KR20070026652A - 의료용 접착제 및 조직 접착 방법 - Google Patents

Abstract

다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는 이소시아네이트가 캡된(capped) 분자 혼합물을 포함하는 접착제. 바람직하게는, 상기 작용기는 히드록실기이다. 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이다. 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성이다. 전술한 바와 같이, 분자 혼합물은 바람직하게는 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1 이상이고, 더욱 바람직하게는, 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.5 이상이다. 역시 전술한 바와 같이, 분자 혼합물은 바람직하게는 대략 1 내지 대략 100 센티푸아즈 범위의 점성도를 갖는다. 분자 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉하여 가교된 폴리머 망구조를 형성한다. 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성 및 생분해성이다. 가교된 폴리머 망구조는 전구체 분자 및 다-아민 작용기 전구체를 포함하는 분해 산물로 분해된다.

Description

의료용 접착제 및 조직 접착 방법{MEDICAL ADHESIVE AND METHODS OF TISSUE ADHESION}

본 발명은 일반적으로 의료용 접착제 및 조직 봉합 방법에 관한 것이며, 특히, 의료용 접착제 및 이소시아네이트 작용기 분자 또는 프리폴리머 혼합물을 조직에 가하는 조직 접착 방법에 관한 것이다.

미국에서는 매년 대략 1천 백만 건의 외상이 응급실 의사에 의해 치료된다. 외상은 기도 감염과 함께 사람들이 병원을 찾는 가장 흔한 원인이다. 기존의 조직 봉합 방법 (예컨대, 봉합술 및 스테이플;sutures and staples)은 방수(fluid-tight) 봉합이 불가능하고, 미세수술에 적용하기에 부적합하며, 제거를 위한 2차 수술이 필요하고, 염증 및 감염 위험이 높으며, 그리고 유착(insertion) 과정에서 큰 흉터 및 조직 손상이 동반되는 등 여러 가지 한계를 가진다. 의료용 테이프를 이용하는 경우도 있으나, 의료용 테이프는 약한 강도 및 조직에 대한 접착성 문제라는 한계를 갖고 있다. 열상을 봉합하는 처치시에 종종 국소 마취 주사가 필요하고 주사 바늘을 사용하는 것은 이미 겁에 질린 환자에게 고통을 줄 수 있다. 예컨대, McCaig LF, "National Hospital Ambulatory Medical Care Survey : 1992 Emergency Department Summary," Vital Health Stat., 1994,245, 1-12; 및 Eland JM, Anderson JE, "The Experience of Pain in Children , " : Jacox AK, ed. Pain, Boston, Mass: Little Brown & Co.,1997 453-473을 참조하라. 또한, 상처 봉합 수복은 고통스럽고 시간이 걸린다. 오랫동안, 의사들은 시간이 적게 걸리고, 추가 수술이 필요없으며, 환자의 불편을 최소화하고, 그리고 미용상으로도 우수한 결과를 보이는 상처 수복 방법을 찾아 왔다.

이러한 목표를 이루기 위한 시도로, 생물학 및 합성 조직 접착제들이 개발되어 왔다. 생물 조직용 접착제는 연질 (연결) 조직 접착에서 경질 (경화된) 조직 접착에 이르는 범위에 적용된다. 연질 조직 접착제는, 예를 들어, 상처를 닫고 봉합하는 데 있어 외부 및 내부 모두에 사용된다. 경질 조직 접착제는, 예를 들어, 치아 및 뼈의 보철물 접착에 사용된다. 이러한 조직 접착제에 관하여, 기계적 맞물림(mechanical interlocking), 흡착, 확산 이론, 및 전자 이론을 포함하는 4 개의 주된 접착 메커니즘이 제시되어 있다. 기계적 맞물림은, 접착 방식으로 접착제를 기질 표면의 불규칙 또는 다공성 표면 내로 침투시키는 것과 관련되어 있다. 흡착 이론은 밀착된 대향 분자 결합이 이루어지면, 원자 및 분자 상호작용력이 강력한 결합을 형성한다는 사실에 기반한 것이다. 확산 이론에서는 폴리머를 기질에 접착한 다음 각각 폴리머 분자 또는 대향면을 가로지르는 단편의 상호 확산이 요구된다고 보고있다. 끝으로, 전자 이론에 의하면 접착제와 접착부위(adherent) 사이의 전자 전이가 정전기력을 유도하는 결과로 강한 내부 접착을 이룬다고 본다.

유감스럽게도, 현재 사용되는 조직 접착제에는 큰 한계가 있다. 예를 들어, 피브린 아교와 같은 생물 조직 접착제는 유용한 경우도 있지만, 자가 조직에서 얻 어지는 관계로 매우 고가이다. 또한, 피브린 아교는 상대적으로 약한 장력 문제 및 생산 과정이 노동-집약적이라는 문제가 있다. 더군다나, 사람의 혈액으로부터 얻는 피브리노겐 및 트롬빈에는 후천성 면역 결핍 증후군 및/또는 간염과 같은 바이러스성 감염의 우려가 있다. 예를 들어, Spotniz WD, "History of Tissue Adhesives ," Sierra D, Saits R, editors, Surgical Adhesives and Sealants, Current Technology and Applications, USA: Technomic, 1996; 및 Borst AH 외, "Fibrin Adhesive: An Important Hemostatic Adjunct in Cardiovascular Operations , " J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1982,84, 548-553을 참조하라.

