬C(O)NR11R12 및 C1-C6 알킬C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가로 더 바람직하게는, R기는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬NH2 및 C2-C6 알킬알코올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R4b는 C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로시클릭 및 아릴기는 히드록시, 옥소, 시아노, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 -OC1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 더 바람직하게는, R4b는 C1-C6 할로알킬로 일치환 또는 이치환된 벤질이다. 추가로 더 바람직하게는, R4b는 3,5-비스트리플루오로벤질이다.
바람직한 R5기
R5는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -O아릴, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, CH2NR7R8, -NH2, -N(C1-C4 알킬)2, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 바람직하게는, 임의의 2개의 R5기가 결합하여 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되고 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 융합된 고리를 형성한다. 상기 논의된 5-, 6- 또는 7-원 융합된 고리의 임의의 치환체는 바람직하게는, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, CH2NR7R8, -NH2, -N(C1-C4 알킬)2, -CN 및 -NO2를 포함한다.
바람직한 R6기
바람직한 R6기는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬히드록시, 페닐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 R7 및 R8기
바람직한 R7 및 R8기는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴 및 C1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 아릴기는 C1-C6 알킬, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R11 및 R12기
바람직한 R11 및 R12기는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴 및 C1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 아릴기는 C1-C6 알킬, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르,
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-에틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(+/-)-이소프로필 6-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이트,
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(S)-이소프로필 5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
(S)-5-(9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-3,3-디메틸-펜탄산,
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(R)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르,
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
(S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-온,
2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-1-페닐-에탄올,
2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-페닐-에탄올,
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산,
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 히드로클로라이드,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
(S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(5-피리딘-4-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민,
(S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
(S)-2-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-에탄올,
(S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-아민,
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-11-메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산,
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1,7-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-1-티아졸-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[7-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(1-벤질-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸},
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-페닐)-아세트산,
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-부티르산,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산,
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
(S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세트산,
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
(S)-2-{5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
(S)-5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-티아졸-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민,
(S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에톡시)-아세트산,
(S)-아세트산 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸 에스테르,
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[7-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-아미노-에틸 에스테르,
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민, 및
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 히드로클로라이드,
및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 이중 결합과 결합된 기하 이성질체 및 비대칭 탄소 원자와 결합된 광학 이성질체도 또한 CETP 조정과 연관된 질환의 치료에 유용한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
[발명의 화합물의 합성]
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예 및 절차에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 1의 안트라닐레이트 중간체는 예를 들어, 하기 반응식에서 설명된 합성 경로에 따라 화학적으로 제조할 수 있다. 그러나 하기 논의는 당업계의 숙련자가 본 발명의 범위 내에 있는 다른 특정 화합물에 대해 과도한 실험 없이 본원 반응식 및 실시예로부터 추론할 수 있기 때문에, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 다수의 시약 및 출발 물질은 상업적 공급자로부터 손쉽게 획득될 수 있으며, 당업계의 숙련자에게 손쉽게 입수가능하다. 다른 시약 및 출발 물질은 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기법, 공지된 유사 시약 또는 출발 물질의 합성법과 유사한 기법으로부터 선택되는 절차, 및 임의의 신규 절차를 비롯한 하기 제조법 및 실시예에 기술되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 이는, 비제한적으로, 카르복실산의 에스테르화, 니트릴의 카르복실산으로의 가수분해 및 후속적인 에스테르화를 포함한다. 본 발명의 화합물을 합성하는 다양한 방법의 예시 및/또는 측쇄 위치에의 치환체의 가변성의 예시 목적을 위해 이 섹션 내에서 사용되는 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 등의 명칭은 범위 또는 의미에 있어서 화학식 I의 화합물의 일반적 구조에 사용되는 유사 기와 반드시 동의어는 아니다. 그러나, 유사 위치에 있는 반응식의 최종 화합물에서의 기는 화학식 I의 화합물의 일반적 구조에 대해 정의된 바와 같은 유사 위치에 있는 기와 비교하여 범위 및 의미에 있어서 동연적이다.
Figure 112006095407779-PCT00005
중간체 제조 반응식 1에서, 친핵성 방향족 치환은 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Wells, K. M. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 아민을 탄산세슘과 같은 염기, 및 적절하게 치환된 벤조니트릴 또는 플루오로 벤조에이트 (R6 = CN 또는 CO2R3)와 함께 DMF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에 용해시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성 및/또는 반응 조건에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온 (약 150℃ 이하)에서 진행시킨다. 이어서 구조 4 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리한 다음 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00006
중간체 제조 반응식 2에서, N-아릴 커플링은 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Hartwig, J. F. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 아민을 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기, 적절하게 치환된 벤조니트릴 또는 할로알킬 벤조에이트 (R6 = CN 또는 CO2R3), 및 팔라듐 아세테이트 및 디페닐 포스피노 페로센과 같은 적합한 촉매 착물과 함께 DMF와 같은 적합한 용매 중에 용해시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온에서 진행시킨다. 이어서 구조 4 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리한 다음 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00007
중간체 제조 반응식 3에서, 카르보닐화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: New York, 1985, p.348-358] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 아릴 브로마이드를 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기, 팔라듐 아세테이트 및 디페닐 포스피노 페로센과 같은 적합한 촉매 착물, 및 적절한 알코올 (R3-OH)과 함께 DMF와 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 일산화탄소로 포화시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성 및/또는 반응 조건에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온 (약 150℃ 이하)에서 진행시킨다. 이어서 구조 1의 생성물은 표준 수성 후처리한 다음 경우에 따라 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00008
중간체 제조 반응식 4에서, 방향족 카르복실화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Boger, D. L. et al, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949], [Volpin et al, Organomet . Reactions, 1975, 5, 313-386] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 아릴 브로마이드를 n-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬, 또는 마그네슘 선삭분과 함께 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 용해시킨다. 생성된 음이온을 드라이 아이스와 같은 적합한 이산화탄소 공급원, 또는 디메틸 카르보네이트로 급냉시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 약 5분 내지 수시간 동안 약 -78℃ 내지 약 실온에서 진행시킨다. 이어서 구조 1의 생성물은 표준 수성 후처리한 다음 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00009
합성 반응식 5는 화학식 I에 대한 예시적인 전구체 화합물의 제조 방법을 보여준다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌 또는 반응식 1 내지 4에 설명된 바와 같이 제조된 치환된 아릴아미노 에스테르 1을 토실 클로라이드, 이소프로필 클로로포르메이트 또는 다른 적합한 보호기로 보호하여 54를 제공할 수 있다. 화합물 54는 순차적으로 적절하게 치환 또는 비치환된 3-브로모에틸에스테르 55로 알킬화시켜 56을 수득할 수 있다. 중간체 56을 디크만 (Dieckmann) 축합-고리화시켜 N-보호된 벤즈아제피논 57을 수득하고, 이를 산 가수분해 및 탈카르복실화시켜 케톤 유도체 58을 수득한다. 필요한 경우, 산 (예를 들어 PPA (폴리인산)), TMSI (트리메틸실릴요오다이드) 또는 HCl로 보호기를 제거하여 중간체 59를 제공한다. 59를 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 아릴 또는 알킬 클로로포르메이트로의 처리에 의해 N-아실화시켜 구조 64의 카르바메이트를 수득한 다. 별법으로, 59를 산 클로라이드 또는 적절하게 활성화된 에스테르로 처리하여 화학식 64의 화합물을 수득한다. 반응식 5에 제시된 바와 같이, 중간체 벤즈아제핀-5-온을 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 벤질성 알코올 65를 획득할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00010
화학식 I의 화합물은 환원성 아미노화 화학이 이용된 반응식 6 및 7에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 헤테로시클릭 아민으로 벤즈아제핀-5-온 64의 쉬프 (Schiff) 염기를 형성한 다음, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리하여 헤테로시클릭 아민 부가물을 획득한다. 염기의 존재 하에서 활성화된 벤질성 시약과 반응시키거나 또는 미쯔노부 (Mitsunobu)-유형 치환 반응을 사용한 추가 공정으로 본 발명의 화합물인 상응하는 생성물을 수득한다. 별법으로, 벤즈아제핀-5-온 64를 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 상응하는 카비놀 중간체로 환원시킬 수 있다. 상기 부가물은 반응식 6에 제시된 바와 같이, 미쯔노부 절차를 사용하여 바로 전환시켜 이치환된 아민 생성물을 제공할 수 있거나, 또는 먼저 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드와 같은 활성화된 모형으로 전환시키고나서 헤테로시클릭-치환된 벤질아민으로 치환하여 삼치환된 아민 생성물을 획득할 수 있다. 가능한 헤테로시클릭 R-A 치환체의 바람직한 기는 상기에 개시되어 있다.
Figure 112006095407779-PCT00011
이치환된 아민을 형성하는 반대 절차는 반응식 7에 제시되어 있다. 벤질성 아민으로 벤즈아제핀-5-온 64의 쉬프 염기를 형성한 다음, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리하여 이치환된 벤질성 아민 부가물 69를 획득한다. 염기의 존재 하에서 활성화된 헤테로시클릭 시약과 반응시킨 (또는 별법으로, 헤테로방향족 알데히드로 쉬프 염기를 형성한 다음 환원시킨) 추가 공정은 이치환된 아민 생성물 67로의 2차 경로를 제공한다.
Figure 112006095407779-PCT00012
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 8에 제시된 바와 같이, 측쇄 관능기를 전환시켜 제조할 수 있다. 잔기 R-A가 시아노, 카르복실레이트 등과 같은 반응성 관능기에 상응하는 68과 같은 이치환된 아민 생성물을 합성의 중간 단계 또는 합성 제조 방법의 마지막에서 71과 같은 헤테로시클릭 잔기로 전환시킬 수 있다. 또한, N-치환의 순서는 상기 제시된 바와 같이 반대로 될 수 있다. R-A가 니트릴, 카르복실레이트 등과 같은 반응성 관능기에 상응하는 측쇄 관능기의 전환 절차는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있고, 비제한적으로 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, 2nd, ed., by Richard Larock, Wiley-VCH, Publishers, New York]과 같은 일반적 유기 및/또는 헤테로시클릭 화학 참고서에서 발견될 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00013
반응식 8a는 본 발명의 화합물을 제조하는 수단으로서 관능기의 상호전환을 예시하는 전환 반응의 몇몇 예를 보여준다. 상세한 절차는 실시예에 개시되어 있거나, 당업계의 숙련자에게 공지되어 있거나, 또는 당업계의 숙련자에 의한 참고 자료로부터 손쉽게 제공받을 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00014
화학식 I의 화합물은 또한 중간체 벤즈아제핀-5-온이 벤질성 아민 부가물로 전환되는 반응식 9 및 10에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이는 반응식 9에 제시된 바와 같은 1급 아민을 제공하기 위한 1급 아민 대용물 (예컨대, 특히 히드록실아민, 히드라진, 염화암모늄, 벤조페논이민)로의 환원성 아미노화를 비롯한 다수 방법으로 획득할 수 있거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 화학 (문헌 [Hadden, M.; Nieuwenhuyzen, M.; Potts, D.; Stevenson, P.J.; Thompson, N. Tetrahedron 2001, 57, 5615], Crousse, B.; Begue, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem . 2000, 65, 5009] 참조)에 의해 반응식 10에 제시된 바와 같은 고리 구조 연속물로 결합시킬 수 있다. 벤질성 아민 부가물을 획득하기 위해, 아민을 벤즈알데히드로 처리하여 쉬프 염기를 형성한 다음, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리하여 (또는 별법으로, 활성화된 벤질성 기질, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드 의 치환으로) 벤질아민 생성물을 제공한다. 이를 반응식 9에 제시된 바와 같이, 후속적으로 염기의 존재 하에서 활성화된 헤테로아릴 (헤테로시클릭 아릴) 기질, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드로 처리하여 디벤질성 생성물을 생성한다. 반대 방식에서, 헤테로방향족 알데히드로 벤즈아제핀-5-아민의 쉬프 염기를 형성한 다음, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리하여 (또는 별법으로, 적절하게 활성화된 헤테로아릴 기질, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드의 치환으로) 벤질성 헤테로방향족 아민 부가물을 획득한다. 이를 반응식 9에 제시된 바와 같이, 후속적으로 염기의 존재 하에서 활성화된 벤질 기질, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드로 처리하여 디벤질성 생성물을 생성한다.
Figure 112006095407779-PCT00015
반응식 10에서, 화합물 64를 DMF 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 나트륨 히드라이드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기로 처리할 수 있다. 적절하게 치환된 할라이드 또는 메실레이트 또는 토실레이트로 알킬화시켜 R3a 및 R3b가 동일하거나 상이할 수 있는 화합물 79를 형성할 수 있다. 79의 67로의 전환은, 예를 들어 반응식 9에 기술된 바와 같다.
Figure 112006095407779-PCT00016
반응식 11에 제시된 바와 같이, 화합물 73d를 가수분해시켜 상응하는 아민 80을 제공하고, 공지되거나 당업계의 숙련자에 의해 결정된 표준 절차를 사용하여 추가로 아실화시켜 73d를 제공할 수 있다. 또는 별법으로, 80을 트리포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트로 처리하여 81을 제공할 수 있다. 화합물 81을 적절한 알코올과 반응시켜 화합물 73d를 수득할 수 있다. 또한, 화합물 80을 당업계에 공지된 방법으로 알킬화시켜, 예컨대 80을 염기 및 알킬 할라이드, 토실레이트 등으로 처리하여 82를 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 82는 환원성 아미노화 조건을 사용하여 획득할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00017
반응식 12에 제시된 바와 같이, 테트라졸 83은 미쯔노부 조건 하에서 적절한 보호된 아미노알코올로 알킬화시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 보호된 아미노알킬브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트 등으로 알킬화시켜 보호된 아미노알킬테트라졸 84를 제공할 수 있다. 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 보호기 P1을 제거하여 화합물 85를 수득할 수 있다. 별법으로, 테트라졸 83은 적절한 알킬시아노 브로마이드로 알킬화시키거나, 또는 마이클 (Michael) 반응 조건 하 에서 적절한 아크릴로니트릴로 알킬화시킬 수 있다. 이어서 시아노 유도체 86을 상응하는 아민 85로 환원시킬 수 있다. 테트라졸 83은 미쯔노부 조건 하에서 적절한 알코올을 사용하여 알킬화시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드 등으로 알킬화시켜 87을 제공할 수 있다. 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 P1 (보호기)을 제거하여 화합물 88을 수득할 수 있다. 별법으로, 히드록시알킬테트라졸 88은 83을 염기의 존재 하에서 상응하는 할라이드로 알킬화시켜 획득할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00018
반응식 14에 제시된 바와 같이, 화합물 89는 나트륨 퍼요오데이트의 존재 하에서 루테늄 옥시드를 사용하여 화합물 90으로 산화시킬 수 있다. 화합물 90은, 예를 들어 반응식 9에 기술된 바와 같이 91로 전환시킬 수 있다. tert-부톡시카르보닐기를 당업계에 익히 공지된 방법으로 탈보호하여 아미드 92를 수득할 수 있다. 92를 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드 또는 토실레이트 등으로 알킬화시켜 화합물 93을 생성할 수 있다.