합성 및 반-합성(semi-synthetic) 외과용 접착제, 가령 시아노아크릴레이트, 우레탄 프리폴리머, 및 젤라틴-레조르시놀-포름알데히드도 소개되어 왔다. 예를 들어, Tseng Y-C 외, "In Vivo Evaluation of 2- cianoacrylates as Surgical Adhesives ," J. Appl. Biomater, 1990,1, 11-22; Kobayashi H. 외, "Water - curable and Biodegradable Prepolymer ," J. Biomed. Mater. Res., 1991,25, 1481-1494; Matsuda T 외, "A Novel Elastic Surgical Adhesive , Design Properties and In Vivo Performance ," Trans. Am. Soc. Artif. Intern.Organ., 1986,32, 151-156; 및 Matsuda T 외, "Department of a Compliant Surgical Adhesive Derived from Novel Flurinated Hexamethyiene Diisocyanate ," Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organ., 1989,35, 381-383를 참조하라. 그러나, 이러한 합성 아교는 세포 독성, 낮은 분해율, 및 지속적으로 방출되는 분해 산물 (가령 시아노아크릴레이트 폴리머 및 젤라틴-레조르시놀-포름알데히드로 인한 포름알데히드, 그리고 폴리 우레탄으로 인한 방향족 디아민)로 인하여 유발되는 만성 염증을 포함하는 여러 가지 단점이 있다. 예를 들어, Braumwald NS 외, "Evaluation of Crosslinked Gelatin as a Tissue Adhesive and Hemostatic Agent : An Experimental Study ," Surgery. 1966,59, 1024-1030; 및 Toriumi D, "Surgical Tissue Adhesive : Host Tissue Response, Adhesive Strength and Clinical Performance ," Sierra D 및 Saits, R, ed. Surgical Adhesives and Sealants Current Technology and Applications, USA: Technomic, 1996: 61-69를 참조하라. 일반적으로, 합성 아교는 내부 접착 용도로는 부적합하다.

시아노아크릴레이트 매크로모노머는 주지의 "강력 순간 접착제"에 사용되는 것과 유사한 화학을 통해 물과 접촉한 상태에서 중합한다. 그러나, 전술한 문제점 외에도, 시아노아크릴레이트 폴리머 내의 시아노아크릴레트기의 사용에 있어서 제형의 다양성이 제한되며, 물질 내 다른 작용기는 반드시 초민감성(hypersensitive)인 시아노아크릴레이트와 융화될 수 있는 것이어야 한다. 밀봉 및 분해를 위해 아크릴레이트-작용기 폴리에틸렌 글리콜이 (폴리에틸렌 글리콜 전구체 내에 젖산 또는 글리콜산 반복 유니트와 결합하여) 사용된다. 그러나, 경화시에 자외선 또는 다른 방사선 조사가 필요하다. 광선의 투과 깊이의 제한이 있다면, 방사선 경화의 경우 상기 기술을 광원에 대해 쉽게 영향을 받는 얇은 필름에 대해 사용하는 것이 제한을 받는다.

따라서 생체 조직 결합용의 개선된 접착제 및 조직 접착 방법을 개발하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 유기체 조직에 접착제를 가하는 방법을 제공한다. 상기 방법에는 유기체 조직에 분자 혼합물을 가하는 단계가 포함된다. 분자 혼합물에는 말단에 이소시아네이트 작용기를 갖는 분자가 포함된다. 분자 혼합물은 평균 이소시아네이트 작용기수(functionality)가 2.1 이상이어서 가교결합 (또는 경화)이 가능하다. 더욱 바람직하게는, 혼합물의 평균 이소시아네이트 작용기수는 2.5 이상이다. 바람직하게는, 분자 혼합물은 대략 1 내지 대략 100 센티푸아즈의 점성도를 갖기 때문에, 예컨대, 가용 온도 범위 (보통, 대략 0℃ 내지 대략 40℃)에서 용이하게 조직에 적용이 가능하다. 일반적으로, 분자 혼합물은 가용 온도 범위에서 적용가능하고 분리가능해야 한다.

분자 혼합물은 가교된 폴리머 망구조를 형성하거나 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉된 상태로 경화된다. 유기체 조직 상에 또는 내에 충분한 물이 존재하기 때문에 보통은 경화시 물을 가할 필요가 없다. 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성이고 생분해성이다. 가교된 폴리머 망구조는 분자로 생분해되거나 분해 산물이 생체적합성이다.

혼합물의 모든 분자가 혼합 상태로 있을 필요는 없다. 예를 들어, 분자의 혼합은 적용 직전 또는 적용 중에 할 수 있다.

일 구체예에 있어서, 분자 혼합물에는 리신 트리-이소시아네이트 또는 리신 트리-이소시아네이트 유도체 (가령, 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르)가 포함된다.

바람직하게는, 분자 혼합물에는, 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는, 이소시아네이트가 캡된(capped) 분자 혼합물이 포함된다. 본 명세서에서, "다-작용기"라는 용어는 2 (이-작용기) 또는 그 이상의 작용기수를 갖는 화합물을 가리킨다. 폴리 우레탄 프리폴리머가 이런식으로 합성될 수 있다. 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이다. 게다가, 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성이다. 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체는, 예를 들어, 생체적합성 아미노산 또는 아미노산의 생체적합성 유도체일 수 있다. 다-작용기 전구체 분자에는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아미노산 (보통, 50 개를 넘는 아미노산들이 결합되어 있으며, 예컨대 단백질 및/또는 폴리펩티드가 포함됨), 지방족 폴리에스테르 (예컨대, 폴리젖산, 폴리글리콜산 및/또는 폴리카프로락톤이 포함됨), 당류 (예컨대 당이 포함됨), 다당류 (예컨대 전분), 지방족 폴리카보네이트, 폴리안하이드라이드, 스테로이드 (예컨대, 하이드로코르티손), 글리세롤, 아스코르브산, 아미노산 (예컨대, 리신, 티로신, 세린, 및/또는 트립토판), 또는 펩티드 (보통, 2 내지 50 개의 아미노산이 결합) 중 하나 이상이 포함된다.

일 구체예에 있어서, 다-작용기 전구체 분자에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함되며, 다-이소시아네이트 작용기 분자에는 리신 디-이소시아네이트 에틸 에스테르 또는 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르 중 하나 이상이 포함된다. 다-작용기 전구체 분자는 슈가 가령 포도당을 더 포함할 수 있다.

다-작용기 전구체 분자가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 경우에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 10,000 미만의 수 평균 분자량을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 2,000 미만의 수 평균 분자량을 갖는다. 가장 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 1,000 미만의 수 평균 분자량을 갖는다. 본 발명의 일부 구체예에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 대략 50 내지 대략 1,000 범위의 수 평균 분자량을 갖는다.

바람직하게는, 본 발명의 분자 혼합물은 2 분 미만의 시간 내에 가교된 폴리머 망구조를 형성한다. 더욱 바람직하게는, 분자 혼합물은 1 분 미만의 시간 내에 가교된 폴리머 망구조를 형성한다. 본 발명의 분자 혼합물이 유기체 조직과 접촉한 상태에서 이루어지는 경화의 결과로 얻어지는, 가교된 폴리머 망구조는 바람직하게는 치유가 일어나는 동안에 생분해된다. 예를 들어, 바람직하게는 가교된 폴리머 망구조는 치료가 충분히 진행되어 상처 또는 절개부가 닫히게 될 때까지 열상 또는 절개 조직에 밀착되어 유지된다. 일 구체예에 있어서, 예를 들어, 가교된 폴리머 망구조의 대략 2/3 이상이 생분해되어 없어지는 데에는 대략 7 내지 대략 30 일이 걸리며, 더욱 바람직하게는 대략 7 내지 대략 14 일이 걸린다.

본 발명은 또한 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는, 이소시아네이트가 캡된 분자 혼합물이 포함되는 접착제를 제공한다. 바람직하게는 상기 작용기는 히드록실기이다. 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이다. 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용 기 전구체도 또한 생체적합성이다. 전술한 바와 같이, 분자 혼합물은 바람직하게는 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1 이상이고, 더욱 바람직하게는, 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.5 이상이다. 또한, 전술한 바와 같이, 분자 혼합물은 바람직하게는 대략 1 내지 대략 100 센티푸아즈 범위의 점성도를 갖는다. 분자 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉한 상태로 가교된 폴리머 망구조를 형성한다. 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성이고 생분해성이다. 가교된 폴리머 망구조는 전구체 분자 및 다-아민 작용기 전구체를 포함하는 분해 산물로 분해된다.

본 발명은 또한 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는, 이소시아네이트가 캡된 프리폴리머 혼합물이 포함되는 접착제를 제공한다. 다시 말하지만, 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이다. 또한, 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성이다. 다-작용기 전구체 중 적어도 하나는 수 평균 분자량이 50 이상인 생체적합성 유연성 폴리머이다. 전술한 바와 같이, 프리폴리머 혼합물은 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1이다. 프리폴리머 혼합물은 바람직하게는 가용 온도 범위에서 조직에 적용하기 위해 분리가능한 비-고체이다. 프리폴리머 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉한 상태에서 가교된 폴리머 망구조를 형성한다. 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성이고 생분해성이다. 가교된 폴리머 망구조는 전구체 분자 및 다-아민 작용기 전구체를 포함하는 분해 산물로 분해된다.

전술한 다른 조직 접착 메커니즘에 더하여, 본 발명의 접착제는 조직에 대한 화학 (공유) 결합 가능성을 보여준다. 예를 들어, 접착제 상의 반응성 이소시아네이트기는 조직 내 히드록실기 또는 자유 아민기와 같은 반응기와 반응하여 공유 결합 (즉, 우레탄 결합 또는 우레아 결합)을 형성한다. 또한, 이소시아네이트기는 조직내 및 조직상에 원래부터 존재하는 습기하에 가교된 폴리머 망구조를 형성한다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 접착제, 그로부터 형성된 생분해성 가교된 폴리머 망구조 및 상기 폴리머 망구조의 생분해성 산물은 바람직하게는 생체적합성이다. 본 명세서에서, "생분해성"이라는 용어는 일반적으로는 사용된 환경에서 시간에 따라 분해되는 (특히 무독성 분해 산물로) 접착제의 특성을 가리킨다. 본 명세서에서, "생체적합성"이라는 용어는 일반적으로 생체 조직 또는 생체 시스템과의 융화되는 특성을 가리킨다. 이러한 관점에서, 접착제, 폴리머 망구조 및 본 발명의 분해 산물은 바람직하게는 실시 필요량에 있어서 접촉/노출 기간 동안 실질적으로 무독성 및/또는 생체 조직 또는 생체 시스템에 실질적으로 무손상이다. 더욱이, 이러한 물질은 바람직하게는 실시 필요량에 있어서 접촉/노출 기간 동안 실질적으로 면역 반응 또는 거부 반응을 유발하지 않는다.

의학 분야에서 조직 봉합 및 그 외 용도로 현재 사용되고 있는 여타 접착제와는 달리, 본 발명의 접착제는 상대적으로 강한 장력을 가지며 조직에 대해 상대적으로 강한 결합을 형성하면서도, 반면에, 기존의 여타 접착제들에서 보이는 세포독성, 낮은 분해율 및 염증과 같은 문제들을 줄이거나 없앴다. 본 발명의 접착제 및 방법은 조직 봉합에 있어 침투를 최소화한 수단을 제공한다. 예컨대, 일반적으로 조직에 기계적인 손상을 주지 않고 감염 가능성을 낮추어 준다. 본 발명의 접착 제는 상대적으로 합성이 용이하며 잠재적으로라도 유해한 용매를 필요로 하지 않는다.

일 구체예에 있어서, 본 발명은 조직 접착제 용도로 적합한, 생체적합성이고 생분해성인 리신-디-이소시아네이트- (LDI-) 또는 리신-트리-이소시아네이트- (LTI-)에 기반한 우레탄 폴리머/프리폴리머를 제공한다. LDI-폴리 우레탄 접착제 또는 아교는, 예컨대, 용매없이 LDI, 폴리에틸렌 글리콜 (때때로 PEG로 불리움) 및 포도당으로부터 용이하게 합성된다. 분해 산물은 리신, PEG, 포도당 및 에탄올이다. LDI-폴리 우레탄 조직 접착제 및 다른 본 발명의 접착제는 상처 회복에 걸리는 시간을 줄여주며, 유연한 혐수성 보호 코팅을 제공하고 봉합사 제거 처치가 필요 없다. LDI-폴리 우레탄 조직 접착제 및 다른 본 발명의 조직 접착제는 하기의 적절하고도 일반적인 상처 치료 방법에 따를 때 기존의 피부 접착제에 비하여 상대적으로 사용하기 용이하다. 본 발명의 접착제는, 예를 들어, 환자, 및 특히 소아에 있어, 기존의 또는 전통적인 수복 방법보다 "아교 접착"이라는 개념이 더 받아들이기 쉬울듯하기 때문에 기존의 수복 방법 가령 봉합술(suture)보다 사용하기 편리하다.

게다가 LDI-기반 폴리 우레탄 조직 접착제 및 다른 본 발명의 조직 접착제의 계수 또는 견고도는 인간과 동물 모두에 있어서 연질 (연결) 조직 접착제 (예컨대, 열상 및/또는 절개부를 닫을 때 봉합술 및 스테이플을 대체하는 피부 접착제로서) 및 경질 (경화된) 조직 접착제 (예컨대, 골 또는 치과용 접착제로서)로의 사용시 쉽게 조절이 가능하다.