Figure 112006095407779-PCT00019
반응식 15에 제시된 바와 같이, 요오도아릴 유도체 94는 리튬 교환 반응시킨 후 와인렙 (Weinreb) 아미드를 첨가하여 케톤 95로 전환시킬 수 있다. 이어서 화합물 95를 알데히드 96으로 전환시키고, 상응하는 카르복실산으로 산화시켜 화합물 97을 수득할 수 있다. 아미노 보호기의 가수분해 및 환원성 아미노화 반응으로 화합물 99를 생성하고, 이를 고리화시켜 화합물 100을 생성할 수 있다. 최종적으로 화합물 93을 반응식 14에 기술된 바와 같이 획득할 수 있다.
[분석]
본 발명의 화합물 및/또는 방법의 효용성 및 효능을 입증하는 하기 분석 절차 및 이의 결과(들)는 예시 목적으로 제시되었으며 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.
시험관 내 CETP 저해제 분석: SPA 분석
시험관 내 섬광 근접 분석법 (SPA)은 HDL과 LDL 사이의 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되고 있다. 상기 분석법은 CETP 공급원에 의한 HDL (아머샴 (Amersham))로부터 바이오티닐화된 LDL (아머샴)로의 [3H]콜레스테롤 에스테르의 전이 저해를 모니터링한다. 상기 분석에 대한 CETP 공급원은 인간 CETP를 발현하기 위해 만들어진 AV-12 세포에 의해 생성될 수 있다. 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르를 HEPES-NaCl 기재 완충액 중에 전이시키고, 30분 인큐베이션시킨 후 반응을 중지하고, 바이오티닐화된 LDL을 스트렙타비딘/섬광제 코팅된 SPA 비드 (아머샴)에 결합시켰다. 이어서 방사성 신호를 완전히 개방된 윈도우 설정을 가진 패커드 (Packard) 96-웰 섬광 탑카운터 (TopCounter)로 측정하였다. 표준과 비교하여 LDL로부터의 방사성 신호 감소는 CETP 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 나타낸다. 상기 분석 절차에 따라 평가된 바람직한 본 발명의 화합물은 100 마이크로몰 미만의 농도에서 CETP 저해를 나타낸다.
별법으로, 다른 CETP 공급원을 상기 분석에서 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 매개하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 인간 혈장으로부터의 내인 성 CETP, 인간 CETP를 발현하는 마우스로부터의 CETP 및 햄스터로부터의 내인성 CETP를 상기 분석에서 CETP 공급원으로서 사용할 수 있다.
HEPES-NaCl 기재 완충액 이외의 완충액, 예를 들어, 알부민 농도가 높은 인간 혈장, 마우스 혈장 또는 트리스-완충액을 상기 분석에 사용할 수 있다.
방사성의 다른 공급원을 상기 분석에서 CETP 활성을 추적하는데 사용할 수 있음이 당업계의 숙련자에게 이해되어질 것이다.
추가로, 방사선표지된-LDL을 상기 분석에 사용할 수 있다.
생체 내 CETP 활성 분석
내인성 CETP를 발현하는 시리안 골든 햄스터 (Syrian Golden Hamster)를 생체 내 화합물의 활성을 평가하기 위해 사용하였다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 1주 이하 동안 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액/혈장을 획득할 수 있다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서의 CETP 공급원으로서 사용하는 것으로 변경하여, 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 상기 기술된 것과 유사한 방법으로 측정할 수 있다.
인간 CETP (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉 (Taconic))를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 또한 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용할 수 있다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 1주 이하 동안 경구 투여할 수 있다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액/혈장을 획득할 수 있다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서의 CETP 공급원으로서 사 용하는 것으로 변경하여, 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 상기 기술된 것과 유사한 방법으로 측정할 수 있다.
별법으로, 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 A-1 (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉) 둘 다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용할 수 있다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 1주 이하 동안 경구 투여할 수 있다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액/혈장을 획득하였다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서의 CETP 공급원으로서 사용하는 것으로 변경하여, 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 측정할 수 있다.
생체 내 혈장 지질의 분석
생체 내 본 발명의 화합물의 활성은 CETP-함유 동물 종에서의 제시된 양의 화합물에 의한 HDL 콜레스테롤의 상승 수준을 대조군과 비교함으로써 평가할 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 A-1 (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉) 둘 다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용할 수 있다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 동물에게 1회 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 24시간 범위의 다양한 시간에서 혈액을 획득하였다. 혈액이 응고되게 하고, 혈청을 응고된 혈액으로부터 원심분리로 획득하였다. 혈청에서의 HDL 콜레스테롤 수준은 HDL-C 플러스 시약 (인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로슈/히타치 (Roche/Hitachi))을 사용한 공지된 절차에 의해 임상 화학 분석기 (인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로슈/히타치)로 측정할 수 있다. 추가의 혈청 지질은 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 효소적 방법으로 분석하였다. 투여 후 8시간에서의 HDL 콜레스테롤 수준 상승의 예를 표 1에 요약하였다.
Figure 112006095407779-PCT00020
생체 내 본 발명의 화합물의 효능은 또한 시리안 골든 햄스터를 사용하여 평가할 수 있다. 화합물은 최소 2주 동안 고지방 고콜레스테롤 규정식을 제공함으로써 고콜레스테롤혈증으로 만든 햄스터 또는 2주 동안 보통 음식을 제공한 비-고콜레스테롤혈증 햄스터에서 시험할 수 있다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 1주 이하 동안 경구 투여할 수 있다. 동물로부터 혈청을 획득하고, 지질을 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 공지된 효소적 방법으로 분석할 수 있다.
별법으로, 인간 CETP (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉)를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물의 효능을 시험하기 위해 사용할 수 있다. hCETP 마우스를 문헌 [Nishina et al., J Lipid Res., 31, 859-869 (1990)]에 기술된 바와 같은 TD 88051과 같은 고지방 음식 규정식을 연구 시작 전 2주 이상 동안 제공함으로써 고콜레스테롤혈증으로 만들 수 있다. 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중 시험 화합물을 동물에게 1주 이하 동안 경구 투여할 수 있다. 혈청을 동물로부터 획득할 수 있다. 혈청으로부터의 지질을 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 효소적 방법으로 분석하였다.
[치료 방법]
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 본원에 기술되어 있는 다양한 병리학적 상태의 증상을 완화시킬 수 있는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특수 투여량은 물론, 예를 들어, 비제한적으로 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 상태를 비롯한 경우에 대한 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 전형적인 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 비독성 투여량 수준을 함유할 것이다. 일반적으로, 바람직한 일일 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 250 mg/일일 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화되며, 이의 선택은 주치의에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 국면은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체 또는 이의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 상기 제제 중 총 활성 성분은 제제의 0.1 중량％ 내지 99.9 중량％를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 이의 수용자에게 유해하지 않으며 제제의 다른 성분과 상용가능하다는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제는 익히 공지되어 있고 손쉽게 입수가능한 성분을 사용한 당업계에 공지된 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되어 정제, 캡슐제, 현탁액제, 분말제 등으로 형성될 수 있다. 상기 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 비제한적 예는 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함한다.
화합물은 또한 편리한 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액제로, 또는 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여에 적절한 용액제로 제제화될 수 있다. 또한, 화합물은 지속 방출 투여 형태 등으로서의 제제에 매우 적합하다. 제제는 또한 이들이 단지 활성 성분을 또는 바람직하게는 특정 생리학적 위치에서, 가능하게는 시간 주기에 걸쳐 방출하도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 예를 들어 중합체성 물질 또는 왁스로부터 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 주치의에 의해 결정된 편리한 제제로 투여될 것이다. 하기 제제의 예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제제]
본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 제조 실시예, 절차, 프로토콜 또는 혼합비에 따라 제제화될 수 있다. 하기 제제에서, 본원에 사용되는 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물과 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 다른 수반 상태 및 증상의 치료 또는 예방을 위한 다른 효과적인 작용제의 조합물을 의미한다.
제제 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제는 하기에 따라 제조할 수 있다:
성분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스토크 (centistoke) 0 - 15
상기 제제는 제공된 합리적 변법에 따라 변화될 수 있다.
제제 2: 정제
활성 성분 2.5 내지 1,000 mg을 함유하는 정제 제제는 하기에 따라 제조할 수 있다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 2.5 - 1000
셀룰로스, 미정질 200 - 650
이산화규소, 흄드 (fumed) 10 - 650
스테아르산 5 - 15
성분을 블렌딩하고 압착시켜 정제를 형성하였다.
제제 3: 정제
별법으로, 활성 성분 25 내지 1000 mg을 함유하는 정제는 하기에 따라 제조할 수 있다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25 - 1000
전분 45
셀룰로스, 미정질 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액으로) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 메시 수 45 미국 체를 통해 통과시키고 완전히 블렌딩하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 블렌딩된 분말과 혼합하였다. 이어서 블렌딩된 분말을 메시 수 14 미국 체를 통해 통과시키고, 펠렛팅시키거나 과립으로 형성하였다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 메시 수 18 미국 체를 통해 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 먼저 메시 수 60 미국 체를 통해 통과시킨 다음 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제 기기 상에서 압착시켜 정제를 수득하였다.
제제 4: 현탁액제
투여량 5 ml 당 약제 0.1 내지 1000 mg을 함유하는 현탁액제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.1 - 1000 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향미제 임의의 분량
착색제 임의의 분량
해당 양이 되도록 정제수 5 mL
활성 성분을 메시 수 45 미국 체를 통해 통과시킨 다음, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 블렌딩하여 매끄러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 상당한 정제수로 희석하고, 교반하면서 페이스트에 첨가하였다. 이어서 충분한 정제수를 첨가하여 목적하는 용적 (또는 농도)의 현탁액제를 제공하였다.
제제 5: 에어로졸
에어로졸 용액제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양 (중량％)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
분사제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 분사제 22의 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고 충전 장치로 이동시켰다. 이어서 목적하는 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고 나머지 분사제로 희석하였다. 이어서 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
제제 6: 정맥내 용액제
정맥내 투여에 적합한 용액제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 50 mg
등장성 염수 1,000 mL
상기 성분을 포함한 용액을 분 당 약 1 mL의 속도로 또는 의사에 의해 처방된 바와 같이 환자에게 정맥내 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 실시예 및 절차를 따르거나 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 1
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00021
단계 1. 메틸 5-브로모-2-이소프로폭시카르보닐아미노벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00022
이소프로필 클로로포르메이트 (36.9 mL, 36.9 mmol, 톨루엔 중의 1.0 M)를 디클로로메탄 (80 mL) 중 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5.0 g, 24.6 mmol) 및 피리딘 (80.0 mL, 36.9 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 적가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL) 중에 주입하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 2 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수 (각각 80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (6.68 g, 86％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00023
단계 2. 메틸 5-브로모-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00024
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 메틸 5-브로모-2-이소프로폭시카르보닐아미노벤조에이트 (10.0 g, 31.6 mmol), 메틸 4-브로모부티레이트 (22.9 g, 126 mmol) 및 탄산세슘 (41.6 g, 126 mmol)의 현탁액을 질소 하에서 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL) 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (11.8 g, 89％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00025
단계 3. (+/-)-이소프로필 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00026
톨루엔 (100 mL) 중 메틸 5-브로모-2-[(메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트 (11.7 g, 28.1 mmol)의 용액을 톨루엔 (100 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (6.31 g, 56.2 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 30분에 걸쳐 70℃에서 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 빙수 (500 mL) 중에 주입하였다. 용액의 pH가 3이 되도록 2 N 염산 (25 mL)으로 조정하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 주황색 오일로서 (+/-)-1-이소프로필-4-메틸-7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (10.5 g, 조 98％)를 제공하였다. (+/-)-1-이소프로필-4-메틸-7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (10.5 g, 27.3 mmol)를 빙초산 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)을 첨가한 다음 농축된 염산 (35 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (500 mL) 중에 주입하였다. pH가 8이 되도록 물 (200 mL) 중 수산화칼륨 (85 g)으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질 (12.0 g)을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 피리딘 (2.0 mL, 25.5 mmol)을 첨가한 다음 톨루엔 중의 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트 용액 (19.1 mL, 19.1 mmol)을 적가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL) 중에 주입하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 2 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수 (각각 80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.5 g, 세 단계에 걸쳐 40％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00027
단계 4. (+/-)-이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00028
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 이소프로필 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (3.10 g, 9.50 mmol)의 용액에 3,5-비 스(트리플루오로메틸)벤질아민 (3.23 g, 13.31 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가한 다음 티탄 이소프로폭시드 (3.69 mL, 12.35 mmol)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 메탄올 (30 mL)로 희석하고, 나트륨 보로히드라이드 (0.539 g, 14.25 mmol)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가한 다음 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 2 N NaOH (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트/에탄올 (4:1, 3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기 층을 2 N NaOH, 2 N 염산 및 염수 (각각 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 주황색 오일로서 표제 화합물 (5.08 g, 96％)을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속적인 화학에 사용하기에 충분히 순수한 것이였다.
단계 5. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00029
N,N-디메틸아세트아미드 중 1-시아노이미다졸의 용액을 N,N-디메틸아세트아미드 중 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하 고, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 중에 주입하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00030
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-시아노아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 나트륨 아지드 및 염화암모늄의 교반 현탁액에 적가하고, 생성된 황색 혼합물을 질소 하에서 110℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 2 N NaOH로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 5 N HCl로 산성화시키고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 7. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00031
트리-n-부틸포스핀을 톨루엔 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트, 메탄올 및 1,1'-(아조카르보닐)디피페리딘 (ADDP)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(3-메틸이소티아졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00032
단계 1. (+/-)-이소프로필 7-브로모-5-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00033
티탄 이소프로폭시드를 무수 테트라히드로푸란 중 5-아미노-3-메틸이소티아졸 히드로클로라이드 및 이소프로필 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3)의 교반 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 적절한 교반 시간 후, 용액을 메탄올로 희석하고, 나트륨 보로히드라이드를 천천히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 적절한 교반 시간 후, 2 N NaOH 및 물을 첨가하여 반응물을 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트/에탄올 (4:1)로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기 층을 2 N NaOH, 2 N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(3-메틸이소티아졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00034
나트륨 히드라이드를 무수 테트라히드로푸란 중 이소프로필 7-브로모-5-(3- 메틸이소티아졸-5-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 교반 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 적절한 교반 시간 후, 혼합물을 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 처리하고, 적절한 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 3
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00035
단계 1. 메틸 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00036
농축된 황산 (120 mL)을 메탄올 (2 L) 중 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산 (200 g, 850 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 적가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매의 대부분을 감압 하 에 45℃에서 증발시켜 제거하였다. 혼탁한 잔류물을 빙수 (2 L) 상에 주입하고, 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 (212.2 g, >99％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00037
단계 2. 메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00038
에틸 아세테이트 (2.2 L) 중 메틸 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (106 g, 425 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 탄소 상의 10％ 팔라듐 (11.0 g)의 슬러리에 첨가하고, 현탁액을 60 psi의 수소 분위기 하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 이소헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 (84 g, 95％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00039
단계 3. 메틸 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00040
에탄올 (3.3 L) 중 메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (178 g, 812 mmol)의 용액을 에탄올 (5 L) 중 요오드 (206.1 g, 812 mmol) 및 황산은(II) (253 g, 812 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가의 에탄올 (2 L)로 세척하고, 합한 여과액으로부터의 용매를 40℃에서 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (7.5 L) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 1.5 L), 물 (3 x 1.5 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연갈색 결정성 고체로서 표제 화합물 (276.0 g, 99％)을 얻었다.