조직 접착제는 조직에 적용함에 있어서 바람직하게는 액체 또는 그 외 분리가능한 상 (가령, 유체-유사 겔)이다. 또한, 상기 접착제는 습기의 존재하에 생체 조직에 가하여 결합될 때 상대적으로 빨리 굳는다. 또한, 조직 접착제는 효과적인 조직 접착을 위한 필요량에 있어서 바람직하게는 국지적으로도 흥분성이 없고 구조적으로도 무독성이다. 게다가, 치유 과정에서 접착제의 방해를 받지 않기 위해서는, 가령, 상처 봉합에 있어 경화된 접착제는 적절한 유연성 및 분해성이 요구된다. 본 발명의 조직 접착제는 상기 기준들을 만족시킨다.

일반적으로, 본 발명의 접착제에는 말단 이소시아네이트 작용기를 갖는 분자 혼합물이 포함된다. 분자 혼합물은 2를 초과 (분자당 또는 사슬당)하는 평균 이소시아네이트 작용기수를 갖고, 바람직하게는 가교결합 (또는 경화)이 가능하도록 2.1을 초과하는 값을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 혼합물의 평균 이소시아네이트 작용기수는 2.5 이상이다. 비록 본 발명의 접착제로 상대적으로 작은 분자량의 분자 가령 리신 트리-이소시아네이트 또는 리신 디-이소시아네이트 및 트리-이소시아네이트의 조합을 사용하는 것이 가능하다 하여도, 본 발명의 접착제는 바람직하게는 이소시아네이트 캡된 폴리머/프리폴리머의 혼합물 형태로 적용한다. 이러한 분자의 일반적 예시도는 도 1에 도시되어 있다. 이러한 프리폴리머는, 예컨대, 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

전술한 바와 같이, 가령 도 1에 보인 것과 같은 분자의 이소시아네이트 캡은 가교결합이 가능하고 조직내 히드록실기 및 아민기에 공유결합함으로써 조직에의 접착력을 향상시켜줄 수 있다. 다-이소시아네이트 작용기 분자와 반응하여 이러한 분자의 "중간" 또는 내부 사슬부(들)를 형성하는 전구체 화합물은 바람직하게는 접착제의 점성도 및 경화된 폴리머 망구조의 탄성도와 같은 물리적 특성의 조절이 가능하도록 선택되어야 한다.

예를 들어, 경화된 폴리머 망구조의 물리적 특성은 접착제의 총 또는 평균 작용기수 (사슬 하나당 이소시아네이트 말단의 평균 개수), 가교결합 사이의 분자량 (즉, 프리폴리머 내 이소시아네이트기 사이의 분자량), 방향족 작용기를 포함하는 프리폴리머에 있어 프리폴리머의 방향족 함량 (가령, 생체적합성 아미노산 티로신을 가하여 결합됨), 및 프리폴리머 내 수소 결합 작용기 개수 (가령, 우레아기 및 우레탄기)에 의해 조절할 수 있다. 예를 들어, 작용기수 (가령, 전구체 내 다량의 이소시아네이트-캡된 슈가를 사용함으로써)를 늘림으로써 상대적으로 높은 계수 (견고도)를 갖는 가교된 폴리머 망구조를 얻을 수 있다. 가교결합 지점 사이의 분자량 증가 (예컨대, 높은 분자량의 PEG "스페이서(spacer)"를 결합시킴으로써), 수소 결합 작용기의 개수 감소, 또는 방향족 함량의 감소는 본 발명 접착제에 의해 형성되는 가교된 폴리머 망구조의 계수를 낮추어 준다. 그러므로, 당업자는 원제형에 공지의 변형을 가하여 넓은 범위로 접착 결합의 특성들을 조절할 수 있다.

또한, 중간 또는 내부 사슬부로서 선택되는 생체적합성 화합물 또는 분자는 접착제의 다른 바람직한 특성을 얻기 위해 선택되기도 한다. 예를 들어, 활성 효소 (단백질)는 가령 특정 세균을 억제 또는 특정 생물학적 기능을 향상시키기 위해 결합될 수 있다. 우레탄 프리폴리머에 단백질 수용액을 가하면 폴리 우레탄 망구조 내로 단백질이 결합 (공유결합)하는 것 (단백질의 자유 아민과 말단 이소시아네이트기의 반응을 통하여)을 촉진한 다는 사실은 공지되어 있다. 이러한 결합은 안정성의 크기를 몇 차원 높여주면서도 단백질의 활성을 보존해 준다. 같은 식으로, 스테로이드 가령 하이드로코르티손 (본 발명의 접착제 내에 결합되어 있음)은 예컨대 항염증제로서의 활성을 위해 결합될 수 있다.

본 발명을 설명하기 위하여, 다음의 분자 또는 구조 성분(building blocks)에 따른 이소시아네이트기 프리폴리머를 포함하는 대표적인 접착제의 연구가 수행되었다: 리신 디-이소시아네이트 에틸 에스테르 또는 LDI (리신의 에틸 에스테르의 포스겐화 반응을 통해 합성) 또는 리신 트리-이소시아네이트 LTI; 포도당 (5 개의 히드록실기 포함) 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG (2 개의 히드록실기 포함). LDI 또는 LTI의 이소시아네이트기는 포도당의 히드록실기와 PEG의 반응을 통해 프리폴리머 사슬을 형성한다. 과량의 LDI 또는 LTI를 사용하여 실질적으로 모두 또는 히드록실기 모두가 이소시아네이트와 반응하여 이소시아네이트-캡된 프리폴리머를 형성하는 것을 확보할 수 있다. 본 발명의 연구에 사용된 분자 구조 성분의 화학 구조식은 도 2에 보였다. 도 3은 이소시아네이트- (LDI-) 캡된 포도당, 이소시아네이트- (LDI-) 캡된 PEG 및 이소시아네이트- (LDI-) 캡된 PEG-포도당-LDI 프리폴리머 분자의 대표적인 예를 도시하고 있다. 휘발성 화합물인 리신 디-이소시아네이트는 본 발명의 폴리머 전구체 내로 결합 함으로써 비휘발성으로 바뀐다 (즉, LDI가 존재하는 것이 아니라 매크로모노머 내에 갇혀있다).