Figure 112006095407779-PCT00041
단계 4. 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00042
플루오르화세슘 (184.3 g, 1.21 mol), 메틸 보론산 (63.7 g, 1.05 mol, 3 몰당량) 및 비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (27.83 g, 35.1 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (2.5 L) 중 메틸 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸벤조에 이트 (121 g, 351 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2.5 L)와 물 (2.5 L) 사이에 분배하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하여 미세한 흑색 현탁액을 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (1 L)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 45℃에서 감압 하에 제거하여 적색 오일을 얻었다. 잔류물을 이소헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 결정성 고체로서 표제 화합물 (75.25 g, 92％)을 얻었다.
Figure 112006095407779-PCT00043
단계 5. 메틸 2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00044
이소프로필 클로로포르메이트 (900 mL, 900 mmol, 톨루엔 중의 1 M)를 무수 디클로로메탄 (2 L) 중 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (200 g, 858 mmol) 및 피리딘 (170 mL, 2.14 mol)의 용액에 첨가 동안 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 질소 분위기 하에서 0 내지 5℃에서 적가하였다. 용액/ 현탁액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl (2 L)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 45℃에서 감압 하에 제거하여 황색 결정성 고체로서 표제 화합물 (283 g, >99％)을 얻었다.
Figure 112006095407779-PCT00045
단계 6. 메틸 2-{N-이소프로폭시카르보닐-N-(3-메톡시카르보닐프로필)}아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00046
탄산세슘 (504 g, 1.55 mol, 2.5 몰당량) 및 메틸 4-브로모부티레이트 (100 mL, 800 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.4 L) 중 메틸 2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (204 g, 618 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하고, 현탁액을 2.5시간 동안 55℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 빙수 (7.5 L) 중에 주입하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 패드를 물 (3 x 1 L)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물 (261.3 g, 96％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00047
단계 7. (+/-)-1-이소프로필 4-메틸-7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00048
테트라히드로푸란 (3.7 L) 중 메틸 2-{N-이소프로폭시카르보닐-N-(3-메톡시카르보닐프로필)}아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (130 g, 310 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (3.7 L) 중 칼륨 tert-부톡시드 (618 mL, 618 mmol, 테트라히드로푸란 중의 1 M)의 용액에 질소 분위기 하에서 2시간에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 중성 pH가 되도록 혼합물을 1 M HCl (600 mL)로 산성화시켰다. 디클로로메탄 (2 x 4 L)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 1 L)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (99.7 g, 83％)을 얻었다. LC MS m/z 410 (M+Na)+.
단계 8. 이소프로필 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조 [b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00049
5 M HCl (2.115 L)을 빙초산 (500 mL) 중 (+/-)-1-이소프로필-4-메틸-7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (197.2 g, 509 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하고, 교반 혼합물을 24시간 동안 87 내지 88℃에서 가열하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 물로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 45℃에서 진공 하에 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물 (145.4 g, 87％)을 얻었다.
Figure 112006095407779-PCT00050
단계 9. 7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00051
물 (7 mL)과 디메틸 술폭시드 (180 mL) 중 이소프로필 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (6.68 g, 20.28 mmol) 및 염화나트륨 (37.5 g)의 탈기된 혼합물을 5시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.94 g, 80％)을 수득하였다. ESI MS m/z 242 (M-H)-.
단계 10. tert-부틸 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00052
디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.67 g, 30.58 mmol), 디이소프로필에틸아민 (5.32 mL, 30.58 mmol) 및 4-DMAP (374 mg, 3.1 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온 (2.48 g, 10.19 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 2 N HCl (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/ 헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (2.20 g, 63％)을 제공하였다. ESI MS m/z 243 (M-Boc)-.
단계 11. (R)-tert-부틸 5-히드록시-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00053
보란 디메틸술피드 착물 용액 (3.8 mL, 7.58 mmol, 테트라히드로푸란 중의 2 M)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (9.5 mL, 9.48 mmol, 톨루엔 중의 1 M)의 용액에 질소 하에서 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.17 g, 6.32 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 -20℃의 메탄올 (200 mL) 중에 주입하고, 교반 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.65 g, 76％)을 제공하였다. APCI MS m/z 345 (M+H)+.
단계 12. (S)-tert-부틸 5-아지도-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드 로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00054
톨루엔 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 5-히드록시-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (1.60 g, 4.65 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA, 1.4 mL, 6.50 mmol) 및 DBU (1.0 mL, 6.50 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 65℃에서 가열하였다. 실리카 겔을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.45 g, 85％)을 제공하였다. APCI MS m/z 356 (M-N2)-.
단계 13. (S)-tert-부틸 5-아미노-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00055
메탄올 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-아지도-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (1.44 g, 3.89 mmol) 및 목 탄 상의 5％ 팔라듐 (0.15 g, 습윤도 50％)의 혼합물을 20 psi의 수소 하에서 12시간 동안 실온의 파르 (Parr) 병 안에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.30 g, >99％)을 제공하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 344 (M+H)+.
단계 14. (S)-tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00056
3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 (909 mg, 3.75 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-아미노-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (1.29 g, 3.75 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (283 mg, 7.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황갈색 오일로서 표제 화합물 (2.09 g, 98％)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 570 (M+H)+.
단계 15. (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00057
시아노겐 브로마이드 (1.21 mL, 6.04 mmol, 아세토니트릴 중의 5 M 용액)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.30 g, 4.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.05 mL, 6.04 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실리카 겔을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (2:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.10 g, >99％)을 제공하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 496 (M+H-Boc)+.
단계 16. (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00058
무수 톨루엔 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.0 g, 3.36 mmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (694 mg, 5.04 mmol) 및 나트륨 아지드 (328 mg, 5.04 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 2 N HCl (2 x 50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 폼으로서 표제 화합물 (2.12 g, >99％)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI MS m/z 637 (M-H)-.
단계 17. (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00059
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.56 mL, 3.94 mmol)를 메탄올 (0.20 mL, 4.94 mmol)과 톨루엔 (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.10 g, 3.29 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.03 g, 3.94 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.04 g, 95％)을 제공하였다. APCI MS m/z 653 (M+H)+.
단계 18. (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00060
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.04 g, 3.13 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 8시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL) 중에 주입하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.73 g, >99％)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 553 (M+H)+.
단계 19. (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00061
시클로펜탄카르복스알데히드 (462 mg, 4.71 mmol)를 아세트산 (1 mL)과 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (520 mg, 0.941 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (998 mg, 4.71 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아 세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (420 mg, 70％)을 제공하였다. APCI MS m/z 635 (M+H)+.
메틸 2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 다른 제조.
Figure 112006095407779-PCT00062
단계 1. 2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00063
디클로로메탄 (180 mL) 중 요오드 모노클로라이드 (27.8 g, 171 mmol)의 용액을 메탄올 (180 mL)과 디클로로메탄 (730 mL) 중 4-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (25.0 g, 143 mmol) 및 중탄산나트륨 (14.4 g, 171 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 냉각된 혼합물을 수성 메타아황산나트륨 (500 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 제공하였고, 그대로 결정화시켜 갈색 침상체로서 표제 화합물 (44.4 g, >99％)을 수득하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 302 (M+H)+.
단계 2. 이소프로필 (2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메틸페닐)카르바메이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00064
이소프로필 클로로포르메이트 용액 (99.6 mL, 99.6 mmol, 톨루엔 중의 1 M)을 디클로로메탄 (350 mL) 중 2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민 (27.26 g, 90.55 mmol) 및 피리딘 (14.6 mL, 181.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 5℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 2 N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 (33.59 g, 96％)을 수득하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. APCI MS m/z 388 (M+H)+.
단계 3. 메틸 2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00065
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.53 g, 7.4 mmol)을 교반 파르 고압 반응 용기 안의 메탄올 (75 mL)과 아세토니트릴 (150 mL) 중 이소프로필 (2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메틸페닐)카르바메이트 (28.59 g, 73.8 mmol) 및 트리에틸아민 (10.3 mL, 73.8 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 장치를 20 psi의 일산화탄소로 충전시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 용기를 20 내지 30 psi의 일산화탄소로 주기적으로 재충전시키면서 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:9)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물 (19.80 g, 84％)을 제공하였다. APCI MS m/z 320 (M+H)+.
실시예 4
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00066
단계 1. 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00067
실시예 1, 단계 4에서의 이소프로필 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 tert-부틸 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 10)로 치환하고, 실시예 1, 단계 4-6에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 637 (M-H).
단계 2. (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(1H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00068
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.18 g, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 상을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산 (20-60％)으로 용리하며 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물 (0.13 g, 85％)을 제공하였다. MS (ES+): 539 (M+H).
단계 3. 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00069
에틸 클로로포르메이트 (0.24 mmol) 및 피리딘 (0.24 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(1H-테트라졸-5-일)-아민 (0.045 g, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 14시간 교반한 후, 반응물을 5％ HCl (3 mL), 물 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시키 고, 여과하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (20-60％)으로 용리하며 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물 (0.01 g, 20％)을 제공하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
Figure 112006095407779-PCT00070
에틸 클로로포르메이트를 적절한 시약으로 대체하여 실시예 4에 기술된 절차를 따라 추가의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 시약 R5
5 이소프로필 클로로포르메이트 이소프로필
6 1,1,1-트리플루오로-2-프로필 클로로포르메이트 1,1,1-트리플루오로-2- 프로필
7 2-부틸 클로로포르메이트 2-부틸
8 시클로부틸 클로로포르메이트 시클로부틸
9 시클로펜틸 클로로포르메이트 시클로펜틸
10 시클로헥실 클로로포르메이트 시클로헥실
11 3-펜틸 클로로포르메이트 3-펜틸
12 3-메틸-2-부틸 클로로포르메이트 3-메틸-2-부틸
13 (S)-(+)-테트라히드로푸란-3-일 클로로포르메이트 (S)-(+)- 테트라히드로푸란-3-일
14 (R)-(-)-테트라히드로푸란-3-일 클로로포르메이트 (R)-(-)- 테트라히드로푸란-3-일
실시예 15
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00071
에틸 클로로포르메이트 (0.0223 mL, 0.233 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (0.0430 g, 0.0778 mmol) (실시예 3, 단계 18) 및 피리딘(0.0190 mL, 0.233 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 1.0 N 염산 (10 mL) 및 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-20％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.0320 g, 65％)을 제공하였다. MS (ES+): 625 (M+H).
실시예 16
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00072
에틸 클로로포르메이트를 이소프로필 클로로포르메이트로 치환하여, 실시예 15에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 17
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00073
실시예 3, 단계 17에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 675 (M+Na).
실시예 18
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00074
디클로로메탄 중 펜탄-3-올 (0.117 ml, 1.08 mmol) 및 디-이소프로필 에틸 아민 (0.189 ml, 1.08 mmol)의 혼합물에 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (0.480 ml, 0.905 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄 (1.00 ml) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (0.100 mg, 0.181 mmol) (실시예 3, 단계 18)의 용액을 첨가한 다음 피리딘 (0.0730 ml, 0.905 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (5.05 ml)으로 희석하고, 1 N 염산 (5.00 ml) 및 물 (3 x 5.00 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0-25％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.0710 g, 59％)을 제공하였다. MS (ES+): 667 (M+H).
실시예 19
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00075
펜탄-3-올을 시클로부탄올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 20
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00076
펜탄-3-올을 시클로펜탄올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 665 (M+H).
실시예 21
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00077
펜탄-3-올을 시클로헥산올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 22
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00078
펜탄-3-올을 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 23
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00079
펜탄-3-올을 부탄-2-올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 24
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1,2-디메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00080
펜탄-3-올을 3-메틸-부탄-2-올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 25
(+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00081
펜탄-3-올을 2-메틸-펜탄-3-올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 681 (M+H).
실시예 26
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00082
펜탄-3-올을 테트라히드로-4H-피란-4-올로 대체하여 실시예 18에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 681 (M+H).
실시예 27
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00083
단계 1. (S)-5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00084
(S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 16) (0.252 g, 0.395 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.0929 g, 0.672 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2-브로모에탄올 (0.0420 mL, 0.593 mmol)을 적가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.0700 g, 26％)을 제공하였다. MS (ES+): 705 (M+Na).
단계 2. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00085
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 (S)-5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.0650 g, 0.0952 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 추출하였다. 2개의 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.0340 g, 62％)을 제공하였다. MS (ES+): 583 (M+H).
단계 3. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00086
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민을 (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 665 (M+H).
출발 물질로서 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) 및 상응하는 알데히드를 사용하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 실시예 28 및 29를 제조할 수 있다.
실시예 28
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로부틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00087
실시예 29
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로헥실메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00088
실시예 30
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-에틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00089
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 사용하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 681 (M+H).
실시예 31
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00090
단계 1. (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00091
시클로펜탄카르복스알데히드를 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 797 (M+H).
단계 2. (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00092
5.0 N NaOH (1 mL)와 메탄올 (1 mL) 중 (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르 (0.0340 g, 0.0427 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 5.0 N HCl을 첨가하여 pH가 2가 되도록 조정하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황 산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.0200 g, 67％)을 제공하였다. MS (ES+): 707 (M+H).
실시예 32
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00093
단계 1. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00094
시클로펜탄카르복스알데히드를 3,3-디메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (실 시예 74, 단계 2)로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 695 (M+H).
단계 2. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00095
2.0 N NaOH (0.350 mL)와 메탄올 (1 mL) 중 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산 벤질 에스테르 (0.0400 g, 0.0576 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 5.0 N HCl을 첨가하여 pH가 2가 되도록 조정하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.0310 g, 79％)을 제공하였다. MS (ES+): 681 (M+H).
실시예 33
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00096
단계 1. (S)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00097
시클로펜탄카르복스알데히드를 벤질옥시-아세트알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 687 (M+H).
단계 2. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에 탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00098
에탄올 (50 mL) 중 (S)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.420 g, 0.612 mmol) 및 목탄 상의 10％ 팔라듐 (0.210 g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 폼으로서 표제 화합물 (0.350 g, 97％)을 제공하였다. MS (ES+): 597 (M+H).
실시예 34
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00099
단계 1. 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00100
테트라키스 팔라듐(트리페닐포스핀)(0) (5.00 g, 4.33 mmol)을 톨루엔 (500 mL) 중 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 3, 단계 3) (17.25 g, 49.99 mmol) 및 트리부틸(비닐)틴 (16.10 mL, 55.14 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 14시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하였다. 혼합물을 포화 플루오르화칼륨 수용액 (3 x 300 mL)으로 세척한 다음, 물 (300 mL)로 세척하고, 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (8.73 g, 71％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00101
단계 2. 2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00102
톨루엔 중의 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트 용액 (183.0 mL, 183.0 mmol)을 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (34.47 g, 140.58 mmol) 및 피리딘 (35.0 mL, 429.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 200 mL)으로 세척한 다음 2 N HCl 수용액 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (40.50 g, 87％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00103
단계 3. 5-에틸-2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00104
탄소 상의 10％ 팔라듐 (4.06 g, 12.22 mmol)을 파르 병 안의 메탄올 (350 mL) 중 2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (40.48 g, 122.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 파르 진탕기 기구에서 진탕시키면서 실온에서 30 psi 압력의 수소 분위기를 가하였다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (39.07 g, 96％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00105
단계 4. 5-에틸-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00106
4-브로모-부티르산 메틸 에스테르 (74.30 g, 410.46 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (800 mL) 중 5-에틸-2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (39.05 g, 117.16 mmol) 및 탄산세슘 (114.65 g, 351.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과한 다음, 물 (2 L) 및 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하였다. 유기 층을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (39.75 g, 78％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00107
단계 5. 7-에틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실산 1-이소프로필 에스테르 4-메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00108
0℃로 냉각된 톨루엔 중 5-에틸-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (39.72 g, 91.64 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (24.68 g, 219.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl (150 mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하였다. 물 (2 x 400 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트®을 통해 여과하여 점착성 황색 오일로서 표제 화합물 (31.25 g, 85％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00109
단계 6. 7-에틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00110
디메틸술폭시드 (500 mL) 중 7-에틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실산 1-이소프로필 에스테르 4-메틸 에스테르 (23.55 g, 58.61 mmol), 염화나트륨 (52.50 g) 및 물 (10.0 mL)의 혼합물을 46시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (350 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (9.17 g, 61％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00111
단계 7. 7-에틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00112
디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.12 g, mmol)를 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 에틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (8.30 g, 32.26 mmol), 디-이소프로필에틸아민 (20.0 mL, 114.18 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.395 g)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고무로서 표제 화합물 (8.66 g, 75％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00113
단계 8. (R)-7-에틸-5-히드록시-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00114
보란 디메틸술피드 착물 용액 (16.0 mL, 16.0 mmol, 테트라히드로푸란 중의 1 M)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (7.50 mL, 7.50 mmol, 톨루엔 중의 1 M)의 용액에 질소 하에서 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 7-에틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (8.60 g, 24.0 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 6시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합 물을 -20℃의 메탄올 (200 mL) 중에 주입하고, 교반 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0→15％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (7.62 g, 88％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00115
단계 9. (S)-5-아지도-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00116
톨루엔 (200 mL) 중 (R)-7-에틸-5-히드록시-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.59 g, 21.12 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA, 5.50 mL, 25.64 mmol) 및 DBU (3.95 mL, 26.41 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 65℃에서 가열하였다. 실리카 겔을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (5.79 g, 71％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00117
단계 10. (S)-5-아미노-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00118
에탄올 (200 mL) 중 (S)-5-아미노-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.75 g, 14.96 mmol) 및 목탄 상의 5％ 팔라듐 (0.630 g, 습윤도 50％)의 혼합물을 25 psi의 수소 하에서 2시간 동안 실온의 파르 병 안에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 (4.93 g, >99％)을 제공하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006095407779-PCT00119
단계 11. (S)-5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00120
3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 (4.30 g, 24.22 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)과 빙초산 (6 mL) 중 (S)-5-아미노-7-에틸-8-트리플루오로메틸- 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.91 g, 13.70 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.O1 g, 28.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황갈색 오일로서 표제 화합물 (6.58 g, 75％)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006095407779-PCT00121
단계 12. (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00122
시아노겐 브로마이드 (0.352 g, 3.33 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (S)-5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-에틸-8-트리플루오로메틸- 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.647 g, 1.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.679 mL, 3.89 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 65 내지 70℃에서 가열한 다음, 추가의 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)과 염수 (40 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성물을 추가의 디클로로메탄 (40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-20％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.517 g, 76％)을 제공하였다. MS (ES+): 627 (M+NH4), 632 (M+Na).
단계 13. (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00123
무수 톨루엔 (20 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.510 g, 0.837 mmol) 및 아지도트리부틸틴 (0.344 mL, 1.26 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물 을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 NaF (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-60％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.432 g, 79％)을 제공하였다. MS (ES+): 653 (M+H).
단계 14. (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00124
디에틸 아조디카르복실레이트 (0.240 mL, 1.32 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)시아노아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.430 g, 0.659 mmol), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 0.989 mmol) 및 메탄올 (0.133 mL, 3.30 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식-증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.386 g, 88％)을 제공하였다. MS (ES+): 689 (M+Na).
실시예 35
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00125
단계 1. (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00126
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.04 g, 3.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (40 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.318 g, 98％)을 제공하였다. MS (ES+): 567 (M+H).
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00127
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민을 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민으로 대체하고, 에틸 클로로포르메이트를 이소프로필 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18)을 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 35, 단계 1)으로 대체하여 실시예 18-25에 일반적으로 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 하기 실시예 36-43을 제조할 수 있다.
실시예 36
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00128
실시예 37
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00129
실시예 38
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00130
실시예 39
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00131
실시예 40
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00132
실시예 41
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00133
실시예 42
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1,2-디메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00134
실시예 43
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00135
실시예 44
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00136
단계 1. 2,2-디플루오로-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00137
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로부터 출발하여 실시예 3, 단계 1-3 (메틸-2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 다른 제조)에 사용된 것과 유사한 절차를 사용한 다음, 실시예 3, 단계 6-8로 진행시켜 표제 화합물을 제조할 수 있다.
단계 2. (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00138
2,2-디플루오로-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 출발하여 실시예 1, 단계 4-6에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 45
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00139
9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 출발하여 실시예 1, 단계 7에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 46
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00140
단계 1. (+/-)-이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00141
실시예 1, 단계 1에서의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트를 메틸-2-아미노-4-클로로벤조에이트로 대체하여 실시예 1, 단계 1-4에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00142
에테르 (2.6 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (68 mg, 0.63 mmol)의 용액을 에테르 (2.6 mL) 중 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (512 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과제거하고, 에테르로 세척하였다. 여과액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (204 mg, 38％)을 수득하였다. MS (ES+): 534 (M+H).
단계 3. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00143
아지도트리부틸틴 (0.19 mL, 0.68 mmol)을 톨루엔 (3.6 mL) 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N HCl (8.2 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 KF로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 역상 정제하여 표제 화합물 198 mg (정량)을 제공하였다. MS (ES-): 575 (M-H).
실시예 47
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00144
탄산나트륨 (36 mg, 0.34 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.021 mL, 0.34 mmol)를 디메틸포름아미드/아세톤 (1:1) (1 mL) 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 70％)을 수득하였다. MS (ES+): 591 (M+H).
실시예 48
(+/-)-이소프로필 6-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00145
단계 1. 2-히드록시이미노-N-인단-4-일-아세트아미드의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00146
물 (92 mL) 중 클로랄 수화물 (5.46 g, 33 mmol) 및 무수 황산나트륨 (25.6 g, 180 mmol)의 용액에 물 (30.8 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (25.6 g, 156 mmol), 4-아미노인단 (4 g, 30 mmol) 및 농축된 염산 (3.1 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 45℃ 이하로 가열하고, 45분에 걸쳐 52℃로 가열하고, 60분 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.54 g, 90％)을 수득하였다. MS (ES-): 203 (M-H).
단계 2. 1,6,7,8-테트라히드로-1-아자-아스-인다센-2,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00147
2-히드록시이미노-N-인단-4-일-아세트아미드 (5.54 g, 27.1 mmol)를 메탄술폰산 (21 mL)에 80℃에서 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 중에 주입하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 가온된 1 N NaOH 중에 용해시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 여과액을 농축된 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.80 g, 72％)을 수득하였다. MS (ES-): 186 (M-H).
단계 3. 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00148
물 (44 mL) 중의 30％ 과산화수소 수용액 (5 mL)을 물 (97 mL) 중 1,6,7,8-테트라히드로-1-아자-아스-인다센-2,3-디온 (3.80 mg, 20.3 mmol) 및 NaOH (5.03 g, 126 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N 염산으로 산성조정하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-아미노-인단-5-카르복실산 (3.13 g, 87％)을 수득하였다. 4-아미노-인단-5-카르복실산 (3.07 g, 17.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (87 mL)와 에탄올 (87 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄 (17.3 mL, 34.6 mmol, 헥산 중의 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.50 g, 76％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00149
단계 4. 4-이소프로폭시카르보닐아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00150
이소프로필 클로로포르메이트 (2.22 mL, 2.22 mmol, 톨루엔 중의 1.0 M)를 디클로로메탄 (4.4 mL) 중 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (425 mg, 2.22 mmol) 및 피리딘 (0.44 mL, 5.5 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (576 mg, 93％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00151
단계 5. 4-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00152
디메틸포름아미드 (8.2 mL) 중 4-이소프로폭시카르보닐아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 2.1 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 (8.2 mL) 중 광유 중의 60％ 나트륨 히드라이드 분산액 (82 mg, 2.1 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하고, 1시간에 걸쳐 실온에 이르도록 하였다. 에틸 4-브로모부티레이트 (0.44 mL, 3.09 mmol)를 첨가하고, 14시간 동안 실온에서 교반한 다음 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (651 mg, 81％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00153
단계 6. 6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00154
테트라히드로푸란 (20.4 mL) 중 4-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (510 mg, 1.30 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (2.60 mL, 2.60 mmol, 테트라히드로푸란 중의 1 M)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 빙수 중에 주입하였다. pH가 중성이 되도록 수성 상을 1 M HCl로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 물질을 디메틸 술폭시드 (11 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 방울)을 첨가한 다음 염화리튬 (134 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 중에 주입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (302 mg, 두 단계에 걸쳐 81％)을 수득하였다. MS (ES+): 288 (M+H).
단계 7. (+/-)-이소프로필 6-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00155
6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (300 mg, 1.04 mmol)에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (349 mg, 1.15 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가한 다음 티탄 이소프 로폭시드 (414 mg, 1.46 mmol)를 첨가하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 (4.3 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (59 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 45분 동안 실온에서 교반하였다. 0.1 M NaOH를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 셀라이트®을 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-이소프로필 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이트 (443 mg, 83％)를 수득하였다.
실시예 46, 단계 2에서의 (+/-)-이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (+/-)-이소프로필 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이트 (상기에서 제조됨)로 대체하여 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 46, 단계 2-3)의 제조에 대한 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 581 (M-H).
실시예 49
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]- 2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00156
단계 1. 2-히드록시이미노-N-인단-5-일-아세트아미드의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00157
물 (90 mL) 중 클로랄 수화물 (5.56 g, 33.63 mmol) 및 무수 황산나트륨 (28.58 g, 201.20 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (25.63 g, 156.16 mmol), 5-아미노인단 (4 g, 30.03 mmol) 및 농축된 염산 (3.14 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 가열하고, 2시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.98 g, 81％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00158
단계 2. 1,5,6,7-테트라히드로-1-아자-아스-인다센-2,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00159
2-히드록시이미노-N-인단-5-일-아세트아미드 (4.66 g, 22.84 mmol)를 농축된 황산 (22 mL)에 65℃에서 소량씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 (200 mL) 중에 주입하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 가온된 에탄올 중에 용해시키고 밤새 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.3 g, 77％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00160
단계 3. 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00161
30％ 과산화수소 수용액 (3 mL)을 2 N NaOH (23 mL) 중 1,5,6,7-테트라히드로-1-아자-아스-인다센-2,3-디온 (2.18 g, 11.66 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. pH가 5가 되도록 1 N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 6-아미노-인단-5-카르복실산 (1.7 g, 86％)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL)와 에 탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄 (9.6 mL, 19.2 mmol, 헥산 중의 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (1.19 g, 66％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00162
단계 4. 9-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00163
실시예 1, 단계 1에서의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트를 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 메틸-5-브로모-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트 (실시예 1, 단계 1-2)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따른 다음, 6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 48, 단계 6)의 제조에 대해 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 288 (M+H).
단계 5. (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00164
9-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (200 mg, 0.7 mmol)에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (187 mg, 0.77 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가한 다음 티탄 이소프로폭시드 (835 mg, 2.94 mmol)를 첨가하고, 용액을 3일 동안 교반하였다. 메탄올 (3 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (40 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 셀라이트®을 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 실리카 카트리지로 정제하여 (+/-)-이소프로필-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트 (220 mg)를 수득하였다.
실시예 46, 단계 2에서의 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (+/-)-이소프로필-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트 (상기에서 제조됨)로 대체하여 (+/-)-이 소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 46, 단계 2-3)의 제조에 대한 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 581 (M-H).
실시예 50
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00165
디클로로메탄 (1 mL) 중 (+/-)-이소프로필 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트 (실시예 49) (48 mg, 0.082 mmol) 및 메탄올 (0.015 mL, 0.36 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (22 mg, 0.082 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 한번에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.015 mL, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올 (0.015 mL, 0.36 mmol), 트리페닐포스핀 (22 mg, 0.082 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.015 mL, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 51％)을 수득하였다. MS (ES+): 597 (M+H).
실시예 51
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00166
단계 1. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00167
무수 테트라히드로푸란 (1.4 mL) 중 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 46, 단계 1) (200 mg, 0.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.049 mmol)의 용액에 무수 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중 디케텐 (0.033 mL, 0.43 mmol) 의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (169 mg, 73％)을 수득하였다. MS (ES+): 593 (M+H).
단계 2. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00168
냉각된 (빙욕조) 무수 EtOH (1 mL)를 0℃로 냉각된 (+/-)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (118 mg, 0.20 mmol) 및 오산화인 (511 mg, 3.6 mmol)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 0℃로 유지하면서 히드라진 수화물 (0.062 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 씰링된 튜브 안에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 21％)을 수득하였다. MS (ES+): 589 (M+H).
실시예 52
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00169
히드록실아민 히드로클로라이드 (39 mg, 0.55 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.5 mg, 0.018 mmol)을 메탄올 (1.8 mL) 중 화합물 (+/-)-5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 51, 단계 1) (218 mg, 0.37 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 39％)을 수득하였다. MS (ES+): 590 (M+H).
실시예 53
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00170
단계 1. 7-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00171
물 (102 mL) 중 클로랄 수화물 (6.08 g, 36.74 mmol) 및 무수 황산나트륨 (28.5 g, 200.4 mmol)의 용액에 물 (34 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (28.5 g, 173.68 mmol), 2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (5.85 g, 33.4 mmol) 및 농축된 염산 (3.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 35℃에서 가열한 다음 90분 동안 52℃ 이하로 가열하고, 1시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-히드록시이미노-N-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 수득하였다: MS (ES+): 245 (M-H). 상기 조 물질을 농축된 황산 (44 mL)에 60℃에서 소량씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 (100 mL) 중에 주입하고, 침전물을 여과하였 다. 고체를 냉각수로 2회 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.54 g, 두 단계에 걸쳐 46％)을 수득하였다. MS (ES-): 228 (M-H).
단계 2. 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00172
물 (33 mL) 중의 30％ 과산화수소 수용액 (3.8 mL)을 물 (74 mL) 중 7-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온 (3.54 g, 15.46 mmol) 및 NaOH (3.83 g, 95.84 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (1.7 g, 50％)을 수득하였다. MS (ES+): 218 (M-H).
단계 3. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00173
2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조산을 사용하여 실시예 48, 단계 3-7에 일반적으로 기술된 절차를 따라 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질 아미노)-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 제조하였다.