따라서 접착제는 단순하게는 폴리 우레탄 프리폴리머, 즉, 모든 반응성 말단기 (아민 및 히드록실)가 ,가령, 리신 디-이소시아네이트로 캡되어있어, 말단 이소시아네이트기는 많이 잔류하고, 자유 히드록실기나 아미노기는 거의 또는 전혀 남아있지 않은 (추가 반응을 막기위하여) 폴리우레탄 전구체이다. 이러한 프리폴리머를 조직에 노출시키면 자유 아민기 또는 히드록실기와 프리폴리머 내 이소시아네이트기의 반응을 통하여 조직에 폴리머의 공유결합을 형성하게 된다. 게다가, 물은 이소시아네이트기와 반응하여 C0₂를 유리시키고 추가적인 자유 아민기를 형성하여 마지막으로 이소시아네이트와 반응함으로써 가교결합 지점을 형성한다.

일반적으로, 가교결합 지점의 개수는 5 개의 히드록실기를 포함하는 포도당 농도를 통해 우선적으로 조절된다. 상대적으로 고농도의 포도당을 사용하면 가교결합 지점을 늘릴 수 있고 가교된 폴리머 망구조의 계수를 높일 수 있다. 생체적합성이고 일반적으로 유연성인 폴리머 가령 PEG는, 부분적으로, 스페이서 역할을 한다. 본 발명의 접착제에 사용되는 PEG의 분자량을 증가시키면 가교결합 지점들 간 거리가 늘어나며 가교된 폴리머 망구조의 계수가 감소한다.

본 발명의 접착제와는 달리, 시판용 폴리 우레탄 (접착제를 포함하여)은 방향족 이소시아네이트로부터 제조된다. 이의 분해 속도는 생체내 용도로는 (생분해성 접착제로서) 충분히 빠르지 못하며, 시판용 폴리 우레탄 접착제의 분해 부산물에는 독성 방향족 디아민이 포함되어 있다.

리신 디-이소시아네이트는 피리딘의 존재하에 리신의 에틸 에스테르의 포스겐화 반응을 통해 제조된다. 이신 또는 이의 에틸 에스테르와는 달리, LDI는 휘발성이므로 저압에서 증류를 통해 용이하게 정제된다.

몇몇 연구에서는 LDI-기반 폴리머의 생체적합성과 생분해성을 보여주고 있다. 예를 들어, 글리세롤/LDI 프리폴리머에 물을 가하여 폴리머 발포체를 얻었다. 프리폴리머는 글리세롤 내 3 개의 히드록실기 각각을 LDI로 캡함으로써 얻었다. 발포체의 분해는 몇 주에 걸쳐 일어나는데, 60일 후에는 물질의 2/3가 분해되었다. 분해 산물은 주로 리신 및 글리세롤로 판명되었다. 이러한 물질들은 기존의 폴리 우레탄보다 훨씬 빠르게 분해되었다. 아마도, 에스테르기 (리신의)는 우레탄 연쇄를 가수분해되도록 활성화할 것이다. 게다가, 에스테르기는, 일단 가수분해되면, 우레탄 연쇄의 가수분해 속도를 높이는 인-시투 산 촉매 역할을 한다. 뉴질랜드 흰토끼의 골수 간질 세포들 (BSMC's)을 글리세롤/LDI 발포체에 심고, 접착하고 도포하여 관찰하였다. BMSC는 세포를 조절하게에 적합한 수준의 콜라겐을 생산한다 (히드록시 프롤린의 측정을 통해 알아낼 수 있다).

포도당/LDI 발포체를 사용하는 연구들이 더 행해졌다. 이러한 연구에서, LDI를 포도당에 5:2 비율로 첨가하였다. 물을 가하여 견고한 (높은 계수) 발포체 물질을 얻었다. LDI + 포도당 반응의 완결 전에 프리폴리머 시료를 회수(withdrawing)함으로써, 연질의 유연성 발포체를 얻을 수 있었다. 전술한 연구에 있어서, BMSC는 이러한 발포체 위에 심었다. BMSC를 발포체에 접착하였고 또한 그 위에 도포하였다. 포도당-LDI 발포체는, 물질의 가교결합 밀도에 따라 (즉, 연질 발포체는 더 경질의 발포체에 비하여 빨리 분해되었음) 2 내지 3 개월 동안에 걸쳐 슈가 및 리신으로 분해되었다. 더 나아가, 포도당-LDI 발포체의 작은 시료를 뉴질랜드 흰토끼에 이식하였다. 물질 및 주변 조직의 시료들은 2 개월 뒤 제거하였다. 예를 들어, 상기 시료들에서는 폴리젖산/글리콜산 코폴리머를 사용한 대조군 시료에 비하여 더 적은 수의 거대 세포가 관찰되었다.

전술한 폴리머 발포체는 일반적으로 높은 수준으로 가교된 물질이다. 일단 형성되면, 이러한 물질은 재가공할 수 없다. LDI 및 2-작용기 폴리에틸렌 글리콜로부터 얻은 선형 폴리머 (분자량 200 내지 8000)도 합성하였다. 이러한 폴리머는 가공이 가능하기는 하지만, 수용성이다. 열가소성 엘라스토머 (즉, 가공 가능하면서도 불수용성인 폴리머)를 생산하기 위해 티로신, 리신, 또는 트립토판을 사슬 신장제로 사용하여 전술한 폴리 우레탄의 "경질" 단편을 신장시켰다. 이러한 연구에 있어서, 과량 <의 LDI를 다른 아미노산에 첨가하였다. 이의 산물인 LDI-아미노산-LDI 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켰다. 경질 단편 사슬을 연장하는 방법을 사용함으로써 LDI로 부터 불수용성이고 가공가능한 폴리 우레탄을 얻었다.

전술한 가교된 물질은, 비록 첨부된 도 4B에 묘사된 방법의 적용이 가능하다할 지라도, 일반적으로는 접착제로서 바람직하지 못하다. 그럼에도 불구하고, 전술한 연구들을 통해 (a) 이소시아네이트-말단 프리폴리머는 용이하게 합성되며, (b) LDI 및 포도당 또는 글리세롤 중 하나로부터 얻어지는 폴리머 발포체는 2-3 개월 동안에 걸쳐 분해되어, 주로 리신 및 히드록시-작용기 전구체를 만들고, (c) 골수 간질 세포는 LDI에서 유래된 폴리머 발포체 위에 용이하게 접착되고 증식하며, (d) LDI-포도당 폴리머는 생체내 온건(mild) 면역 반응을 일으킨다는 사실들을 알았다.