무수 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 광유 중의 60％ 나트륨 히드라이드 (32 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.54 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 시아노겐 브로마이드 (176 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 광유 중의 60％ 나트륨 히드라이드 (32 mg, 0.81 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (176 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 광유 중의 60％ 나트륨 히드라이드 (32 mg, 0.81 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (176 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 40％)을 수득하였다. MS (ES+): 582 (M+H).
단계 4. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00174
나트륨 아지드 (42 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (88 mg, 0.64 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl (5 mL) 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 117 mg (89％)을 제공하였다. MS (ES-): 623 (M-H).
단계 5. (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00175
무수 디클로로메탄 (3.4 mL) 중 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로 메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (87 mg, 0.139 mmol), 메탄올 (0.564 mL, 13.9 mmol), 트리페닐포스핀 (73 mg, 0.278 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.128 mL, 0.278 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 53％)을 수득하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 54
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00176
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148, 단계 2) (0.12 mmol)의 용액에 피리딘 (0.37 mmol)을 첨가한 다음 톨루엔 중 1.0 M 용액으로서의 이소프로필 클로로포르메이트 (0.37 mmol)를 첨가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 디클로로 메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 5 M HCl을 적가하여 수성물을 산성화시켰다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-30％)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 653 (M+H).
실시예 55
(S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00177
단계 1. 4-아미노-7-브로모-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00178
N-브로모숙신이미드 (1.99 g, 11.2 mmol)를 아세트산 (13 mL) 중 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2.15 g, 11.2 mmol) (실시예 48, 단계 3)에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 중에 주입 하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (3.10 g, 정량)을 수득하였다. MS (ES+): 271 (M+H).
단계 2. 4-브로모-6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00179
실시예 3, 단계 5에서의 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 4-아미노-7-브로모-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 5-8에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 366, 368 (M+H).
단계 3. (S)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-4-브로모-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00180
실시예 3, 단계 11에서의 tert-부틸-7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸- 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 4-브로모-6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 11-14에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 593, 595 (M+H).
단계 4. (S)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00181
탄산세슘 (383 mg, 2.52 mmol), 메틸 보론산 (76 mg, 1.26 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄 (1:1) (69 mg, 0.084 mmol)을 디옥산 (7 mL) 중 (S)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-4-브로모-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (500 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 세척하면서 셀라이트® 상에서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (90/10)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (355 mg, 0.67 mmol, 80％)을 수득하였다. MS (ES+): 529 (M+H).
단계 5. (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4- 메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00182
실시예 3, 단계 15에서의 (S)-tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 15-16에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 597 (M+H).
단계 6. (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00183
실시예 3, 단계 17에서의 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질 )-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 17에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 56
(S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00184
단계 1. 2-아미노-4-브로모-3-메틸-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00185
단계 1에서의 2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-브로모-2-메틸-페닐아민으로 대체하여 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조산 (실시예 53, 단계 1-2)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 229 (M-H).
단계 2. 메틸 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조에이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00186
(트리메틸실릴)디아조메탄 (16.5 mL, 33 mmol, 헥산 중의 2 M)을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 에탄올 (50 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-메틸-벤조산 (3.8 g, 16.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (3.54 g, 88％)을 수득하였다. MS (ES+): 245 (M+H).
단계 3. 8-브로모-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00187
단계 5에서의 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 메틸 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조에이트로 대체하여 이소프로필 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 5-8)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 341 (M+H).
단계 4. 8,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00188
탄산세슘 (456 mg, 3.0 mmol), 메틸 보론산 (90 mg, 1.5 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄 (1:1) (82 mg, 0.1 mmol)을 디옥산 (8 mL) 중 8-브로모-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (341 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 1시간 30분 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트® 상에서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (239 mg, 87％)을 수득하였다. MS (ES+): 276 (M+H).
단계 5. (S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00189
단계 11에서의 tert-부틸 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 8,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 11-16)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 569 (M-H).
단계 6. (S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00190
(+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제 핀-1-카르복실레이트 (실시예 53, 단계 5)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 585 (M+H).
실시예 57
(S)-이소프로필 5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00191
탄산칼륨 (58 mg, 0.42 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.038 mL, 0.53 mmol)을 튜브 안의 DMF (0.4 mL) 중 (S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 56, 단계 5) (120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 튜브를 씰링하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58 mg (45％)을 제공하였다. MS (ES+): 615 (M+H).
실시예 58
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00192
단계 1. 메틸 6-아미노-1-메틸-인단-5-카르복실레이트의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00193
N-브로모숙신이미드 (1.87 g, 10.5 mmol)를 아세트산 (9.3 mL) 중 메틸 6-아미노-인단-5-카르복실레이트 (1.82 g, 9.53 mmol) (실시예 49, 단계 3)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 중에 주입하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 카트리지로 정제하여 메틸 5-아미노-1-브로모-인단 카르복실레이트 (2.45 g, 95％)를 수득하였다: MS (ES+): 271, 272 (M+H). 메틸 보론산 (1.6 g, 26.7 mmol), 플루오르화세슘 (4.6 g, 30.22 mmol) 및 1-비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐 클로라이드 (727 mg, 0.89 mmol)를 디옥산 (60 ml) 중 메틸 5-아미노-1-브로모-인단 카르복실레이트 (2.40 g, 8.89 mmol)에 첨가하고, 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추가의 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기 상을 합하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (1.73 g, 95％)을 수득하였다. MS (ES+): 206 (M+H).
단계 2. (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00194
실시예 46, 단계 1에서의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 메틸 6-아미노-1-메틸-인단-5-카르복실레이트로 대체하여 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 46, 단계 1-3)의 제조에 대한 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 59
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00195
(+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 58)로 대체하여 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 50)의 제조에 설명된 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 60
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00196
실시예 3, 단계 5에서의 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (실시예 3, 단계 4)를 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 49, 단계 3)로 대체하여 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 5-16)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 595 (M-H).
실시예 4, 단계 2에서의 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 60)로 대체하고, 실시예 4, 단계 3에서의 에틸 클로로포르메이트를 적절한 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 4에 기술된 절차를 따라 실시예 61-63을 제조할 수 있다.
실시예 61
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00197
실시예 62
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00198
실시예 63
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00199
실시예 64
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00200
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 60)의 tBOC를 실시예 4, 단계 2에 기술된 바와 같이 제거한 다음, (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(1H-테트라졸-5-일)-아민과 시클로펜탄 카르복스알데히드 (1 내지 5 당량)를 아세트산 (1 내지 5 당량), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1 내지 5 당량) 또는 나트륨 보로히드라이드 (1 내지 5 당량)의 존재 하에서 교반하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 65
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00201
실시예 3, 단계 5에서의 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (실시예 3, 단계 4)를 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 49, 단계 3)로 대체하여 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조에 대해 실시예 3, 단계 5-17에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 66
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00202
이소프로필 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르 (실시예 61)로 대체하여 실시예 50 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조에 설명된 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 67
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00203
이소프로필 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 시클로펜틸 에스테르 (실시예 62)로 대체하여 실시예 50 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조에 설명된 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 68
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00204
이소프로필 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르 (실시예 63)로 대체하여 실시예 50 (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조에 설명된 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 3, 단계 18에서의 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65)로 대체하고, 실시예 3, 단계 19에서 상응하는 알데히드를 사용하여 실시예 3, 단계 18-19에 기술된 절차를 따라 실시예 69 및 70을 제조할 수 있다.
실시예 69
(S)-4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥산카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00205
실시예 70
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00206
실시예 71
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00207
실시예 3, 단계 18에서의 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65)로 대체하여 실시예 3, 단계 18-19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 593 (M+H).
실시예 72
9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00208
메탄올을 에탄올로 대체하여 실시예 50, (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메 틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조에 설명된 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 73
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00209
단계 1. 1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00210
빙욕조에서 냉각된 황산 (75 mL) 중 1,3-디히드로-이소벤조푸란 (83.2 mmol)의 용액에 황산 (25 mL) 중 질산칼륨 (83.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙상에 주입하고, 글래스 프릿 상에 생성된 침전물을 수집하였다. 침전물을 물 (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 침전물을 에탄올 (250 mL) 중에 용해시키고, 염화주석 이수화물 (273.6 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 70℃에서 가열한 후, 물 (200 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 5 N NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출 하고, 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00211
단계 2. 6-요오도-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00212
1.0 M 요오드 모노클로라이드 용액 (64 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민 (64 mmol)의 용액, 메탄올 (50 mL) 및 중탄산나트륨 (96 mmol)에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 메타아황산나트륨 (100 mL)으로 급냉시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (0→20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006095407779-PCT00213
단계 3. 6-아미노-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00214
팔라듐(II) 아세테이트 (2.8 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.8 mmol), 탄산칼륨 (86.1 mmol) 및 트리에틸아민 (28.7 mmol)을 아세토니트릴 (150 mL)과 메탄올 (75 mL) 중 6-요오도-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민 (28.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일산화탄소 풍선을 사용하여 반응 혼합물을 여러 번 진공 퍼징한 다음 70℃로 가열하였다. 1.5시간 동안 일산화탄소 풍선 하에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00215
단계 4. (S)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00216
실시예 3, 단계 5에서의 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 6-아미노-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르로 치환하여 (S)-tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-(7-메틸-8-트리플루오로메 틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 5-14)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 531.2 (M+H).
단계 5. (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00217
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 (S)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.75 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (5.25 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (5.25 mmol)를 첨가하고 65℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 유기 부를 물 (10 mL)로 세척한 다음 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 554.2 (M-H).
단계 6. (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]- 1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00218
톨루엔 (10 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 mmol)의 용액에 아지도트리부틸틴 (3.22 mmol)을 첨가하고 100℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (1 mL)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 플루오르화나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (1-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 597.3 (M-H).
단계 7. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00219
디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.17 mmol)의 용액에 메탄올 (5.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.51 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.51 mmol)를 실온에서 적가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 중간체를 에틸 아세테이트/헥산 (2-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 중간체에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 유기 부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 오일로서 표제 화합물을 제공하였고, 정제 없이 추가로 사용하였다.
단계 8. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00220
디클로로에탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.195 mmol)의 용액에 시클로펜탄카르브알데히드 (0.780 mmol)를 촉매량의 아세트산과 함께 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.975 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 수성 탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 부를 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 595.2 (M+H).
실시예 74
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00221
단계 1. 3,3-디메틸펜탄디오산 모노메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00222
3,3-디메틸글루타르산 무수물 (1.00 g, 7.03 mmol)과 나트륨 메톡시드 (2.5 mL, 14.1 mmol, 메탄올 중 30 중량％)를 메탄올 (20 mL) 중에서 합하고, 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (100 mL) 중에 주입하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)를 첨가하고, pH가 2가 되도록 2 N HCl (10 mL)로 혼합물의 pH를 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (25 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 3,3-디메틸펜탄디오산 모노메틸 에스테르 (0.827 g, 68％)를 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00223
단계 2. 3,3-디메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00224
문헌 [Journal of Fluorine Chemistry, (1992), 56, 373-383]에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 3,3-디메틸펜탄디오산 모노메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3. (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00225
디클로로에탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.195 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (0.585 mmol)를 촉매량의 아세트산과 함께 첨가하였다. 상기 교반 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.975 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 부를 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (2-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 655.2 (M+H).
단계 4. (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00226
메탄올 (3 mL) 중 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (0.113 mmol)의 용액에 5 N NaOH (2 mL)를 첨가하고 60℃로 가열하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 5 M HCl로 중화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (20-60％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 641.3 (M+H).
실시예 75
(S)-5-(9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00227
단계 1. (S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00228
디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 73, 단계 6) (0.167 mmol)의 용액에 2-tert-부톡시-에탄올 (0.835 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.501 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.501 mmol)를 실온에서 적가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 중간체를 에틸 아세테이트/헥산 (2-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 699 (M+H).
단계 2. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00229
(S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.140 mmol)를 4 M 염산/디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 수성 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10-40％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3. (S)-5-(9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-3,3-디메틸-펜탄산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00230
2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산 (실시예 74, 단계 1-4)의 합성에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 671.3 (M+H).
실시예 76
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00231
6-아미노-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 73, 단계 3)로부터 출발하여 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 1)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 77
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00232
단계 1. 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00233
빙욕조에서 냉각된 테트랄린 (0.30 mol)의 교반 용액에 황산 (25 mL)과 질산 (0.60 mol)의 혼합물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가의 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙상에 주입하고, 유기물을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부를 탄산나트륨 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-20％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 오일로서 니 트로 중간체를 제공하였다. 상기 중간체를 에탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, RaNi (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 여러 번 진공 퍼징하였다. 실온에서 48시간 동안 수소 풍선 하에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-25％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00234
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00235
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민으로부터 출발하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- (2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00236
디클로로메탄 (18 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.67 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축된 탄산나트륨 (10 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 525 (M+H).
단계 4. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00237
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-아민으로부터 출발하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 607.2 (M+H).
실시예 78
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00238
3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 1)의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민으로부터 출발하여 실시예 73, 단계 2-3에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프 탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 제조할 수 있다.
실시예 79
(S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00239
단계 1. (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00240
실시예 3, 단계 11에서의 tert-부틸-7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 9-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 49, 단계 4)로 대체하여 실시예 3, 단계 11-16에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 581 (M-H).
단계 2. (S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00241
탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol) 및 브로모에탄올 (0.018 mL, 0.26 mmol)을 디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 첨가하였다. 씰링된 튜브 안에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 브로모에탄올 (0.018 mL, 0.26 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 49％)을 수득하였다. MS (ES+): 627 (M+H).
실시예 80
(R)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00242
유속이 10-12 mL/분 (15분)인 키랄팩 (Chiralpak) AD (20 x 250 mm) 상에서 실시예 50을 키랄 분할시켜 표제 화합물을 획득하였다. 구배: 0.05％ TFA를 함유한 헥산 중 10-30％ 프로판-2-올, Rf = 5.2분, 파장: 215.16, e.e. >98％. MS (ES+): 597 (M+H).
실시예 81
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00243
유속이 10-12 mL/분 (15분)인 키랄팩 AD (20 x 250 mm) 상에서 실시예 50을 키랄 분할시켜 표제 화합물을 획득하였다. 구배: 0.05％ TFA를 함유한 헥산 중 10-30％ 프로판-2-올, Rf = 11.2분, 파장: 215.16, e.e. >98％. MS (ES+): 597 (M+H).
실시예 82
(S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00244
실시예 79, 단계 2에서의 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 55, 단계 5)로 대체하여 실시예 79, 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 641 (M+H).
실시예 83
(S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴- 10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00245
단계 1. (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00246
실시예 3, 단계 11에서의 tert-부틸-7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 48, 단계 6)로 대체하여 실시예 3, 단계 11-16에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 581 (M-H).
단계 2. (S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00247
실시예 79, 단계 2에서의 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 79, 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 627 (M+H).
실시예 84
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00248
단계 1. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00249
실시예 3, 단계 18에서의 (S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65)로 대체하여 실시예 3, 단계 18에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 511 (M+H).