본 발명 접착제의 바람직한 구체예에는 전술한 바와 같이 조직에 적용하여 가교결합을 하기에 적합한 작용성을 갖는 이소시아네이트 캡된 프리폴리머 혼합물이 포함된다. 방수성이고 생분해성 및 생체적합성인 폴리머 망구조로 경화되는 분리가능한 접착제를 얻기 위하여, 프리폴리머는, 전술한 바와 같은 다-이소시아네이트기 분자 가령 LDI 또는 LTI, 상대적으로 높은 작용기수 (3 개 이상의 반응성 작용기를 가짐)를 갖고 있어 가교결합 지점을 형성하는 분자 가령 글리세롤 또는 슈가, 및 스페이서 분자/작용기 가령 프리폴리머 내부 사슬 내로의 결합을 위한 2 개 이상의 작용기를 갖는 PEG와 결합할 수 있다. 스페이서는 바람직하게는 수 평균 분자량이 50 이상인 폴리머이고, 프리폴리머의 다른 성분에 비하여 농도를 높이면, 낮은 점성도의 접착제로 작용하고/하거나 경화된 폴리머 망구조의 계수 감소를 가져온다.

바람직하게는, 추가 반응을 막기 위하여 접착제 분자의 모든 또는 실질적으로 모든 작용기를 이소시아네이트기로 캡시키거나/작용기화 시키는 것이 좋다. 이러한 관점에서, 합성 과정에서 적어도 화학양론적인 양의 이소시아네이트기, 바람직하게는, 과량의 이소시아네이트기가 사용된다. 도 4A에 보인 바와 같이, 이러한 본 발명의 접착제 (실질적으로 접착제 분자 모두 또는 작용기 모두가 이소시아네이트기로 캡됨)는 사용시까지 장기간 수분이 없는 상태로 방수 용기에 보관할 수 있다. 또한, 도 4B에 보인 바와 같이, 2 칸 용기를 사용하여, 한 칸에는 과량의 히드록실기 (및/또는 아민기)를 갖는 분자 혼합물/프리폴리머를 넣고 다른 칸에는 과량의 이소시아네이트기 (-NCO)를 갖는 분자 혼합물/프리폴리머를 넣어 장기간 보관할 수도 있다. 용기는, 가교된 폴리머 망구조를 형성하기 위해 조직에 적용시 각 칸의 성분을 혼합하기 위한, 당해 기술 분야에 공지된, 혼합 유니트 또는 단위를 포함할 수 있다.

도 1은 본 발명의, 이소시아네이트 캡된 프리폴리머의 일반적 구조를 보여준다.

도 2는 리신 디-이소시아네이트 (LDI), 리신 트리-이소시아네이트 (LTI), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 포도당의 화학식을 보여준다.

도 3은 LDI 캡된 포도당, LDI 캡된 폴리에틸렌 글리콜 및 LDI 캡된 LID-PEG-포도당 프리폴리머의 예시적인 화학식을 보여준다.

도 4A는 접착제 분자의 모든 또는 실질적으로 모든 작용기를 이소시아네이트기로 캡시킨 본 발명 접착제를 포함하는 용기를 보여준다.

도 4B는 1 칸에는 과량의 히드록실기 (및/또는 아민기)를 갖는 분자 혼합물/프리폴리머를 포함하고, 다른 칸에는 과량의 이소시아네이트 (-NCO) 작용기를 갖는 분자 혼합물/프리폴리머를 포함하는 2 칸 용기를 보여준다.

실시예 1

하기의 방법에 따라 대표적인 LDI-기반 폴리 우레탄 조직 접착제 또는 아교를 합성하였다. 접착제를 얻기 위하여, 건조된 둥근 플라스크에서 5 ml PEG 400 (14.09 mmol, -OH 28.18 mmol)에 0.5889 g 포도당 (3.27 mmol, -OH 16.36 mmol)을 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. PEG는 상온에서 액상이며 추가적인 용매 없이 포도당을 녹일 수 있다. 이어서, 4.6 ml 리신 디-이소시아네이트 (LDI, d 1.157, FW 226, 23.55 mmol,-NCO 47.10 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 점성질 용액은 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한(moist) 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 1-2 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 2

또 다른 LDI-기반 폴리 우레탄 조직을 PEG 400 대신 PEG 200을 사용하여 하기의 공정에 따라 합성하였는데, 최종적으로는 실시예 1의 접착제보다 더 견고하고 훨씬 강도 높은 봉합을 생성하였다. 본 방법에서는, 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 0.6 g 포도당 (3 mmol, -OH 15 mmol)을 5 ml PEG 200 (28.18 mmol, -OH 56.35 mmol)에 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이어서, 7 ml LDI (d 1.157, FW 226,35.83 mmol, -NCO 71.67 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 아교는 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 1-2 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 3

실시예 3은, 반응 혼합물에서 포도당 비율을 높이면, 상처 봉합에 걸리는 시 간이 단축되고, 접착 강도가 높아지며, 그리고 최종 생성물이 더 견고해짐을 보여준다. 본 실험에서는, 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 1.8 g 포도당 (10 mmol, -OH 50 mmol)을 5 ml PEG 200 (28.18 mmol, -OH 56.35 mmol)에 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이어서, 10 ml LDI (d 1.157, FW 226,51.19 mmol,-NCO 102.02 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 아교는 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 1 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 4

본 실험에서는 실시예 3의 방법을 대체적으로 따르되, 다만 PEG 200을 PEG 400으로 바꾸어 수행하였다. 본 실험에서는, 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 1.8 g 포도당 (10 mmol, -OH 50 mmol)을 10 ml PEG 400 (28.18 mmol,-OH 56.35 mmol)에 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이어서, 10 ml LDI (d 1.157, FW 226,51.19 mmol,-NCO 102.02 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 용액은 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 1 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 5