단계 2. (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00250
톨루엔 중의 20％ 포스겐 용액 (0.43 mL, 0.78 mmol)을 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.12 mL, 0.96 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.96 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 0℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가한 다음 피리딘 (0.064 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석하였다. 1 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 73％)을 수득하였다. MS (ES+): 669 (M+H).
실시예 85
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00251
수성 5 M NaOH (2.4 mL, 12 mmol)를 메탄올 (3.4 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에 스테르 (86 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 물로 희석하고, 2 M HCl로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 73％)을 수득하였다. MS (ES+): 655 (M+H).
실시예 86
(S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-온의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00252
단계 1. (S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00253
아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (0.055 g, 0.10 mmol)의 용액에 푸르푸릴 글리시딜 에테르 (0.068 mL, 0.50 mmol)를 첨가한 다음 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 수화물 (0.012 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 3일 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물 (0.043 g, 61％)을 획득하였다. 질량 스펙트럼: MS (ES+): 707 (M+H).
단계 2. (S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00254
디클로로메탄 (1 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (0.037 g, 0.17 mmol), 아세트산나트륨 (0.014 g, 0.17 mmol) 및 4 A0 분자 체 (0.10 g)의 혼합물에 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-올 (0.041 g, 0.058 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, 에테르로 희석하였다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0→30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.026 g, 65％)을 제공하였다. MS (ES+): 705 (M+H).
실시예 87
2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-1-페닐-에탄올 및 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2- 페닐-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00255
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (0.055 g, 0.10 mmol), 스티렌 옥시드 (0.057 mL, 0.50 mmol) 및 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 수화물 (0.012 g, 0.02 mmol)을 사용하여 실시예 86, 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하여 컬럼으로 분리가능한 2개의 위치이성질체 혼합물을 얻었다. 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 헥산 중 0→40％ 에틸 아세테이트)으로 정제하여 제1 이성질체인 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-1-페닐-에탄올 (0.015 g, 22％): MS (ES+): 673 (M+H)을 제공하였고, 제2 이성질체인 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-페닐-에탄올 (0.012 g, 18％): MS (ES+): 673 (M+H)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00256
실시예 88
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00257
4-포르밀벤조산 메틸 에스테르 (133 mg, 0.815 mmol)를 아세트산 (1 mL)과 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (150 mg, 0.272 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (231 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합 한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 52％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00258
실시예 89
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00259
5 N 수산화나트륨 용액 (0.5 mL)을 메탄올 (1 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (62 mg, 90％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00260
실시예 90
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00261
3-포르밀벤조산 메틸 에스테르 (133 mg, 0.815 mmol)를 아세트산 (1 mL)과 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 -5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (150 mg, 0.272 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (231 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (101 mg, 53％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00262
실시예 91
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00263
5 N 수산화나트륨 용액 (0.5 mL)을 메탄올 (1 mL) 중 (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (67 mg, >99％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00264
실시예 92
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00265
단계 1. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00266
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (16 mg, 0.018 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (14 mg, 0.036 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (43 mg, 0.452 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중에서 합하고, 상기 현탁액을 5분 동안 실온에서 질소로 퍼징하였다. (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (100 mg, 0.181 mmol)을 첨가한 다음 메틸-4-요오도벤조에이트 (47 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트®을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (20:1 → 1:2)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 40％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00267
단계 2. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00268
5 N 수산화나트륨 용액 (0.5 mL)을 메탄올 (1 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.058 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 51％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00269
실시예 93
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00270
단계 1. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00271
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (S)-5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3, 단계 14) (1.0 g, 1.75 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (25 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디케텐 (0.147 mL, 1.93 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (20:1 → 1:2)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (1.12 g, 97％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00272
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00273
메탄올 (5 mL) 중 화합물 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 0.916 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (96 mg, 1.37 mmol) 및 아세트산나트륨 (3 mg, 0.046 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (20:1 → 3:1)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 17％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00274
단계 3. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00275
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.458 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 중에 주입하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였 다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 (90 mg, 76％)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI MS m/z 552 [C25H22F9N3O+H]+.
단계 4. (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00276
(4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (68 mg, 0.368 mmol)를 아세트산 (0.5 mL)과 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (80 mg, 0.122 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (103 mg, 0.488 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 반고체로서 표제 화합물 (73 mg, 85％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00277
실시예 94
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00278
5 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (63 mg, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (58 mg, 95％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00279
실시예 95
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00280
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 사용하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 4-피리딘-카르복스알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 644 (M+H).
실시예 96
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5- 일)-아민 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00281
에틸 에테르 중의 1.0 N HCl (0.0500 mL)을 에틸 에테르 (0.500 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.0230 mg, 0.0357 mmol)의 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 644 (M+H).
실시예 97
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00282
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 사용하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 3-피리딘-카르복스알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 644 (M+H).
실시예 98
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00283
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 사용하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 607 (M+H).
실시예 99
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00284
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 35, 단계 1)으로 대체하여 실시예 33에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 100
(S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00285
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 35, 단계 1)으로 대체하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 (2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 710 (M+H).
실시예 101
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00286
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18)을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 35, 단계 1)으로 대체하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 4-카르복시벤즈알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물 을 제조하였다. MS (ES+): 701 (M+H).
실시예 102
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00287
디클로로에탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) (0.16 mmol)의 용액에 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 (0.63 mmol)을 첨가한 다음 아세트산 (촉매량)을 첨가하였다. NaB(OAc)3H (0.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL)로 급냉시켰다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 MeOH/DCM (1-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 651 (M-H).
실시예 103
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(5-피리딘-4-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00288
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) 및 4-피리딘 카르복스알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 604 (M+H).
실시예 104
(S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00289
단계 1. (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00290
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) 및 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: 757 (M+H).
단계 2. (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00291
메탄올 (5 mL) 중 (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르 (0.07 mmol)의 용액에 NaOH (5 N, 3 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)로 희석하고, 5 M HCl을 사용하여 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)를 사용하여 유기 상을 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 667 (M+H).
실시예 105
(S)-2-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00292
단계 1. (S)-[5-(2-벤질옥시-에틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00293
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) 및 벤질옥시-아세트알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. (S)-2-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00294
메탄올 (20 mL) 중 (S)-[5-(2-벤질옥시-에틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.14 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 퍼징하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트®을 통해 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 557 (M+H).
실시예 106
(S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00295
단계 1. (S)-9-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00296
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 72, 단계 6) (0.84 mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 (2.51 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.51 mmol)을 첨가한 다음 디에틸아조디카르복실레이트 (2.51 mmol)를 적가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (5-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 772 (M+H).
단계 2. (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00297
히드라진 일수화물 (1.94 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 (S)-9-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 642 (M+H).
실시예 107
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00298
단계 1. (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00299
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-9-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106, 단계 1) (0.39 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축된 탄산나트륨으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 중간체를 제공하였다. MS (ES+): 730 (M+59).
단계 2. (S)-2-(2-{5-[(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00300
(S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 및 벤즈알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 762 (M+H).
단계 3. (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00301
(S)-2-(2-{5-[(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온으로부터 출발하여 (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 632 (M+H).
실시예 108
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00302
실시예 107, 단계 2에서 (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 및 3,3,3-트리플루오로-프로피온알데히드로부터 출발하여 (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (실시예 107)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 638 (M+H).
실시예 109
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00303
실시예 74, 단계 3에서의 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-아민 (실시 예 77, 단계 3)으로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산 (실시예 74)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 653 (M+H).
실시예 110
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-11-메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00304
단계 1. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(11-메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00305
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 77, 단계 3) (0.19 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.28 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 1.0 M 요오드 모노클로라이드 용액 (0.28 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축된 수성 메타아황산나트륨으로 급냉시켰다. 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 중간체를 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고 질소로 퍼징하였다. 상기 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.04 mmol), 디페닐포스피노페로센 (0.04 mmol), 플루오르화세슘 (0.76 mmol) 및 메틸보론산 (0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-25％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 539 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-11-메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00306
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(11-메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 및 시클로펜탄 카르복스알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 621 (M+H).
실시예 111
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00307
디클로로에탄 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) (0.10 mmol)의 용액에 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 (0.4 mmol)을 첨가한 다음 아세트산 (촉매량)을 첨가하였다. NaB(OAc)3H (0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL)로 급냉시켰다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건 조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 MeOH/DCM (1-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 693 (M+H).
Figure 112006095407779-PCT00308
5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 적절한 알데히드로 대체하여 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 111)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 실시예 112-119를 제조하였다.
실시예 시약 R
112 2-메틸-3-옥소- 프로피온산 에틸 에스테르 2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
113 포름알데히드 메틸
114 2-티아졸카르복스알데히드 티아졸-2-일메틸
115 1-메틸-1H-이미다졸-2- 카르브알데히드 1-메틸-1H- 이미다졸-2-일메틸
116 벤즈알데히드 벤질
117 (4-포르밀-페닐)-아세트산 4-페닐아세트산
118 4-옥소-부티르산 부티르산
119 옥소-아세트산 에틸 에스테르 아세트산 에틸 에스테르
실시예 120
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸- 5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00309
단계 1. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00310
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) 및 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 111)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 750 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00311
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축된 탄산나트륨 (10 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응물을 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 650 (M+H).
실시예 121
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메 틸}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00312
DMF (3 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 120) (0.18 mmol)의 용액에 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (0.54 mmol) 및 탄산세슘 (0.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 736 (M+H).
실시예 122
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00313
메탄올 (5 mL) 중 (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.11 mmol)의 용액에 5.0 N 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 6시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 708 (M+H).
실시예 123
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00314
메탄올 (5 mL) 중 (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 112) (0.04 mmol)의 용액에 5.0 N 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 6시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 124
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00315
단계 1. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00316
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18) 및 (R)-(-)-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 111)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 736 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00317
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}- 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 120, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 636 (M+H).
실시예 125
(S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00318
(S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 119)로부터 출발하여 (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산 (실시예 123)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 126
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00319
단계 1. (S)-5-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00320
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르 (실시예 3, 단계 16)로부터 출발하여 (S)-9-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106, 단계 1)의 합성에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 812 (M+H).
단계 2. (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00321
디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-5-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2H-테트라졸-5-일}-아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축된 탄산나트륨 (10 mL)으로 급냉시키고, 물 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 712 (M+H).
단계 3. (S)-2-(2-{5-[[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00322
(S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 및 벤질옥시-아세트알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 111)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 846 (M+H).
단계 4. (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸- 8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00323
(S)-2-(2-{5-[[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온으로부터 출발하여 (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 716 (M+H).
실시예 127
(S)-2-{5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00324
단계 1. (S)-2-[2-(5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-히드록시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아미노}-테트라졸-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00325
메탄올 (20 mL) 중 (S)-2-(2-{5-[[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (실시예 126, 단계 3) (0.09 mmol)의 용액에 질소로 퍼징한 후 촉매량의 10％ Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선으로 퍼징하고, 14시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트®을 통해 여과하였다. 여과액을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응물을 에틸 아세테이트/헥산 (15-45％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. (S)-2-{5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00326
(S)-2-[2-(5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-히드록시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아미노}-테트라졸-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온으로부터 출발하여 (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 626 (M+H).
실시예 128
(S)-5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00327
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3, 단계 16)로부터 출발하여 (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 106)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 682 (M+H).
실시예 129
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-티아졸-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00328
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메 틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3, 단계 16)로부터 출발하고, 벤즈알데히드 대신 티아졸-2-카르복스알데히드를 사용하여 (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (실시예 107)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 679 (M+H).
실시예 130
(S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에톡시)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00329
단계 1. (S)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00330
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) 및 벤질옥시-아세트알데히드로부터 출발하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 687 (M+H).
단계 2. (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00331
(S)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로 -1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부터 출발하여 (S)-2-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-에탄올 (실시예 105, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 597 (M+H).
단계 3. (S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에톡시)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00332
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올 (0.17 mmol)의 용액에 칼륨 히드라이드 (0.67 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액으로서의 브로모아세트산 (0.25 mmol)을 첨가하였다. 추가의 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 습윤 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 급냉시키고, 물 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 반응물을 5 M HCl로 중화시키고, 유기 상을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상 을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (0.5-4％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 655 (M+H).
실시예 131
(S)-아세트산 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00333
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올 (실시예 130, 단계 2) (0.12 mmol)의 용액에 피리딘 (0.47 mmol)을 첨가한 다음 아세틸 클로라이드 (0.47 mmol)를 첨가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL)로 급냉시키고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-40％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 132
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[7-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00334
단계 1. (S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세토니트릴의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00335
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.09 mmol)의 용액에 브로모아세토니트릴 (0.36 mmol) 및 탄산세슘 (0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 60℃에 서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-40％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 592 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[7-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00336
톨루엔 (6 mL) 중 (S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세토니트릴 (0.1 mmol)의 용액에 아지도트리부틸틴 (0.1 mmol)을 첨가하고 100℃에서 가열하였다. 14시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 반응물을 농축된 플루오르화나트륨 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (0.5-5％)으로 용리하는 실리 카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 633 (M+H).
실시예 133
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-아미노-에틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00337
단계 1. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00338
톨루엔 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.91 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1.93 M 용액으로서 의 포스겐 (0.91 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (0.96 mmol)을 실온에서 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5-25％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 615 (M+H).
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-아미노-에틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00339
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드 (0.08 mmol)의 용액에 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.24 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 히드라이드 (0.24 mmol)를 첨가하고 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸 에스테르 중간체를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축된 탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시켰다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 640 (M+H).
실시예 134
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00340
단계 1. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00341
실시예 133, 단계 2에서의 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-아미노-에틸 에스테르 (실시예 133)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 711 (M+H).
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실 산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00342
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르로부터 출발하여 (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산 (실시예 123)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 697 (M+H).
실시예 135
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00343
단계 1. (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00344
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민을 (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (실시예 126, 단계 2)으로 대체하고, 시클로펜탄카르복스알데히드를 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 766 (M+H).
단계 2. (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00345
메탄올 (2 mL) 중 (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (0.140 g, 0.183 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.114 mL, 3.66 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.0700 g, 60％)을 제공하였다. MS (ES+): 636 (M+H).
실시예 136
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00346
에틸 에테르 중의 1.0 N HCl (0.0500 mL)을 에틸 에테르 (0.500 mL) 중 (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (0.0300 mg, 0.0472 mmol)의 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES+): 636 (M+H).
실시예 137
(+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피리딘-3-일-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤즈아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00347
단계 1. (+/-)-7-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00348
이소프로필 7-메틸-5-옥소-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 8) (1.16 g, 3.52 mmol), 3-아미노피리딘 (465 mg, 5.10 mmol), p-톨루엔술폰산 (210 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔 (8.0 mL)을 씰링된 튜브에 첨가하고, 130℃에서 4일 동안 격렬하게 교반하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 MeOH (10.0 mL)로 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (146 mg, 3.86 mmol)를 분획식으로 첨가하였다. 밤새 환류하고, MeOH를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 2-mL 분량의 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 30％→70％ EtOAc:헥산 → 100％ EtOAc 구배)를 통해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 189 mg (13％)을 얻었다. APCI MS m/z 408 [M+H]+.
단계 2. (+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피리딘-3-일-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00349
3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드 (0.220 mL, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.180 mL, 1.29 mmol)을 클로로포름 (1.9 mL) 중 7-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (114 mg, 0.280 mmol)의 용액에 70℃에서 24시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 10％ HCl, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 20％→40％ EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 92 mg (51％)을 얻었다. APCI MS m/z 648 [M+H]+.
단계 3. (+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피리딘-3-일-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00350
THF 중의 보란-THF 착물 용액 (1.0 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 THF (1.6 mL) 중 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피리딘-3-일-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (90.1 mg, 0.139 mmol)에 첨가하였다. 14시간 동안 씰링된 튜브 안에서 가열 (70℃)하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 10％→20％→25％ EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 19 mg (22％)을 얻었다. APCI MS m/z 634 [M+H]+.
실시예 138
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-페닐-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00351
(S)-tert-부틸 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 14) (307 mg, 0.538 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (103 mg, 1.07 mmol), 브로모벤젠 (65.0 μL, 0.617 mmol), 팔라듐 아세테이트 (2.4 mg, 0.011 mmol), Q-Phos (15.3 mg, 0.022 mmol) 및 톨루엔 (5.4 mL)을 씰링된 튜브에 첨가하고, 24시간 동안 130℃에서 가열하였다. 물 (20 mL)로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 5％→10％→20％ EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 180 mg (52％)을 얻었다. APCI MS m/z 648 [M+H]+.
실시예 139
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[7-메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00352
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.153 g, 0.724 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실 시예 3, 단계 18) (0.100 g, 0.181 mmol), 테트라히드로-4-피라논 (0.054 g, 0.543 mmol) 및 빙초산 (1 mL)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 분획식으로 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.070 g, 61％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00353
실시예 140
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-이소프로필-7-메틸-8-트리플루오 로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00354
테트라히드로-4-피라논을 아세톤으로 치환하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[7-메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 139)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006095407779-PCT00355
실시예 141
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-히드록시-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00356
단계 1. 5-포르밀-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00357
메탄올 (100 mL) 중 5-포르밀-2-히드록시-벤조산 (5.0 g, 30.09 mmol) 및 농축된 황산 (5 mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (4.28 g, 79％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00358
단계 2. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00359
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.115 g, 0.543 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.200 g, 0.362 mmol), 5-포르밀-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.195 g, 1.08 mmol) 및 빙초산 (1 mL)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 분획식으로 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회백색 폼으로서 표제 화합물 (0.155 g, 60％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00360
단계 3. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-히드록시-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00361
2 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.139 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.076 g, 78％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00362
실시예 142
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아 미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-니코틴산 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00363
단계 1. 5-포르밀-니코틴산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00364
아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸-5-브로모니코티네이트 (1.0 g, 4.63 mmol), 트리에틸실란 (0.807 g, 6.94 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.531 g, 0.460 mmol) 및 트리에틸아민 (1.03 g, 10.18 mmol)의 혼합물에 일산화탄소 기체 분위기 (20 psi)를 가하고, 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 바로 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (0.114 g, 15％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00365
단계 2. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메 틸}-니코틴산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00366
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.153 g, 0.724 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.100 g, 0.181 mmol), 5-포르밀-니코틴산 메틸 에스테르 (0.089 g, 0.543 mmol) 및 빙초산 (1 mL)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 분획식으로 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회백색 폼으로서 표제 화합물 (0.113 g, 90％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00367
단계 3. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-니코틴산 히드로클로라이드의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00368
2 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-니코틴산 메틸 에스테르 (0.090 g, 0.128 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.076 g, 78％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00369
실시예 143
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-플루오로-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00370
단계 1. 2-플루오로-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00371
아세톤 (20 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-벤조산 (1.0 g, 6.48 mmol), 요오도메탄 (1.38 g, 9.73 mmol) 및 탄산칼륨 (2.68 g, 19.44 mmol)의 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트®을 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 무색 고무로서 표제 화합물 (0.895 g, 82％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00372
단계 2. 2-플루오로-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00373
N-브로모숙신이미드 (2.46 g, 13.86 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.152 g, 0.630 mmol)를 사염화탄소 (50 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.06 g, 6.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸술폭시드 (30 mL) 중에 용해시키고, 16시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL)로 세척한 다음 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 (0.228 g, 20％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00374
단계 3. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00375
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.153 g, 0.724 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.100 g, 0.181 mmol), 2-플루오로-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.543 mmol) 및 빙초산 (1 mL)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 분획식으로 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (0.120 g, 92％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00376
단계 4. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-플루오로-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00377
2 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (0.120 g, 0.167 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 4가 되도록 2 N 염산 용액으로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.116 g, 98％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00378
실시예 144
(S)-1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-에틸-부탄-1-온의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00379
2-에틸-부티릴 클로라이드 (0.014 g, 0.108 mmol)를 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.060 g, 0.108 mmol) 및 피리딘 (0.010 g, 0.108 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL), 2 N 염화수소 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 고무로서 표제 화합물 (0.075 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112006095407779-PCT00380
실시예 145
(S)-1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에타 논의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00381
2-에틸-부티릴 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 치환하여 (S)-1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-에틸-부탄-1-온 (실시예 144)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006095407779-PCT00382
실시예 146
(S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥실-메타논의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00383
2-에틸-부티릴 클로라이드를 시클로헥산카르보닐 클로라이드로 치환하여 (S)-1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]- 7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-에틸-부탄-1-온 (실시예 144)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006095407779-PCT00384
실시예 147
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00385
단계 1. (S)-[1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00386
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.153 g, 0.724 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 3, 단계 18) (0.200 g, 0.362 mmol), 1-벤질-피페리딘-4-온 (0.206 g, 1.09 mmol) 및 빙초산 (1 mL)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 분획식으로 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.070 g, 61％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00387
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일-8-트리플 루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00388
파르 진탕기 기구에서, 메탄올 (10 mL) 중 (S)-[1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.130 g, 0.179 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 중량％, 습윤, 0.050 g)의 혼합물에 수소 기체 분위기 (35 psi)를 실온에서 가하였다. 5시간 후, 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.055 g, 48％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00389
실시예 148
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트 라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00390
단계 1. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(9-브로모-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00391
N-브로모숙신이미드 (1.10 g, 6.19 mmol)를 아세트산 (25 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민 (2.85 g, 5.16 mmol) (실시예 3, 단계 18)의 용액에 실온에서 한번에 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 수성 Na2CO3 (250 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (2.99 g, 92％)을 제공하였다. MS (ES+): 631, 633 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00392
플루오르화세슘 (2.44 g, 16.1 mmol)을 디옥산 (50.0 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(9-브로모-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 및 메틸 보론산 (0.820 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 디클로로메탄과의 착물인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (0.290 g, 0.355 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-35％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (2.16 g, 83％)을 제공하였다. MS (ES+): 567 (M+H).
단계 3. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸- 8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00393
시클로펜탄카르복스알데히드를 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하고, (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)아민을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로 대체하여 실시예 3, 단계 19에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 621 (M+H).
실시예 149
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00394
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148) (0.0210 g, 0.0338 mmol)을 에틸 에테르 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 중 HCl (1.0 N, 0.0338 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 헥산으로 연마처리하여 회백색 분말을 제공하였다. MS (ES+): 621 (M+H).
실시예 150
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00395
시클로프로판카르복스알데히드를 시클로펜탄카르복스알데히드로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 649 (M+H).
실시예 151
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라 졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00396
시클로프로판카르복스알데히드를 피리딘-4-카르브알데히드로 대체하고, 1,2-디클로로에탄을 아세토니트릴로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 658 (M+H).
실시예 152
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-에틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00397
시클로프로판카르복스알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 595 (M+H).
실시예 153
(S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00398
단계 1. (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00399
시클로프로판카르복스알데히드를 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 735 (M+H).
단계 2. (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00400
5.0 N NaOH (1 mL)와 메탄올 (2 mL) 중 (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.0950 g, 0.129 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 2.0 N HCl을 첨가하여 pH가 7이 되도록 조정하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (0.0620 g, 67％)을 제공하였다. MS (ES+): 721 (M+H); 719 (M-H).
실시예 154
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00401
단계 1. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00402
시클로프로판카르복스알데히드를 3,3-디메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 709 (M+H).
단계 2. (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00403
5.0 N NaOH (1 mL)와 메탄올 (5 mL) 중 (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (0.120 g, 0.169 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 4.0 N HCl을 첨가하여 pH가 4가 되도록 조정하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (0.104 g, 88％)을 제공하였다. MS (ES+): 695 (M+H); 693 (M-H).
실시예 155
(S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00404
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148, 단계 2) (0.200 g, 0.353 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 피리딘 (0.143 mL, 1.77 mmol)을 첨가한 다음 클로로-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (0.162 mL, 1.77 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (0.187 g, 81％)을 제공하였다. MS (ES+): 653 (M+H).
실시예 156
(S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00405
클로로-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 4-클로로카르보닐-부티르산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 155에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 695 (M+H).
실시예 157
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00406
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민을 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로 대체하여 실시예 33 에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 158
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00407
단계 1. (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00408
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민을 2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (실시예 126, 단계 2)으로 대체하여 실시예 148, 단계 1-2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 726 (M+H).
단계 2. (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00409
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민을 (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온으로 대체하여 실시예 148, 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 780 (M+H).
단계 3. (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00410
메탄올 (2.0 mL) 중 (S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (0.175 g, 0.224 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.1 ml)의 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.143 g, 98％)을 제공하였다. MS (ES+): 650 (M+H).
실시예 159
(S)-tert-부틸 4-{5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00411
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.374 g, 1.76 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148, 단계 2) (0.250 g, 0.441 mmol), tert-부틸-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.282 g, 1.32 mmol) 및 빙초산 (0.2 mL)의 용액에 질소 분위기 하에 서 실온에서 분획식으로 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 급냉시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 분쇄가능한 백색 폼으로서 표제 화합물 (0.272 g, 81％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00412
실시예 160
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(7,9-디메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00413
트리플루오로아세트산 (1.7 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-{5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7,9-디메 틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 159) (0.251 g, 0.329 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 천천히 첨가하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 중에 주입하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄 (90:10:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.101 g, 46％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00414
실시예 161
(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-[7,9-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00415
빙초산 (0.25 mL)을 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(7,9-디메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 160) (0.038 g, 0.057 mmol), 37％ 수성 포름알데히드 (0.014 mL, 0.189 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.011 g, 0.172 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 25분에 걸쳐 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄 (90:10:1)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 분쇄가능한 백색 폼으로서 표제 화합물 (0.028 g, 72％)을 제공하였다.
Figure 112006095407779-PCT00416
실시예 162
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(5-피리딘-4-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00417
디에틸 에틸 에테르 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(5-피리딘-4-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민 (실시예 103)의 용액에 디에틸 에테르 중 1.0 M 용액으로서의 HCl을 첨가하였다. 용매를 약한 질소 스트림 하에 제거한 다음 진공 하에 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 획득하였다. MS (ES+): 580 (M+H).
실시예 163
(S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-티아졸-2-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00418
(S)-2-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에틸)-이소인 돌-1,3-디온 (실시예 107, 단계 1)으로부터 출발하고, 실시예 107, 단계 2에서의 벤즈알데히드를 티아졸-2-카르브알데히드로 대체하여 (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (실시예 107)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 637 (M-H).
실시예 164
(S)-1-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-2-에틸-부탄-1-온의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00419
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) (0.17 mmol)의 용액에 피리딘 (0.35 mmol)을 첨가한 다음 2-에틸-부티릴 클로라이드 (0.35 mmol)를 첨가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석한 다음 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매 를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10-50％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 획득하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 165
(S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00420
단계 1. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-브로모-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00421
클로로포름 (20 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)- (3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73, 단계 7) (2.64 mmol)의 용액에 N-브로모숙신아미드 (2.9 mmol)를 중탄산나트륨 (5.28 mmol)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 중간체를 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 획득하였다. MS (ES+): 593 (M+H).
단계 2. (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00422
디옥산 (150 mL) 중 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-브로모-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (2.16 mmol)의 용액에 비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (0.22 mmol)를 첨가한 다음 플루오르화세슘 (9.32 mmol) 및 메틸보론산 (6.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 95℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10-45％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 획득하였다. MS (ES+): 527 (M+H).
단계 3. (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00423
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴- 5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 4. (4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00424
메탄올 (5 mL) 중 (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.15 mmol)의 용액에 5 N 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 반응물을 5 M HCl로 중화시키고, 유기물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10-70％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 무색 폼으로서 표제 화합물을 획득하였다. MS (ES+): 681 (M+H).
실시예 166
(S)-4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00425
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부터 출발하고, 실시예 165, 단계 3에서의 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 (실시예 165)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 661 (M+H).
실시예 167
(S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00426
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부터 출발하고, 실시예 165, 단계 3에서의 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산으로 대체하여 (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 (실시예 165)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 665 (M-H).
실시예 168
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-5-피리딘-3-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00427
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 618 (M+H).
실시예 169
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로프로필메틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00428
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f] 인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 581 (M+H).
실시예 170
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00429
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 시클로펜탄카르복스알데히드로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 609 (M+H).
실시예 171
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로부틸메틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테 트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00430
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 시클로부탄카르복스알데히드로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 595 (M+H).
실시예 172
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로부틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00431
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 시클로부타논으로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 581 (M+H).
실시예 173
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[4-메틸-5-(테트라히드로-피란-4-일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00432
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 2)으로부터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 테트라히드로-피란-4-온으로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴- 5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 174
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로프로필메틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00433
단계 1. (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00434
실시예 73, 단계 4에서의 3,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로 대체하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 73)의 제조에 대해 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 579 (M+H).
단계 2. (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로 -1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00435
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부터 출발하여 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 165, 단계 1-2)의 제조에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 491 (M-H).
단계 3. (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로프로필메틸-4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00436
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민으로부 터 출발하고, 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산을 시클로프로판 카르복시알데히드로 대체하여 (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 102)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 547 (M+H).
실시예 175
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00437
단계 1. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00438
시클로펜탄카르복스알데히드를 4-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 19)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 표제 화합물을 단리하였다. MS (ES+): 707 (M+H).
단계 2. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00439
메탄올 (5 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b] 아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 mmol)의 용액에 5 N 수산화나트륨 (14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 5 M HCl을 사용하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)를 사용하여 유기물을 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 분리된 시스 및 트랜스 이성질체를 획득하였다. MS (ES+): 679 (M+H).
실시예 176
(S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00440
단계 1. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00441
펜탄-3-올을 4-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르 (실시예 18)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 737 (M+H).
단계 2. (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00442
메탄올 (5 mL) 중 (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (0.14 mmol)의 용액에 5 N 수산화나트륨 (14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 5 M HCl을 사용하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)를 사용하여 유기물을 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (0-5％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 분리된 시스 및 트랜스 이성질체를 획득하였다. MS (ES+): 723 (M+H).
실시예 177
(S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00443
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로부터 출발하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 1-3) (메틸-2-(N-이소프로폭시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트의 다른 제조)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따른 다음, 실시예 3, 단계 6-17로 진행시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 543 (M+H).
실시예 178
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00444
(S)-tert-부틸 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177)로 대체하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 18-19)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 525 (M+H).