본 실험에서는, 리신 디-이소시아네이트 대신에 리신 트리-이소시아네이트를 사용하였다. 리신 트리-이소시아네이트는 시판용을 사용하거나, (a) 다수의 카보디이미드 중 어느 1 개를 사용하여 리신과 에틸렌디아민 (과량)의 커플링 반응을 통해 리신의 아미노아미드 유도체를 만들고, 이어서 (b) 포스겐화 반응을 수행하여 얻을 수 있다. LDI 대신 LTI (리신 트리-이소시아네이트)를 포도당 및 PEG와 반응시켰더니, 물질의 셋업 시간이 현저하게 단축되었으며 (겨우 30초), 접착 강도도 현저하게 높아졌다. 본 실시예의 실험에서는, 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 0.6 g 포도당 (3.33 mmol, -OH 16.67 mmol)을 5 ml PEG 200 (28.18 mmol, -OH 56.35 mmol)에 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이어서, 5 ml LTI (d 1.231, FW 267.25,23.05 mmol, -NCO 69.15 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 용액은 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 30 초 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 6

본 실시예에서는, 실시예 5의 방법을 대체적으로 따르되, 다만 PEG 400을 (PEG 200 대신에) LTI와 반응시켰다. 본 실험에서는, 물질 셋업 시간이 LTI-포도당-PEG 200의 경우와 같았다. 본 실험에서는, 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 0.229 g 포도당 (1.27 mmol, -OH 6.36 mmol)을 5 ml PEG 400 (14.1 mmol, -OH 28.2 mmol)에 첨가하고, 질소로 가득 충전한 후 50℃로 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이어 서, 2.5 ml LTI (d 1.231, FW 267.25, 11.52 mmol, -NCO 34.55 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 고무 격벽을 장치하여 밀봉하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하여, 점성질 용액을 얻었다. 용액은 사용시까지 질소하에서 상온으로 보관하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 30 초 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 7

본 실시예에서는, 2 개의 전구체 용액을 준비한 다음, 습윤 조직편에 적용하기 직전에 혼합하였다. 용액 A는 2.15 g PEG 200 (10.75 mmol, -OH 21.5 mmol)와 4.4 ml LDI (d 1.157, FW 226, 22.53 mmol, -NCO 45.05 mmol)를 48 시간 동안 반응시켜 만들었다. 용액 B는 4.2 g PEG 200 (21 mmol, -OH 42 mmol)와 2.2 ml LDI (11.26 mmol, -NCO 22.52 mmol)를 48 시간 동안 반응시켜 만들었다. 반응 혼합물 상에서, 용액 A는 과량의 LDI를 갖고 있고 용액 B는 과량의 PEG 200을 갖고 있기 때문에, 용액 A 및 B 모두 장기간 보관이 가능하였다. 각 용액을 아교로 사용하기 위하여 동일 부피로 잘 혼합하였다. 용액 A 및 B가 완전히 혼합된 후 (부피비 1:1), 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하였다. 함께 압착하였더니, 조직 편들이 대략 2 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 8

본 실시예에서는, 2 개의 전구체 용액을 다시 한 번 준비한 다음, 습윤 조직편에 적용하기 직전에 혼합하였다. 용액 A는 4 g PEG 400 (10 mmol, -OH 20 mmol)와 4 ml LDI (d 1.157, FW 226, 20.48 mmol, -NCO 40.96 mmol)를 48 시간 동안 반 응시켜 만들었다. 용액 B는 8 g PEG 400 (20 mmol, -OH 40 mmol)와 2 ml LDI (10.23 mmol, -NCO 20.48 mmol)를 48 시간 동안 반응시켜 만들었다. 반응 혼합물 상에서, 용액 A는 과량의 LDI를 갖고 있고 용액 B는 과량의 PEG 400을 갖고 있기 때문에, 용액 A 및 B 모두 장기간 보관이 용이하였다. 각 용액을 아교로 사용하기 위하여 동일 부피로 잘 혼합하였다. 용액 A 및 B가 완전히 혼합된 후 (부피비 1:1), 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하였다. 함께 압착하였더니, 조직 편들이 대략 2 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 9

본 실시예에서는, 2 개의 전구체 용액을 다시 한 번 준비한 다음, 습윤 조직편에 적용하기 직전에 혼합하였다. 용액 A는 0.9 g 포도당 (5 mmol, 25mmol -OH) 을 5 ml PEG 200 (28.18 mmol, -OH 56.35 mmol, 총 -OH 81.35 mmol) 및 16 ml LDI (d 1.157, FW 226, 81.9 mmol, -NCO 163.82 mmol)와 48 시간 동안 반응시켜 만들었다. 용액 B는 1.8 g 포도당 (10 mmol, -OH 50 mmol)을 10 ml PEG 200 (56.35 mmol, -OH 112.7 mmol, 총 -OH 162.7 mmol) 및 8 ml LDI (40.96 mmol, -NCO 81.91 mmol)에서 48 시간 동안 반응시켜 만들었다. 반응 혼합물 상에서, 용액 A는 과량의 -NCO를 갖고 있고 용액 B는 과량의 -OH를 갖고 있기 때문에, 용액 A 및 B 모두 장기간 보관이 용이하였다. 각 용액을 아교로 사용하기 위하여 동일 부피로 잘 혼합하였다. 용액 A 및 B가 완전히 혼합된 후 (부피비 1:1), 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하였다. 함께 압착하였더니, 조직 편들이 대략 2 분 후 서로 단단히 접착되었다.

실시예 10

본 실시예에서는, 젤라틴을 본 발명의 LDI-폴리 우레탄 접착제와 함께 사용하였다. 젤라틴 없이 LDI-기반 폴리 우레탄 접착제를 사용한 경우보다 셋업 또는 경화 시간이 단축됨을 확인하였다. 본 실험에서는, 100 ㎕ 0.1% 젤라틴 (A 유형: 돼지 피부, 300 블룸(bloom), Sigma Co.)을 실시예 1의 0.5 ml LDI-기반 폴리 우레탄과 혼합하였다. 점성액을 습윤한 조직편 2 개 각각에 펴서 도포하고, 함께 압착하였더니 대략 10-30 초 후 서로 단단히 접착되었다.

전술한 명세서와 첨부된 도면들은 현재 시점에서 본 발명의 바람직한 구체예를 이루는 것들이다. 물론, 본 발명의 범위를 넘지 않는 한도에서 전술한 바에 대한 다양한 변형, 부가 및 대체가 가능함은 당업자에게 자명한 사실이다. 본 발명의 범위는 전술한 명세서 보다는 첨부된 청구의 범위에 의한다. 의미 및 범위에 있어서 청구의 범위와 동등한 모든 변화 및 변형은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (31)

1. 유기체 조직에 접착제를 가하는 방법으로서, 유기체 조직에 분자 혼합물을 가하는 단계를 포함하며, 상기 분자는 말단 이소시아네이트 작용기를 갖고, 상기 분자 혼합물은 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1 이상이며, 상기 분자 혼합물은 대략 1 내지 대략 100 센티푸아즈 범위의 점성도를 갖고, 상기 분자 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉하여 가교된 폴리머 망구조를 형성하며, 상기 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성 및 생분해성이고, 상기 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성 분자로 생분해되는 것인, 유기체 조직에 접착제를 가하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 분자 혼합물의 평균 이소시아네이트 작용기수는 2.5 이상인 방법.
3. 제1항에 있어서, 분자 혼합물은 리신 트리-이소시아네이트 또는 리신 트리-이소시아네이트 유도체를 포함하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 분자 혼합물은 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르를 포함하는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 분자 혼합물은 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실 기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는 이소시아네이트가 캡된(capped) 분자 혼합물을 포함하며, 상기 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이고, 상기 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성인 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체는 생체적합성 아미노산 또는 아미노산의 생체적합성 유도체인 것인 방법.
7. 제5항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아미노산, 지방족 폴리에스테르, 당류, 다당류, 지방족 폴리카보네이트, 폴리안하이드라이드, 스테로이드, 글리세롤, 아스코르브산, 아미노산, 또는 펩티드 중에서 1 종 이상을 포함하는 것인 방법.
8. 제7항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 다-이소시아네이트 작용기 분자는 리신 디-이소시아네이트 에틸 에스테르 또는 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르 중 적어도 1 종을 포함하는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 포도당을 더 포함하는 것인 방법.
10. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 10,000 미만인 것인 방법.
11. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 2,000 미만인 것인 방법.
12. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 1,000 미만인 것인 방법.
13. 제1항에 있어서, 분자 혼합물은 2 분 미만의 시간 내에 가교된 폴리머 망구조를 형성하는 것인 방법.
14. 제1항에 있어서, 가교된 폴리머 망구조는 대략 7 내지 대략 14 일 후에 생분해되는 것인 방법.
15. 접착제로서, 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는 이소시아네이트가 캡된(capped) 분자 혼합물을 포함하고, 상기 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이며, 상기 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성이고, 상기 분자 혼합물은 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1 이상이며, 상기 분자 혼합물은 대략 1 내지 대략 100 센티푸아즈 범위의 점성도를 갖고, 상기 분자 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉하여 가교된 폴리머 망구조를 형성하며, 상기 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성 및 생분해성이고, 상기 가교된 폴리머 망구조는 전구체 분자 및 다-아민 작용기 전구체를 포함하는 분해 산물로 분해되는 것인, 접착제.
16. 제15항에 있어서, 분자 혼합물의 평균 이소시아네이트 작용기수는 2.5 이상인 접착제.
17. 제15항에 있어서, 분자 혼합물은 리신 트리-이소시아네이트 또는 리신 트리-이소시아네이트 유도체를 포함하는 것인 접착제.
18. 제15항에 있어서, 분자 혼합물은 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르를 포함하는 것인 접착제.
19. 제15항에 있어서, 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체는 생체적합성 아미노산 또는 아미노산의 생체적합성 유도체인 것인 접착제.
20. 제15항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아미노산, 지방족 폴리에스테르, 당류, 다당류, 지방족 폴리카보네이트, 폴리안하이드라 이드, 스테로이드, 글리세롤, 아스코르브산, 아미노산, 또는 펩티드 중에서 1 종 이상을 포함하는 것인 접착제.
21. 제20항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 다-이소시아네이트 작용기 분자는 리신 디-이소시아네이트 에틸 에스테르 또는 리신 트리-이소시아네이트 에틸 에스테르 중 적어도 1 종을 포함하는 것인 접착제.
22. 제21항에 있어서, 다-작용기 전구체 분자는 포도당을 더 포함하는 것인 접착제.
23. 제21항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 10,000 미만인 것인 접착제.
24. 제21항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 2,000 미만인 것인 접착제.
25. 제21항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 수 평균 분자량이 1,000 미만인 것인 접착제.
26. 제21항에 있어서, 분자 혼합물은 2 분 미만의 시간 내에 가교된 폴리머 망구 조를 형성하는 것인 접착제.
27. 제21항에 있어서, 가교된 폴리머 망구조는 대략 7 내지 대략 14 일 후에 생분해되는 것인 접착제.
28. 접착제로서, 다-이소시아네이트 작용기 분자를 히드록실기, 1차 아미노기 및 2차 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 말단 작용기를 포함하는 다-작용기 전구체 분자와 반응시킴으로써 형성되는 이소시아네이트가 캡된(capped) 프리폴리머를 포함하고, 상기 다-작용기 전구체 화합물은 생체적합성이며, 상기 다-이소시아네이트 작용기 분자의 다-아민 작용기 전구체도 생체적합성이고, 상기 다-작용기 전구체 중 적어도 하나는 수 수 평균 분자량이 50 이상인 생체적합성인 유연성 폴리머이며, 상기 프리폴리머는 평균 이소시아네이트 작용기수가 2.1 이상이며, 상기 프리폴리머 혼합물은 물의 존재하에 유기체 조직과 접촉하여 가교된 폴리머 망구조를 형성하고, 상기 가교된 폴리머 망구조는 생체적합성 및 생분해성이며, 상기 가교된 폴리머 망구조는 전구체 분자 및 다-아민 작용기 전구체를 포함하는 분해 산물로 분해되는 것인, 접착제.
29. 제28항에 있어서, 폴리머 다-작용기 전구체 중 적어도 하나는 폴리에틸렌 글리콜인 접착제.
30. 제28항에 있어서, 다-작용기 전구체 중 적어도 다른 하나는 3 개의 히드록실기를 더 갖는 분자인 것인 접착제.
31. 제30항에 있어서, 폴리머 다-작용기 전구체 중 적어도 하나는 슈가인 것인 접착제.

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