실시예 179
(S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00445
단계 1. (S)-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00446
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.40 g, 1.89 mmol)를 디클로로에탄 (3.0 mL) 중 3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (0.096 mL, 0.69 mmol), 아세트산 (0.030 mL, 0.625 mmol) 및 (S)-tert-부틸 5-아미노-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 13) (0.215 g, 0.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0→30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.32 g, 98％)을 수득하였다. MS (ES+): 521 (M+H).
단계 2. (S)-5-[시아노-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00447
THF (2 mL) 중 (S)-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸) 산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.62 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (0.20 g, 1.88 mmol)를 첨가한 다음 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.43 mL, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 65℃에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에테르 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (구배 용리, 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.32 g, 91％)을 획득하였다. MS (ES+): 546 (M+H).
단계 3. (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00448
(S)-5-[시아노-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.31 g, 0.57 mmol)를 무수 톨루엔 (3 mL) 중에서 나트륨 아지드 (0.11 g, 1.70 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.31 g, 2.28 mmol)와 함께 교반하고, 16시간 동안 110℃에서 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 0.1 N HCl로 pH가 6 내지 7이 되도록 하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc 중 5％ 메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g, 81％)을 수득하였다. MS (ES+): 589 (M+H).
단계 4. (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00449
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.19 g, 0.32 mmol) 및 메탄올 (0.065 mL, 1.61 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.084 g, 0.32 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 한번에 첨가한 다음 DEAD (0.06 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 93％)을 수득하였다. MS (ES+): 503 (M+-Boc+H).
실시예 180-185
Figure 112006095407779-PCT00450
단계 1에서의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드를 적절한 시약으로 대체하여 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 179, 단계 1-4)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 하기 표의 실시예 180-185를 제조하였다.
Figure 112006095407779-PCT00451
Figure 112006095407779-PCT00452
실시예 186
(S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00453
단계 1. (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00454
트리플루오로아세트산 (0.37 mL)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 179, 단계 4) (0.14 g, 0.24 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 중에 주입하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-30％)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 98％)을 제공하였다. MS (ES+): 503 (M+H).
단계 2. (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00455
피리딘-4-카르복스알데히드 (0.065 mL, 0.69 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL)과 아세트산 (0.02 mL) 중 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (0.12 g, 0.23 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.29 g, 1.38 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중 0→5％ MeOH)으로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 87％)을 얻었다. MS (ES+): 594 (M+H).
실시예 187
(S)-(3,5-디클로로-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00456
실시예 186, 단계 1에서의 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-5-[(3,5-디클로로-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 576 (M+H).
실시예 188
(S)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00457
실시예 186, 단계 1에서의 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-7-메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 181)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 592 (M+H).
실시예 189
(S)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00458
실시예 186, 단계 1에서의 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-7-메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시 예 183)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 577 (M+H).
실시예 190
(S)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00459
실시예 186, 단계 1에서의 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-7-메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 184)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 590 (M+H).
실시예 191
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00460
실시예 186, 단계 1에서의 (S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 185)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 610 (M+H).
실시예 192
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조니트릴의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00461
시클로펜탄카르복스알데히드를 4-시아노벤즈알데히드로 대체하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 19)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 668 (M+H).
실시예 193
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-{7-메틸-1-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일}-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00462
무수 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로- 벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조니트릴 (실시예 192) (0.13 g, 0.19 mmol), 나트륨 아지드 (0.04 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 20시간 동안 110℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 0.1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH/EtOAc (0-20％)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 82％)을 제공하였다. MS (ES+): 711 (M+H).
실시예 194
(S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조니트릴의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00463
시클로펜탄카르복스알데히드를 2-시아노벤즈알데히드로 대체하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 19)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 668 (M+H).
실시예 195
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조니트릴의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00464
시클로펜탄카르복스알데히드를 3-시아노벤즈알데히드로 대체하여 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (실시예 3, 단계 19)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 668 (M+H).
실시예 196
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00465
피리딘-4-카르복스알데히드를 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하여 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 191)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 573 (M+H).
실시예 197
(S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00466
단계 1. (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00467
피리딘-4-카르복스알데히드를 (4-포르밀-시클로헥실)아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 191)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 687 (M+H).
단계 2. (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00468
메탄올 (1 mL) 중 (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.1 mmol)의 용액에 4 N 수산화나트륨 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 pH가 6 내지 7이 되도록 하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc 중 5％→20％ 메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 673 (M+H).
실시예 198
(S)-4-{7-메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00469
실시예 175, 단계 1에서의 (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민을 (S)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민으로 대체하여 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2- 메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-시클로헥산카르복실산 (실시예 175)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 199
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00470
단계 1. (S)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00471
(S)-5-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸- 2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 185)로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (실시예 186, 단계 1)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 519 (M+H).
단계 2. (S)-(9-브로모-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00472
아세트산 (2 mL) 중 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 (0.53 g, 1.02 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.22 g, 1.22 mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (헥산 중 5→40％ EtOAc)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.49 g, 83％)을 제공하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
단계 3. (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00473
디옥산 (5 mL) 중 (S)-(9-브로모-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.39 g, 0.65 mmol)의 용액을 메틸보론산 (0.12 g, 1.96 mmol), 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드 (0.05 g, 0.06 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.35 g, 2.32 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 질소로 퍼징하고 실온에서 15분 동안 교반한 다음 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (헥산 중 0→30％ EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.32 g, 90％)을 제공하였다. MS (ES+): 533 (M+H).
단계 4. (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테 트라졸-5-일)-아민의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00474
디클로로에탄 (2 mL) 중 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (0.08 g, 0.15 mmol) 및 피리딘-4-카르복스알데히드 (0.045 mL, 0.45 mmol)를 사용하여 15시간 동안 실온에서 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중 0→5％ MeOH)으로 정제하여 표제 화합물 (0.09 g, 91％)을 제공하였다. MS (ES+): 624 (M+H).
실시예 200
(S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00475
피리딘-4-카르복스알데히드를 시클로프로판카르복스알데히드로 대체하여 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 199)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 587 (M+H).
실시예 201
(S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00476
단계 1. (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00477
피리딘-4-카르복스알데히드를 (4-포르밀-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 (S)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 199)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 701 (M+H).
단계 2. (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00478
메탄올 (1 mL) 중 (S)-(4-{5-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.1 mmol)의 용액에 4 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열 하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 pH가 6 내지 7이 되도록 하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc 중 5％→10％ 메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 687 (M+H).
실시예 202
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00479
단계 1. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00480
(S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148, 단계 2)으로 대체하고, 피리딘-4-카르복스알데히드를 4-포르밀 메틸 벤조에이트로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 715 (M+H).
단계 2. (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 제조.
Figure 112006095407779-PCT00481
메탄올 (1 mL) 중 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (0.1 mmol)의 용액에 4 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 pH가 6 내지 7이 되도록 하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc 중 5％ 메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 701 (M+H).
실시예 203
(S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00482
실시예 202, 단계 1에서의 4-포르밀 메틸 벤조에이트를 3-포르밀 메틸 벤조에이트로 대체하여 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 (실시예 202)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 701 (M+H).
실시예 204
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-부티르산의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00483
실시예 202, 단계 1에서의 4-포르밀 메틸 벤조에이트를 숙시닉 세미알데히드로 대체하여 (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5- 일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 (실시예 202)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 653 (M+H).
실시예 205
(S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조니트릴의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00484
(S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민을 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 148, 단계 2)으로 대체하고, 피리딘-4-카르복스알데히드를 4-시아노벤즈알데히드로 대체하여 (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (실시예 186, 단계 2)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표 제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 682 (M+H).
실시예 206
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{7,9-디메틸-1-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 합성.
Figure 112006095407779-PCT00485
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-{7-메틸-1-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일}-아민 (실시예 193)의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 725 (M+H).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006095407779-PCT00486
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 결합, C=O 또는 S(O)t이고; 여기서, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 히드록시, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, -O-헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬-O-C(O)NR7R8, C1-C6 알킬-NR7C(O)NR7R8 및 C0-C6 알킬COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y가 S(O)t인 경우에 R1은 히드록시가 아니고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 탄소 원자에만 결합되고, 수소, 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, C0-C6 알킬NR11R12, C0-C6 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬시클로알킬, 페닐, C0-C6 알킬아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기이고; 여기서, 2개의 독립적으로 선택된 R2기는 임의로 같은 자리에 이치환되고;
    R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 화학식 -NR4aR4b로 나타내어지는 기이고; 여기서, R4a는 헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭 또는 C2-C6 알케닐헤테로시클릭기이고, 여기서, 각각의 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록실, 할로겐, -NR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C0-C6 알킬CN, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알킬, -OC(O)NR11R12, C1-C6 알킬NR11R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, C1-C6 알킬기는 -OR10 또는 C(O)OR10, C0-C6 알킬NO2, C0-C6 알킬NR11SO2R12, C0-C6 알킬C(O)NR11R12, C0-C6 알킬NR11C(O)R12, C0-C6 알킬NR11C(O)OR12, C0-C6 알킬NR11C(O)NR10R12, C0-C6 알킬NR11CHR10CO2R12, C0-C6 알킬C(O)OR11, C0-C6 알킬SO2NR11R12, C0-C6 알킬S(O)tR11, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로 임의로 치환되고, C0-C6 알킬헤테로시클릭기의 헤테로사이클은 할로, C1-C6 알킬, 옥소, -CO2R11 및 -NR11R12로 임의로 치환되고; R4b는 C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 옥소, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬알코올 및 C1-C6 알킬알코올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기, 또는 하위기 각각은 옥소, 알킬옥시, 아릴옥시로 임의로 치환되고; 임의의 2개의 R5기는 결합하여 이들이 부착되어 있는 페닐 고리 (A-고리)와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되고 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 융합된 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, COR7, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR7R8, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬-O-C(O)NR7R8, C1-C6 알킬-NR7C(O)NR7R8 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR7R8, C1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테 로시클릭, -OC1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴기는 히드록시, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 결합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가지고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된, 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R10, R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭기는 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12는 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소, C1-C6 알킬, COR7 및 -SO2R7로 임의로 치환된, 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n, m 및 q가 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, p가 1이고, n이 0이고, Y가 C(O)이고, R1이 히드록시, 수소, C1-C6 알킬, C0-C6 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬아릴, -O아릴, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, -OC1-C6 알킬, -OC0-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬시아노, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC3-C8 시클로알킬CO2R11, -OC1-C6 알킬히드록시, -OC1-C6 알킬NR7R8 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C0-C3 알킬알코올, C0-C3 알킬아민, C0-C3 알킬COOH, C0-C3 알킬CONH2, C0-C3 알킬시아노 및 C0-C3 알킬C(O)OC1-C3 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, p가 1이고, n이 0이고, Y가 결합이고, R1이 C1-C6 알킬, C0- C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 할로알킬, C0-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CO2R11, C1-C6 알킬시클로알킬CO2R11, C1-C6 알킬알코올 및 C1-C6 알킬NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C0-C3 알킬알코올, C0-C3 알킬아민, C0-C3 알킬COOH, C0-C3 알킬CONH2 및 C0-C3 알킬시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 1이고, R3a 및 R3b 둘 다 수소이고, R4가 NR4aR4b이고, 여기서, R4b는 3,5-비스트리플루오로메틸벤질이고 R4a는
    Figure 112006095407779-PCT00487
    (여기서, 각각의 R은 할 로겐, C0-C6 알킬알코올, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C0-C6 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬CN, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬NR11R12, C1-C6 알킬C(O)NR11R12 및 C1-C6 알킬C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. (S)-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 1-에틸-2-메틸-프로필 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르,
    (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아미노]-테트라졸-2-일}-에탄올,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-에틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
    (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
    (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
    (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (+/-)-이소프로필 6-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(1H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실레이 트,
    (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (+/-)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (S)-6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-이소프로필 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (S)-이소프로필 5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸 )-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트,
    (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-1,2,3,5,6,7,8,9-옥타히드로-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
    (S)-5-(9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-3,3-디메틸-펜탄산,
    (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-2,3,4,5,7,8,9,10-옥 타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-9-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (R)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미 노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르,
    (S)-9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
    (S)-(1-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3-푸란-2-일메톡시)-프로판-2-온,
    2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-1-페닐-에탄올,
    2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-페닐-에탄올,
    (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
    (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
    (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
    (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
    (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-벤조산,
    (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5- 일)-아민 히드로클로라이드,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
    (S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-벤조산,
    (S)-5-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-티오펜-2-카르복실산,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(5-피리 딘-4-일메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민,
    (S)-(4-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일메틸}-시클로헥실)-아세트산,
    (S)-2-{9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-에탄올,
    (S)-9-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(5-벤질-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일]-아민,
    (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로펜틸메틸-11-메틸- 2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-1H-나프토[2,3-b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-티오펜-2-카르복실산,
    (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1,7-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-(7-메틸-1-티아졸-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[7-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(1-벤질-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-5-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸},
    (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-페닐)-아세트산,
    (S)-4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-부티르산,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피페리딘-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민,
    (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    (S)-(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-피페리딘-1-일)-아세트산,
    (S)-3-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-2-메틸-프로피온산,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-(2-메틸-2H-테트라졸- 5-일)-아민,
    (S)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-아세트산,
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-[1-(2-벤질옥시-에틸)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
    (S)-2-{5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에탄올,
    (S)-5-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(7-메틸-1-티아졸-2-일메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민,
    (S)-(2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에톡시)-아세트산,
    (S)-아세트산 2-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸 -5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-에틸 에스테르,
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[7-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-아미노-에틸 에스테르,
    (S)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민, 및
    (S)-[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-시클로프로필메틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아민 히드로클로라이드,
    및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 포함하는 치료 유효 조성물을 CETP 활성의 조정이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CETP 활성의 조정 방법.
  9. 제8항에 있어서, CETP 활성의 조정이 LDL-콜레스테롤의 감소를 야기하는 방법.
  10. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 포함하는 치료 유효 조성물을 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법.
  11. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 포함하는 치료 유효 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  12. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화 물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 혈장 LDL-콜레스테롤의 감소가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤의 감소 방법.
  13. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 고수준의 혈장 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 고수준의 혈장 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방 방법.
  14. 제1항에 따른 화합물, 및 담체, 희석제 및 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물.
  15. 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제 제조시 제1항에 따른 화합물의 용도.
KR1020067027076A 2004-06-24 2005-06-23 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 KR100859223B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067027076A KR100859223B1 (ko) 2004-06-24 2005-06-23 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/582,708 2004-06-24
US60/627,241 2004-11-12
US60/664,862 2005-03-24
KR1020067027076A KR100859223B1 (ko) 2004-06-24 2005-06-23 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070031950A true KR20070031950A (ko) 2007-03-20
KR100859223B1 KR100859223B1 (ko) 2008-09-18

Family

ID=41622082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067027076A KR100859223B1 (ko) 2004-06-24 2005-06-23 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100859223B1 (ko)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100859223B1 (ko) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005258241B2 (en) Compounds and methods for treating dyslipidemia
JP7311228B2 (ja) Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
US6706720B2 (en) Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1732933B1 (en) Compounds for treating dyslipidemia
BRPI0616575A2 (pt) compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção
JP4773969B2 (ja) 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
CN101248071A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的二环哌嗪
KR100859223B1 (ko) 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
ZA200610093B (en) Compounds and methods for treating dyslipidemia

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120830

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130830

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140828

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150630

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee