KR20070026326A - 혈관운동성 증상 치료용 모노아민 재흡수 조절제로서의1-2' (1,4'-비페리딘-1'-일)-1-(페닐)-에틸 사이클로헥산올유도체 - Google Patents

혈관운동성 증상 치료용 모노아민 재흡수 조절제로서의1-2' (1,4'-비페리딘-1'-일)-1-(페닐)-에틸 사이클로헥산올유도체 Download PDF

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로리 다니엘 크림
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 N-헤테로사이클 유도체, 이들 유도체를 함유하는 조성물 및 특히, 혈관운동성 증상(VMS), 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합을 포함하고, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006026233949-PCT00486
위의 화학식 I에서,
A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, A의 탄소 1 내지 3개는 질소원자로 임의로 치환되고,
U는 N 또는 O이고,
W는 H 또는 OR8이고,
다른 치환체는 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.
혈관운동성 증상, 폐경, 노르에피네프린, 에스트로겐, 홍조, 발한.

Description

혈관운동성 증상 치료용 모노아민 재흡수 조절제로서의 1-2' (1,4'-비페리딘-1'-일)-1-(페닐)-에틸 사이클로헥산올 유도체{1-2' (1,4'-Biperidin-1'-yl)-1-(phenyl)-ethyl cyclohexanol derivatives as monoamine reuptake modulators for the treatment of visomotor symptoms}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 10월 12일자로 출원된 미국 특허원 제10/ 호, 2003년 10월 14일자로 출원된 미국 특허원 제60/511,042호, 2004년 4월 12일자로 출원된 제60/561,448호 및 2004년 5월 11일자로 출원된 제60/570,026호의 우선권을 청구하고, 이의 전문을 본원에 참고로서 인용한다.
본 발명은 치환된 아릴 사이클로알카노일 유도체, 이들 유도체를 함유하는 조성물 및 특히, 혈관운동성 증상(VMS), 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합을 포함하고, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질환의 예방 및 치료에 있어서의 이들의 이용방법에 관한 것이다.
홍조 및 도한으로서 언급되는 혈관운동성 증상(VMS)은 폐경과 관련된 가장 흔한 증상이고, 자연적인 폐경 또는 수술에 의해 유도된 폐경 후 모든 여성들의 60 내지 80%에서 발생한다. VMS는 성 스테로이드 감소에 대한 중추신경계 (CNS)의 적응 반응일 수 있다. 오늘날, VMS에 대한 가장 효과적인 치료법은 에스트로겐 및/또는 일부 프로게스틴을 포함하는 호르몬계 치료이다. 호르몬 치료는 VMS를 완화시키는데 매우 효과적이지만 모든 여성에게 적합하지는 않다. VMS가 성 스테로이드 수치의 변동에 의해 야기되고 남성 및 여성 둘 다를 혼란스럽게 하고 무기력하게 할 수 있음이 잘 알려져 있다. 홍조는 30분 이하로 지속될 수 있고 이의 빈도는 일주일 당 수회 내지 1일 당 다중 발생으로 다양하다. 환자는 안면으로부터 빠르게 가슴 등으로 번진 다음, 신체의 나머지 부분으로 번지는 열의 갑작스런 느낌으로서 홍조를 경험한다. 이는 일반적으로 심한 발한의 돌연한 발생을 동반한다. 이는 때때로 1시간 당 수회 발생하기도 하며, 종종 밤에 발생한다. 밤 동안 발생하는 홍조 및 발한의 돌연한 발생은 수면 부족을 야기할 수 있다. 심리적이고 감정적인 증상이 관찰되고, 예를 들면, 과민, 피로, 흥분, 불면증, 우울증, 기억 상실, 두통, 불안, 집중에 대한 과민 또는 무기력이 홍조 및 도한에 따른 수면 부족에 의해 야기된 것으로 고려된다[참조: Kramer et al., In : Murphy et al., 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings, Paris, France: SCI: 3-7(1992)].
홍조는 몇가지 이유로 유방암 치료를 받은 여성에게 매우 보다 심각할 수 있다: 1) 다수의 유방암 생존자들은 가장 일반적인 부작용이 홍조인 타목시펜을 받고, 2) 유방암 치료를 받은 다수의 여성들은 화학요법으로 인한, 시기가 이른 폐경을 겪으며, 3) 유방암 병력이 있는 여성들은 일반적으로 유방암의 재발 가능성에 대한 염려로 인해 에스트로겐 치료를 거부한다[참조: Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063].
남성은 또한 스테로이드 호르몬(안드로겐)의 투여 중지에 따른 홍조를 경험한다. 이는 노화 관련 안드로겐 감소의 경우[참조: Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990,193(2): 129-35]뿐만 아니라 전립선암 치료와 관련된 호르몬 결핍의 극단적인 경우에도 해당된다[참조: Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001,419(1) : 47-54]. 이들 환자 중 3분의 1이 상당한 불쾌와 불편을 야기하는데 충분하게 심한 지속적이고 빈번한 증상을 경험할 것이다.
이들 증상의 정확한 메카니즘은 밝혀지지 않았지만, 일반적으로 체온조절 및 혈관운동 작용을 조절하는 정상적인 항상성 메카니즘에 대한 장애가 나타내는 것으로 여겨진다[참조: Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review, "Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987,65: 1312-1324].
에스트로겐 치료(예를 들면, 에스트로겐 대체 요법)가 증상을 경감시킨다는 사실이 이들 증상과 에스트로겐 결핍과의 연관성을 성립시킨다. 예를 들면, 인생의 폐경기는 상기 기재한 바와 같은 광범위한 여타의 급성 증상과 관련되고 이들 증상은 일반적으로 에스트로겐 반응성이다.
에스트로겐이 노르에피네프린(NE) 및/또는 세로토닌(5-HT) 시스템 둘 다의 작용을 자극할 수 있음이 제안되었다[참조: J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986,236(3) 646-652].
에스트로겐이 시상하부의 체온조절 중추에서 항상성을 제공하는 NE 및 5-HT 수치를 조절하는 것이 가정된다. 시상하부로부터 뇌간/척수 및 부신을 통하여 피부로 내려오는 경로는 정상적인 피부 온도 유지에 관련된다. NE 및 5-HT 재흡수 억제제의 작용은 CNS 및 말초신경계(PNS) 둘 다에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. VMS의 병리생리학은 중추 및 말초 메카니즘 둘 다에 의해 매개되고, 따라서 CNS 및 PNS 사이의 상호작용은 체온조절 기능장애의 치료에 있어서 이중으로 작용하는 SRI/NRIs의 효능의 원인이 될 수 있다. 사실, VMS에서의 생리학적 국면 및 CNS/PNS 연관은 우울증의 행동에 관한 국면을 치료하기 위해 사용되는 투여량과 비교하여 VMS를 치료하는데 제시된 낮은 투여량의 원인이 될 수 있다[참조: Loprinzi, et al. Lancet, 2000,356 : 2059-2063; Stearns et al., JAMA, 2003, 289 : 2827-2834]. VMS의 병리생리학에서의 CNS/PNS의 상호작용 및 이 문헌에 나타난 데이타는 노르에피네프린 시스템이 VMS을 치료하는데 표적이 될 수 있다는 주장을 지지하는데 사용되었다.
VMS가 (경구적으로, 경피적으로 또는 이식을 통해) 호르몬 요법에 의해 가장 흔하게 치료됨에서 불구하고, 일부 환자들은 에스트로겐 치료를 견딜 수가 없다[참조: Berendsen, Maturitas, 2000,36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996,383(6598): 306]. 또한, 호르몬 대체 요법은 일반적으로 호르몬적으로 민감한 암(예, 유방암 또는 전립선암)을 갖고 있거나 이러한 암에 대한 위험이 있는 여성 또는 남성에게 추천되지 않는다. 따라서, 비호르몬 요법(예, 플루옥세틴, 파록세틴[SRIs] 및 클로니딘)이 의학적으로 평가되고 있다. W0 제9944601호에는 플루옥세틴을 투여하여 여성 사람에서의 홍조를 감소시키는 방법이 기재되어 있다. 스테로이드, 알파-아드레날린 효능제 및 베타-차단제를 포함하는 다른 옵션이 성공의 다양한 정도로 홍조를 치료하기 위해 연구되었다[참조: Waldinger et al., Maturitas, 2000,36(3): 165-168].
α2-아드레날린 수용체가 체온조절 기능장애에 역할을 수행함이 보고되었다[참조: Freedman et al., Fertilify & Sterility, 2000,74(1}: 20-3]. 이들 수용체는 시냅스 전후 둘 다에 위치하고, 중추신경계 및 말초신경계에서 억제 역할을 매개한다.
아드레날린α2 수용체는 4가지 서브타입, 즉, α2A, α2B, α2C 및 α2D가 존재한다[참조: Mackinnon et al., TIPS, 1994,15 : 119; French, Pharmacol. Ther., 1995,68 : 175]. 비선택적 α2-아드레노셉터 길항제인 요힘빈(yohimbine)은 홍조를 유발하고, α2-아드레날린 수용체 효능제인 클로니딘은 요힘빈 효과를 완화시킨다[참조: Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990,193(2) : 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000,74(1) : 20-3]. 클로니딘은 홍조를 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 치료의 사용은 본원에 기재되고 당해 분야에서잘 알려진 홍조를 완화시키는데 필요한 높은 투여량으로 인한 다수의 목적하지 않은 부작용과 관련이 있다.
체온조절 항상성을 유지함에 있어서 체온조절의 컴플렉스 다면적인 성질 및 CNS 및 PNS 사이의 상호작용이 주어진다면, 다중 요법 및 접근이 혈관운동성 증상을 목표로 하여 개발될 수 있다. 본 발명은 신규한 화합물 및 이들 및 다른 중요한 사용에 관한 이들 화합물을 함유하는 조성물을 중점적으로 다룬다 .
[발명의 개요]
본 발명은 치환된 아릴 사이클로알카노일 유도체, 이들 유도체를 함유하는 조성물 및 특히, 혈관운동성 증상(VMS), 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합을 포함하고, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질환의 예방 및 치료를 위한 이의 사용방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006026233949-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
U는 N 또는 O이고,
W는 H 또는 OR8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메틸(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐(C2-C6)알킬, 헤테로아릴메틸, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬메틸(여기서, 사이클로알킬메틸의 임의의 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있다)이되, U가 O인 경우, R3 및 R4 중의 하나는 존재하지 않거나, U가 N인 경우, R3 및 R4는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고; 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고, R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이거나,
R3 및 R5는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나,
R6 및 R7은 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고, R6 및 R7의 임의의 탄소 원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고; R6 및 R7은 R5 또는 OH로 임의로 치환될 수 있거나, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬 환에 융합된 탄소수 4 내지 8의 환을 형성할 수 있고,
R8은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬-C(=O)이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 0, 1 또는 2이고,
z는 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은
a. 화학식 I의 화합물 하나 이상 및
b. 약제학적으로 허용되는 담체 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에세 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 조건을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 조건은 혈관운동성 증상, 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신 경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조건들을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 혈관운동성 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 우울증 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 성기능 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 위장 또는 비뇨생식기 장애, 특히 스트레스성 요실금 또는 긴박성 요실금을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 만성 피로 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 섬유근육통 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 본원의 부분을 형성하는 동봉된 도면을 통해 보다 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 체온조절을 매개하는 노르에피네프린/세로토닌에 대한 에스트로겐의 작용의 개관이다.
도 2는 노르에피네프린 및 세로토닌의 상호작용 및 이들 각각의 수용체(5-HT2a, α1 및 α2-아드레날린)의 도식적인 묘사이다.
본 발명은 치환된 N-헤테로사이클 유도체, 이들 유도체를 함유하는 조성물 및 특히, 혈관운동성 증상(VMS), 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조건들을 포함하는, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질환의 예방 및 치료를 위한 이의 사용방법에 관한 것이다.
하기 정의는 본 명세서에서 사용된 용어와 약칭을 완전히 이해하기 위해 제공된다.
본원 및 부가된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥에서 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수형 의미를 포함한다.
따라서, 예를 들면, "길항제"에 대한 언급은 이러한 길항제들의 복수를 포함하고 "화합물"은 하나 이상의 화합물의 의미이고, 이의 당량은 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에서의 약칭은 다음과 같은 측정 단위, 기술, 성질 또는 화합물에 상응한다: "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하고, "㎖"는 밀리리터를 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mmole"은 밀리몰을 의미하고, "cm"은 센티미터를 의미하고, "SEM"은 평균의 표준 오차를 의미하고, "IU"는 국제 단위를 의미한다. "△℃" 및 "△ED50 값"은 관찰된 조건 또는 효과의 50% 완화를 야기하는 투여량을 의미한다(50% 평균 최대 말단).
"노르에피네프린 트랜스포터"는 NET로 약칭한다.
"사람 노르에피네프린 트랜스포터"는 hNET로 약칭한다.
"세로토닌 트랜스포터"는 SERT로 약칭한다.
"사람 세로토닌 트랜스포터"는 hSERT로 약칭한다.
"노르에피네프린 재흡수 억제제"는 NRI로 약칭한다.
"선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제"는 SNRI로 약칭한다.
"세로토닌 재흡수 억제제"는 SRI로 약칭한다.
"선택적인 세로토닌 재흡수 억제제"는 SSRI로 약칭한다.
"노르에피네프린"은 NE로 약칭한다.
"세로토닌"은 5-HT로 약칭한다.
"피하"는 sc로 약칭한다.
"복막내"는 ip로 약칭한다.
"경구"는 po로 약칭한다.
본 명세서의 내용에서, 다수의 용어가 사용될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 예방(예, 방지), 경감 또는 완화 치료를 포함하고, 본원에서 사용된 용어 "치료함"도 예방, 경감 또는 완화 치료를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 혈관운동성 증상, 우울증 장애, 성기능 장애 또는 통증의 예방 또는 치료에 관한 목적하는 결과를 달성하기 위한, 투여량으로서 필요한 기간 동안의 유효량을 의미한다. 특히, 혈관운동성 증상과 관련하여, "유효량"은 혈관운동성 증상을 앓는 대상체에서의 스테로이드 유효성의 결핍을 부분적으로 또는 총체적으로 보충할 수 있도록 노르에피네프린 수치를 증가시키는 화합물 또는 화합물의 조성물의 양을 의미한다. 다양한 호르몬 수치는 본 발명에서 화합물의 필요량에 영향을 미칠 것이다. 예를 들면, 폐경 전 상태는 폐경 후 보다 호르몬 수치가 높기 때문에 더 낮은 수치의 화합물을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 성분의 유효량이 특정한 화합물, 선택된 성분 또는 조성물, 투여 경로 및 개인에서의 목적되는 반응을 이끌어내는 (단독으로서 또는 하나 이상의 배합 약물과의 배합물로서의) 성분의 능력 뿐만 아니라 인자, 예를 들면, 완화되는 조건의 질병 상태 또는 중증도, 호르몬 수치, 연령, 성별, 개인의 체중, 환자의 상태 및 치료받는 병리학적 조건의 중증도, 및 특정한 환자에 따른 병행되는 약물 치료 또는 특이적인 식단, 및 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 다른 인자에 따라 환자마다 다양할 것이고, 궁극적으로는 담당 의사의 판단에 따라 적절한 투여량이 결정된다. 투여량 계획은 개선된 치료학적 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 성분의 임의의 독성 또는 해로운 효과 보다 치료학적으로 유리한 효과가 큰 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 홍조의 수가 치료 시작 전의 홍조의 수의 비해 감소하는 시간 동안 투여량으로 투여된다. 또한, 이러한 치료는 치료 시작 전의 홍조의 중증도와 비교하여, 여전히 경험 중인 임의의 홍조의 총체적인 중증도 또는 강도 분포를 감소시키는데 유리할 수 있다. 우울증 장애, 성기능 장애 및 통증과 관련하여, 본 발명의 화합물은 증상 또는 질환의 예방, 완화 또는 제거되는 시간 동안 투여량으로 투여된다.
예를 들면, 고통받는 환자를 위하여, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 약 0.1mg/일 내지 약 200mg/일, 보다 바람직하게는 약 1mg/일 내지 약 100mg/일, 가장 바람직하게는 약 1mg/일 내지 약 50mg/일의 투여량으로 홍조 또는 우울증 장애, 성기능 장애 또는 통증의 증상 또는 조건의 수 및/또는 중증도를 감소시키고/거나 충분히 완화시키는 시간 동안 투여될 수 있다.
용어 "성분", "화합물의 조성물", "화합물", "약물" 또는 "약리학적 활성제" 또는 "활성제" 또는 "약제"는 본원에서 대상체(사람 또는 동물)에 투여시 국소적 및/또는 전신적 작용으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물(들) 또는 이의 조성물을 의미하는데 교환가능하게 사용된다.
용어 "성분", "약물" 또는 "약리학적 활성제" 또는 "활성제" 또는 "약제"는 본원에서 개체(사람 또는 동물)에 투여시 국소적 및/또는 전신적 작용으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물(들) 또는 이의 조성물을 의미하는데 교환가능하게 사용된다.
용어 "조절"은 생물학적 활성 또는 작용, 예를 들면, 수용체 결합 또는 시그날 활성의 관능성을 증강시키거나 억제하는 능력을 의미한다. 이러한 증강 또는 억제는 특정한 사건, 예를 들면, 시그날 전달 경로의 활성화의 발생에 의존적일 수 있고/거나 오로지 특정한 세포 타입에서만 나타날 수 있다. 조절제는 임의의 화합물, 예를 들면, 항체, 소분자, 펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질, 바람직하게는 소분자 또는 펩타이드를 포함함이 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 특이적인 활성, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 활성 또는 노르에피네프린 재흡수 활성을 억제하거나, 저지하거나, 억누르거나, 감소시키는 임의의 제제를 의미한다.
용어 "억제제"는 포유동물, 바람직하게는 사람 노르에피네프린 재흡수 또는 세로토닌 재흡수 및 노르에피네프린 재흡수 둘 다에 대한 부분적, 완전한, 경쟁적 또는 억제적 효과를 나타내고, 따라서 내인성 노르에피네프린 재흡수 또는 세로토닌 재흡수 및 노르에피네프린 재흡수 둘 다의 일부 또는 모든 생물학적 효과를 줄이거나 차단하는, 바람직하게는 줄이는 임의의 화합물, 예를 들면, 항체, 소분자, 펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질, 바람직하게는 소분자 또는 펩타이드를 포함함을 의도한다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염 및 유기 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 적합한 비-유기 염은 무기 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이 특이 바람직하고, 염산 염이 가장 바람직하다.
본원에서 사용되는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 직접적인 투여, 또는 신체에서 등량의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 전구약물, 유도체 또는 동족체의 투여를 의미한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 조성물 및/또는 방법으로로 치료가능한 사람 종을 포함한 동물을 의미한다. 용어 "대상체(들)"는 특별하게 성별이 지시되는 않는 경우 남성 및 여성 모두를 의미한다. 따라서, 용어 "환자"는 혈관운동성 증상, 우울증 장애, 성기능 장애 또는 통증의 치료 또는 예방으로 인해 유리한 임의의 포유동물, 예를 들면, 사람, 특히 포유류가 폐경 전, 폐경기 또는 폐경 후 기간 중의 여성을 의미한다. 또한, 용어 환자는 사람 및 사람 중에서 폐경이 지난 노인기의 여성 뿐만 아니라 자궁절제술을 겪거나 억제된 에스트로겐 생성을 갖는 다른 이유를 갖는 여성, 예를 들면, 코르티코스테로이드를 장기간 투여받거나 쿠싱병을 겪거나 생식선 장애를 갖는 이들을 포함한 여성 포유동물을 포함한다. 그러나, 용어 "환자"는 여성으로 제한되지 않는다.
용어 "때 이른 폐경" 또는 "인위적인 폐경"은 40세 이전에 발생할 수 있는 미확인 원인으로 인한 난소 기능상실을 의미한다. 이는 흡연, 높은 고도에서의 생활 또는 불량한 영양 상태와 관련이 있을 수 있다. 인위적인 폐경은 난소절제술, 화학요법, 골반의 방사 또는 난소 혈액 공급을 손상시키는 임의의 과정으로부터 야기될 수 있다.
용어 "폐경 전"은 폐경 이전을 의미하고, 용어 "폐경기"는 폐경 중을 의미하며, "난소절제"는 난소(들)의 제거를 의미하고, 문헌[참조; Merchenthaler et al., Maturitas, 1998,30(3): 307-316]에 따라 영향을 받을 수 있다.
"부작용"은 특히, 투여에 의해 구하는 것 이외의 조직 또는 기관계에 약물에 의해 생성된 역효과로서 제제 또는 수단이 사용되는 것(들) 이외의 결과를 의미한다. 예를 들면, NRIs 또는 NRI/SRI 화합물을 단독으로 고 투여량의 경우, 용어 "부작용"은, 예를 들면, 구토, 구역, 발한 및 홍조와 같은 조건을 의미할 수 있다[참조; Janowsky, et al., Joumal of Clinical Psychiatry, 1984,45(10 Pt 2): 3-9].
본원에서 사용되는 "알킬"은 탄소수 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6, 매우 보다 바람직하게는 1 내지 4의 지방족 탄화수소 쇄이고, 직쇄 및 측쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 그룹 R-O-이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알콕시카보닐"은 그룹 R-O-C(=O)-이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알카노일"은 그룹 R-C(=O)-이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알카노일옥시"는 그룹 R-C(=O)-O-이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노카보닐"은 그룹 R-NH-C(=O)-이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알킬카보닐아미노"는 그룹 R-C(=O)-NH이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "알케닐" 또는 "올레핀계"는 하나 이상의 이중결합을 갖는 탄소수 2 이상의 알킬 그룹이고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알케닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 이상의 알킬 그룹이고, 알킬은 상기 기재한 바와 같다. 알키닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 임의로 치환된, 탄소수가 약 5 내지 약 50(이러한 탄소 원자의 범위 및 특정한 수의 모든 조합 및 하위조합)이고 약 6 내지 10개의 탄소 원자가 바람직한 모노-, 디-, 트리- 또는 다른 멀티사이클릭 방향족 환 시스템이다. 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 임의로 치환된, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 황, 산소 또는 질소 헤테로원자 환 요소를 포함하는, 모노-, 디-, 트리- 또는 다른 멀티사이클릭 방향족 환 시스템이다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들면, 탄소수가 약 3 내지 약 50(이러한 탄소 원자의 범위 및 특정한 수의 모든 조합 및 하위조합)이고 약 4 내지 약 10의 탄소수가 바람직하다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 피릴, 푸릴, 피리딜, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티오페닐, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릭 환"은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화되고(방향족), 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 정의된 헤테로사이클릭 환이 벤젠 링에 융합되는 바이사이클릭 그룹을 포함하는, 안정한 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 그룹에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로사이클릭 환은 수득되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 특별히 언급되는 경우, 헤테로사이클의 질소 원자는 임의로 4원화될 수 있다. 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 근접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수는 1보다 크지 않은 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카바졸릴, 4H-카바졸릴, α-, ß- 또는 γ-카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페녹사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카볼리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐 또는 이사티노일을 포함한다. 또한, 예를 들면, 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 환 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴메틸"은 그룹 R-CH2-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴메틸옥시"는 그룹 R-CH2-O-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴옥시"는 그룹 R-O-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴메틸옥시"는 그룹 R-CH2-O-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 임의로 치환된, 하나 이상의 환을 갖는 알킬 그룹이고, 이들 구조는 탄소수가 3 내지 약 20(이러한 탄소 원자의 범위 및 특정한 수의 모든 조합 및 하위조합)이고, 3 내지 약 10의 탄소수가 바람직하다. 다중-환 구조는 브릿지 또는 융합된 환 구조일 수 있다. 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 2-[4-이소프로필-1-메틸-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵타닐], 2-[1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐] 및 아다만틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬메틸"은 그룹 R-CH2-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알케닐"은 임의로 치환된, 하나 이상의 환을 갖는 알켄 그룹이고, 이들 구조는 탄소수가 3 내지 약 20(이러한 탄소 원자의 범위 및 특정한 수의 모든 조합 및 하위조합)이고, 3 내지 약 10의 탄소수가 바람직하다. 다중-환 구조는 브릿지 또는 융합된 환 구조일 수 있다. 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알케닐메틸"은 그룹 R-CH2-이고, 여기서 R은 상기 기재한 바와 같은 사이클로알케닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 "설폭사이드"는 그룹-S(=O)-을 함유하는 화합물 또는 잔기이다.
본원에서 사용되는 "설폰아미도"는 그룹 -S(0)2-NH-을 함유하는 잔기이다.
본원에서 사용되는 "설포닐"은 그룹-S(O)2-를 함유하는 잔기이다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006026233949-PCT00002
위의 화학식 I에서,
A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
U는 N 또는 O이고,
W는 H 또는 OR8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메틸(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐(C2-C6)알킬, 헤테로아릴메틸, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬메틸(여기서, 사이클로알킬메틸의 임의의 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있다)이되, U가 O인 경우, R3 및 R4 중의 하나는 존재하지 않거나, U가 N인 경우, R3 및 R4는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고; 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고, R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이거나,
R3 및 R5는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고, R6 및 R7의 임의의 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고; R6 및 R7은 R5 또는 OH로 임의로 치환될 수 있거나, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬 환에 융합된 탄소수 4 내지 8의 환을 형성할 수 있고,
R8은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬-C(=O)이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 0, 1 또는 2이고,
z는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 특정 바람직한 양태에서,
A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
U는 N 또는 O이고,
W는 H 또는 OR8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고, R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이거나,
R3 및 R5는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고,
R8은 H이고,
t는 1 또는 2이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 0, 1 또는 2이고,
z는 0이다.
화학식 I의 화합물의 특정 바람직한 양태에서,
A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
U는 N이고,
W는 OR8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고,
R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
R6 및 R7은 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고,
R8은 H이고,
t는 1이고,
x는 1 또는 2이고,
y는 1 또는 2이고,
z는 0이다.
특정 바람직한 양태에서, A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인졸릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이다.
특정 바람직한 양태에서, U는 N이다. 기타 특정 바람직한 양태에서, U는 O이다.
특정 바람직한 양태에서, W는 H이다. 기타 특정 바람직한 양태에서, W는 OR8, 더욱 바람직하게는 OH이다.
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 알콕시(특히 메톡시 및 에톡시), 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시), 페닐에톡시, 페녹시에톡시, 나프틸메톡시, 페닐카보닐아미노, 페닐아미노카보닐, 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴메틸옥시이다.
특정 바람직한 양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 벤질, 나프틸메틸, 페닐(C2-C6)알킬, 헤테로아릴메틸, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬메틸이다.
특정 바람직한 양태에서, R3 및 R4는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성한다.
특정 바람직한 양태에서, R5는 H, (C1-C6)알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 할로(특히 클로로, 플루오로 및 브로모) 또는 트리플루오로메틸이다.
특정 바람직한 양태에서, R3 및 R5는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성한다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성한다.
특정 바람직한 양태에서, R8은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬-C(=O), 더욱 바람직하게는 H 또는 (C1-C4)알킬, 더더욱 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
특정 바람직한 양태에서, t는 1이다. 특정 바람직한 양태에서, t는 2이다. 특정 바람직한 양태에서, t는 3이다.
특정 바람직한 양태에서, x는 0이다. 특정 바람직한 양태에서, x는 1이다. 특정 바람직한 양태에서, x는 2이다.
특정 바람직한 양태에서, y는 0이다. 특정 바람직한 양태에서, y는 1이다. 특정 바람직한 양태에서, y는 2이다.
특정 바람직한 양태에서, z는 0이다. 특정 바람직한 양태에서, z는 1이다. 특정 바람직한 양태에서, z는 2이다.
특정 바람직한 양태에서, A는 페닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이다.
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페녹시-, R1 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐에톡시, 벤질옥시 및 나프틸메톡시이다.
특정 바람직한 양태에서, W는 OH이다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 탄소수 6의 환에 임의로 융합된 탄소수 4, 5 또는 6의 환, 예를 들어, 사이클로헥산올을 형성할 수 있고, 당해 환은 4개 이하의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 각각 C1-C6 알킬 그룹을 나타낼 수 있고, 동일하거나 상이하다.
t의 예는 1이다. y의 예는 1이다. x의 예는 0 또는 1이다. z의 예는 0 또는 1이다.
특정 바람직한 양태에서, U는, 예를 들어, N일 수 있고, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다.
특정 바람직한 양태에서, U는 또한 O를 나타낼 수 있고, 예를 들어, R3과 R4 중의 하나는 존재하지 않고, 다른 하나는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음을 포함한다:
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산,
1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R}-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노}피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노}피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피페리딘-4-올 하이드로클로라이드,
1-[2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드,
1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드,
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드,
3-(3-클로로페닐)-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일}-1-(3-클로로페닐)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-{1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[1S)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[(1R)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민,
1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민,
1-{(1S)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{(1S)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-(2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{(1S)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{(1S)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-[(1S)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올,
1-[(1R)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올,
(3R)-1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{l-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]에틸}사이클로헥산올,
1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올,
1-{2-(1,4'-비피페리딘-1-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 또는
1-(2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올.
본 발명의 화합물의 일부는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이러한 화합물은 입체이성체 형태(즉, 에난티오머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 입체이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 임의의 혼합물을 포함한다.
입체이성체의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 충분히 순수한 입체이성체는 본 발명의 범위에 속한다. 본원에서 사용되는 용어 "충분히 순수한"은 다른 가능한 입체이성체에 대해 목적하는 입체이성체가 약 90몰% 이상, 보다 바람직하게는 약 95몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 98몰% 이상 존재함을 의미한다.
바람직한 에난티오머는 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 방법으로 라세미 혼합물로부터 분리되거나 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있다[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron, 33: 2725(1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds,(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268(E. L. Eliel, Ed. , University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은 대사작용 수단(예, 가수분해)에 의해 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 변환되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 다양한 형태는 예를 들면, 문헌[참조: Bundgaard, (ed), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Prodrug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992,8 : 1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988,77 : 285 et seq.; and Higuchi and Stella (eds) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)]에서 논의된 바와 같이 당해 분야에 알려져 있다.
화학식 I의 화합물은 용매화되지 않은 상태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 본 발명의 목적을 위하여 용매화되지 않은 형태와 동일하게 고려된다.
또한, 본 발명은 화학식
Figure 112006026233949-PCT00003
의 화합물(여기서, R1 -7, x, y, z, t, A, U 및 W는 본원에서 정의한 바와 같다)을 환원시켜 화학식 I의 화합물(여기서, W는 OH이다)을 수득하고, 경우에 따라, 임의의 반응성 그룹 또는 반응성 부위를 반응 동안 보호 그룹으로 보호한 후에 제거하는 단계(a),
화학식 I의 화합물(여기서, R3 및/또는 R4는 수소이다)을 알킬화제로 알킬화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및/또는 R4는 알킬이다)을 수득하는 단계(b),
반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(c),
화학식 I의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 역으로 수행하는 단계(d) 중의 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 숙련가들에게 잘 알려진 다수의 방법을 제조될 수 있다. 화합물을, 예를 들면, 하기 기재된 방법이나 당해 분야의 숙련가들에 의해 적절하게 변형된 방법으로써 합성될 수 있다. 본 발명과 관련되어 기재된 모든 공정은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 산업 규모를 포함하는 임의의 규모에서 수행됨을 의도한다.
이해를 용이하게 하기 위하여, 존재하는 관능성 그룹은 합성 경로 중 보호 그룹을 함유할 수 있다. 보호 그룹은 관능성에 선택적으로 덧붙여지고 제거되는 화학적 관능성 그룹으로서 원래 알려져 있다. 예를 들면, 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹이다. 이들 그룹은 이러한 관능성을 화합물이 노출되는 화학적 반응 조건에 불활성으로 만들기 위해 화학적 화합물에 존재한다. 임의의 다양한 보호 그룹이 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 보호 그룹은 문헌[참조: Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에 기재되어 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 설명 및 특정한 실시예에 따라 적합하게 제조된다. 달리 기재되지 않는 경우, 사용된 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조된다(반응식 1 내지 6).
Figure 112006026233949-PCT00004
위의 화학식 I, IV, V, VI 및 VII에서,
A는 상기 기재한 바와 같고,
V는 R3, R4, H 또는 P이고,
T는 R3, R4, H 또는 P이고,
P는 아민 보호 그룹, 바람직하게는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시카보닐이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, x, y, z는 상기 기재한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 반응 후 탈보호화를 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 Y는 P이고이고, 탈보호화 단계는 생략될 수 있다(반응식 1). P가 3급-부톡시카보닐인 경우, 카바메이트의 탈보호화를 위한 임의의 통상적인 방법이 이 전환을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 탈보호화는 양성자성 산, 즉, 염산을 사용하여 수행된다. 환원은 아미드를 아민으로 환원 하는 임의의 통상적인 방법을 사용하여 수행된다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 화학식 VI의 화합물을 테트라하이드로푸란 중의 보란 용액으로 처리하고 70-80℃로 가열한다. 화학식 I의 화합물(여기서, Y는 H이고, Z는 메틸이다)을 제조하고자 하는 경우, 추가의 보란 동등물을 사용하여 당해 보호 그룹(여기서, P는 알콕시카보닐이다)을 환원시킬 수 있다.
화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물을 적절하게 치환된 2급 또는 1급 아민과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 반응을 카복실산을 활성화시켜 아미드를 형성하는 임의의 통상적인 방법으로 수행한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 카복실산을 적절한 아민 및 트리에틸아민의 존재하에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오르 포스페이트로 처리한다.
화학식 V의 화합물을 적절하게 치환된 케톤을 화학식 IV의 아릴 또는 헤테로아릴아세트산과 반응시켜 알돌 반응을 경유하여 제조한다. 화학식 IV의 아릴 또는 헤테로아릴아세트산은 상업적으로 구입할 수 있거나, 문헌에 기재된 표준 방법에 의해 제조된 공지된 화합물 일 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 알파 탄소 원자를 갖는 유기 산을 나타내고, 따라서, 이 카복실산의 알파 탄소 원자에서 케톤과의 반응이 일어난다. 이 반응은 카복실산의 알파 탄소 원자를 케톤과 반응시키는 임의의 통상적인 방법으로 수행된다. 일반적으로, 이들 알돌 반응에서, 케톤을 아세트산의 이중음이온과 반응시킨다. 음이온은 강한 유기 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 뿐만 아니라 다른 유기 리튬 염기에 의해 발생할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 -80 내지 약 -50℃의 낮은 온도의 저 비점 용매, 예를 들면, 테 트라하이드로푸란 중에서 수행된다.
Figure 112006026233949-PCT00005
경우에 따라, 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3 및 R4는 메틸이다)을 제조하고자 하는 경우(반응식 2), 이들을 화학식 I의 화합물을 요오드화메틸에 의한 알킬화 또는 포름알데히드에 의한 환원성 아민화를 통해 형성할 수 있다. 할로겐화알킬에 의한 2급 아민의 알킬화의 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 또한, 환원성 아민화를 수행하는 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 포름산 중 아민 및 포름알데히드 혼합물을 60 내지 80℃로 가열한다.
Figure 112006026233949-PCT00006
화학식 VII의 화합물(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같고, R4 는 메틸 이외에 상기 정의한 바와 같다)을 제조하고자 하는 경우(반응식 3), 이들은 할로겐화알킬에 의한 알킬화를 통해 또는 알데히드 또는 케톤에 의한 환원성 아민화를 통해 화학식 I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 할로겐화알킬로 알킬화하는 통상의 방법을 활용할 수 있다. 또한, 환원성 아민화를 수행하는 임의의 통상의 방법을 활용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 아민과 적절히 치환된 알데히드 또는 케톤의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 속에서 트리스아세톡시보로하이드라이드로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 형성한다.
Figure 112006026233949-PCT00007
R1이 니트릴인 화학식 X의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 이들은 P가 아민 보호 그룹, 바람직하게는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시카보닐인 화학식 IX의 화합물로부터 형성될 수 있다. P가 3급-부톡시카보닐인 경우, 카바메이트의 탈보호화를 위한 임의의 통상적인 방법을 이 전환을 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 탈보호화를 양성자성 산, 즉, 염산을 사용하여 수행한다.
화학식 IX의 화합물을 R1이 요오드 또는 브롬인 Y가 P인 화학식 VII의 화합물로부터 형성될 수 있다(반응식 1 참조). 요오드화아릴 또는 브롬화아릴을 아릴 니트릴로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 화학식 VIl의 브롬화아릴을 시안화아연, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로신, 아연 분진 및 촉매적인 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐으로 처리한다. 이 반응은 고 비점 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 질소하에 바람직하게는 100 내지 약 150℃의 승온에서 수행된다. 화학식 VII의 화합물을 반응식 1에 따라 제조한다. 화학식 X의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것이 목적되는 경우, 반응식 2 또는 3에 기재된 방법을 후속적으로 수행할 수 있다.
Figure 112006026233949-PCT00008
또한, R1이 브롬 또는 요오드이고 Y이 P인 화학식 VII(반응식 1 참조)을, 경우에 따라, C가 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 XII의 화합물을 형성하는데 사용할 수 있다. 화학식 XII의 화합물을 아릴 보론산 또는 아릴 스탄난을 사용하는 교차-커플링 반응을 통해 R1이 브롬 또는 요오드인 화학식 VII의 화합물로부터 형성할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 화학식 VII의 요오드화아릴 또는 브롬화아릴을 적절하게 치환된 아릴 보론산, 염기, 즉, 탄산나트륨 또는 인산칼륨 및 촉매적인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,4-비스-(디페닐포스핀)부탄]팔라듐(II) 디클로라이드로 처리한다. 이 반응을 고 비점 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡 시에탄 물의 존재하에, 질소하에, 바람직하게는 75 내지 약 100℃의 승온에서 수행한다. 화학식 VIII의 화합물은 반응식 2 또는 3에 개설된 환원성 아민화 또는 알킬화 공정을 통해 화학식 XII의 화합물로부터 형성될 수 있다.
Figure 112006026233949-PCT00009
위의 화학식 VII, XIII 및 XIV에서,
B는 알케닐 또는 알키닐이다.
B가 알키닐 또는 알케닐인 화학식 XIV의 화합물이 목적되는 경우, 이들은 R1이 브롬 또는 요오드이고 Y가 P인 화학식 VII의 화합물로부터 형성될 수 있다(반응식 1 참조). 화학식 XIII의 화합물을 R1이 브롬 또는 요오드인 화학식 VII의 화합물로부터 적절하게 치환된 알케닐 또는 알키닐 스탄난을 사용하는 교차-커플링 반응을 통해 형성할 수 있다. 알케닐 또는 알키닐 스탄난으로 요오드화아릴 또는 브롬화아릴을 교차 커플링시키는 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 화학식 VII의 요오드화아릴 또는 브롬화아릴을 적절하게 치환된 알케닐 또는 알키닐 스탄난 및 촉매적인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리한다. 이 반응은 고 비점 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 또 는 톨루엔 중에서 질소하에 바람직하게는 90 내지 약 120℃의 승온에서 수행된다. 화학식 XIV의 화합물을 반응식 1에 기재한 바와 같이 화학식 XIV의 화합물로부터 형성한다. 화학식 VIII의 화합물은 반응식 2 또는 3에 개설된 환원성 아민화 또는 알킬화 공정을 통해 화학식 XIV의 화합물로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 입체배위는 S이다. 화학식 1의 화합물의 R 또는 S 이성체를 제조하는 것이 목적되는 경우, 이들 화합물을 임의의 통상적인 방법으로 목적하는 이성체로서 분리할 수 있다. 바람직한 방법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 Y가 P인 화학식 VI 또는 화학식 VII의 아미드, 또는 화학식 I의 아민의 이성체를 분리하는 것이다.
또한, R 및 S 이성체의 분리는 화학식 V의 페닐아세트산의 저급 알킬 에스테르를 형성함으로써 달성될 수 있다. 카복실산으로부터 에스테르를 형성하는 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 분리를 화학식 IV의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬 에스테르의 효소적인 에스테르 가수분해를 사용하여 수행하고[참조: 예를 들면, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R. Tetrahedron Lett, 1989,7053)], 이는 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스테르의 형성을 야기한다. 에스테르 및 산을 에스테르로부터 산을 분리하는 임의의 통상적인 방법으로 분리할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은
a. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및
b. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 조성 물에 관한 것이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 90중량%의 수치로 존재할 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 이상의 수치로 존재할 것이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 이상의 수치로 존재할 것이다. 매우 보다 바람직하게는, 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염는 약제학적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10중량% 이상의 수치로 존재할 것이다. 아주 매우 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 이상의 수치로 존재할 것이다.
이러한 조성물을 허용되는 약제학적인 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재된 방법에 따라 제조한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제형 중 다른 성분과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 것들이다.
본 발명의 화합물을 경구적으로 또는 비경구적으로, 단독으로 또는 통상적인 약제학적 담체와의 배합물로서 투여될 수 있다. 사용가능한 고체 담체는 또한 조미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 -분해제 또는 캡슐내 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필수적인 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분의 99% 이상으로 함유된다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 스타치, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체를 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서제의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 이 둘의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해시키거나 현탁할 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적으로 첨가제, 예를 들면, 용해제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 조미제, 현탁제, 증점제, 염료, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(특히, 상기 첨가제, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 함유) 및 이의 유도체 및 오일(예, 증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구적 투여를 위하여, 담체는 또한 유성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 무균 액체 담체를 비경구적 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물 중에 사 용한다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물을, 예를 들면, 근육내, 복막내 또는 피하 주사로서 투여할 수 있다. 또한, 무균 용액은 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
바람직하게는, 약제학적으로 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 분말, 요액제, 현탁액제, 에멀젼, 과립 또는 좌제이다. 이러한 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 하위 분리되고, 단위 투여량 형태는 팩킹된 조성물, 예를 들면, 팩킹된 분말, 바이알, 앰플, 재충진 주사기 또는 액체를 함유하는 사케트(sachet)일 수 있다. 단위 투여량 형태는, 예를 들면, 이의 캡슐제 또는 정제일 수 있거나 팩키지 형태 중의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물을 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성제, 예를 들면, 포유동물에 존재하는 임의의 다른 의학 조건을 치료하는데 사용되는 제제와 함께 포유동물에게 투여할 수 있다. 이러한 약제학적으로 활성제의 예는 통증 완화제, 항혈관신생제(anti-angiogenic agent), 항종양제, 항당뇨병제, 항감염제 또는 위장제 또는 이의 조합을 포함한다.
하나 이상의 다른 약제학적 활성제는 동시적으로(예를 들면, 약제학적으로 조성물과 같은 시간에 개별적으로 또는 함께) 및/또는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 연속적으로 치료학적 유효량으로서 투여될 수 있다.
용어 "병행 요법"은 본원에 기재된 치료학적 조건 또는 장애, 예를 들면, 홍 조, 발한, 체온조절-관련 조건 또는 장애 등을 치료하는 치료제 또는 화합물 2종 이상을 투여함을 의미한다. 이러한 투여는 동시적인 방식으로 치료제의 각 타입의 사용을 포함한다. 어느 경우에도, 치료법은 본원에 기재된 조건 또는 장애를 치료하는, 약물 배합물의 유리한 효과를 제공할 것이다.
투여의 경로는 적절하거나 목적하는 작용의 면에 활성인 화학식 I의 화합물을 효과적으로 이동시키는 임의의 경로, 예를 들면, 경구적, 코, 폐, 경피, 예를 들면, 통과 또는 전리 전달 또는 비경구적, 예를 들면, 직장, 축적소(depot), 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 코내, 눈 용액 또는 연고일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 다른 활성 성분과의 투여는 동시발생이거나 동시적일 수 있다.
본 발명은 특히, 혈관운동성 증상(VMS), 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조건들을 포함하는 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 조건의 치료, 완화, 억제 및/또는 예방의 분야에서 현실적인 해결책을 나타내는 것으로 기대된다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 조건을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
모노아민 재흡수에 의해 경감되는 조건은 혈관운동성 증상, 성기능 장애, 위 장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조건들, 특히 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조건들을 포함한다.
"혈관운동성 증상", "혈관운동성 불안정 증상" 및 "혈관운동성 장애"는, 이로써 제한되지는 않지만, 특히 체온조절 기능장애로 인한 홍조(hot flash/flash), 불면증, 수면 장애, 기분 장애, 과민, 과도한 발한, 도한, 피로 등을 포함한다.
용어 "홍조"는 일반적으로 상체의 발한의 동반하는, 전형적으로 갑작스런 피부 홍조로 이루어진 체온의 일시적인 교란을 의미하는 당해분야의 인지된 용어이다.
용어 "성기능 장애"는, 이로써 제한되지는 않지만, 욕구 및/또는 자극에 관한 조건을 포함한다.
본원에서 사용되는 "위장 및 비뇨생식 장애"는 과민성 대장 증후군, 증후성 GERD, 과민성 식도, 비궤양성 소화불량, 비심장성 흉통, 담즙 운동장애, 오디 괄약근의 기능장애, 요실금(즉, 절박성 요실금, 스트레스성 요실금, 진성 스트레스성 요실금 및 혼합된 요실금)(이로써 제한되지는 않지만, 괄약근 조절의 병리 변경, 인식 기능의 손실, 방광의 과도확장, 항진적인 및/또는 비자발적 요도 이완, 방광과 연관된 근육의 약함 또는 신경학적 이상을 포함하는 하나 이상의 원인으로 인할 수 있는 대변 또는 소변의 비자발적 배출, 흘림 또는 샘을 포함), 간질성 방광염(염증성 방광) 및 만성 골반 통증(이로써 제한되지는 않지만, 성기통, 전립선통 및 직장통을 포함)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "만성 피로 증상"(CFS)은 약함, 근육통 및 통증, 수면 과다, 권태, 열, 인후통, 림프절 압통, 손상된 기억 및/또는 정신 집중, 불면증, 수면 장애, 국지적인 압통, 통증의 확산 및 피로 및 이의 조합으로부터 선택된 생리학적 증상을 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 "섬유근육통 증후군"(FMS)은 FMS 및 우울증과 관련된 FMS, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증, 신체추형장애, 미분화된 신체형 장애 및 신체형 NOS를 포함하는 다른 신체형 장애를 포함한다. FMS 및 다른 신체형 장애는 감각적 자극에 대한 전신 증가된 지각, 이질통 형태의 통각 이상(불쾌하지 않은 상황의 통증), 통각과민 형태의 통각 이상(통증 자극에 대한 증가된 감응성) 이의 조합으로부터 선택된 생리학적 증상을 동반한다.
본원에서 사용되는 "신경계 장애"는 중독 장애(알코올, 니코틴 및 다른 향정신성 물질로 인한 중독을 포함) 및 금단 증후군, 노화-관련 학습 및 정신 장애(알츠하이머병 포함), 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 과다활동 장애 양극성 장애가 있거나 없는 집중-결핍 장애, 통증(등 하부 통증, 비정형 흉통, 두통, 예를 들면, 군발두통, 편두통, 헤르페스 신경통, 환상지통증, 골반 통증, 근막 안면 통증, 복부 통증, 목 통증, 중추 통증, 치통, 오피오이드 내성 통증, 내장 통증, 수술 통증, 뼈 손상 통증, 분말 또는 전달 중 통증, 화상으로 인한 통증, 만기분만 통증, 협심증 통증, 신경병 통증, 예를 들면, 말초 신경병증 및 당뇨병 신경병증, 수술후 통증 및 본원에 기재된 신경계 장애와 함께 일어나는 통증으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 만성 통증을 포함), 순환성 장애, 우울증 장애(주요 우울성 장애, 난치성 우울증, 청소년 우울증 및 소수 우울증 포함), 감정부전증, 전신 불안 장애(GAD), 비만(즉, 비만 또는 과체중 환자의 체중 감소), 강박신경증 및 이와 관련된 범위의 장애, 적대적 반항 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌 장애(즉, 월경전 증후군 및 늦은 황체기 불쾌 장애), 정신병 장애(정신분열병, 분열정동장애 및 정신분열 장애), 계절성 정서 장애, 수면 장애(기면증 및 야뇨증), 사회 공포증(사회 불안 장애 포함), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제(SSRI), "녹초" 증후군(즉, 환자가 만족 반응 초기 후 SSRI 치료에 만족하는 반응을 유지하는데 실패함)을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 혈관운동성 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 수치가 낮거나 에스트로겐이 존재하지 않는 경우, NE와 5-HT간의 정상 수치는 변경되고, 신경전달물질 수치에서의 이러한 변경된 변화는 체온조절 중추의 감응성에의 변화를 야기할 수 있다. 변경된 화학적 수치는 열 감각 및 반응으로써 번역되고, 시상하부는 하행 자율신경 경로를 활성화시키고, 혈관확장 및 발한(홍조)를 통한 열 소실을 야기할 수 있다(도 1). 따라서, 에스트로겐 결핍은 변경된 노르에피네프린 활성을 야기할 수 있다.
뇌간의 세포체에서 합성된 노르에피네프린은 시상하부 및 뇌간의 신경 말단 에서 방출된다. 시상하부에서, NE는 체온조절 중추에 존재하는 뉴론의 작용을 조절한다. 뇌간에서, NE는 세로토닌 뉴론(5HT)을 불활성화시키고, 아드레날린α1 및 아드레날린α2 시냅스말단 수용체를 통해 작용하고, 이는 세로토닌계의 활성을 자극한다. 반응에거, 5-HT 뉴론은 또한 체온조절 중추의 활성을 조절하고, NE 뉴론에 피드백한다. 이러한 피드백 연결을 통해, 5-HT2a 수용체를 통해 작용하는 5-HT는 NE 뉴론의 활성을 억제한다. 시냅스 앞의 노르에피네프린은 또한 NE 뉴론에 위치한 NE 트랜스포터(NET)에 흡수된다. 트랜스포터는 NE를 순환시키고, 다중 신경전달에 사용할 수 있도록 한다(도 2).
본 발명은 노르에피네프린의 감소된 활성을 회복시키는 방법으로써 혈관운동성 증상의 치료를 제공한다. 시상하부 또는 뇌간의 노르에피네프린 활성은 (i) NE 트랜스포터의 활성을 차단하거나, (ii) 시냅스 앞의 아드레날린a2 수용체의 활성을 길항제로 차단하거나, (iii) NE 뉴론에 대한 5-HT의 활성을 5-HT2a 길항제로 차단함으로써 증가시킬 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 우울증 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 성기능 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 위장 또는 비뇨생식기 장애, 특히 스트레스성 요실금 또는 긴박성 요실금을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 만성 피로 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 만성 피로 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 섬유근육통 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또 는 예방이 필요한 대상체에서 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
통증은, 예를 들면, 급성 통증(단기간) 또는 만성 통증(규칙적으로 발생하거나 지속됨)일 수 있다. 통증은 또한 중추적이거나 말초적일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예는 염증 통증, 근골격계 통증, 뼈 통증, 허리엉치통증, 목 또는 등 상부 통증, 내장, 통증, 신체 통증, 신경병 통증, 암 통증, 손상 또는 수술로 인한 통증, 예를 들면, 화상 통증 또는 치통 또는 두통, 예를 들면, 편두통 또는 긴장성 두통 또는 이들 통증의 조합을 포함한다. 당해 분야의 숙련가들은 이들 통증이 서로 겹쳐질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 염증으로 통증은 또한 자연적으로 내장 또는 근골격계 통증일 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 포유동물에 투여되어 만성 통증, 예를 들면, 말초 또는 중추신경계에서의 손상 또는 병리적 변화와 관련된 신경병 통증; 암 통증; 예를 들면, 복부, 골반 및/또는 회음부 또는 또는 췌장염과 관련된 내장 통증; 예를 들면, 등 하부 또는 상부, 척추, 섬유근통, 악관절 또는 근막 통증 증후군과 관련된 근골격계 통증; 예를 들면, 뼈 또는 관절 퇴행성 장애, 예를 들면, 퇴행성관절염, 류마티즘 관절염 또는 척추관 협착증과 관련한 뼈 통증; 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 또는 감염, 예를 들면, HIV, 겸형적혈구형성증, 자가면역 장애, 다발경화증 또는 염증, 예를 들면, 퇴행성관절염 또는 류마티즘 관절염과 관련된 통증을 치료한다.
보다 바람직한 양태, 본 발명에 유용한 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라 신경병 통증, 내장 통증, 근골격계 통증, 뼈 통증, 암 통증 또는 염증 통증 또는 이의 조합인 만성 통증을 치료하는데 사용된다. 염증 통증은 다양한 의학적 조건, 예를 들면, 퇴행성관절염, 류마티즘 관절염, 수술 또는 손상과 관련될 수 있다. 신경병 통증은, 예를 들면, 당뇨병 신경병증, 말초 신경병증, 후-헤르페스 신경통, 삼차 신경통, 허리 또는 자궁경부 신경근병증, 섬유근육통, 혀인두 신경통, 반사, 교감 이상증, 작열통, 시상 증후군, 말초 및/또는 중추 민감화로 인한 손상을 야기하는 신경근 전이 또는 신경 손상, 예를 들면, 환상지통증, 반사 교감 이상증 또는 개흉술 후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양학적 결핍 또는 바이러스 또는 박테리아 감염, 예를 들면, 대상포진 또는 HIV 또는 이의 조합과 관련되어 있을 수 있다. 본 발명의 화합물의 이용방법은 추가로 전이 침윤, 통증지방증, 화상 또는 시상 조건에 관련된 중추 통증 조건에 이차적인 조건인 신경병 통증의 치료를 포함한다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 자연적으로 신체 및/또는 내장의 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 신체 통증은 수술, 치과 과정, 화상 또는 신체 외상 중 겪은 구조적 또는 연조직 손상과 관련한 통증을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 내장 통증의 예는 내부 기관, 예를 들면, 궤양성 직장염, 과민성 대장 증후군, 염증성 방광, 크론병, 류머티즘(관절염), 종양, 위염, 췌장염, 기관의 감염 또는 담즙관 장애 또는 이의 조합으로 인한 병과 관련이 있거나 이로부터 야기된 타입의 통증을 포함한다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 통증이 또한 통각과민, 이질통 또는 둘 다와 관련될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 만성 통증은 말초 또는 중추 민감화가 있거나 없을 수 있다.
또한, 본 발명에 유용한 화합물은 또한 여성-특이적 통증으로 언급될 수 있는 여성 조건과 관련된 급성 및/또는 만성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 통증 그룹은 월경, 배란, 임신 또는 출산, 유산, 자궁외 임신, 역류성 월경, 소포 또는 황체낭의 파열, 골반 장기의 자극, 자궁내 섬유종, 샘근육종, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐쇄, 복부내 부착, 골반 장기의 해부학적 염좌, 난소 농양, 골반 지지의 손실, 종양 또는 골반 울형과 관련된 통증 또는 비-부인과 질환으로부터의 언급된 통증을 포함하는, 여성에게만 발생하거나 주로 여성에게 말생하는 것들을 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에서 정의되고, 달리 기재되지 않는 경우, 실시예의 모든 부 및 %는 중량부 및 중량%이고, 도는 섭씨이다. 본 발명의 바람직한 양태를 지시하는 이들 실시예가 오직 설명의 방식으로만 주어진다는 것이 이해되어야 하고, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 정신 및 이의 범위와 분리되지 않고 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있고, 다양한 사용 및 조건에 적합하게 본 발명을 다양하게 변화시키고 개질할 수 있다.
참조 실시예 1-a: 알돌 반응: 산 중간체의 제조
무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 디이소프로필아민(7.87㎖, 56.2mmol)을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 22㎖, 55.0mmol) 용액으로 적가하여 처리한다. 수득된 용액을 0℃로 가온하고 15분 동안 교반한다. 용액을 -78℃로 재냉각시키고 캐뉼러를 통해, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 3-클로로페닐아세트산(4.0g, 23.4mmol) 용액으로 처리한다. 그 후, 반응물을 25℃로 가온되도록 하고 45분 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각시킨다. 그 후, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 사이클로헥산온(3.65㎖, 35.3㎖) 용액을 캐뉼러를 통해 가하고 수득된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 그 후, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액을 가해 퀸칭시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거한다. 수득된 잔여물을 2N 수산화나트륨 수용액(30㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척한다(1 x 30㎖). 그 후, 수성 층을 2N 염산 수용액을 가해 pH = 1로 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공하게 농축시켜 순수한 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산 6.05g(96%)을 백색 고체로서 수득한다. HRMS: C14H17ClO3에 대한 계산치, 268.0866; 실측치(ESI_FT), 291.0748.
b) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. HRMS: C14H17BrO3에 대한 계산치, 312.0361; 실측치(ESI_FT), 350.99924.
c) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세트산을 2-나 프틸아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다. HRMS: C16H16O3에 대한 계산치, 256.1099; 실측치(ESI_FT), 279.09927.
d) 동일한 방식으로, 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산을 3,4-디클로로페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 301/303/305([M-H]-); C14H16Cl2O3에 대한 계산치: C, 55.46; H, 5.32; N, 0.00. 실측치: C, 55.42; H, 5.30; N, 0.00.
e) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 283([M-H]-); HRMS: C18H20O3에 대한 계산치, 284.1412; 실측치(ESI_FT), 307.13001.
f) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 3-트리플루오로메톡시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. HRMS: C15H17F3O4에 대한 계산치, 318.1079; 실측치(ESI), 317.1013.
g) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 4-트리플루오로메톡시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 317([M-H]-).
h) 동일한 방식으로, (4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 4-브로모페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 313/315([M+H]+); C14H17BrO3에 대한 계산치: C, 53.69; H, 5.47; N, 0.00. 실측치: C, 53.87; H, 5.42; N, 0.00.
i) 동일한 방식으로, (3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산을 3,4-디클로로페닐아세트산 및 1-메틸-4-피페리돈으로부터 제조하였다. HRMS: C14H17Cl2NO3 HCl에 대한 계산치, 353.0352; 실측치(ESI_FT), 318.0653.
j) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다. HRMS: C12H13BrO3에 대한 계산치, 284. 0048; 실측치(ESI_FT), 306.99337.
k) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로부틸)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 3-트리플루오로메톡시페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다. HRMS: C13H13F3O4에 대한 계산치, 290.0766; 실측치(ESI), 289.0686.
l) 동일한 방식으로, (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 341/343([M-H]-); HRMS: C15H19BrO4에 대한 계산치, 342.0467; 실측치(ESI_FT), 341.03897.
m) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하 였다. MS(ESI) m/z 301([M-H]-); HRMS: C15H17F3O3에 대한 계산치, 302.1130; 실측치(ESI_FT), 325.1024.
n) 동일한 방식으로, (4-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 4-벤질옥시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
o) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다.
p) 동일한 방식으로, (3,4-(디클로로페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산을 3,4-디클로로페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다. HRMS: C12H12Cl2O3에 대한 계산치, 274.0163; 실측치(ESI_FT), 273.00881.
q) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산을 2-나프틸아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. HRMS: C18H20O3에 대한 계산치, 284.1412; 실측치(ESI_FT), 323. 10414.
r) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 1-메틸-4-피페리돈으로부터 제조하였다. HRMS: C14H18BrNO3.HCl에 대한 계산치, 363.0237; 실측치(ESI_FT), 328.05356.
s) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로펜틸)(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 사이클로펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 269([M-H]-); HRMS: C17H18O3에 대한 계산치, 270.1256; 실측치(ESI_FT), 293.11485.
t) 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산을 3-브로모페닐아세트산 및 3-펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 299/301([M-H]-); HRMS: C13H17BrO3에 대한 계산치, 300.0361; 실측치(ESI_FT), 323.02505.
u) 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥산산을 3-브로모페닐아세트산 및 4-헵탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 283/285([M+H]+); HRMS: C15H21ClO3에 대한 계산치, 284.1179; 실측치(ESI_FT), 307.1074.
v) 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산을 3-클로로페닐아세트산 및 3-펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 255/257([M+H]+).
w) 동일한 방식으로, 3-에틸-3-하이드록시-2-(1-나프틸) 펜탄산을 1-나프틸아세트산 및 3-펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 271([M-H]-).
x) 동일한 방식으로, (4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-나프틸)아세트산을 2-나프틸아세트산 및 1-메틸-4-피페리돈으로부터 제조하였다. HRMS: C18H21NO3에 대한 계산치, 299.1521; 실측치(ESI_FT), 300.15911.
y) 동일한 방식으로, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산을 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 3-펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 329/331([M+H]+).
z) 동일한 방식으로, (4-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산 을 4-벤질옥시페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다.
aa) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(1-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 데카하이드로나프틀렌-1-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 321/323([M-H]-).
bb) 동일한 방식으로, (3-브로모-4-메톡시페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 4-3급-부틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 397/399([M-H]-); HRMS: C19H27BrO4에 대한 계산치, 398.1093; 실측치(ESI_FT), 421. 09875.
cc) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 데카하이드로나프틀렌-2-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 321/323([M-H]-).
dd) 동일한 방식으로, (4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 4-3급-부틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339([M-H]-); HRMS: C22H28O3에 대한 계산치, 340.2038; 실측치(ESI_FT), 363.19309.
ee) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 테트라하이드로-2H-피란-4-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 269([M-H]-); HRMS: C13H15ClO4에 대한 계산치, 270.0659; 실측치(ESI_FT), 293.05499.
ff) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실 아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 4-3급-부틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 367/369([M-H]-); HRMS: C18H25BrO3에 대한 계산치, 368.0987; 실측치(ESI_FT), 391.0878.
gg) 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥산산을 3-브로모페닐아세트산 및 4-헵탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 327/329([M+H]+).
hh) 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3,3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로판산을 3-클로로페닐아세트산 및 디사이클로프로필 케톤으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 279.0801([M-H]-); HRMS: C15H17ClO3에 대한 계산치, 280.0866; 실측치(ESI), 279. 0801; C15H17ClO3에 대한 계산치: C, 64.17; H, 6.10; N, 0.00. 실측치: C, 64.05; H, 6.31; N, 0.00.
ii) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(1-하이드록시-3,3,5, 5-테트라메틸사이클로헥실)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 3,3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 367/369([M-H]-).
jj) 동일한 방식으로, (4-에틸-1-하이드록시사이클로헥실)-(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 4-에틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 311([M-H]-).
kk) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 4-3급-부틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
ll) 동일한 방식으로, (4-메틸-1-하이드록시사이클로헥실) -(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 4-메틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 297([M-H]-).
mm) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 테트라하이드로-2H-피란-4-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 313/315([M+H]+); HRMS: C13H15BrO4에 대한 계산치, 314.0154; 실측치(ESI_FT), 315.02244.
nn) 동일한 방식으로, (3-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-벤질옥시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
oo) 동일한 방식으로, (3-브로모페닐)(2-하이드록시-2-아다만틸)아세트산을 3-브로모페닐아세트산 및 아다만타논으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 363/365([M-H]-).
pp) 동일한 방식으로, (3-브로모-4-메톡시페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산을 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 테트라하이드로-2H-피란-4-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 343/345([M-H]-); HRMS: C14H17BrO5에 대한 계산치, 344.0259; 실측치(ESI_FT), 367.01582.
qq) 동일한 방식으로, (3-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산을 3-벤질옥시페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다.
rr) 동일한 방식으로, (5-클로로티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 5-클로로-2-티오펜-3-아세트산(실시예 142) 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 273/275([M-H]-).
ss) 동일한 방식으로, (5-브로모티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 5-브로모-2-티오펜 아세트산(실시예 143) 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 317/319([M+H]+)
tt) 동일한 방식으로, 1-벤조티엔-3-일(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 1-벤조티엔-3-일 아세트산 및 사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 289([M-H]-)
uu) 동일한 방식으로, (2-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 2-브로모페닐아세트산 및 사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 311/313([M-H]-)
vv) 동일한 방식으로, (4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 4-브로모페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 313/315([M+H]+); C14H17BrO3에 대한 계산치: C, 53.69; H, 5.47; N, 0.00. 실측치: C, 53.87; H, 5.42; N, 0.00.
ww) 동일한 방식으로, (4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산을 4-브로모페닐아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다.
xx) 동일한 방식으로, (1-메틸-1H-인돌-3-일)(1-하이드록시)사이클로헥실 아세트산을 N-메틸-3-인돌 아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
yy) 동일한 방식으로, (1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 [1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
zz) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)(1,1'-바이페닐-4-일)아세트산을 4-바이페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 309([M-H]-)
aaa) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로부틸)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 4-트리플루오로메톡시페닐 아세트산 및 사이클로부탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 289([M-H]-).
bbb) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)[4-페녹시페닐] 아세트산 을 4-페녹시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 325([M-H]-).
ccc) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산을 3-페녹시페닐아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 325([M-H]-). C20H2204 0.1H2O에 대한 계산치: C, 73.19; H, 6.82. 실측치: C, 73.04; H, 6.88.
ddd) 동일한 방식으로, (1-나프틸)(1-하이드록시사이클로옥틸)아세트산을 1-나프틸 아세트산 산 및 사이클로옥탄온으로부터 제조하였다.
eee) 동일한 방식으로, [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]아세트산[참조: DE 제2556474호, 1976, M. Kucher; B. Brunova; J. Grimova; N. Oldrich] 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373;
fff) 동일한 방식으로, (1-나프틸)(1-하이드록시사이클로헵틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 사이클로헵탄온으로부터 제조하였다.
ggg) 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부탄산을 3-클로로페닐아세트산 및 아세톤으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 226.9.
hhh) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(1-하이드록시-3,3,5,5-테트라메틸사이틀로헥실)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 323.2.
iii) 동일한 방식으로, (1-하이드록시-사이클로헥실)-(5-메톡시-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산을 5-메톡시 벤조[b]티오펜 아세트산[참조: Campaigne, E.; Kim, C. S.; Pinza, M.; Pifferi, G. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1697-1703] 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. HRMS: C15H17F3O4에 대한 계산치, 318.1079; 실측치(ESI), 317.1013.
jjj) 동일한 방식으로, (2-하이드록시데카하이드로나프틸)(1-나프틸)아세트산을 1-나프틸아세트산 및 데카하이드로나프틀렌-2-온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 337([M-H]-).
kkk) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(4-메틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 4-메틸사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 281/283([M-H]-).
lll) 단계 1: N,N'-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 4-(클로로메틸) 디벤질(0.92g, 4mmol) 및 시안화칼륨(.039g, 6mmol) 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 배합하고 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-(페네틸페닐)아세토니트릴을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 상기 반응으로부터 수득한 4-(페네틸페닐)아세토니트릴을 6N 염산 수용액(10㎖)으로 처리하고 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉 각시키고 고체 수산화칼륨을 pH 14가 될 때까지 가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척한 후, 수득된 수성 층을 농축된 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고(2 X 50㎖) 배합된 에테르성 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켰다. 헥산으로 분쇄하고 수득된 고체를 여과하여 [4-(2-페닐에틸)페닐]아세트산 0.64g을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 239.
단계3 : 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(2-페닐에틸)페닐]아세트산을 [4-(2-페닐에틸)페닐]아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 337.
mmm) 단계 1: 3-플루오로-4-하이드록시페닐아세트산(0.85g, 3.62mmol) 및 벤질 브로마이드(1.30g, 7.60mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(20㎖)를 함유하는 플라스크에 가하였다. 그 후, 탄산칼륨(1.25g, 9.00mmol)을 가하고 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 가하고 추가 16시간 동안 가열을 유지하였다. 이 기간 후, 용액을 물에 붓고 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 에테르성 추출물을 제거하고 수성 층을 농축된 염산으로 pH가 1이 될 때까지 산성화시켰다. 그 후, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다(2 x 50㎖). 배합된 에테르성 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켜 4-벤질옥시-3-플루오로페닐아세트산 0.95g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 325.
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), [4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 [4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 357.
nnn) 동일한 방식으로, [4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 [4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 369.0.
ooo) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, {3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산을 {3-클로로-4-하이드록시-페닐)아세트산 및 3-메톡시벤질 클로라이드로부터 제조하였다.
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), [3-클로로-4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐](1-하이드록시-사이클로헥실)아세트산을 {3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산 및 사이클로헥산온.
ppp) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, {3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산을 으로부터 제조하였다. {3-클로로-4-하이드록시-페닐)아세트산 및 2-메톡시벤질 클로라이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 304.9.
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), [3-클로로-4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산을 {3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산 및 사이클로헥산온로부터 제조하였다.
qqq) 동일한 방식으로, [(3R)-1-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸][3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산 및 3(R)-메틸-사이클로펜탄온으로부터 제조하였다.
rrr) 동일한 방식으로, (1-하이드록시-2,2-디메틸-사이클로펜틸)-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산을 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산 및 2,2-디메틸-사이클로펜탄온으로부터 제조하였다.
sss) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산을 (6-메톡시-2-나프틸)아세트산[참조: Harrison, lan Thomas; Lewis, Brian; Nelson, Peter; Rooks, Wendell; Roszkowski, Adolph; Tomolonis, Albert; Fried, John H. J. Med. Chem. 1970, 13, 203-5] 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 313.0; HRMS: C19H22O4+H+에 대한 계산치, 315.15909; 실측치(ESI, [M+H]+), 315.159.
ttt) 동일한 방식으로, (3-클로로-4-메톡시페닐)-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 (3-클로로-4-메톡시페닐)아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 297([M-H]-).
uuu) 동일한 방식으로, (1-하이드록시사이클로헥실)-(4-페네틸옥시페닐)아세트산을 (4-페네틸옥시페닐)아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M-H]-).
vvv) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, 4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (4-하이드록시페닐)아세트산 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 273([M-H]-).
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), {4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산을 {4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 371([M-H]-)
www) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, [4-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 (4-하이드록시페닐)아세트산 및 1-(2-브로모에틸)나프탈렌으로부터 제조하였다. . MS(ESI) m/z 305([M-H]-).
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (1-하이드록시-사이클로헥실)-[4-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 [4-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 403([M-H]-)
xxx) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, {4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (4-하이드록시페닐)아세트산 및 4-(2-클로로에틸)아니솔으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 273([M-H]-).
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (1-하이드록시-사이클로헥실)-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산을 {4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 383([M+H]+)
yyy) 단계 1: 참조 실시예 1-mmm의 단계 1과 동일한 방식으로, (4-사이클로헥실메톡시-페닐)-아세트산을 (4-하이드록시페닐)아세트산 및 사이클로메틸 브로마 이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 247([M-H]-).
단계 2 : 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (4-사이클로헥실메톡시-페닐)-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산을 (4-사이클로헥실메톡시-페닐)-아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 345([M-H]-)
zzz) 단계 1: 교반된 (4-하이드록시페닐)아세트산 메틸 에스테르(0.33g, 0.002mole), S-(-)-2급-페네틸 알코올(0.24g, 0.002mole) 및 트리페닐포스핀(0.52g, 0.002mole) in 무수 테트라하이드로푸란(6㎖) 용액에 15분 동안 테트라하이드로푸란(16㎖) 중의 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.40g, 0.002mole)를 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 메탄올(12㎖) 및 수산화나트륨(0.44g, 0.011mole)을 가하고 반응 용액을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올을 진공하에 제거하고 잔여물에 물 12㎖를 가하였다. 1시간 동안 교반 후, 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 흡입 여과로 제거하였다. 수성 여과물을 에틸 아세테이트 25㎖로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 제거하고 수성 상을 농축된 염산으로 산성화시켜 고체 생성물 4-(R)-1-페닐에톡시페닐)아세트산을 수득하였다. MS(ESI) m/z 253([M-H]-).
단계 2 : 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (1-하이드록시사이클로헥실)-4-((1R)-1-페닐에톡시페닐)아세트산을 4-((1R)-1-페닐에톡시페닐)아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M-H]-)
aaaa) 단계 1 : 참조 실시예 1-zzz의 단계 1과 동일한 방식으로, (1S)-1-페닐에톡시페닐)아세트산을 (4-하이드록시페닐)아세트산 및 R-(+)-2급-페네틸 알코올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 253([M-H]-).
단계 2: 동일한 방식으로(참조 실시예 1-a), (1-하이드록시사이클로헥실)-4-((1S)-1-페닐에톡시페닐)아세트산을 4-((1S)-1-페닐에톡시페닐)아세트산 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M-H]-)
실시예 1: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00010
단계 1: 메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a)(5.4g, 20.1mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(14.22g, 32.15mmol) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(5.99g, 32.15mmol) 용액을 트리에틸아민(8.4㎖, 60.3mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 바이오타지 호리즌(Biotage Horizon)(FLASH 40M, 실리카, 구배; 0% EtOAc/헥산 : 30% EtOAc/헥산)으로 여과하여 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(1-하 이드록시사이클로일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 7.10g(81%)을 백색 발포체로서 수득하였다. HRMS: C23H33ClN2O4, 436.2129; 실측치(ESI_FT), 437.21996.
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 4-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(200mg, 0.46mmol) 용액을 질소하에 보란 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 1.60㎖, 1.60mmol)으로 적가하여 처리하였다. 수득된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고 2N 염산 수용액(1㎖)으로 적가하여 처리하였다. 반응물을 70℃에서 추가 1시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 메탄올(1㎖)로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔여물을 물(5㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척한다(1 x 4㎖). 수성 층을 2N 수산화나트륨 수용액를 pH = 10가 될 때까지 첨가해 염기성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(4 x 5㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공하게 농축시켜 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 146mg(99%)을 무색 오일로서 수득하였다. HRMS: C18H27ClN2O에 대한 계산치, 322.1812; 실측치(ESI_FT), 323.18977. 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(146mg)을 메탄올(0.5㎖)에 용해시키고 염산(0.5㎖)의 포화 메탄올성 용액으로 처리한 후 디에틸 에테르로 처리하였다. 16시간 동안 냉장실에서 결정화한 후, 수득된 고체을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 110mg(60%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI) m/z 323/325([M+H]+); HRMS: C18H27ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 394.1345; 실측치(ESI_FT), 323.18831.
실시예 2: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00011
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 419/421([M+H]+); HRMS: C24H35ClN2O2에 대한 계산치, 418.2387; 실측치(ESI), 419.2451.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3' 클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 405/407([M+H]+); HRMS: C24H37ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 476.2128; 실측치(ESI), 405.2664.
실시예 3: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00012
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 391/393([M+H]+); HRMS: C23H35ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 462.1971; 실측치(ESI), 391.2497.
실시예 4: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00013
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463([M+H]+); HRMS: C24H35BrN2O2에 대한 계산치, 462. 1882; 실측치(ESI), 463. 1975.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 449/451([M+H]+); HRMS: C24H37BrN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 520.1623; 실측치(ESI), 449.2149.
실시예 5 : 1-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00014
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C25H32N2O4에 대한 계산치, 424.2362; 실측치(ESI_FT), 425.24337.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C20H26N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 382.1579; 실측치(ESI_FT), 311.21184.
실시예 6: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00015
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3,4-디클로로페닐-2-옥소에틸)사이클로헥산올을 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3,4-디클로로페닐 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이 피페리딘-1'-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 439/441/443([M+H]+); HRMS: C24H36Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 510.1738; 실측치(ESI), 439.2267.
실시예 7: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00016
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 449([M+H]+); HRMS: C23H33BrN2O2에 대한 계산치, 448.1725; 실측치(ESI), 449.1789.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-브로모페닐)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 435/437([M+H]+); HRMS: C23H35BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 506.1466; 실측치(ESI), 435.2021.
실시예 8: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00017
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-I) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 479/481([M+H]+); HRMS: C25H39BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 550.1728; 실측치(ESI), 479.2269.
실시예 9: 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00018
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-I) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 465/467([M+H]+); HRMS: C24H37BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 536.1572; 실측치(ESI), 465.2096.
실시예 10: 1-[2-(벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00019
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드를 (3,4-디클로로페닐)(1-하이드록시사이클로 부틸)아세트산(참조 실시예 1-p) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C19H19Cl2NO2에 대한 계산치, 363.0793; 실측치(ESI_FT), 364.08658.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C19H21Cl2NO HCl, 385.0767; 실측치(ESI_FT), 350.10832.
실시예 11: 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00020
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 3,4-디클로로-알파-(l-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부 터 제조하였다. MS m/z 425/427/429([M+H]+); HRMS: C23H34Cl2N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 496.1582; 실측치(ESI), 425. 2129.
실시예 12: 1-[2-(벤질아미노)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00021
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(2-나프틸)아세트아미드를 (1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C23H23NO2, 345.1729; 실측치(ESI_FT), 346.17885.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(2-나프틸)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C23H25NO HCl에 대한 계산치, 367.1703; 실측치(ESI_FT), 332.20146.
실시예 13: 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00022
단계 1 : 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3,4-디클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 485. 2([M+H]+); HRMS: C24H34Cl2N2O4에 대한 계산치, 484.1896; 실측치(ESI), 485.1987.
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 3급-부틸 {1-[(3,4-디클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트(364mg, 0.75mmol) 용액을 질소하에 보란 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 2.62㎖, 2.62mmol)으로 처리하였다. 반응물을 74℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고 메탄올(4㎖)을 가해 퀸칭시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25M, 실리카, 구배; 10% EtOAc/헥산 : 90% EtOAc/헥산)으로 정제하여 3급-부틸 {1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트 187mg(53%)을 제1 용리로 백색 발포체로서 수득하고, 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 88mg(31%)을 제2 용리로 무색 오일로서 수득하였다. 3급-부틸 {1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트: MS(ES) m/z 471.3([M+H]+); HRMS: C24H36Cl2N2O3에 대한 계산치, 470.2103; 실측치(ESI), 471.2165. 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올: MS m/z 385/387/389([M+H]+). 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올을 염산의 메탄올성 용액 및 디에틸 에테르를 사용하여 디하이드로클로라이드 염을 전환하여 1-{1-(3. 4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 45mg(41%)을 백색 고체로서 수득한다. HRMS: C20H30Cl2N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 456.1269; 실측치(ESI), 385.183.
실시예 14: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3.4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00023
디에틸 에테르(2㎖) 중의 3급-부틸 {1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트(130mg, 0.28mmol)(실시예 13) 용액을 디옥산(1㎖) 중의 4N 염화수소 용액으로 처리하였다. 수득된 용액을 25℃에서 16시간 동안 저장하고, 이 기간 동안 결정이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 냉장실로 옮기고, 여기서 추가 16시간 동안 저장하였다. 수득된 결정을 수집하고, 디 에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 101mg(82%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 371/373/375([M+H]+); HRMS: C19H28Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 442.1112; 실측치(ESI), 371.1642.
실시예 15: 4-[2-(벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00024
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드를 (3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-i) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C21H24Cl2N2O2에 대한 계산치, 406.1215; 실측치(ESI_FT), 407.12885.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[2-(벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C21H26Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 464.0956; 실측치(ESI_FT), 393.14924.
실시예 16: 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00025
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, {(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤로딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 {(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르으로부터 제조하였다. HRMS: C18H27ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 394.1345; 실측치(ESI), 323. 1884.
실시예 17: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00026
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 451/453([M+H]+); HRMS: C24H35ClN2O4에 대한 계산치, 450.2285; 실측치(ESI), 451.2353.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일l에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 351/353([M+H]+); HRMS: C20H31ClN2O-2.00 HCl에 대한 계산치, 422. 1658; 실측치(ESI), 351.2208.
실시예 18: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00027
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-브로모페닐 !(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부 터 제조하였다. MS(ES) m/z 495.2([M+H]+); HRMS: C24H35BrN2O4에 대한 계산치, 494.1780; 실측치(ESI), 495.1864.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일l카바메이트를 3급-부틸 {1-[(3-브로모페닐페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 481. 3([M+H]+); HRMS: C24H37BrN2O3에 대한 계산치, 480.1988; 실측치(ESI), 481.2081.
실시예 14와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. HRMS: C19H29BrN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 452.0997; 실측치(ESI), 381.1525.
실시예 19: 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00028
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실 아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-브로모페닐)(1-하이드 록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 495.2([M+H]+); HRMS: C24C24H35BrN2O4에 대한 계산치, 494.1780; 실측치(ESI), 495.1864.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(metyl아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-브로모페닐페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+); HRMS: C20H31BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 466.1153; 실측치(ESI), 395.1708.
실시예 20: 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00029
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1- [3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산으로부터 제조하였다. m/z 439([M+H]+); HRMS: C25H37F3N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 510.2392; 실측치(ESI), 439.2928.
실시예 21: 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00030
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-e) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453([M+H]+); HRMS: C27H36N2O4에 대한 계산치, 452.2675; 실측치(ESI_FT), 453.27518.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339([M+H]+); HRMS: C22H30N2O·HCl에 대한 계산치, 374.2125; 실측치(ESI_FT), 339.24268.
실시예 22: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00031
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 421([M+H]+); HRMS: C28H40N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 492.2674; 실측치(ESI), 421.3224.
실시예 23: 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00032
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C24H33F3N2O5에 대한 계산치, 486.2342; 실측치(ESI), 487.2398.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C19H27F3N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 444.1558; 실측치(ESI), 373.2095.
실시예 24: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00033
50℃에서 포름산(3.1㎖) 중의 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡 시)페닐]에틸}사이클로헥산올(590mg, 1.59mmol)(실시예 23 참조) 용액을 포름알데히드 수용액(물 중의 37%, 1.3㎖, 1.94mmol)으로 처리하였다. 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 반응물을 물에 붓고(50㎖) 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 10로 염기성화시켰다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켜 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 442mg(72%)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 메탄올(0.5㎖)에 용해시키고 수득된 용액을 염산의 포화 메탄올성 용액(0.5㎖)으로 처리한 후, 디에틸 에테르(2㎖)로 처리하였다. 용액을 냉장실에서 16시간 동안 저장하였다. 수득된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 299mg(57%)을 백색 고체로서 수득한다. HRMS: C20H29F3N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 458.1715; 실측치(ESI), 387.2263.
실시예 25: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00034
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-브로모-4-메톡시페 닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-I) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 525.2([M+H]+); HRMS: C25H37BrN2O5에 대한 계산치, 524.1886; 실측치(ESI), 525.1971.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 3급-부틸 {1-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 511. 4([M+H]+); HRMS: C25H39BrN2O4에 대한 계산치, 510.2093; 실측치(ESI), 511.2147.
실시예 14와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 411/413([M+H]+); HRMS : C20H31BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 482.1102; 실측치(ESI), 411.1656.
실시예 26: 1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00035
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1-m) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 425([M+H]+); HRMS: C24H35F3N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 496.2235; 실측치(ESI), 425.2789.
실시예 27: 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00036
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)페닐-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-벤질옥시페닐)(1-하이드 록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-n) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 509([M+H]+); HRMS: C30H40N2O5에 대한 계산치, 508.2937; 실측치(ESI), 509. 3027.
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C25H34N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 466.2154; 실측치(ESI), 395.2683.
실시예 28: 1-{2-피페라진-1-일-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00037
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸 피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 487([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(1-하 이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 373([M+H]+); C19H27F3N2O2 2.00 HCl 2.10 H2O에 대한 계산치: C, 47.23; H, 6.93; N, 5.80. 실측치: C, 46.93; H, 6.80.
실시예 29: 1-11-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00038
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-브로모-4-메톡시p(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-I) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 525.2([M+H]+); HRMS: C25H37BrN2O5에 대한 계산치, 524.1886; 실측치(ESI), 525.1971.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 425([M+H]+); HRMS: C21H33BrN2O2· 2.00 HCl에 대한 계산치, 496.1259; 실측치(ESI), 425.1793.
실시예 30: 1-{2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00039
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1-m) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 485. 3([M+H]+); HRMS: C25H35F3N2O4에 대한 계산치, 484.2549; 실측치(ESI), 485.2612.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 385([M+H]+); HRMS : C21H31F3N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 456.1922; 실측치(ESI), 385.2454.
실시예 31: 1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클 로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00040
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-Lrl피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS m/z 407([M+H]+); HRMS: C27H3sN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 478.2518; 실측치(ESI), 407.3055.
실시예 32: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00041
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실 )(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 467.3([M+H]+); HRMS: C28H38N2O4에 대한 계산치, 466.2832; 실측치(ESI), 467.2902.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453.4([M+H]+); HRMS: C28H40N2O3에 대한 계산치, 452.3039; 실측치(ESI), 453.3095.
실시예 14와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 353([M+H]+); HRMS: C23H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 424.2048; 실측치(ESI), 353.2598.
실시예 33: 1-[2-[(3-클로로벤질)아미노]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00042
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로-N-(3-클로로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 3-클로로벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 408/410([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3-클로로벤질)아미노]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-(3-클로로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드로부터 제조하였다. MS m/z 394/396([M+H]+); HRMS: C25H28ClNO·HCl에 대한 계산치, 429.1626; 실측치(ESI), 394.191.
실시예 34: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피롤리딘-1-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00043
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸]사이클로헥산올을 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 322/324([M+H]+); HRMS: C18H24ClNO2에 대한 계산치, 321.1496; 실측치(ESI_FT), 322.15603.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피롤리딘-1-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: 계산치 C18H26ClNO·HCl에 대한 계산치, 343.1470; 실측치(ESI_FT), 308.17736.
실시예 35: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00044
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 451/453([M+H]+); HRMS: C24H35ClN2O4에 대한 계산치, 450.2285; 실측치(ESI), 451.2353.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하 였다. MS m/z 337/339([M+H]+); HRMS: C19H29ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 408. 1502; 실측치(ESI), 337.2022
실시예 36: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00045
포름산(0.28㎖) 중의 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올(50mg, 0.15mmol)(실시예 35 참조) 용액을 포름알데히드 수용액(물 중의 37%, 0.12㎖)으로 처리하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응물을 물로 희석하고(3㎖) 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH = 10로 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(4 x 5㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 수득된 무색 오일을 메탄올성 염산 및 디에틸 에테르로 처리하여 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 32mg(53%)을 백색 고체로서 수득한다. HRMS: C21H33ClN2O·HCl에 대한 계산치, 400.2048; 실측치(ESI), 365.2349.
실시예 37: 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 트리하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00046
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-i) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H33Cl2N3O4에 대한 계산치, 485.1848; 실측치(ESI_FT), 486.19305.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 트리하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C18H27Cl2N3O·3.00 HCl에 대한 계산치, 479.0831; 실측치(ESI_FT), 372.16065.
실시예 38: 1-[2-(벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00047
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(34-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C21H23Cl2NO2에 대한 계산치, 391.1106; 실측치(ESI_FT), 392.11598.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C21H25Cl2NO HCl에 대한 계산치, 413.1080; 실측치(ESI_FT), 378.13864.
실시예 39: 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00048
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1-m) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 485. 3([M+H]+); HRMS: C25H35F3N2O4에 대한 계산치, 484.2549; 실측치(ESI), 485.2612.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.4([M+H]+); HRMS: C25H37F3N2O3에 대한 계산치, 470.2756; 실측치(ESI), 471.2852.
실시예 14와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸(1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 371([M+H]+); HRMS: C20H29F3N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 442.1766; 실측치(ESI), 371.2309.
실시예 40: 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00049
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-j) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C19H20BrNO2에 대 한 계산치, 373.0677; 실측치(ESI_FT), 374.07415.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C19H22BrNO·HCl에 대한 계산치, 395.0652; 실측치(ESI_FT), 360.09546.
실시예 41: 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00050
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C21H24ClNO2에 대한 계산치, 357.1496; 실측치(ESI_FT), 358.15607.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3-클로로페닐)-2-(l-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C21H26ClNO·HCl에 대한 계산치, 379.1470; 실측치(ESI_FT), 344.17761.
실시예 42: 1-[2-(사이클로헥실아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00051
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 사이클로헥실아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 384/386/388([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(사이클로헥실아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(l-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(370/372/374); HRMS: C20H2℃I2NO HCl에 대한 계산치, 405.1393; 실측치(ESI), 370.1687; C20H29Cl2NO·HCl에 대한 계산치: C, 59. 05; H, 7.43; N, 3.44. 실측치: C, 59.00; H, 7.49; N, 3.37.
실시예 43: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00052
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-j(1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-o) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 439. 3([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 325.3([M+H]+); HRMS: C2lH28N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 396.1735; 실측치(ESI), 325.2272.
실시예 44: 4-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐)에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00053
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(4-하이 드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드를 (3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-r) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C21H25BrN2O2에 대한 계산치, 416.1099; 실측치(ESI_FT), 417.11652.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐)에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C21H27BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 474.0840; 실측치(ESI_FT), 403.13802.
실시예 45: 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00054
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로펜틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로펜틸)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-s) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 439([M+H]+); HRMS: C26H34N2O4에 대한 계산치, 438.2519; 실측치(ESI), 439.2563.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에 틸]사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로펜틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 325([M+H]+); HRMS: C21H28N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 396.1735; 실측치(ESI), 325.2267.
실시예 46 : 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00055
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로부틸)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로부틸)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-k) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C22H29F3N2O5에 대한 계산치, 458.2029; 실측치(ESI), 459.2118.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로부틸)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C17H23F3N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 416. 1245; 실측 치(ESI), 345. 1801.
실시예 47: 1-{2-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00056
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1-m) 및 4-플루오로벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 410([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 396([M+H]+); HRMS: C22H25F4NO·HCl에 대한 계산치, 431.1639; 실측치(ESI), 396.1931.
실시예 48: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(사이클로헥실아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00057
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-N-사이클로헥실-2-h하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 사이클로헥실아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 394/396([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(사이클로헥실아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-N-사이클로헥실-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 380/382([M+H]+); HRMS: C20H3oBrNO HCl에 대한 계산치, 415.1278; 실측치(ESI), 380.1574.
실시예 49: 1-[2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00058
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로 헥실)(2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 467.3([M+H]+); HRMS: C28H38N2O4에 대한 계산치, 466.2832; 실측치(ESI), 467.2902.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 367([M+H]+); HRMS: C24H34N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 438.2205; 실측치(ESI), 367.2763.
실시예 50: 2-(3-브로모페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00059
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-브로모페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산(참조 실시예 1-t) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제 조하였다. MS(ESI) m/z 469/471([M+H]+); HRMS: C22H33BrN2O4에 대한 계산치, 468.1624; 실측치(ESI FT), 469.17071.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 355/357([M+H]+); HRMS: C17H27BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 426.0840; 실측치(ESI_FT), 355.13878.
실시예 51: 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00060
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥사노일]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥산산(참조 실시예 1-u) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453/455([M+H]+); HRMS: C24H37ClN2O4에 대한 계산치, 452.2442; 실측치(ESI_FT), 453.25255.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥사노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339/341([M+H]+); HRMS: C19H31ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 410.1658; 실측치(ESI_FT), 339.21916.
실시예 52: 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00061
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산(참조 실시예 1-v) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 425/427([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 311/313([M+H]+); HRMS: C17H27ClN2O·HCl에 대한 계산치, 346.1579; 실측치(ESI_FT), 311.18803.
실시예 53: 3-에틸-2-(1-나프틸)-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00062
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트를 3-에틸-3-하이드록시-2-(1-나프틸) 펜탄산(참조 실시예 1-w) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441. 2766([M+H]+); HRMS: C26H36N2O4에 대한 계산치, 440.2675; 실측치(ESI), 441.2766.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 3-에틸-2-(1-나프틸)-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 327([M+H]+); HRMS: C21H30N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 398.1892; 실측치(ESI), 327.2426.
실시예 54: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00063
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-e) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)-아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M+H]+); HRMS: C23H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 424.2048; 실측치(ESI), 353.2583.
실시예 55: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00064
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 442/444([M+H]).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(1, 2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N-1, 2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 428/430([M+H]+); HRMS: C24H30BrNO·HCl에 대한 계산치, 463.1278; 실측치(ESI), 428.1593.
실시예 56: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00065
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나 프틸)-2-옥소에틸]사이클로펜탄올을 (1-하이드록시사이클로펜틸)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-s) 및 N-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로펜탄올로부터 제조하였다. MS m/z 339([M+H]+); HRMS: C22H3oN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 410.1892; 실측치(ESI), 339.2419.
실시예 57: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00066
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C18H24ClNO3에 대한 계산치, 337.1445; 실측치(ESI_FT), 338.1521.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-모르폴린-4- 일-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C18H26ClN02 HCl에 대한 계산치, 359.1419; 실측치(ESI_FT), 324.17137.
실시예 58: 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00067
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-r) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H34BrN3O4에 대한 계산치, 495.1733; 실측치(ESI_FT), 496. 18082.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C18H28BrN3O 3.00 HCl에 대한 계산치, 489.0716; 실측치(ESI_FT), 382.14952.
실시예 59: 1-메틸-4-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]피페리딘-4-올 디 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00068
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 부틸 4-[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-x) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C27H37N3O4에 대한 계산치, 467.2784; 실측치(ESI_FT), 468.28561.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-메틸-4-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C22H31N3O·3.00 HCl에 대한 계산치, 461.1767; 실측치(ESI_FT), 354.25401.
실시예 60: 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[(3-클로로벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00069
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-N-(3-클로로벤질)- 2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 3-클로로벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 436/438/440([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[(3-클로로벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 422/424/426([M+H]+); HRMS: C21H25BrClNO·HCl에 대한 계산치, 457.0575; 실측치(ESI), 422.0873.
실시예 61: 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00070
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실 아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C21H24BrNO2, 401.0990; 실측치(ESI_FT), 402.10557.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(3-브로모페닐) 에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C21H26BrNO·HCl에 대한 계산치, 423.0965; 실측치(ESI_FT), 388.12785.
실시예 62: 1-[2-(벤질아미노)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00071
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-벤질-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 벤질아민으로부터 제조하였다. HRMS: C25H27NO2에 대한 계산치, 373.2042; 실측치(ESI_FT), 374.21082.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(벤질아미노)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-벤질-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드로부터 제조하였다. HRMS: C25H29NO·HCl에 대한 계산치, 395.2016; 실측치(ESI_FT), 360.23164.
실시예 63: 1-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00072
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339([M+H]+); HRMS: C22H30N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 410.1892; 실측치(ESI_FT), 339.2426.
실시예 64: 1-[2-.(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00073
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 1-[1-(2-나프틸)-2-피 페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 63). MS(ESI) m/z 353([M+H]+); HRMS: C23H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 424.2048; 실측치(ESI_FT), 353.25994.
실시예 65: 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00074
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일l피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜탄산(참조 실시예 1-y) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 499/501([M+H]+); HRMS: C23H35BrN2O5에 대한 계산치, 498.1729; 실측치(ESI), 499. 1793.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-3-하이드록시펜타노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 385/387([M+H]+); HRMS: C8H29BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 456.0946; 실측치(ESI), 385.1494.
실시예 66: 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00075
실시예 24와 동일한 방식으로, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올(참조: 실시예 65)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399/401([M+H]+); HRMS: C19H31BrN2O2, 2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1102; 실측치(ESI), 399.1632.
실시예 67: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(사이클로헥실아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00076
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 23-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 사이클로헥실아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 350/352([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(사이클로헥실아미노)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 336/338([M+H]+); HRMS: C20H3oClNO HCl에 대한 계산치, 371.1783; 실측치(ESI), 336.206.
실시예 68: 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00077
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-o) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 425([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로부틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 311([M+H]+); HRMS: C20H26N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 382.1579; 실측치(ESI), 311.2127.
실시예 69: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00078
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올(참조: 실시예 68)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 325.3([M+H]+); HRMS: C21H28N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 396.1735; 실측치(ESI), 325.2278.
실시예 70: 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00079
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[4-(벤질옥시)페닐](1-하 이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-z) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481([M+H]+); HRMS: C28H36N2O5에 대한 계산치, 480.2624; 실측치(ESI), 481.2716.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라zn-1-일에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H30N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 438.1841; 실측치(ESI), 367.2389.
실시예 71: 1-[1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00080
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로부탄올(참조: 실시예 70)로부터 제조하였다. HRMS: C24H32N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 452.1997; 실측치(ESI), 381.2526.
실시예 72: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-1-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00081
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1-(3-클로로페닐페닐)(1-하이드록시데카하이드로나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산(참조 실시예 1-aa) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491/493([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-1-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[1-(3-클로로페닐페닐)(1-하이드록시데카하이드로나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 377. 3([M+H]+); HRMS: C22H33ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 448. 1815; 실측치(ESI), 377.2351.
실시예 73: 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00082
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올을 (3-브로모-4-메톡시페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-bb) 및 N-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481/483([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467/469([M+H]+); HRMS: C24H39BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 538.1728; 실측치(ESI), 467.2258.
실시예 74: 2-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00083
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1-(3-클로로페닐페닐 )(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산(참조 실시예 1-cc) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 4911493([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[1-(3-클로로페닐페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 377([M+H]+); HRMS: C22H33ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 448. 1815; 실측치(ESI), 377. 2346.
실시예 75: 1-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00084
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드를 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 460/462/464([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트 리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 446/448/450([M+H]+); HRMS: C22H24Cl2F3NO HCl에 대한 계산치, 481.0954; 실측치(ESI), 446.1232; C22H24Cl2F3NO HCl에 대한 계산치: C, 54.73; H, 5.22; N, 2.90. 실측치: C, 54.69; H, 4.99; N, 2.78.
실시예 76: 4-3급-부틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00085
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 부틸 4-[(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-dd) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 509([M+H]+); HRMS: C31H44N2O4에 대한 계산치, 508.3301; 실측치(ESI), 509.3354.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-3급-부틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(4-3급-부틸- 1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+); HRMS: C26H38N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 466.2518; 실측치(ESI), 395.3055.
실시예 77: 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00086
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산(참조 실시예 1-ee) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 439/441([M+H]+); HRMS: C22H31ClN2O5에 대한 계산치, 438.1921; 실측치(ESI_FT), 439. 19884.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드를 3급 부틸 4-[(3-클로로페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 325/327([M+H]+); HRMS: C17H25ClN2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 396.1138; 실측치(ESI_FT), 325.16764.
실시예 78: 4-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00087
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드를 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올(참조: 실시예 77)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339([M+H]+); HRMS: C18H27ClN2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 410.1295; 실측치(ESI), 339.1844.
실시예 79: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00088
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올을 (3-브로모페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-ff) 및 N-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 451/453([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 437/439([M+H]+); HRMS: C23H37BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 508.1623; 실측치(ESI), 437.2154.
실시예 80: 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-플루오로벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00089
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 4-플루오로벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 410/412/412([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-플루오로벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였 다. MS(ESI) m/z 396/398/400([M+H]+); HRMS: C21H24Cl2FNO·HCl에 대한 계산치, 431. 0986; 실측치(ESI), 396.1277.
실시예 81: 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00090
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥사노일]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥산산(참조 실시예 1-gg) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 497. 2([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4J[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥사노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 383. 2([M+H]+); HRMS: C19H31BrN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 454.1153; 실측치(ESI), 383.1705.
실시예 82: 4-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00091
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드를 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]헵탄-4-올(참조: 실시예 81)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 397. 2([M+H]+); HRMS: C20Hs3BrN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 468.1310; 실측치(ESI), 397.1865.
실시예 83: 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00092
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로부탄올을 (3,4-디클로로페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-p) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C16H19Cl2NO3 에 대한 계산치, 343.0742; 실측치(ESI_FT), 344.08102.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로부탄올로부터 제조하였다. HRMS: C16H21Cl2NO2·HCl에 대한 계산치, 365.0716; 실측치(ESI_FT), 330.10064.
실시예 84: 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00093
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모-4-메톡시페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-bb) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 567/569([M+H]+); HRMS: C28H43BrN2O5에 대한 계산치, 566.2355; 실측치(ESI), 567.2435.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4- [(3-브로모-4-메톡시페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453/455([M+H]+); HRMS: C23H37BrN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 524.1572; 실측치(ESI), 453.2119.
실시예 85: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00094
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸]사이클로헥산올을 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: Cl9H20ClNO2에 대한 계산치, 335.1652; 실측치(ESI_FT), 336.17194.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C19H28ClNO HCl에 대한 계산치, 357.1626; 실측치(ESI_FT), 322.19304.
실시예 86: 2-(3-클로로페닐)-1,1-디사이클로프로필-3-(4-메틸피페라진-1- 일) 프로판-1-올 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(3-클로로페닐)(3,3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로필)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-클로로페닐)-3, 3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로판산(참조 실시예 1-hh) 및 N-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 363([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-1,1-디사이클로프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로판-1-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)(3, 3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로필)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 349.2037([M+H]+); HRMS: C20H29ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 420.1502; 실측치(ESI), 349.2037.
실시예 87: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00096
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시-3,3,5, 5-테트라메틸사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-ii) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시-3,3,5, 5-테트라메틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 423.2([M+H]+); HRMS: C22H35BrN2O에 대한 계산치, 422.1933; 실측치(ESI), 423.2015.
실시예 88: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00097
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산올(참조: 실시예 87)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 437. 3([M+H]+); HRMS: C23H37BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 508.1623; 실측치(ESI), 437.2162.
실시예 89: 3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1-나프틸) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00098
실시예 24와 동일한 방식으로, 3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1-나프틸) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 3-에틸-2-(1-나프틸)-1-피페라진-1-일펜탄-3-올(참조: 실시예 53)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 341([M+H]+); HRMS: C22H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 412.2048; 실측치(ESI), 341.2583.
실시예 90: 1-(1-(3-브로모페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00099
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이 드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 470/472([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-(3-브로모페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 456/458([M+H]+); HRMS: C22H25BrF3NO·HCl에 대한 계산치, 491.0838; 실측치(ESI), 456.1147.
실시예 91: 4-에틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00100
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 부틸 4-[1-(1-나프틸)-(4-에틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-에틸-1-하이드록시사이클로헥실)-(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-jj) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481([M+H]+);
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-에틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급 부틸 4-[1-(1-나프틸)-(4-에 틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 367([M+H]+); HRMS: C24H34N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 438.2205; 실측치(ESI), 367.2749.
실시예 92: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00101
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올(참조: 실시예 46)로부터 제조하였다. HRMS: C18H25F3N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 430.1402; 실측치(ESI), 359.1965.
실시예 93: 4-3급-부틸-1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00102
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(3-클로로페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-kk) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 493. 4([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-3급-부틸-1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(3-클로로페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 379([M+H]+); HRMS: C22H35ClN2O에 대한 계산치, 378.2438; 실측치(ESI), 379.2513.
실시예 94: 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00103
실시예 24와 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-1-(4-메틸피페라진-1-일) 펜탄-3-올 디하이드로클로라이드를 2-(3-클로로페닐)-3-에틸-1-피페라진-1-일펜탄-3-올(참조: 실시예 52)로부터 제조하였다. (ESI) m/z 325/327([M+H]+); HRMS: C18H29ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 396.1502; 실측치(ESI), 325.2032.
실시예 95: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00104
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로부탄올을 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-j) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C16H20BrNO3에 대한 계산치, 353.0627; 실측치(ESI_FT), 354.06919.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 3급 부틸 4-[(4-3급 부틸-1-하이드록시사이클로헥실)(3-클로로페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C16H22BrNO2·HCl에 대한 계산치, 375.0601; 실측치(ESI_FT), 340.08898.
실시예 96: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00105
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-ff) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 537/539([M+H]+); HRMS: C27H41BrN2O4에 대한 계산치, 536.2250; 실측치(ESI), 537.2324.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-3급-부틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-3급-부틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 423/425([M+H]+); HRMS: C22H35BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 494.1466; 실측치(ESI), 423.1994.
실시예 97: 4-메틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00106
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1-(1-나프틸)-(4-메틸- 1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-il) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-메틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급 부틸 4-[1-(1-나프틸)-(4-메틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353([M+H]+); HRMS: C23H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 424.2048; 실측치(ESI), 353.2599.
실시예 98 : 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[(4-플루오로벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 4-플루오로벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 420/422([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[(4-플루오로 벤질)아미노]에틸}사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 406([M+H]+); MS(ESI) m/z 408([M-H]-); HRMS: C2H25BrFNO HCl, 441.0870; 실측치(ESI), 406. 1173.
실시예 99: 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00108
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C18H24BrNO3에 대한 계산치, 381.0940; 실측치(ESI_FT), 382.10032.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C18H26BrNO2 HCl에 대한 계산치, 403.0914; 실측치(ESI_FT), 368.12137.
실시예 100: 4-3급-부틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00109
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-3급-부틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-3급-부틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 76)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 409([M+H]+); HRMS: C27H40N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 480. 2674; 실측치(ESI), 409.3207.
실시예 101: 4-3급-부틸-1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00110
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-3급-부틸-1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-3급-부틸-1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 93)로부터 제조하였 다. MS(ESI) m/z 393([M+H]+); HRMS: C23H37ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 464.2128; 실측치(ESI), 393.2673.
실시예 102: 1-메틸-4-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00111
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-메틸-4-r2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]피페리딘-4-올을 (4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-x) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C22H28N2O3에 대한 계산치, 368.2100; 실측치(ESI_FT), 369.21652.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-메틸-4-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 1-메틸-4-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]피페리딘-4-올로부터 제조하였다. HRMS: C22H30N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 426.1841; 실측치(ESI_FT), 355.23761.
실시예 103: 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00112
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산(참조 실시예 1-mm) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 483/485([M+H]+); HRMS: C22H31BrN2O5에 대한 계산치, 482.1416; 실측치(ESI), 483.1508.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 369/371([M+H]+); HRMS: C17H25BrN2O2. 2.00 HCl에 대한 계산치, 440.0633; 실측치(ESI), 369. 1166.
실시예 104: 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00113
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[3-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-벤질옥시페닐)(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-nn) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 509([M+H]+); HRMS: C30H40N2O5에 대한 계산치, 508.2937; 실측치(ESI), 509.2997.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[3-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C25H34N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 466.2154; 실측치(ESI), 395.2676.
실시예 105: 1-(1-(3-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00114
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N-r4(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-a) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 426/428([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-(3-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-N[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(412/414).
실시예 106: 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00115
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C22H27NO3에 대한 계산치, 353.1991; 실측치(ESI_FT), 354.20523.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C22H29NO2 HCl에 대한 계산치, 375.1965; 실측치(ESI_FT), 340.2256.
실시예 107: 2-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]아다만탄-2-올 디하 이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00116
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(3-브로모페닐)(2-하이드록시-2-아다만틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(2-하이드록시-2-아다만틸)아세트산(참조 실시예 1-oo) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 533/535([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-[1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]아다만탄-2-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(2-하이드록시-2-아다만틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 419/421([M+H]+); HRMS: C22H31BrN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 490. 1153; 실측치(ESI), 419.1682.
실시예 108: 1-[1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00117
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[3-(벤질옥시)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 104)로부터 제조하였다. HRMS: C26H36N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 480.2310; 실측치(ESI), 409. 2838.
실시예 109: 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00118
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로부탄올을 (1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C20H23NO3에 대한 계산치, 325.1678; 실측치(ESI_FT), 326.17435.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)에틸]사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 1-[2-모르폴린-4-일-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로부탄올로부터 제조하였다. HRMS: C20H25NO2·HCl에 대한 계산치, 347.1652; 실측치(ESI_FT), 312. 19602.
실시예 110 : 4-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하 이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00119
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모-4-메톡시페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산(참조 실시예 1-pp) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 513/515([M+H]+); HRMS: C23H33BrN2O6에 대한 계산치, 512.1522; 실측치(ESI), 513.16.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399/401([M+H]+); HRMS: C18H27BrN2O3 2.00 HCl에 대한 계산치, 470.0739; 실측치(ESI), 399.1266.
실시예 111: 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00120
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[3-(벤질옥시)페닐-하이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-qq) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481([M+H]+); HRMS: C28H36N2O5에 대한 계산치, 480.2624; 실측치(ESI), 481. 272.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[3-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H30N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 438. 1841; 실측치(ESI), 367.2357.
실시예 112: 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00121
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린 -4-일-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 3,4-디클로로-알파-(1-하이드록시사이클로헥실)벤젠아세트산(참조 실시예 1-d) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C18H23Cl2NO3에 대한 계산치, 371.1055; 실측치(ESI_FT), 372.11122.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C18H25Cl2NO2 HCl에 대한 계산치, 393.1029; 실측치(ESI_FT), 358. 13358.
실시예 113: 1-[2-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00122
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드를 (1-하이드록시사이클로부틸)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-c) 및 4-플루오롤벤질아민으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 372([M+H-H2O]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 N-(4-플루오로벤질)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(2-나프틸)아세트아미드로부터 제조하였다. MS m/z 378([M+H]+); HRMS: C25H28FNO HCl에 대한 계산치, 413.1922; 실측치(ESI), 378.2234.
실시예 114 : 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00123
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-1-메틸피페리딘-4-올을 (3,4-디클로로페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-i) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C18H24Cl2N2O3에 대한 계산치, 386.1164; 실측치(ESI_FT), 387.12304.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-1-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다. HRMS: C18H26Cl2N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 444.0905; 실측치(ESI_FT), 373.14421.
실시예 115: 1-[1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00124
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로부탄올(참조: 실시예 111)로부터 제조하였다. HRMS: C24H32N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 452.1997; 실측치(ESI), 381.2524.
실시예 116 : 4-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00125
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-1-메틸피페리딘-4-올을 (3-브로모페닐)(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산(참조 실시예 1-r) 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HRMS: C18H25BrN2O3에 대한 계산치, 396.1049; 실측치(ESI_FT), 397.11148.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[1-(3-브로모페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-메틸피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드를 4-[1-(3-브로모페닐)-2-모르 폴린-4-일-2-옥소에틸]-1-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다. HRMS: C18H27BrN2O2·HCl에 대한 계산치, 418.1023; 실측치(ESI_FT), 383.13261.
실시예 117: 1-(1(3-클로로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]피페라진-1-일}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00126
디클로로에탄(4㎖) 중의 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1)(200mg, 0.62mmol) 및 6-메톡시-2-나프트알데히드(173mg, 0.93mmol) 용액을 나트륨 트리스아세트옥시보로하이드라이드(195mg, 0.92mmol)로 처리하였다. 반응물을 진탕기에 위치시키고 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 2N 염산 수용액(2 x 2㎖)으로 세척하고 유기 층을 25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-(1-(3-클로로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]피페라진-1-일}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 194mg(64%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI) m/z 493/495([M+H]+); HRMS: C30H37ClN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 564.2077; 실측치(ESI_FT), 493.2632.
실시예 118: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00127
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 사이클로프로판카복스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(377/379); HRMS: C22H33ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 448.1815; 실측치(ESI), 377.2347.
실시예 119: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-[4-(사이클로헥스-3-엔-1-일메틸) 피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00128
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(사이클로헥스-3-엔-1-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3-사이클로 헥센-1-카복스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(417/419); HRMS: C25H37ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 488.2128; 실측치(ESI), 417.2655.
실시예 120: 6-{(4-[2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-일}메틸) 테트라하이드로-2H-피란-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00129
실시예 117과 동일한 방식으로, 6-({4-[2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-일}메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3,4-디하이드로-2H-피란-2-카복스알데히드로부터 제조하였다. HRMS: C24H37ClN2O3·2.00 HCl에 대한 계산치, 508.2026; 실측치(ESI), 419.2455.
실시예 121: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(3-페닐부틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00130
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-r4-(3-페닐부틸)피페 라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3-페닐부티르알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 4551457([M+H]+); HRMS: C28H39ClN2O-2.00 HCl에 대한 계산치, 526.2284; 실측치(ESI_FT), 455.28235.
실시예 122: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00131
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 페닐아세트알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 427/429([M+H]+); HRMS: C26H35ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 498.1971; 실측치(ESI), 427.2505.
실시예 123: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-Ihvl}yclo헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00132
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3-페녹시벤즈알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 505/507([M+H]+); HRMS: C31H37ClN2O2 ·2.00 HCl에 대한 계산치, 576.2077; 실측치(ESI_FT), 505.26266.
실시예 124: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-나프틸메틸)피페라진-1-일]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00133
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-나프틸메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 2-나프트알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463/465([M+H]+); HRMS: C29H35ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 534.1971; 실측치(ESI), 463.2499.
실시예 125: 1-{1-(3-클로로페닐-2-r4-(3-푸릴메틸)피페라진-1-일)에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00134
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(3-푸릴메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3-푸르알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(403/405); HRMS: C23H31ClN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 474. 1608; 실측치(ESI), 403.2124.
실시예 126: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]에틸}사리클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00135
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-사이클로페닐)-2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 사이클로헥산카복 스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) 419/421([M+H]+); HRMS: C25H39ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 490. 2284; 실측치(ESI), 419.2815.
실시예 127: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(퀴놀린-4-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00136
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(퀴놀린-4-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 4-퀴놀린카복스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 4641466([M+H]+); HRMS: C28H34ClN3O·3.00 HCl에 대한 계산치, 571. 1691; 실측치(ESI FT), 464.24693.
실시예 128: 1-메틸l피페라진-1-일l에틸) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00137
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-(1-(3-클로로페닐)-2-{4-[(5-에틸-2-푸릴)메틸]피페라진-1-일}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 5-에틸-2-푸르알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(431/433); HRMS: C25H35ClN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 502. 1921; 실측치(ESI), 431.2454.
실시예 129: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐프로필)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00138
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐프로필)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 2-페닐프로피온알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441/443([M+H]+); HRMS: C27H37ClN2O ·2.00 HCl에 대한 계산치, 512.2128; 실측치(ESI), 441.2662.
실시예 130: 1-[2-[4-(1-벤조푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00139
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-(1-벤조푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 벤조[B]푸란-2-카복스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(453/455); HRMS: C27H33ClN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 524.1764; 실측치(ESI), 453.2296.
실시예 131: 1-[2-{4-[4-(벤질옥시)벤질]피페라진-1-일}-1-(3-ch)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00140
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-2-4-4-(벤질옥시)벤질]피페라진-1-일}-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 4-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 519/521([M+H]+); HRMS: C32H39ClN2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 590.2234; 실측치(ESI_FT), 519.27544.
실시예 132: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(4-페녹시벤질)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00141
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(4-페녹시벤질)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 4-페녹시벤즈알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 505/507([M+H]+); HRMS: C31H37ClN2O2 ·2.00 HCl에 대한 계산치, 576.2077; 실측치(ESI_FT), 505.26224.
실시예 133: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일l에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00142
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 4-피리딘카복스알데 히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(414/416); HRMS: C24H32ClN3O 2.00 HCl에 대한 계산치, 485.1767; 실측치(ESI), 414.2307.
실시예 134 : 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00143
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 1) 및 3-피리딘카복스알데히드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(414/416); HRMS: C24H32ClN30 2.00 HCl에 대한 계산치, 485.1767; 실측치(ESI), 414.2301.
실시예 135: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00144
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐 )(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-b) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H33BrN2O4에 대한 계산치, 480.1624; 실측치(ESI_FT), 481. 16857.
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(2.12g, 4.40mmol) 용액을 질소하에 보란 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 13.2㎖, 13.2mmol)으로 적가하여 처리하였다. 수득된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올(15㎖)로 적가하여 처리하고 농축시켰다. 수득된 점성의 무색 오일을 에틸 아세테이트(25㎖)에 재용해시키고, 이탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배; 10% 에틸 아세테이트/헥산 : 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 2.02g(98%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 467/469([M+H]+); HRMS: C23H35BrN2O3에 대한 계산치, 466. 1831; 실측치(ESI), 467.1899; C23H35BrN2O3에 대한 계산치: C, 59.10; H, 7.55; N, 5.99. 실측치: C, 59.14; H, 7.72; N, 5.77.
단계 3: 1,2-디메톡시에탄(30㎖) 중의 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(0.72g, 1.55mmol) 및 테트 라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(37mg, 0.032mmol, 10 mol%) 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 순차적으로 3,4-디클로로페닐 보론산(0.44g, 2.32mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액(0.8㎖, 1.6mmol, 5당량)을 가하고, 혼합물을 환류하에 모든 출발 물질이 소비되고 흑색 팔라듐이 발생할 때까지 가열하였다(3시간). 냉각시킨 후, 물을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(30㎖). 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배; 0% 에틸 아세테이트/헥산 : 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-바이페닐-3-일)-2-1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 0.55g(67%)을 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 이로써 사용하였다.
단계 4: 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(0.39g 0.73mmol)를 디에틸 에테르(15㎖)에 용해시킨 후, 염산의 2N 에테르성 용액(10㎖)을 가하였다. 그 후, 메탄올(약 1㎖)을 침전물이 용해될 때까지 가하고, 균질한 용액을 18시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 50℃ 오븐에서 건조시켜 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 0.28g(81%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI) m/z 433/435/437([M+H]+); HRMS: C24H3oN2OCl2, 2.00 HCl에 대한 계산치, 433.1813; 실측치(ESI), 433.1813
실시예 136: 1-[1-(1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00145
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(365); HRMS: C24H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 436.2048; 실측치(ESI), 365.2575
실시예 137: 1-[1-(4'-클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00146
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4'-클로로-바이페닐-3-일)-2-1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 4-클로로페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1(4'-클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-I에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(4'-클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399/401([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 470. 1658; 실측치(ESI), 399.2203.
실시예 138: 1-[1-(3'-메톡시,-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00147
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트( 참조: 실시예 135, 단계 2) 및 3-메톡시페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐 3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+); HRMS: C25H34O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 466.2154; 실측치(ESI), 395.269.
실시예 139: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00148
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-92-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 3-클로로페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실 레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399/401([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1658; 실측치(ESI), 399.2183.
실시예 140: 1-[1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 말레에이트
Figure 112006026233949-PCT00149
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2'-플루오로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 2-플루오로페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2'-플루오로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 화합물을 10% 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 잔여물을 메탄올에 용해시켰다. 그 후, 말레산 1당량을 가하고, 용액을 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 1-[1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 말레에이트를 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 383([M+H]+); C24H31FN2O. C4H404. 0.50 H2O에 대한 계산치: C, 66.25; H, 7.15; N, 5.52. 실측치: C, 66.03; H, 7. 38; N, 5.31.
실시예 141: 1-(2,5-디클로로티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00150
단계 1: 아세트산(10㎖) 중의 3-티오펜 아세트산(1.42g, 10.0mmol)을 N-클로로석신이미드(3.1g, 23mmol, 2.3당량s)로 처리하고, 용액을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고 1시간 동안 교반하고, 이로써 수득된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 진공하에 실온에서 10시간 동안 오븐에서 건조시켜 (2.5-디클로로티엔-3-일)아세트산 1.51g(72%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 이처럼 사용하였다. MS(ESI) m/z 209/211/213([M-H]-).
단계 2: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(2,5-디클로로티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 2,5-디클로로티오펜-3-아세트산 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화하여 무색 고체를 수득하였다.
단계 3: 무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 디이소프로필 아민(0.80㎖, 5.6mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 3.5㎖, 5.6mmol)으로 적가하여 처리하였다. 이 반응물에 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 3급-부틸 4-[(2,5-디클로로티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(1.7g, 4.5mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 사이클로헥산온(0.57㎖, 5.6mmol)을 주사기를 통해 가하였다. 용액을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄의 포화 수용액으로 퀸칭시킨 후, 실온으로 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 분리하고 2N 염산 수용액(1 x 10㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 바이오타지(Biotage)(FLASH 40 M, 실리카, 30% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 크로마토그래피하여 4-[(2,5-디클로로티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 1.2g(58%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 477/479/481([M+H]), HRMS: C21H30Cl2N2O4S에 대한 계산치, 476.1303; 실측치(ESI), 477.1362.
단계 4: 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[2-(2. 5-디클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(2,5-디클로로티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463/465/467([M+H]+), HRMS: C21H32Cl2N2O3S에 대한 계산치, 462.1511; 실측치(ESI), 463.1594.
단계 5 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2,5-디클로로티엔- 3-일)-2-피페라진-1-vi에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하고, 무색 분말로서 분리하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(363/365/367); HRMS: C16H24Cl2N2OS 2.00 HCl에 대한 계산치, 434.0520; 실측치(ESI), 363.1035.
실시예 142: 1-[1-(5-클로로티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00151
실시예 141의 단계 1과 동일한 방식으로, (5-클로로티엔-3-일)아세트산을2-티오펜 아세트산 및 N-클로로석신이미드로부터 제조하였다(이 산을 참조 실시예 1-rr에서 사용하였다). MS(ES) m/z 175.0[(M-H]-)
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-클로로티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (5-클로로티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-rr) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 443/445([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-1-(5-클로로티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 생성물을 3급-부틸 4-[(5-클로로 티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 329/331([M+H]+); C16H25ClN2OS 2.00 HCl에 대한 계산치: C, 47.83; H, 6.77; N, 6.97. 실측치: C, 48.31; H, 7.40; N, 6.21
실시예 143: 1-[1-(5-브로모티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00152
실시예 141의 단계 1과 동일한 방식으로, (5-브로모티엔-3-일 ! 아세트산을 2-티오펜 아세트산 및 N-브로모석신이미드로부터 제조하였다(이 생성물을 참조 실시예 1-ss에서 사용하였다).
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-브로모티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (5-브로모티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-ss) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 487/489([M+H]+
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(5-브로모티엔-2-일)-2-피페라진-1-Ihyll사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(5-브로모티엔-2-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373/375([M+H]+). C16H25BrN2OS·2.00 HCl에 대한 계산치: C, 43.06; H, 6.10; N, 6.28. 실측치: C, 43.76; H, 6. 12; N, 5. 60.
실시예 144: 1-[1-(5-클로로티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00153
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-클로로티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 5-클로로티오펜-3-아세트산2 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 289.0([M+H-C4H8]+); HRMS: C15H21ClN2O3S에 대한 계산치, 344.0961; 실측치(ESI), 345.1018
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(5-클로로티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 429([M+H]+); HRMS: C21H33ClN2O3S에 대한 계산치, 428. 1900; 실측치(ESI), 429.1973.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2- (5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(5-클로로티엔-3yl)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 329/331([M+H]+); HRMS: C16H25ClN2OS 2.00 HCl에 대한 계산치, 400.0910; 실측치(ESI), 329.1444.
실시예 145: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(5-클로로티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00154
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 [2-(5-클로로-티오펜-3-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트를 5-클로로티오펜-3-아세트산 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸{1-[2-(5-클로로-티오펜-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트를 3급-부틸{1-[2-(5-클로로-티오펜-3-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 2-(5-클로로-티오펜-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트를 3급-부틸 {1-[2-(5-클로로-티오펜-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(5-클로로티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(5-클로로-티오펜-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]-피페리딘-4-일}-카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 343/345([M+H]+); HRMS: C17H27ClN2OS·2.00 HCl에 대한 계산치, 414.1066; 실측치(ESI), 343.1594.
실시예 146: 1-[1-(1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00155
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, t-부틸 4-[1-[1-(1-벤조티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 1-벤조티엔-3-일(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-tt) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 487/489([M+H]+
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진- 1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 t-부틸 4-[1-[1-(1-벤조티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(345); HRMS: C20H28N2OS 2.00 HCl에 대한 계산치, 416.1456; 실측치(ESI), 345.2024
실시예 147: 1-[1-(3',4'-디플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00156
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디플루오로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 3,4-디플루오로페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디플루오로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+(401); HRMS: C24H30F2N2O ·2.00 HCl에 대한 계산치, 472.1860; 실측치(ESI), 401.2378
실시예 148: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00157
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(2-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (2-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-uu) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481/483([M+H]+); HRMS: C23H33BrN2O4에 대한 계산치, 480.1624; 실측치(ESI), 481. 1689
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(2-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467/469([M+H]+); HRMS: C23H35BrN2O3에 대한 계산치, 466.1831; 실측치(ESI), 467.1895;
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r3'4'디클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급- 부틸 4-[2-(2-브로모페닐)-2-(l-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 및 3,4-디클로로 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[3'4'디클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 433.3([M+H]+); HRMS: C24H30Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 504.1269; 실측치(ESI), 433.1797
실시예 149: 1-[1-(1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00158
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(2-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 148, 단계 2) 및 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하 였다. MS(ES) m/z 365.4([M+H]+); HRMS: C24H32N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 436.2048; 실측치(ESI), 35. 2601
실시예 150: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00159
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[3'-클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(2-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 148, 단계 2) 및 3-클로로 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-3'-클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[3'-클로로-1,1'-바이페닐-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 561/563/565([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1658; 실측치(ESI), 399.2211
실시예 151: 1-{1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이 클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00160
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(2-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 148, 단계 2) 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 409.3([M+H]+); HRMS: C25H32N2O3 2.00 HCl에 대한 계산치, 480.1946; 실측치(ESI), 409.2483.
실시예 152: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00161
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3', 4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 3급-부틸 {1-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트(참조: 실시예 18, 단계 1) 및 3,4-디클로로 페닐 보론산으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 561/563/565([M+H]+); HRMS: C30H38Cl2N2O4에 대한 계산치, 560.2209; 실측치(ESI), 561.2263
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로 3급-부틸 {1-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일]카바메이트를 3급-부틸 {1-[(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 547.3([M+H]+); HRMS: C30H40Cl2N2O3에 대한 계산치, 546.2416; 실측치(ESI), 547.2473.
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3'4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 447. 2([M+H]+); HRMS: C25H3202N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 518.1425; 실측치(ESI), 447.1962.
실시예 153: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에 틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00162
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(1-hy사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-j) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C21H29BrN2O4에 대한 계산치, 452.1311; 실측치(ESI_FT), 453.13746.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 3,4-디클로로 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트 및 3,4-디클로로 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1 bi페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카 복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 405.1499([M+H]+); HRMS: C22H26Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 476.0956; 실측치(ESI), 405.1499.
실시예 154: 1-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00163
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-메틸-1H-인돌-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-xx) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 456([M+H]+); HRMS: C26H37N3O4에 대한 계산치, 455.2784; 실측치(ESI_FT), 456.28501.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 342([M+H]+); HRMS: C21H31N3O·2.00 HCl에 대한 계산치, 413.2001; 실측치(ESI_FT), 342.25347
실시예 155: 1-[1-(1H-인돌-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00164
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-3-일)아세틸]피페라진-1-카본을 (1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-yy) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1H-인돌-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 328([M+H]+); HRMS: C20H29N3O·2.00 HCl에 대한 계산치, 399.1844; 실측치(ESI_FT), 328.23696
실시예 156: 1-[1-(2-클로로티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00165
실시예 141의 단계 1과 동일한 방식으로, (2-클로로티엔-3-일)아세트산을 2- 티오펜 아세트산 및 N-클로로석신이미드 1당량으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 175/177([M+H]+); 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(2-클로로티엔-3-일 !아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (2-클로로티엔-3-일)아세트산 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 289.0([M+H-C4H8]+); HRMS: C15H21ClN2O3S에 대한 계산치, 344.0961; 실측치(ESI), 345.1057.
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[(2-클로로티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(2-클로로티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(2-클로로티엔-3-일)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 429/431([M+H]+); HRMS: C21H33ClN2O3S에 대한 계산치, 428.1900; 실측치(ESI), 429. 1967
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2-클로로티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 329/331([M+H]+); HRMS: C16H25ClN2OS·2.00 HCl에 대한 계산 치, 400.0910; 실측치(ESI), 329. 1442.
실시예 157: 1-[1-(1,1'-바이페닐-4-일-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00166
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[1,1'-바이페닐-4-일(1-하이드로사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1,1'-바이페닐-4-일)아세트산(참조 실시예 1-zz) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 479([M+H]+); C29H38N2O4에 대한 계산치: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85. 실측치: C, 72.69; H, 8.39; N, 5.80.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[1,1'-바이페닐-4-일(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 365([M+H]+) HRMS: C24H32N2O. HCl에 대한 계산치, 400.2281; 실측치(ESI_FT), 365.25908.
실시예 158 : 1-[1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일에틸]사이 클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00167
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 157)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 379([M+H]+); HRMS: C25H34N2O·HCl에 대한 계산치, 414.2438; 실측치(ESI_FT), 379. 27468.
실시예 159: 1-[1-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00168
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-rl-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(5-클로로티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 144)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 343.2([M+H]+); HRMS: C17H27ClN2OS. 2.00 HCl에 대한 계산치, 414.1066; 실측치(ESI), 343.1596.
실시예 160: 1-[1-(3-시아노페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00169
단계 1 : 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2)(467mg, 1.00mmol),
무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 시안화아연(141mg, 1.20mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(46mg, 0.0500mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(55mg, 0.100mmol) 및 아연 분진(16mg, 0.25mmol) 혼합물을 125℃에서 질소하에 모든 출발 물질이 소비될 때까지 가열하였다(5시간). 실온으로 냉각시킨 후, 물(10㎖) 및 2N 수산화암모늄 수용액(5㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(1 x 20㎖). 배합된 유기 추출물을 염수(15㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배; 5% 에틸 아세테이트/헥산 : 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-[2-(3-시아노페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 345mg(84%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 414([M+H]+); HRMS: C24H35N303, 413.2678; 실측치(ESI), 414.2745.
단계 2: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-시아노페닐)-2-피 페라진-1-l에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-시아노페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 314([M+H]+); HRMS: C19H27N30 2.00 HCl에 대한 계산치, 385.1688; 실측치(ESI), 314.2225.
실시예 161: 1-[1-(3-시아노페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00170
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-시아노페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-시아노페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 160)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 328.2([M+H]+); HRMS: C20H29N3O ·2.00 HCl에 대한 계산치, 399.1844; 실측치(ESI), 328.2383.
실시예 162: 1-[2-피페라진-1-일-1-(3-비닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00171
단계 1: 톨루엔(3㎖) 중의 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2)(141mg, 0.300mmol), 트리부틸(비닐)틴(114mg, 0.360mmol, 1.2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(17mg, 0.015mmol, 5 mol%) 혼합물을 환류하에 질소하에 모든 출발 물질이 소비되고 흑색 팔라듐 침전물이 발생할 때까지 가하였다(1 내지 2시간). 셀라이트를 통한 여과 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배; 0% 에틸 아세테이트/헥산 : 10% 에틸 아세테이트/헥산) 정제로 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-비닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트 111mg(90%)을 점성의 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 415.4([M+H]+); HRMS: C25H38N2O3에 대한 계산치, 414.2882; 실측치(ESI), 415.2966.
단계 2: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(3-비닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-비닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 315([M+H]+); HRMS: C20H30N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 386.1892; 실측치(ESI), 315.242.
실시예 163: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-비닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00172
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-h) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481/483([M+H]+); 에 대한 계산치 C23H33BrN2O4: C, 57. 38; H, 6.91; N, 5.82. 실측치: C, 57.06; H, 6.69; N, 5.73.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467/469([M+H]+).
실시예 162의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-비닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 415.4([M+H]+); HRMS: C25H38N2O3에 대한 계산치, 414.2882; 실측치(ESI), 415.2975.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-비닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-비닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 315.3([M+H]+); HRMS: C20H30N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 386.1892; 실측치(ESI), 315.2424.
실시예 164: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00173
실시예 162의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-프로프-1-이닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-프로프이닐) 트리부틸틴을 사용하여 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 427([M+H]+); HRMS: C26H38N2O3에 대한 계산치, 426.2882; 실측치(ESI), 427.2945.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드 록시사이클로헥실)-2-(4-프로프-1-이닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 327([M+H]+); HRMS: C21H30N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 398.1892; 실측치(ESI), 327.2425.
실시예 165: 1-[1-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00174
단계 1 : 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 2-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 499([M+H]+); HRMS: C29H39ClN2O3에 대한 계산치, 498.2649; 실측치(ESI), 499.2745.
단계 2 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1658; 실측치(ESI), 399.2200.
실시예 166: 1-[1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00175
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 483([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 383.3([M+H]+); HRMS: C24H31FN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 454.1954; 실측치(ESI), 383.2494.
실시예 167: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사 이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00176
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 499.3([M+H]+); HRMS: C29H39ClN2O3에 대한 계산치, 498.2649; 실측치(ESI), 499.2738.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4--일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399/401([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1658; 실측치(ESI), 399.2211.
실시예 168: 1-[1-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00177
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 490([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-1-3'-cvano-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 390. 3([M+H]+); HRMS : 에 대한 계산치 C25H31N3O 2.00 HCl에 대한 계산치, 461.2001; 실측치(ESI), 390. 2532.
실시예 169: 1-[1-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00178
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일l에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-니트로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 510.3([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 410.3([M+H]+); HRMS: C24H31N3O3 2.00 HCl에 대한 계산치, 481.1899; 실측치(ESI), 410.2452.
실시예 170: 1-[1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00179
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레 이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-메톡시페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 495. 4([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 395.4([M+H]+); HRMS: C25H34N2O2 2.00 HCl에 대한 계산치, 466.2154; 실측치(ESI), 395.2697.
실시예 171: 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00180
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-트리플루오로메톡시 페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 549. 4([M+H]+[M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-v)-1-[3'-(트리플 루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 449.3([M+H]+); HRMS: C25H31F3N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 520.1871; 실측치(ESI), 449.2389.
실시예 172: 1-[1-(4'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00181
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4'-클로로-1,1'-바이페닐하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 4-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 499([M+H]+); HRMS: C29H39ClN2O3에 대한 계산치, 498.2649; 실측치(ESI), 499.2718;
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[4'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2- (4'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 399([M+H]+); HRMS: C24H31ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 470.1658; 실측치(ESI), 399.2209.
실시예 173: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐--일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00182
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(-1하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-, 카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3,4-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS m/z 533/535/537([M+H]+); HRMS: C29H38Cl2N2O3에 대한 계산치, 532.2259; 실측치(ESI), 533.2329.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피 페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 433([M+H]+); HRMS: C24H30Cl2N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 504.1269; 실측치(ESI), 433.1793.
실시예 174: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-티엔-3-일페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00183
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-티엔-3-일페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 2)로부터 3-티오펜보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 471.3([M+H]+); HRMS: C27H38N2O3S, 470.2603; 실측치(ESI), 471.2678.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-티엔-3-일페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-티엔-3-일페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 371([M+H]+); HRMS: C22H3oN2OS 2.00 HCl에 대한 계산치, 442.1612; 실측치(ESI), 371.2144.
실시예 175 : 1-[1-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00184
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(2'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 165)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 413/415([M+H]+); HRMS: C25H33ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 484.1815; 실측치(ESI), 413.2365.
실시예 176: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00185
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 167)로부 터 제조하였다. MS(ESI) m/z 413/415([M+H]+); HRMS: C25H33ClN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 484. 1815; 실측치(ESI), 413.2347.
실시예 177: 1-[1-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00186
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 168)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 404([M+H]+); HRMS: C26H33N3O·2.00 HCl에 대한 계산치, 475.2157; 실측치(ESI), 404.2708.
실시예 178: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00187
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-니트로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 169)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 424([M+H]+); HRMS: C25H33N3O3·2.00 HCl에 대한 계산치, 495.2055; 실측치(ESI), 424.2603.
실시예 179: 1-[1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00188
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 170)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 409([M+H]+); HRMS : 에 대한 계산치 C26H36N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 480.2310; 실측치(ESI), 409.2844.
실시예 180: 1-[1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00189
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(4-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올을 3급-부틸 4-[(4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 163, 단계 1)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 367/369([M+H]+); HRMS: Ci8H27BrN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 438. 0840; 실측치(ESI), 367.1365.
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올을 1-[1-(4-브로모페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 381/383([M+H]+); HRMS: C19H29BrN2O에 대한 계산치, 380.1463; 실측치(ESI), 381.1525.
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 1-[1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올로부터 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 염 형성: 디에틸 에테르(2㎖) 중의 1-[1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 용액을 디옥산(1㎖) 중의 4N 염화수소 용액으로 처리하고, 냉장실에서 16시간 동안 저장하였다. 수득된 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1- [1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ESI) m/z 397([M+H]+); HRMS: C25H33FN2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 468.2110; 실측치(ESI), 397.2639
실시예 181: 1-[1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00190
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 1-[1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 180, 단계 3)로부터 4-톨릴보론산을 사용하여 제조하였다. 염 형성: 디에틸 에테르(2㎖) 중의 1-[1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 용액을 디옥산(1㎖) 중의 4N 염화수소 용액으로 처리하고, 냉장실에서 16시간 동안 저장하였다. 수득된 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ESI) m/z 393([M+H]+); HRMS: C26Hs6N2O 2.00 HCl에 대한 계산치, 464.2361; 실측치(ESI), 393.2913.
실시예 182: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00191
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세틸피페라진-1-카복실레이트를 (4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세트산(참조 실시예 1-ww) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453/455([M+H]+).
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(4-브로모페닐)(1-하이드록시사이클로부틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 439/441([M+H]+).
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 3-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 471.3([M+H]+); HRMS: C27H35ClN2O3에 대한 계산치, 470.2336; 실측치(ESI), 471.2405.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-y)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 371. 3([M+H]+); HRMS: C22H27ClN2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 442.1345; 실측치(ESI), 371.1897.
실시예 183: 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00192
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 182, 단계 2)로부터 3-트리플루오로메톡시페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 521. 4([M+H]+); HRMS: C28H35F3N2O4에 대한 계산치, 520.2549; 실측치(ESI), 521.2639.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'-(트리플 루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 421.3([M+H]+); HRMS: C23H27F3N2O2·2.00 HCl에 대한 계산치, 492.1558; 실측치(ESI), 421.2097.
실시예 184: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00193
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 182, 단계 2)로부터 3,4-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 505. 3([M+H]+); HRMS: C27H34Cl2N2O3에 대한 계산치, 504.1946; 실측치(ESI), 505.2036.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 405.3([M+H]+); HRMS: C22H26Cl2N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 476.0956; 실측치(ESI), 405.1486.
실시예 185: 1-[1-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00194
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 182, 단계 2)로부터 3,5-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ES) m/z 505. 2([M+H]+); HRMS: C27H34Cl2N2O3,에 대한 계산치 504.1946; 실측치(ESI), 505.2007;
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로부틸)에틸]피 페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 405.2([M+H]+); HRMS: C22H26Cl2N2O·2.00 HCl에 대한 계산치, 476.0956; 실측치(ESI), 405.151.
실시예 186: 1-{2-(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸} 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00195
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 (R)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 501.1
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2 + H에 대한 계산치, 401. 24159; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2406.
실시예 187: 1-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-{3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00196
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)(트리플루오로메톡시)페닐}아세틸피페리딘-3-일) 카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 (R)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 501.1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1(2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. HRMS: C20H29F3N2O2+H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI,([M+H]+), 387.2248.
실시예 188 : 1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00197
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 187)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C22H33F3N2O2 + H에 대한 계산치, 415.25724; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2596.
실시예 189 : 1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00198
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 (S)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 501.1
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2 + H에 대한 계산치, 401. 24159; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2419.
실시예 190: 1-2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시) 페닐]네틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00199
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸]피페리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 (S)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 501.1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트y}피 페리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. HRMS: C20H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI, [M+H]+), 387. 2248.
실시예 191: 1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00200
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 190)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C22H33F3N2O2 + H에 대한 계산치, 415.25724; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2549.
실시예 192: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일l에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00201
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (R)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 557.1
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1 -{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 457; HRMS: C27H37ClN2O2 + H에 대한 계산치, 457.26218; 실측치(ESI, [M+H]+), 457.2622.
실시예 193: 1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00202
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (R)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 557.1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-r4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.24653; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2487.
실시예 194: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00203
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥 산올(참조: 실시예 193)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C28H39ClN2O2 + H에 대한 계산치, 471.27783; 실측치(ESI, [M+H]+), 471.2767.
실시예 195: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00204
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (S)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 557.1
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 457; HRMS: C27H37ClN2O2 + H에 대한 계산치, 457.26218; 실측치(ESI, [M+H]+), 457.2619
실시예 196: 1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-(4-(벤질옥시)-3-클로로페닐1에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00205
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (S)-(+)-3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘(Moon, S.; Lee, S. , Synth. Commun. 1998,28(21), 3919-3926)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 557.1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.24653; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2482.
실시예 197 : 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일l에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00206
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 196)으로부터 제조하였다. HRMS: C28H39ClN2O2 + H에 대한 계산치, 471.27783; 실측치(ESI, [M+H]+), 471.2766.
실시예 198 : 1-1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00207
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1a) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 437.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(메 틸아미노)피롤리딘-1-일l에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 337. 2; HRMS: CeON3O + H에 대한 계산치, 337.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 337.2034.
실시예 199: 1-d1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00208
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 198)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 351. 1; HRMS: C20H31ClN2O + H에 대한 계산치, 351.22031; 실측치(ESI, [M+H]+), 351.2189.
실시예 200: 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00209
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1a) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 437
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3a)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 337. 1; HRMS: C19H29ClN2O + H에 대한 계산치, 337.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 337.2043.
실시예 201: 1-[2-f(R-3-아미노피롤리딘-1-일lL1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00210
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸{(3R)-1-[(3-클로로페닐) yl)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (3-클로로페닐 )(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1a) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 437
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[3)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 323; HRMS: C18H27ClN2O + H에 대한 계산치, 323.18901; 실측치(ESI, [M+H]+), 323.1895.
실시예 202: 1-{1-(3-클로로페닐-2-[(3R)-디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00211
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 201)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 351; HRMS: C20H31ClN2O + H에 대한 계산치, 351.22031; 실측치(ESI, [M+H]+), 351. 2193.
실시예 203: 1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00212
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1q) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 437
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353; HRMS: C23H32N2O + H에 대한 계산치, 353.25929; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.2582.
실시예 204: 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00213
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 부틸 f(3S-1-f(1-하이드록시사이 클록헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1 q) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 437
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339; HRMS: C22H30N2O + H에 대한 계산치, 339.24364; 실측치(ESI, [M+H]+), 339.2441.
실시예 205: 1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00214
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 204)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 367.1; HRMS: C24H34N2O + H에 대한 계산치, 367.27494; 실측치(ESI, [M+H]+), 367. 2729.
실시예 206: 1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00215
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-e) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453.2
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(l-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 353; HRMS: CssHssN3O + H에 대한 계산치, 353.25929; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.2589.
실시예 207: 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00216
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸{(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1e) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453.2
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339; HRMS: C22H30N2O + H에 대한 계산치, 339.24364; 실측치(ESI, [M+H]+), 339.2421.
실시예 208: 1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00217
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[(3S)-3-아미노피 롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 207)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 367.1; HRMS: C24H34N2O + H에 대한 계산치, 367.27494; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.275.
실시예 209: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00218
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 543.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 443. 1; HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.24653; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2449.
실시예 210: 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00219
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 543.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 429. 0; HRMS: C25H33ClN2O2 + H에 대한 계산치, 429.23088; 실측치(ESI, [M+H]+), 429.232. [M+H]+
실시예 211: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00220
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 210)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 457. 0; HRMS: C27H37ClN2O2 + H에 대한 계산치, 457.26218; 실측치(ESI, [M+H]+), 457.2636.
실시예 212: 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00221
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (4-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실) 아세트산(참조 실시예 1n) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 509.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-f(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부 틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 409.1; HRMS: C26H36N2O2 + H에 대한 계산치, 409.28550; 실측치(ESI, [M+H]+), 409. 2841
실시예 213: 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4(벤질옥시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00222
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (4-벤질옥시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실) 아세트산(참조 실시예 1n) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 509.0
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-vil-1-f4-(벤질옥시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 395.1; HRMS : 에 대한 계산치 C25H34N2O2 + H에 대한 계산치, 395.26985; 실측치(ESI, [M+H]+), 395. 2696.
실시예 214 : 1-[1-[4-벤질옥시)페닐]-2-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00223
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노)피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 213)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 423. 1; HRMS: C27H38N2O2 + H에 대한 계산치, 423.30115; 실측치(ESI, [M+H]+), 423.302
실시예 215: 1-(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00224
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1f) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 487.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 387. 1; HRMS: C20H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2255.
실시예 216: 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00225
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-{1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1f) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 487.0
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]- 1-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373; HRMS: C19H27F3N2O2+H에 대한 계산치, 373.21029; 실측치(ESI, [M+H]+), 373.2106.
실시예 217: 1-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00226
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 216)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2 + H에 대한 계산치, 401.24159; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2413.
실시예 218: 1-[2-r[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00227
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1f) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 487.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 387; HRMS: C20H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.225.
실시예 219: 1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-{3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00228
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-(3R)-3-피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 218)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F2O2 + H에 대한 계산치, 401.24159; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2397.
실시예 220: 1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00229
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1 m) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.1
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노) yl아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸) 페닐]아세틸}피롤리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 371; HRMS: C20H29F3N2O + H에 대한 계산치, 371.23102; 실측치(ESI, [M+H]+), 371.2293.
실시예 221: 1-[2-[(3S-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00230
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1m) 및 (3S)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3S)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 357; HRMS: C19H27F3N2O + H에 대한 계산치, 357.21537; 실측치(ESI, [M+H]+), 357.2139.
실시예 222: 1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00231
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 221)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 385. 1; HRMS: C21H31F3N2O + H에 대한 계산치, 385.24667; 실측치(ESI, [M+H]+), 385.2454.
실시예 223: 1-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00232
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1m) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.0
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 371. 1; HRMS: C20H29F3N2O + H에 대한 계산치, 371.23102; 실측치(ESI, [M+H]+), 371.2296.
실시예 224: 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00233
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((36)-1-1(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1m) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.0
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]- 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 357. 1; HRMS: C19H27F3N2O + H에 대한 계산치, 357.21537; 실측치(ESI, [M+H]+), 357.2154.
실시예 225: 1-{2-[(3R)-(디메틸아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00234
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 224)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 385; HRMS: C21H31F3N2O + H에 대한 계산치, 385.24667; 실측치(ESI, [M+H]+), 385.2454.
참조 실시예 2-a: 알킬화 반응: 산 중간체의 제조
무수 테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 디이소프로필아민(1.80㎖, 12.9mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중의 2.4M, 5.4㎖, 12.9mmol) 용액으로 적가하여 처리하였다. 수득된 용액을 0℃로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 재냉각시키고 캐뉼러를 통해 테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 3-클로로페닐아세트산(1.0g, 5.9mmol)으로 처리하였다. 그 후, 반응물을 25℃로 가온되도록 하고, 이를 45분 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각시켰다. 그 후, 사이클로펜틸 브로마이드(0.76㎖, 7.1mmol)를 주사기를 통해 가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액을 가해 퀸칭시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 수득된 잔여물을 2N 수산화나트륨 수용액(30㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다(1 x 15㎖). 그 후, 수성 층을 2 N 염산 수용액을 가해 pH = 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 15㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25M, 실리카, 구배; 0% EtOAc/헥산 : 40% EtOAc/헥산)으로 정제하여 (3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세트산 1.08g(79%)을 투명한 오일로서 수득하였다. HRMS: C13H15Cl02-H에 대한 계산치, 237.06823; 실측치(ESI, [M-H]-), 237.0682
ss) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 사이클로헥실브로마이드로부터 제조하였다. HRMS: C14H17ClO2-H에 대한 계산치, 251.0817; 실측치(ESI, [M-H]-), 251.0849.
tt) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세트산을 3-클로로페 닐아세트산 및 사이클로헵틸브로마이드로부터 제조하였다. HRMS: C15H19ClO2-H에 대한 계산치, 265.0974; 실측치(ESI, [M-H]-), 265.0985.
uu) 동일한 방식으로, (3-클로로페닐)(2-하이드록시사이클로헥실)아세트산을 3-클로로페닐아세트산 및 사이클로헥센 옥사이드로부터 제조하였다. HRMS: C14H17ClO3-H에 대한 계산치, 267.0766; 실측치(ESI, [M+H]-), 267.0779
실시예 226: 1-[2-(3-클로로페닐-2-사이클로펜틸에틸피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00235
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세트산(참조 실시예 2-a) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C22H31ClN2O3 + H에 대한 계산치, 407.2123; 실측치(ESI, [M+H]+), 407.2094.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]피페라진 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C17H25ClN2 + H에 대한 계산치, 293.17845; 실측치(ESI, [M+H]+), 293.1776
실시예 227: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00236
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]피페라진(참조: 실시예 226)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 307.2; HRMS: C18H27ClN2 + H에 대한 계산치, 307.19410; 실측치(ESI, [M+H]+), 307.1935.
실시예 228: 1-[2-(3-사이클로펜틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00237
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세트산(참조 실시예 2-a) 및 4-N-Boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: C23H33ClN2O3 + H에 대한 계산치, 421.2280; 실측치(ESI, [M+H]+), 421.2269.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 321.2; HRMS: CeCtNz + H에 대한 계산치, 321.20975; 실측치(ESI, [M+H]+), 321.2088.
실시예 229 : 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00238
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민(참조: 실시예 228)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 335. 2; HRMS: C20H31ClN2 + H에 대한 계산치, 335.22540; 실측치(ESI, [M+H]+), 335.2243.
실시예 230: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00239
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 2-b) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C23H33ClN2O3 + H에 대한 계산치, 421.2280; 실측치(ESI, [M+H]+), 421.2261.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]피페라진 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C18H27ClN2 + H에 대한 계산치, 307.19410; 실측치(ESI, [M+H]+), 307.1943.
실시예 231: 1-[2-3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00240
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-4- 메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]피페라진(참조: 실시예 230)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 321. 2; HRMS: C19H29ClN2 + H에 대한 계산치, 321.20975; 실측치(ESI, [M+H]+), 321.2108.
실시예 232: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00241
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 f(3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 2-b) 및 4-N-Boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: C24H35ClN2O3 + H에 대한 계산치, 435. 2436; 실측치(ESI, [M+H]+), 435.2422.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 335. 3; HRMS: C20H31ClN2 + H에 대한 계산치, 335.22540; 실측치(ESI, [M+H]+), 335.2245.
실시예 233 : 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00242
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민(참조: 실시예 232)으로부터 제조하였다. HRMS: C21H33ClN2 + H에 대한 계산치, 349.24105; 실측치(ESI, [M+H]+), 349.2422.
실시예 234: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00243
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 4-[(3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세트산(참조 실시예 2-c) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 379
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]피페라진 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 321. 2; HRMS: C19H29ClH2 + H에 대한 계산치, 321.20975; 실측치(ESI, [M+H]+), 321.2105.
실시예 235: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00244
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]피페라진(참조: 실시예 234)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 335.2; HRMS: C20H31ClN2 + H에 대한 계산치, 335.22540; 실측치(ESI, [M+H]+), 335.2253.
실시예 236 : 1--(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00245
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세트산(참조 실시예 2-c) 및 및 4-N-Boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 449
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 3급 부틸 {1-[(3-클로로페닐)(사이클로헵틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 349. 2; HRMS: C21H33ClN2 + H에 대한 계산치, 349.24105; 실측치(ESI, [M+H]+), 349.2412.
실시예 237: 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00246
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민(참조: 실시예 236)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 363. 3; HRMS : 에 대한 계산치 C22H35ClN2 + H에 대한 계산치, 363.25670; 실측치(ESI, [M+H]+), 363.2578.
실시예 238: 2-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00247
단계 1: 메틸렌 클로라이드(12㎖) 중의 (3-클로로페닐)(2-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 2-d)(1.25g, 4.66mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노p)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.1g, 7.0mmol) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(0.87g, 4.66mmol) 용액을 트리에틸아민(0.98㎖, 7.0mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 40 M, 실리카, 구배; 0% EtOAc/헥산 : 25% EtOAc/헥산)으로 정제하여 락톤인 3-(3-클로로페닐) 헥사하이드로-1-벤조푸란-2(3H)-온 0.97g(83%)을 투명한 오일로서 수득하였다. HRMS: C14H15ClO2 + H에 대한 계산치, 251.0861; 실측치(ESI, [M+H]+), 251.0844.
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란(7㎖) 중의 3-(3-클로로페닐) 헥사하이드로-1-벤조푸란-2(3e-온(540mg, 2.19mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 DiBAL(톨루엔 중의 1.0M, 3.07㎖, 3.07mmol) 용액으로 적가하여 처리하였다. 수득된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 1M 황산 수용액으로 처리하여 침전된 염을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 디에틸 에테르 및 물로 분쇄하였다. 유기 층을 이탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25M, 실리카, 구배; 0% EtOAc/헥산 : 35% EtOAc/헥산)으로 정제하여 락톨인 3-옥타하이드로-1-벤조푸란-2-올 0.38g(69%)을 백색 발포체로서 수득하였다. HRMS: C14H17ClO2-H에 대한 계산치, 251.0817; 실측치(ESI, [M-H]-), 251.0835.
단계 3: 디클로로에탄(3㎖) 중의 3-(3-클로로페닐)옥타하이드로-1-벤조푸란-2-올(175mg, 0.69mmol) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(128mg, 0.69mmol) 용액을 나트륨 트리스아세트옥시보로하이드라이드(220mg, 1.04mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하였다(3회). 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25M, 실리카, 구배; 0% EtOAc/헥산 : 30% EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 이 물질을 메탄올(0.5㎖)에 용해시키고, 염산의 포화 메탄올성 용액(0.5㎖)으로 처리한 후, 디에틸 에테르로 처리하였다. 냉장실에서 16시간 동안 결정화시킨 후, 수득된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-[1-(3-클로로페 닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 250mg(83%)을 백색 고체로서 수득한다. HRMS: C18H27ClN2O + H에 대한 계산치, 323.18901; 실측치(ESI, [M+H]+), 323.1891.
실시예 239: 212-(4-아미노피페리딘-1-vi)-1-(3-클로로phel)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00248
실시예 238의 단계 3과 동일한 방식으로, 2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3-(3-클로로페닐)옥타하이드로-1-벤조푸란-2-올(참조: 실시예 238, 단계 2) 및 N-Boc-4-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: C19H29ClN2O + H에 대한 계산치, 337.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 337.2031.
실시예 240: 1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00249
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(1-하이드록시사이클로헥실) j3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 402.0
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-올로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 388. 0; HRMS: C20H28F3NO3 + H에 대한 계산치, 388.20995; 실측치(ESI, [M+H]+), 388.2103.
실시예 241: 1-[2-[4-(벤질옥시-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00250
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-올을 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 458.0
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-r4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]- 2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-올로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 444. 1; HRMS: C26H34ClNO3 + H에 대한 계산치, 444.23055; 실측치(ESI, [M+H]+), 444.2316.
실시예 242: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00251
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐1-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1eee) 및 4-메톡시피페리딘(Baker, W. R.; Fung, A. K. I, Kleinhart, H. D et. Al. J. Med. Chem. 1992,35(10), 1722-1734)으로부터 제조하였다. MS m/z 379
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C27H3℃INO3 + H에 대한 계산치, 458.24620; 실측치(ESI, [M+H]+), 458.2443.
실시예 243: 1-{(1S)-2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00252
라세믹 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 23, 단계 1)를 약 50mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 장치에 주입 용적 750으로 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 초임계 유체 크로마토그래피 조건하에 측정되었다.
SFC 장치: Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 35℃
SFC 조절제: 10% EtOH
유속: 50㎖/분
출구 압력: 100bar
검출기: 220nm에서 UV
3급-부틸 4-{(2R)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 피크 1에서 분리하였다. MS(ES) m/z 487.2; HRMS: C24H33F3N2O5 + H에 대한 계산치, 487.2442 + H; 실측치(ESI, [M+H]), 487. 2428; [α]D 25 = +23°(c = 0.00116G/㎖, EtOH);
3급-부틸 4-{(2S)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 피크 2에서 분리하였다. MS(ESI) m/z 487; HRMS: C24H33F3N2O5 + H에 대한 계산치, 487.2442; 실측치(ESI, [M+H]+), [α]D 25 =-19°(c = 0.0112G/㎖, MeOH).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(2R)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 373. 2; HRMS: C19H27F3N2O2 + H에 대한 계산치, 373.21029; 실측치(ESI, [M+H]+), 373.2094 ; [α]D 25 = +2.2°(c = 0.0099G/㎖, MeOH).
실시예 244: 1-{(1R)-2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00253
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-1(1R)-2-피페라진-1-일-1-{3-(트리플루오로메톡시)페닐에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(2S)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 243)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 373.1; HRMS: C19H27F3N2O2 + H에 대한 계산치, 373.21029; 실측치(ESI, [M+H]+), 373.2102.
실시예 245: 1-{(1S)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00254
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-피페 라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 243)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 387.2; HRMS: C20H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2249.
실시예 246: 1-{(1R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00255
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 244)으로부터 제조하였다. HRMS: C20H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 387.22594; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2269.
실시예 247: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00256
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 135)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 447; HRMS: C25H32Cl2N2O + H에 대한 계산치, 447.19699; 실측치(ESI, [M+H]+), 447.1979.
실시예 248: 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-3-일l에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00257
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 3-트리플루오로메톡시 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3 급-부틸 4-[2-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 449; HRMS: C25H31 F3N2O2 + H에 대한 계산치, 449.24159; 실측치(ESI, [M+H]+), 449.2434.
실시예 249 : 1-{2-피페라진-1-일-1-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00258
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 4-트리플루오로메틸 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-f4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 433; HRMS: C25H31F3N2O + H에 대한 계산치, 433.24667; 실측치(ESI, [M+H]+), 433.2474.
실시예 250: 1-[1-(3',4'-디메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00259
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(3'. 4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 135, 단계 2) 및 3',4'-디메톡시 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'. 4'-디메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 425; HRMS: C26H36N2O3 + H에 대한 계산치, 425.28042; 실측치(ESI, [M+H]+), 425.2801.
실시예 251 : 1-{1-[6-메톡시-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-3-일]2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00260
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급 4-[ 3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-I) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 2 : 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[2-(3-브로모, 4-메틸옥시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-브로모-4-메톡시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3 : 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-2-(6-메톡시-3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-에틸]-피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모,4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 및 3-트리플루오로메톡시 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
단계 4 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-r6-메톡시-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-3-일]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-2-(6-메톡시-3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-에틸]-피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 479; HRMS: C26H33F3N2O3 + H에 대한 계산치, 479.25215; 실측치(ESI, [M+H]+), 479.2529.
실시예 252: 1-[1-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00261
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸-4-[2-(3-브로모,4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 251, 단계 2) 및 3,4-디클로로페닐 보론산으로부터 제조하였다. MS m/z 563; HRMS: C30H40Cl2N2O4에 대한 계산치, 562.2365; 실측치(ESI, [M+H]+), 563.2471.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463; HRMS: C25H32Cl2N2O2 + H에 대한 계산치, 463.19191; 실측치(ESI, [M+H]+), 463.1933.
실시예 253: 1-{1-(6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]-2- 피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00262
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4'-트리플루오로메틸-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸-4-[2-(3-브로모,4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 251, 단계 2) 및 4-트리플루오로메틸 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(4'-트리플루오로메틸-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463; HRMS: C26H33F3N2O2 + H에 대한 계산치, 463.25724; 실측치(ESI, [M+H]+), 463.256.
실시예 254: 1-[1-(6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00263
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸-4-[2-(3-브로모,4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 251, 단계 2) 및 페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-Iv 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 395.2; HRMS: C25H34N2O2 + H에 대한 계산치, 395.2695; 실측치(ESI, [M+H]+), 395.2693.
실시예 255: 1-[1-(3'4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00264
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1- [1-(3',4'-디클로로-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 252)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 477.2; HRMS: C26H34Cl2N2O2 + H에 대한 계산치, 477.20756; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2064.
실시예 256: 1-[1-[6-메톡시-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00265
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[6-메톡시-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-트리플루오로메톡시-6-메톡시-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 251)로부터 제조하였다. MS m/z 493; HRMS : 에 대한 계산치 C27H35F3N2O3 + H에 대한 계산치, 493.26780; 실측치(ESI, [M+H]+), 493.2692.
실시예 257: 1-[1-[6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00266
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[6-메톡시-4(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 253)로부터 제조하였다. MS m/z 477; HRMS: C27H35F3N2O2 + H에 대한 계산치, 477.27289; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2728.
실시예 258: 1-[(1R)-1-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00267
R-3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 144)로부터 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiral OD-H, 100% 아세토니트릴, 16㎖/분)를 사용하여 분리하였다. 용리 시간=9.9분, (-)-CD
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(1R)-1-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피 페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 상기 분리된 생성물로부터 제조하였다. [α]D 25 = -15°(c = 0.0092G/㎖, MeOH); MS(ESI) m/z 343.1627; HRMS: C17H27ClN2OS + H에 대한 계산치, 343.16108; 실측치(ESI, [M+H]+), 343.1627.
실시예 259: 1-[(1S)-1-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00268
S-3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(5-클로로티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 144)로부터 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiral OD-H, 100%아세토니트릴, 16㎖/분)를 사용하여 분리하였다. 용리 시간=11.8분, (+)-CD
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(1S)-1-(5-클로로티엔-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 상기 분리된 생성물으로부터 제조하였다. [α]D 25 = +16°(c = 0.0081g/㎖, MeOH); MS(ESI) m/z 343; HRMS: C17H27ClN2OS + H에 대한 계산치, 343.16108; 실측치(ESI, [M+H]+), 343.1606.
실시예 260: 1-[1-(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00269
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 5-클로로벤조티오펜-3-아세트산 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 395.0; HRMS: C19H23ClN2O3S에 대한 계산치, 394. 1118; 실측치(ESI, [M+H]+), 395.1201.
단계 2 : 실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3 : 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 4 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하고, 무색 분말로서 분리하였다. MS m/z 379; HRMS: C20H27ClN2OS + H에 대한 계산치, 379.16108; 실측치(ESI, [M+H]+), 379.1607.
실시예 261: 1-[1-(1-벤조티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00270
단계 1: 메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 벤조[b]티오펜-2-카바ldehyde(1.0g, 6.17mmol) 및 카본 테트라브로마이드(3.1g, 9.25mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 트리페닐포스핀(4.86g, 18.3mmol) 용액을 적가하였다. 1/2시간 후, 용액을 실리카 겔의 플러그에 위치시키고, 20% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리시켰다. 용리액을 농축시켜 2-(2,2-디브로모-비닐)벤조[b]티오펜 1.3g(67%)을 황색 오일로서 분리하고, 이를 다음 단계에서 이처럼 사용하였다.
단계 2: 50㎖들이 둥근바닥 플라스크를 2-(2,2-디브로모-비닐)-벤조[b]티오펜(1.0g, 3.17mmol), 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(0.09g, 4.76mmol) 및 수산화칼륨(0.71g, 12.5mmol)으로 채웠다. 테트라하이드로푸란:물(4:1)의 용액을 가하고, 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 2N 염산 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세 테이트를 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 바이오타지(FLASH 40 M, 실리카, 60% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 크로마토그래피하여 3급-부틸 4-[2-(1-벤조티엔-2-일)-1-하이드록시에틸]피페라진-1-카복실레이트 0.75g(65%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES) m/z 305.1; HRMS: C19H26N2O3S에 대한 계산치, 362.1664; 실측치(ESI, [M+H]+), 361.1569.
단계 3 : 실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(1-벤조티엔-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(1-벤조티엔-2-일)-1-하이드록시에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4 : 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 5 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-벤조티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-벤조티엔-2-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 345.2; HRMS: C20H28N2OS + H에 대한 계산치, 345.20006; 실측치(ESI, [M+H]+), 345.199.
실시예 262: 1-2-2-피페라진-1-일-1-퀴놀린-3-일에틸) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00271
단계 1: 실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 3-(2,2-디브로모-비닐)-퀴놀린을 퀴놀린-3-카복스알데히드로부터 제조하였다.
단계 2 : 실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(퀴놀린-3-일아세틸)피페라진-1-카복실레이트를 3-(2,2-디브로모-비닐)-퀴놀린으로부터 제조하였다. MS m/z 356; HRMS: C20H25N303,355. 1896; 실측치(ESI, [M+H]+), 356.1963.
단계 3 : 실시예 261의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(2-퀴놀린-3-일)-2-1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-(퀴놀린-3-일아세틸)피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 4: 실시예 261의 단계 4와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(2-퀴놀린-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(2-퀴놀린-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 5 : 실시예 261의 단계 5와 동일한 방식으로, 1-(2-피페라진-1-일-1-퀴놀린-3-일)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(2-퀴놀린-3-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 340; HRMS: C21H29N3O + H에 대한 계산치, 340.23889; 실측치(ESI, [M+H]+), 340.2402.
실시예 263: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00272
단계 1: 트리플루오로아세트산(50㎖) 중의 2-트리플루오로메틸 페놀(5.0g, 30.86mmol) 및 헥사메틸렌테트라민(8.64g, 61.72mmol) 용액을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 2N 염산 수용액으로 희석하였다. 산 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 바이오타지(FLASH 40 M, 실리카, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 크로마토그래피하여 4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 188. 9; HRMS: C8H5F3O2에 대한 계산치, 190.0242; 실측치(ESI, [M+H]+), 191.0324.
단계 2: 디메틸 포름아미드(20㎖) 중의 4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.5g, 8.0mmol), 벤질 브로마이드(1.51g, 8.8mmol) 및 탄산칼륨(1.66g, 12.0mmol) 용액을 물(100㎖)과 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였 다. 에틸 아세테이트 추출물을 배합하고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 1.7g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 이처럼 사용하였다.
단계 3 : 실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠을 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 4 : 실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하였다.
단계 5 : 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 577; HRMS: C31H39F3N2O5에 대한 계산치, 576. 2811; 실측치(ESI, [M+H]+), 577.2901.
단계 6: 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f2-f4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 563.1; HRMS: C31H41 F3N2O4에 대한 계산치, 562.3018; 실측치(ESI, [M+H]+), 563.3096.
단계 7: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 463.0; HRMS: C26H33F3N2O2 + H에 대한 계산치, 463.25724; 실측치(ESI, [M+H]+), 463.2554.
실시예 264: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00273
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 477.1; HRMS: C27H35F3N2O2 + H에 대한 계산치, 477.27289; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2711.
실시예 265: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에 틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00274
단계 1: 실시예 263의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드를 3-브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 2: 실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-브로모-벤젠을 4-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 3 : 실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-브로모-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 432.9; HRMS: C24H29BrN2O4에 대한 계산치, 488.1311; 실측치(ESI, [M+H]+), 489.1394.
단계 4: 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시-3-브로모페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 587.0; HRMS: C30H39BrN2O5에 대한 계산치, 586.2042; 실측치(ESI, [M+H]+), 587.2139.
단계 5: 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급 -부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 6: 실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 487.0; HRMS: C26H35BrN2O2 + H에 대한 계산치, 487.19601; 실측치(ESI, [M+H]+[M+H]+), 487.1978.
실시예 266: 2-(벤질옥시)-5-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]벤조니트릴 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00275
단계 1: 실시예 160의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐](1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 265, 단계5)로부터 제조하였다.
단계 2: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 2-(벤질옥시)-5-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐](1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진 -1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 420.1; HRMS: C26H33N302 + H에 대한 계산치, 420.26510; 실측치(ESI, [M+H]+), 420.263.
실시예 267: 2-(벤질옥시)-5-[1-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤조니트릴 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00276
실시예 24와 동일한 방식으로, 2-(벤질옥시)-5-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 2-(벤질옥시)-5-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]벤조니트릴 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 267)로부터 제조하였다. MS m/z 434; HRMS: C27H35N302 + H에 대한 계산치, 434.28075; 실측치(ESI, [M+H]+), 434.2821.
실시예 268: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00277
단계 1: 실시예 263의 단계 1과 동일한 방식으로, 4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 2-트리플루오로메톡시 페놀로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 204.9; HRMS: C8H5F3O3에 대한 계산치,206.0191; 실측치(ESI, [M+H]+), 207.0279.
단계 2: 실시예 263의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드로부터 제조하였다. 4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드.
단계 3: 실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-(트리플루오로메톡시)-벤젠을 4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드로부터 제조하였다. HRMS: C16H11Br2F3O2에 대한 계산치, 449.9078; 실측치(EI, M+), 449.9079
단계 4: 실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-트리플루오로메톡시페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 1-벤질옥시-4-(2,2-디브로모-비닐)-2-(트리플루오로메톡시)-벤젠으로부터 제조하였다.
단계 5: 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시 페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-트리플루오로메톡시페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 6: 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥 시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 7: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 479.0; HRMS: C26H33F3N2O3 + H에 대한 계산치, 479.25215; 실측치(ESI, [M+H]+), 479.2506.
실시예 269: 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로옥타nol 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00278
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(1-하이드록시사이클로옥틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-나프틸)(1-하이드록시사이클로옥틸)아세트산(참조 실시예 1-ddd) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에 틸]사이클로옥타nol 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로옥틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 367; HRMS: C24H34N2O + H에 대한 계산치, 367.27494; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.2732.
실시예 270: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로ocatnol 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00279
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸 에틸]사이클로옥탄올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로옥탄올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 269)으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 381; HRMS: C25H36N2O + H에 대한 계산치, 381.29059; 실측치(ESI, [M+H]+), 381.2893.
실시예 271: 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헵탄ol 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00280
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헵틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-나프틸)(1-하이드록시사이클로헵틸)아세트산(참조 실시예 1-fff) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467.4.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헵탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헵틸)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 353.3; HRMS: C23H32N2O + H에 대한 계산치, 353.25929; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.2609.
실시예 272: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헵탄올
Figure 112006026233949-PCT00281
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸 에틸]사이클로헵탄ol 디하이드로클로라이드를 1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헵탄ol 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 271)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 367.3; HRMS: C24H34N2O + H에 대한 계산치, 367.27494; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.2733.
실시예 273: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00282
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부탄산(참조 실시예 1-ggg) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 411.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 297; HRMS: C16H25ClN2O + H에 대한 계산치, 297.17337; 실측치(ESI, [M+H]+), 297.1734.
실시예 274: 3-(3-클로로페닐)-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-메틸부 탄-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00283
실시예 24와 동일한 방식으로, 3(3-클로로페닐)-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드를 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 273)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 325; HRMS: C18H29ClN2O + H에 대한 계산치, 325.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 325.2063.
실시예 275: 3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-피페라진-1-일부탄-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00284
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부타노일]피페라진-1-카복실레이트를 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부탄산(참조 실시예 1-ggg) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 397.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-피페라진 -1-일부탄-2-올 디하이드로클로라이드를 1 3급-부틸 4-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부타노일]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 283.0; HRMS: C15H23ClN2O + H에 대한 계산치, 283.15772; 실측치(ESI, [M+H]+), 283. 1581.
실시예 276: 3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00285
실시예 24와 동일한 방식으로, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-올 디하이드로클로라이드를 3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-피페라진-1-일부탄-2-올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 275)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 297.0; HRMS: C16H25ClN2O + H에 대한 계산치, 297.17337; 실측치(ESI, [M+H]+), 297.1719.
실시예 277: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00286
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-3,3,5.5-테트라메틸헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3-클로로페닐)(1-하이드록시-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-hhh) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-3,3,5, 5-테트라메틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 379.3; HRMS: C22H35ClN2O + H에 대한 계산치, 379.25161; 실측치(ESI, [M+H]+), 379.2527.
실시예 278: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00287
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로 로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-3, 3,5, 5-테트라메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 277)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 393; HRMS: C23H37ClN2O N2O + H에 대한 계산치, 393.26727; 실측치(ESI, [M+H]+), 393.2653.
실시예 279: 1-[1-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00288
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시-사이클로헥실)-(5-메톡시-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산(참조 실시예 1-iii) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 489.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 375.1; HRMS: C21H30N2O2S + H에 대한 계산치, 375.21062; 실측치(ESI, [M+H]+), 375. 2117.
실시예 280: 1-[2-4-아미노피페리딘-1-일)-1-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00289
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페리딘-4-일 카바메이트를 (1-하이드록시-사이클로헥실)-(5-메톡시-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산(참조 실시예 1-iii) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-4-아미노피페리딘-1-일-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)아세틸]피페리딘-4-일 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 389.0; HRMS: C22H32N2O2S + H에 대한 계산치, 389.22627; 실측치(ESI, [M+H]+), 389. 2262.
실시예 281: 1-1-(4-브로모티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00290
단계 1: 실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로,4-브로모-2-(2,2-디브로모 비닐) 티오펜을 4-브로모-2-티오펜카복스알데히드로부터 제조하였다.
단계 2: 실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(4-브로모티엔-2-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 4-브로모-2-(2,2-디브로모비닐)티오펜으로부터 제조하였다.
단계 3: 실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(4-브로모티엔-2-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 4: 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 4-[2-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-에틸]-피페라진-1-카복실레이트를 4-[2-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 5: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(4-브로모티엔-2-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-[2-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-에틸]-피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 372.9; HRMS: C16H25BrN2OS + H에 대한 계산치, 373.09492; 실측치(ESI, [M+H]+), 373.0932.
실시예 282: 4-f2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-3-클로로페닐)에틸헵탄-4-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00291
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥사노일]피페리딘-4-일}카바메이트를 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-프로필헥산산(참조 실시예 1-u) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 411.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-2-4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]헵탄-4-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 353.3; HRMS: C20H33ClN2O + H에 대한 계산치, 353.23597; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.237.
실시예 283: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00292
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-메틸-4-{(1-하이드록시사이클로헥 실)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-메틸-4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387([M+H]+)
실시예 284: 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00293
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-2-(4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 4-피페리딘o피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 469([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2- (4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 455([M+H]+). C25H37F3N2O22HCl 0.1H2O에 대한 계산치: C, 56.92; H, 7.45 : N, 5.31. 실측치: C, 56.39; H, 7.64; N, 5.28
실시예 285: 1-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00294
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]-1-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 1-페피로닐피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 521([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로 1-{2-[4-(1,3-벤조이옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[4-(1, 3-벤조dixol-5-일메틸)피페라진-1-일]-1-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 507([M+H]+). C27H33F3N2O42HCl 0. 25H2O에 대한 계산치: C, 55.53; H, 6.13 : N, 4. 80. 실측치: C, 55.29; H,. 6.14; N, 4.74.
실시예 286: 1-{2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00295
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 1-사이클로헥실메틸)피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 483([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로 1-{2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 469([M+H]+). C26H39F3N2O22HCl에 대한 계산치: C, 57.67; H, 7.63 : N, 5.17. 실측치 : C, 57.23; H, . 7.64; N, 4.86
실시예 287: 1-{2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00296
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-r4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 1-에틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI}m/z 415([M+H]+
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-r4-(트리플루오로메톡시)(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401([M+H]+). C21H31 F3N2O22HCl 0.25H2O에 대한 계산치: C, 52.78; H, 7.06 : N, 5.86. 실측치: C, 52. 48; H, . 6.93; N, 5.81.
실시예 288: 1-{2-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[4(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00297
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-[시스-3,5-디메틸피페라진-1- 일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 시스-2,6-디메틸피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401([M+H]). C21H31F3N2O22HCl 0. 33H2O에 대한 계산치: C, 52.62; H, 7.08 : N, 5.84. 실측치: C, 52.69; H, . 6.97; N, 5.61.
실시예 289 : 1-[1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00298
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 163, 단계 2)로부터 2-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 483([M+H]+); HRMS: C29H39FN2O3 + H에 대한 계산치, 483.3023; 실측치(ESI, [M+H]+), 483.3006.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 383([M+H]+); HRMS: C24H31FN2O + H에 대한 계산치, 383.2499; 실측치(ESI, [M+H]+), 383.2499.
실시예 290 : 4'-1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00299
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 163, 단계 2)로부터 2-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 490([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 4'-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 390([M+H]+); HRMS: C25H31N30 + H에 대한 계산치, 390.2545; 실측치(ESI, [M+H]+), 390.2532.
실시예 291: 1-[l-(2',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00300
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(2',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 163, 단계 2)로부터 2,5-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 533([M+H]+); HRMS: C29H38Cl2N2O3 + H에 대한 계산치, 533. 2338; 실측치(ESI, [M+H]+), 533.2332.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(2', 5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-Il에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(2', 5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C24H30Cl2N2O + H에 대한 계산치, 433.1813; 실측치(ESI, [M+H]+), 433.1806.
실시예 292: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00301
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1 eee) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 543([M+H]+).
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 529/531([M+H]+).
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 429([M+H]+); HRMS: C25H33ClN2O2 + H에 대한 계산치, 429.2309; 실측치(ESI, [M+H]+[M+H]+), 429.2318.
실시예 293: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00302
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(실시예 292)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 443([M+H]+); HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.2465; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2459.
실시예 294: 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-v l 에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00303
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올(실시예 182)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 385([M+H]+); HRMS: C23H29ClN2O + H에 대한 계산치, 385.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 385.2054.
실시예 295: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00304
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3'-(트리플루오로메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-{2-피페라진-1-일-1-[3'(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}사이클로부탄올(실시예 183)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 435([M+H]+); HRMS: C24H29F3N2O2 + H에 대한 계산치, 435.2259; 실측치(ESI, [M+H]+), 435.2256.
실시예 296: 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00305
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올(실시예 184)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 419([M+H]+); HRMS: C23H28Cl2N2O + H에 대한 계산치, 419.1657; 실측치(ESI, [M+H]+), 419. 1667.
실시예 297: 1-[1-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00306
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3',5'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로부탄올(실시예 185)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 419([M+H]+); HRMS: C23H28Cl2N2O + H에 대한 계산치, 419.1657; 실측치(ESI, [M+H]+), 419. 1660.
실시예 298: 1-[1-(3-에티닐페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00307
실시예 162의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}에틸)피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 135, 단계 2)로부터 (트리메틸실릴에티닐) 트리부틸틴을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 485([M+H]+); HRMS: C28H44N2O3Si + H에 대한 계산치, 485.3200; 실측치(ESI, [M+H]+), 485.3202.
메탄올(3㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-{3-[(트리메 틸실릴)에티닐]페닐}에틸)피페라진-1-카복실레이트(104mg, 0.215mmol) 용액에 탄산칼륨(300mg, 2.17mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄(5㎖)으로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 조악한 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(구배; 10% 에틸 아세테이트/헥산 : 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-r2-(3-에티닐페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트 70mg(80%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI) m/z 413([M+H]+); HRMS: C25H36N2O3 + H에 대한 계산치, 413.2804; 실측치(ESI, [M+H]+), 413.2809.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-에티닐페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(3-에티닐페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 313([M+H]+); HRMS: C20H28N2O + H에 대한 계산치, 313.2280; 실측치(ESI, [M+H]+), 313.2280.
실시예 299: 1-[1-(3-에티닐페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00308
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-에티닐페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-에티닐페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(실시예 298)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 327([M+H]+); HRMS : 에 대한 계산치 C21H30N2O + H에 대한 계산치, 327.2436; 실측치(ESI, [M+H]+), 327.2425.
실시예 300: 1-[2-피페라진-1-일-1-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00309
실시예 162의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-3-프로프-1-비닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 135, 단계 2)로부터 (1-프로프이닐) 트리부틸틴을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 427([M+H]+); HRMS: C26H38N2O3 + H에 대한 계산치, 427.2961; 실측치(ESI, [M+H]+), 427.2967.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 327([M+H]+); HRMS: C21H30N2O + H에 대한 계산치, 327.2436; 실측치(ESI, [M+H]+), 327.2421.
실시예 301: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00310
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-피페라진-1-일-1-(3-프로프-1-이닐페닐)에틸]사이클로헥산올(실시예 300)로부터 제조하였다. HRMS: C22H32N2O + H에 대한 계산치, 341.2593; 실측치(ESI, [M+H]+), 341.2585.
실시예 302 : 1-{2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-1-[4(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00311
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 1-벤질-호모피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491([M+H]+
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477([M+H]+[M+H]+). C27H35F3N2O22HCl 1H2O에 대한 계산치: C, 57.14; H, 6.93 : N, 4.94. 실측치: C, 57.02; H, . 7.44; N, 4.98
실시예 303: 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00312
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-g) 및 4-N-BOC-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 501([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일) 4-(트리플루오로메톡시페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387([M+H]+). C20H29F3N2O22HCl에 대한 계산치: C, 52.29; H, 6.80 : N, 6. 10. 실측치: C, 52.22; H, 6.98; N, 5.98
실시예 304: 1-{2-피페라진-1-일-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00313
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로부틸[(트리플루오로메톡시 페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트를 (1-하이드록시사 이클로부틸)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-aaa) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 459([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-피페라진-1-일-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로부틸)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 345([M+H]+). C17H23F3N2O22HCl 0. 5 H2O에 대한 계산치: C, 47.90; H, 6.15 : N, 6.57. 실측치: C, 47.81; H, 5.92; N, 6.43
실시예 305: 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00314
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로부틸)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로부틸)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-aaa) 및 4-N-BOC-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 473([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 (1-{(1-하이드록시사이클로부틸)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 359([M+H]+).
실시예 306: 1-{2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸) 사이클로부탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00315
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-v)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소-에틸)사이클로부탄올을 (1-하이드록시사이클로부틸)[4-트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-aaa) 및 1-메틸호모피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387([M+H]').
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸)사이클로부탄올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-옥소-에틸)사이클로부탄올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373([M+H]+). C19C19H27F3N2O22HCl 0.60 H2O에 대한 계산치: C, 50.03; H, 6.67 : N, 6. 10. 실측치: C, 49.88; H, 6.58; N, 6.02.
실시예 307 : 1-[1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00316
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-하이드록시사이클로헥실)[4-(페녹시)페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-bbb) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 495([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(페녹시)페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 381([M+H]+). C24H32N2O22HCl 1H2O에 대한 계산치: C, 61.14; H, 7.89 : N, 5.94. 실측치: C, 60.96; H, 7.89; N, 5.96.
실시예 308 : 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00317
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-bbb) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 409([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸]yclo헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+). C25H34N2O22HCl 0. 9H2O에 대한 계산치: C, 62.08; H, 7.88 : N, 5.79. 실측치: C, 62.26; H, 8. 11; N, 5.70.
실시예 309: 1-[2-r4--(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00318
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸] 사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-bbb) 및 1-(사이클로헥실메틸)피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477([M+H]+). C31H44N2O22HCl 1H2O에 대한 계산치: C, 65.59; H, 8.52 : N, 4.94. 실측치: C, 65.55; H, 8.79; N, 4.90.
실시예 310: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00319
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(페녹시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-bbb) 및 4-N-BOC-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 509([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(페녹시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+).
실시예 311: 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00320
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시)페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 495([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[ 3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(페녹시)페닐]아세틸}피페라진-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 381([M+H]+). 에 대한 계산치 C24H32N2O22HCl 1. 8H2O에 대한 계산치: C, 59.33; H, 7.80 : N, 5.77. 실측치: C, 59.09; H, 7.7. 15; N, 5.48.
실시예 312 : 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00321
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥소에틸사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 409([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페녹시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+). 에 대한 계산치 C25H34N2O22HCl 0.9H2O에 대한 계산치: C, 62.08; H, 7. 88 : N, 5.79. 실측치: C, 62.26; H, 8. 11; N, 5.70.
실시예 313: 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(3-페녹시페닐)에틸 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00322
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-r4-(사이클로헥실메틸)피페라진 -1-일]-1-(3-페녹시페닐)-2-옥소에틸] 사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 1-(사이클로헥실메틸)피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(3-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1 1-[2-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-(3-페녹시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477([M+H]+).
실시예 314: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00323
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 4-피페리디노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477([M+H]+)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페 리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463([M+H]+). 에 대한 계산치 C30H42N2O22HCl 0.25H2O에 대한 계산치: C, 66.72; H, 8.31 : N, 5.18. 실측치: C, 66.96; H, 8.87; N, 4.32
실시예 315 : 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00324
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(페녹시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 4-N-BOC-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 509([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸(1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(페녹시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395([M+H]+).
실시예 316: 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사 이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00325
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-페녹시페닐]아세트산(참조 실시예 1-ccc) 및 4-피롤리디닐피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 449([M+H]+).
실시예 317: 1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00326
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-아미노피페리딘-1- 일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 32)로부터 제조하였다. HRMS: C25H36N2O + H에 대한 계산치, 381.29059; 실측치(ESI, [M+H]+), 381.2887.
실시예 318: 1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00327
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 25)로부터 제조하였다. HRMS: C22H35BrN2O2 + H에 대한 계산치, 439.19601; 실측치(ESI, [M+H]+), 439.1938.
실시예 319: 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00328
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 18)로부터 제조하였다. HRMS: C21H33BrN2O + H에 대한 계산치, 409.18545; 실측치(ESI, [M+H]+), 409.1841.
실시예 320: 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00329
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{3,4-디클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 14)로부터 제조하였다. HRMS: C21H32Cl2N2O + H에 대한 계산치, 399.19699; 실측치(ESI, [M+H]+), 399.197.
실시예 321: 1-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00330
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 39)로부터 제조하였다. HRMS: C22H33F3N2O + H에 대한 계산치, 399.26232; 실측치(ESI, [M+H]+), 399.2607.
실시예 322: 1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-[4-페닐메톡시)페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00331
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸-1-피페라진Vl)-1-f4-페닐메톡시) 페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 27). MS(ESI) m/z 409; HRMS: C26H36N2O2 + H에 대한 계산치, 409.28550; 실측치(ESI, [M+H]+), 409.2831.
실시예 323 : 1-{(1R)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00332
라세미 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 292, 단계 1)를 약 50mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 장치(L. Dwith)에 주입 용적 750으로 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 초임계 유체 크로마토그래피 조건하에 측정되었다.
SFC 장치: Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 35℃
SFC 조절제: 40% EtOH
유속: 60㎖/분
출구 압력: 100bar
검출기: 220nm에서 UV
3급-부틸 4-[(2S)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실 아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 피크 1에서 분리하였다. MS(ES) m/z 543.1; HRMS: C30H39ClN2O5 + H에 대한 계산치, 543.26258; 실측치(ESI, [M+H]+), 543.262
3급-부틸 4-[(2R)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 피크 2에서 분리하였다. MS(ESI) m/z 543; HRMS: C30H39ClN2O5 + H에 대한 계산치, 543.26258; 실측치(ESI, [M+H]+), 543.263
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1R)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(2S)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 429; HRMS: C25H33ClN2O2 + H에 대한 계산치, 429. 23088; 실측치(ESI, [M+H]+), 429.3206. CD =(-)@ 260-280nm.
실시예 324: 1-{(1S)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸} 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00333
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(2R)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 323)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 429.0; HRMS: C25H33ClN2O2 + H에 대한 계산치, 429.23088; 실측치(ESI, [M+H]+), 429.2319. CD =(+) @ 260-280nm.
실시예 325 : 1-[(1 R)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00334
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(1 R)-1-f4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1 R)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 323)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.24653; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2474. CD =(-) @ 260-280nm.
실시예 326: 1-[(1S)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00335
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(1S)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 324)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 443.1; HRMS: C26H35ClN2O2 + H에 대한 계산치, 443.24653; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2473. CD =(+) @ 260-280nm.
실시예 327: 2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00336
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프탈렌-2-일)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산(참조 실시예 1-cc) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 505.3
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-[2-4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프탈렌-2-일)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 391.4; HRMS: C23H35ClN2O + H에 대한 계산치, 391.25161; 실측치(ESI, [M+H]+), 391.2527
실시예 328: 4-에틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00337
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-에틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-에틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 91)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 381; HRMS: C25H36N2O + H에 대한 계산치, 381.29059; 실측치(ESI, [M+H]+), 381. 2888
실시예 329 : 2-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00338
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(2-하이드록시데카하이드로나프탈렌-2-일)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산(참조 실시예 1-jjj) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 507
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(2-하이드록시데카하이드로나프탈렌-2-일)(1-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 393; HRMS: C26H36N2O + H에 대한 계산치, 393.29059; 실측치(ESI, [M+H]+), 393.2891
실시예 330: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00339
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (3-클로로페닐)(2-하이드록시데카하이드로나프틸)아세트산(참조 실시예 1-kkk) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 465.3
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-v)-(3-클로로페닐)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 351; HRMS: C20H31ClN2O + H에 대한 계산치, 351.22031; 실측치(ESI, [M+H]+), 351.2219
실시예 331: 1-[1-3-클로로페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]데카하이드로나프탈렌-1-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00340
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일 에틸]데카하이드로나프탈렌-1-올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2- 피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-1-올(참조: 실시예 72)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 391. 3; RMS: 에 대한 계산치 C23H35ClN2O + H에 대한 계산치, 391.25161; 실측치(ESI, [M+H]+), 391.2528
실시예 332: 2-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00341
실시예 24와 동일한 방식으로, 2-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드를 2-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올(참조: 실시예 74)로부터 제조하였다. MS m/z 391; HRMS: C23H35ClN2O + H에 대한 계산치, 391.25161; 실측치(ESI, [M+H]+), 391.2522
실시예 333: 4-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00342
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 4-메틸-1-[1-(1-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 97). MS m/z 367; HRMS: C24H34H34N2O + H에 대한 계산치, 367.27494; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.2738
실시예 334: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00343
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. (3-클로로페닐)(4-메틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-kkk) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 451/453([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐 )(1-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 337.2; HRMS: C19H29ClN2O + H에 대한 계산치, 337.20467; 실측치(ESI, [M+H]+), 337.20
실시예 335: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00344
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸사이클로헥산올(참조: 실시예 335)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 351. 3; HRMS: C20H31ClN2O + H에 대한 계산치, 351.22031; 실측치(ESI, [M+H]+), 351.221
실시예 336: 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00345
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-4-에틸사이클로헥실 아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (3-클로로페닐)(4-에틸-1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-lll) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 465/467([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-에틸사이클로헥산올을 3급-부틸 {1-[(3-클로로페닐)(1-하이드록시-4-에틸사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 351; HRMS: C20H31ClN2O + H에 대한 계산치, 351.22031; 실측치(ESI, [M+H]+), 351.2209
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-4-에틸사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 365. 4; HRMS: C21H33ClN2O + H에 대한 계산치, 365.23597; 실측치(ESI, [M+H]+), 365.236
실시예 337: 1-(2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일에틸)사이클로헥산올 트리하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00346
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(2-피리딘-3-일-아세트vl)-피페라진-1-카복실레이트를 피리딘-3-일-아세트산 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 306
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피리딘-3-일아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 404.3.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일에틸)사이클로헥산올 트리하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피리딘-3-일아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS m/z 290; HRMS: C17H27N30 + H에 대한 계산치, 290.22324; 실측치(ESI, [M+H]+), 290.2221.
실시예 338: 1-(2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일에틸)사이클로헥산올 트리하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00347
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페라진-1-카복실레이트를 피리딘-2-일-아세트산 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(2-피리딘-2-일-에틸] 피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
무수 테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-카복실레이트(466mg, 1.60mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 0.70㎖, 1.75mmol) 용액을 적가하여 처리하였다. 수득된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 무수 테트라하이드로푸란(0.8㎖) 중의 사이클로헥산온(174mg, 1.77mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 이탄산나트륨 수용액을 가해 퀸칭시키고, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 수득된 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30㎖) 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공하에 농축시키고 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25M, 실리카, 구배; 0% 메탄올/EtOAc : 10% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-2-피리딘-2-일-에틸]-피페라진-1-카복실레이트 484mg(78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-(2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일에틸)사이클로헥산올 트리하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-2-피리딘-2-일-에틸]-피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 290; HRMS: C17H27N3O + H에 대한 계산치, 290.22324; 실측치(ESI, [M+H]+), 290.2232
실시예 339: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00348
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 4-메톡시피페리딘(Baker, W. R.; Fung, A. K.I, Kleinhart, H. D et. al. J. Med. Chem. 1992,35(10), 1722-1734)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 472.0; HRMS: C27H34ClNO4+H+에 대한 계산치, 472.22491; 실측치(ESI, [M+H]+), 472.2238.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]- 2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C27H36ClNO3+H+에 대한 계산치, 458.24565; 실측치(ESI, [M+H]+), 458.2443.
실시예 340: 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00349
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-sss) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C28H38N2O5+H+에 대한 계산치, 483.28535; 실측치(ESI, [M+H]+), 483.2834.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸 !-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였 다. HRMS: C23H32N2O2+H+에 대한 계산치, 369. 25365; 실측치(ESI, [M+H]+), 369.2525.
실시예 341: 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00350
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 340)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 383; HRMS: C24H34N2O2+H+에 대한 계산치, 383.26930; 실측치(ESI, [M+H]+), 383.2682.
실시예 342: 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00351
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-sss) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: C29H40N2O5+H+에 대한 계산치, 497.30100; 실측치(ESI, [M+H]+), 497.3034.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. HRMS: C24H34N2O2+H+에 대한 계산치, 383.26930; 실측치(ESI, [M+H]+), 383.2704
실시예 343: 1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00352
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 342)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 411.2; HRMS : C26H38N2O2+H+에 대한 계산치, 411.30060; 실측치(ESI, [M+H]+), 411.3002.
실시예 344: 1-{1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00353
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-sss) 및 4-N-Boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. HRMS: C29H40N2O5+H+에 대한 계산치, 497.30100; 실측치(ESI, [M+H]+), 497. 3034.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 397; HRMS: C25H36N2O2+H+에 대한 계산치, 397.28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 397. 2863.
실시예 345: 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00354
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-sss) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 451. 2; HRMS: C28H38N2O3+H+에 대한 계산치, 451.29552; 실측치(ESI, [M+H]+), 451.2939.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[ 1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C28H4oN2O2+H+에 대한 계산치, 437.31625; 실측치(ESI, [M+H]+), 437.3177.
실시예 346: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00355
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)(6-메톡시-2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-sss) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 465. 2; HRMS: C29H4ON2O3+H+에 대한 계산치, 465. 31117; 실측치(ESI, [M+H]+), 465.3096.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. HRMS: C29H42N2O2+H+에 대한 계산치, 451.33190; 실측치(ESI, [M+H]+), 451.3325.
실시예 347: 1-{(1S)-2-[4-(3-페닐부틸)피페라진-1-일1-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00356
실시예 117과 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-[4-(3-페닐부틸)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3-페닐부티르알데히드 및 1-{(1S)-2-피페라진-1-y)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 243)로부터 제조하였다. HRMS: C29H39F3N2O2에 대한 계산치, 504.29636; 실측치(ESI, [H+M]+), 505.3025. [α]D 25 = -12°(c = 0.0091g/㎖, MeOH); CD = + @268nm.
실시예 348: 1-{(1S)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00357
단계 1: 라세미 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조: 참조 실시예 1-f)을 67mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 장치에 주입 용적 1㎖로 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 초임계 유체 크로마토그래피 조건하에 측정되었 다.
SFC 장치: Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 35℃
SFC 조절제: 10% MeOH
유속: 50㎖/분
출구 압력: 100bar
검출기: 220nm에서 UV
(2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산을 피크 1에서 분리하였다. MS(ES) m/z 316.9; HRMS : C15H17F3O4+H+에 대한 계산치, 319. 11517; 실측치(ESI, [M+H]+), 319. 1145; CD = + @281 nm; [α]D 25 = +36°(c = 0.0113g/㎖, MeOH).
단계 2: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(l-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 (S)-(+)-2-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C20H27F3N2O3+H+에 대한 계산치, 401.20465; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2044.
단계 3 : 실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-R3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387; HRMS : 에 대한 계산치 C20H29F3N2O2+H+에 대한 계산치, 387.22539; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2241.[a]=-2.3°(c = 0.011g/㎖, MeOH); CD = + @267nm.
실시예 349 : 1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00358
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-1-r3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 348 단계 3)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2에 대한 계산치, 400.23376; 실측치(ESI, [H+M]+), 400.2425. CD = + @281nm.
실시예 350: 1-{(1S)-2-(3-에틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00359
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1 R(3-에틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 2-에틸피페라진으로부터 제조하였다. HRMS: C21H29F3N2O3에 대한 계산치, 414.21303; 실측치(ESI, [H+M]+), 415.2225. CD = + @281nm.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-(3-에틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-(3-에틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸)사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 401. 2; HRMS: C21H31F3N2O2+H+에 대한 계산치, 401.24104; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2409.
실시예 351: 1-{(1S)-2-[(3S)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00360
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-[(3S)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-(3-에틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 350)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 415. 2; HRMS: C22H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 415.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2561.
실시예 352: 1-1(1S)-2-[(3R)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시) 에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00361
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-1(1S)-2-[(3R)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]-1-r3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-(3-에틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 350)로부터 제조하였다. HRMS: C22H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 415.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2563.
실시예 353: 1-[(1S)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00362
라세미 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 346)을 50mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 장치에 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 초임계 유체 크로마토그래피 조건하에 측정되었다.
SFC 장치: Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 35℃
SFC 조절제: 15% MeOH 및 0.75% DEA
유속: 50㎖/분
출구 압력: 100bar
검출기: 220nm에서 UV
1-[(1S)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 피크 1에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다(실시예 14와 동일한 방식으로). MS(ESI) m/z 451; HRMS: C29H42N2O2+H+에 대한 계산치, 451.33190; 실측치(ESI, [M+H]+), 451.3327; CD = + @281 nm; [α]D 25 = +17.4°(c = 0.009G/㎖, MeOH).
실시예 354: 1-[(1R)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00363
실시예 353과 동일한 방식으로, 1-[(1R)-2-[(3S)-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 피크 2에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다(실시예 14와 동일한 방식으로). HRMS: C29H42N2O2+H+에 대한 계산치, 451.33190; 실측치(ESI, [M+H]+), 451.3322; CD =-@281 nm; [α]D 25 =-29°(c=0.0088G/㎖, MeOH}.
실시예 355: 1-[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00364
라세미 1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민(참조: 실시예 232)을 약 50mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 장치에 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 HP 1100 HPLC(Agilent Technologies. Palo Alto, California, USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 HPLC 조건하에 측정되었다.
HPLC 장치: 2 Dynamax SD-300 pumps, Varian Prostar 420 Autosampler, Varian Prostar 345 UV-Vis detector(Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598)
컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 실온
HPLC 용매: 2% IPA/98% 헥산(0.2% DEA)
유속: 20㎖/분
검출기: 268nm에서 UV
1-[(2S)-2-3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 피크 1에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염(실시예 14와 동일한 방식으로)을 제조하였다. MS(ESI) m/z 335; HRMS: C20H31ClN2+H+에 대한 계산치, 335.22485; 실측치(ESI, [M+H]+), 335.225; CD = + @281nm.
실시예 356: 1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00365
실시예 355와 동일한 방식으로, 1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-c, clo헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 피크 2에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염(실시예 14와 동일한 방식으로)을 제조하였다. HRMS: C20H31ClN2+H+에 대한 계산치, 335.22485; 실측치(ESI, [M+H]+), 335.2244; CD =-@281nm.
실시예 357: 1-[(1S)-1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00366
라세미 1-[1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 311)을 약 50mg/㎖의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 장치에 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 HP 1100 HPLC(Agilent Technologies. Palo Alto, California, USA)를 사용하는 유속 1.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.5mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 HPLC 조건하에 측정되었다.
HPLC 장치: 2 Dynamax SD-300 pumps, Varian Prostar 420 Autosampler, Varian Prostar 345 UV-Vis detector(Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598)
컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 실온
HPLC 용매 시스템: 25% EtOH/75% 헥산(0.15% DEA)
유속: 20㎖/분
검출기: 225nm에서 UV
1-[(1S)-1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 피크 1에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염(실시예 14와 동일한 방식으로)을 제조하였다. MS(ESI) m/z 381; HRMS: C24H32N2O2+H+에 대한 계산치, 381.25365; 실측치(ESI, [M+H]+), 381.2552; CD = + @281nm.
실시예 358: 1-[(1R)-1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00367
실시예 357과 동일한 방식으로, 1-[(1R)-1-(3-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 피크 2에서 분리한 후, the 하이드로클로라이드 염(실시예 14와 동일한 방식으로)을 제조하였다. MS(ESI) m/z 381; HRMS: C24H32N2O2+H+에 대한 계산치, 381.25365; 실측치(ESI, [M+H]+), 381.2538; CD =-@281nm.
실시예 359: 1-{(1S)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00368
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸(1-{(2R)-2-(1-하이드록시사 이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일)카바메이트를 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 4-N-Boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 501; HRMS: C25H35F3N2O5+H+에 대한 계산치, 501.25708; 실측치(ESI, [M+H]+), 501.2589.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-[4-(메틸아미노)(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸(1-{(2R)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페리딘-4-일) 카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2+H+에 대한 계산치, 401.24104; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2433; CD = + @281nm.
실시예 360: 1-{(1S)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시) 페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00369
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-(1S)-2-f4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이 클로헥산올(참조: 실시예 359)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C22H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 415.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.259; CD = + @281nm.
실시예 361: 1-{2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00370
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시) 페닐]에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 471.1; HRMS: C24H33F3N2O4+H+에 대한 계산치, 471.24652; 실측치(ESI, [M+H]+), 471.2455.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 457; HRMS: C24H35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 457.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 457.2688.
실시예 362: 1-{2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00371
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 1-이소프로필-피페라진으로부터 제조하였다. HRMS: C22H31F3N2O3+H+에 대한 계산치, 429.23595; 실측치(ESI, [M+H]+), 429.2358.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 415. 1.
실시예 363: 1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00372
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-옥소-2-{4-[(1S)-1-페닐에틸(트리플루오로메톡시) 페닐]에틸사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 1-(1(S)-페닐에틸)피페라진(Ley, S. V.; Bolli, M. H.; Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 15; 1998; 2239-2242)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 492. 2; HRMS: C27H33F3N2O3+H+에 대한 계산치, 491.25160; 실측치(ESI, [M+H]+), 491.2514.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-옥소-2-{4-[(1S)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477; HRMS: C27H35F3N2O2+H+에 대한 계산치, 477.27234; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2718. CD = + @267nm.
실시예 364: 1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시 페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00373
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-옥소-2-{4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 1-(1(R)-페닐에틸)피페라진 Ley, S. V.; Bolli, M. H.; Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 15; 1998; 2239-2242)으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 491. 2; HRMS: C27H33F3N2O3+H+에 대한 계산치, 491.25160; 실측치(ESI, [M+H]+), 491.2537.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-옥소-2-{4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477; HRMS: C27H36F3N2O2+H+에 대한 계산치, 477.2729; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2720. CD = + @270nm.
실시예 365 : 1-{(1S)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오 로메톡시_페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00374
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 455; HRMS: C24H33F3N2O3+H+에 대한 계산치, 455.25160; 실측치(ESI, [M+H]+), 455.252.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 11S)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-Lrl-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441; HRMS: C24H35F3N2O2+H+에 대한 계산치, 441. 27234; 실측치(ESI, [M+H]+), 441.2716.[α]D 25=-16°(c = 0.01g/㎖, MeOH); CD = + @267nm.
실시예 366 : 1-{(1S)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00375
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 469; HRMS: C25H35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 469.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 469.2656.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1 R)-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 455; HRMS: C25H37F3N2O2+H+에 대한 계산치, 455. 28799; 실측치(ESI-FTMS, [M+H]1+), 455.28826. [α]D 25=-17°(c=0.01g/㎖, MeOH); CD = + @265nm.
실시예 367: 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시 페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00376
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 2(S), 6(R)-디메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C21H29F3N2O3+H+에 대한 계산치, 415.22030; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2202.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-[(3R, 5S) -3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2+H+에 대한 계산치, 401.24104; 실측치(ESI, [M+H]+), 401. 2418. [α]D 25 = -10°(c) = 0.01g/㎖, MeOH); CD = + @268nm.
실시예 368: 1-{(1S)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00377
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{(1S)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 367)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415; HRMS: C22H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 415.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 415.2589. [α]D 25 =-6°(c = 0.009g/㎖, MeOH); CD = + @268nm.
실시예 369: 1-1(1S)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00378
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{(1R)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 2(R)-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C20H27F3N2O3+H+에 대한 계산치, 401.20465; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2039.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-1S)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387; HRMS: C20H29F3N2O2+H+에 대한 계산치, 387.22539; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2243. [α]D 25 =-16°(c = 0.0094g/㎖, MeOH); CD = + @268nm.
실시예 370 : 1-{(1S)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시 페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00379
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-1(1S)-2-[(3R)-3z4-디메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1S)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 369)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 401; HRMS: C21H31F3N2O2+H+에 대한 계산치, 401. 24104; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.241. [α]D 25 = -13°(c = 0.0085g/㎖, MeOH); CD = + @281nm.
실시예 371: 1-{(1S)-2-(옥타하이드로-2H)-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00380
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(1R)-2-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 (2R)-(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(실시예 348, 단계 1) 및 옥타하이드로-피리도[1,2-α]피라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441; HRMS: C23H31F3N2O3+H+에 대한 계산치, 441.23595; 실측치(ESI, [M+H]+), 441.2369.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-f(1S)-2-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{(1R)-2-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 427; HRMS: C23H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 427.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 427.258. [α]D 25 =-10°(c = 0.01g/㎖, MeOH); CD = + @268nm.
실시예 372: 1-{2-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시 페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00381
단계 1: 에틸 알코올(1.5㎖) 중의 1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 23)(0. 15g, 0.403mmol) 및 2,2-디메틸oxirane(0.2㎖, 2.25mmol) 용액을 75℃에서 2시간 동안 처리하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 HPLC로 정제하였다. 조악한 화합물을 약 42mg/㎖의 농도로 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 이를 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 장치에 주입 용적 200㎕로 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 HP 1100 HPLC(Agilent Technologies. Palo Alto, California, USA)를 사용하는 유속 0.5㎖/분에서 Xterra MS C18, 5u; 150mm x 3.0mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 HPLC 조건하에 측정되었다.
HPLC 장치: 2 Dynamax SD-1 pumps, Dynamax UV-1 UV-Vis detector(Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598)
컬럼: Xterra MS C18 prep, 5u; 150mm L x 19mm ID(Waters Corp., Milord, Massachusetts 01757)
컬럼 온도: 실온
HPLC 용매 시스템: 70% ACN/30% 물(0.05% NH40H)
유속: 20㎖/분
검출기: 210nm에서 UV
(1-{2-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시) 페닐에틸사이클로헥산올을 피크 1에서 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1-{2-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올(30mg)을 메탄올(0.5㎖)에 용해시키고 포화된 염산의 메탄올성 용액(0.5㎖)으로 처리한 후, 디에틸 에테르로 처리하였다. 냉장실에서 16시간 동안 결정화시킨 후, 수득된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 (1-12-F-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드 16mg(54%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 445; HRMS: C2sH35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 445.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 445.268.
실시예 373: 1-{2-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-1-[3-( 트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00382
실시예 372의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 피크 2에서 분리한 후, 하이드로클로라이드 염(실시예 372의 단계 2와 동일한 방식으로)을 제조하였다. HRMS: C23H35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 445.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 445.2687
실시예 374: 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00383
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453. 1; HRMS: C27H36N2O4+H+에 대한 계산치, 453.27478; 실측치(ESI, [M+H]+). 453.2732.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339; HRMS: C22H30N2O+H+에 대한 계산치, 339.24309; 실측치(ESI, [M+H]+), 339.243.
실시예 375: 1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00384
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 374)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 367.1; HRMS: C24H34N2O+H+에 대한 계산치, 367.27439; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.275.
실시예 376: 1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00385
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-q) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453. 1; HRMS: C27H36N2O4+H+에 대한 계산치, 453.27478; 실측치(ESI, [M+H]+), 453.2732.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 353; HRMS: C23H32N2O+H+에 대한 계산치, 353.25874; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.2583.
실시예 377: 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00386
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-e) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453. 1; HRMS: C27H36N2O4+H+에 대한 계산치, 453.27478; 실측치(ESI, [M+H]+), 453.2735.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일j-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 339; HRMS: C22H30N2O+H+에 대한 계산치, 339.24309; 실측치(ESI, [M+H]+), 339. 2409.
실시예 378: 1-(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00387
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 377)로부터 제조하였 다. MS(ES) m/z 367.2; HRMS: C24H34N2O+H+에 대한 계산치, 367.27439; 실측치(ESI, [M+H]+), 367.2735
실시예 379: 1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00388
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세트산(참조 실시예 1-e) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 453. 1; HRMS: C27H36N2O4+H+에 대한 계산치, 453.27478; 실측치(ESI, [M+H]+), 453.2735.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1[(1-하이드록시사이클로헥실)(1-나프틸)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 353; HRMS: C23H32N2O+H+에 대한 계산치, 353.25874; 실측치(ESI, [M+H]+), 353.2578.
실시예 380: 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00389
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-n) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 509. 1; HRMS: C30H40N2O5+H+에 대한 계산치, 509.30100; 실측치(ESI, [M+H]+), 509.2988.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 로부터 제조하였다. 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 395; HRMS: C25H34N2O2+H+에 대한 계산치, 395.26930; 실측치(ESI, [M+H]+), 395.2684
실시예 381: 1-1-[(벤질옥시 페닐]-2-[(3R)-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00390
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 380)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 423. 1; HRMS: C27H38N2O2+H+에 대한 계산치, 423.30060; 실측치(ESI, [M+H]+), 423.3002.
실시예 382 : 1-[1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00391
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-n) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 509. 1; HRMS: C30H40N2O5+H+에 대한 계산치, 509. 30100; 실측치(ESI, [M+H]+), 509.2988.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 409; HRMS: C26H36N2O2+H+에 대한 계산치, 409.28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 409. 2876.
실시예 383 : 1-2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00392
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 543. 0; HRMS: C30H39ClN2O5+H+에 대한 계산치, 543. 26203; 실측치(ESI, [M+H]+), 543.2637.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급- 부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 429. 1; HRMS: C25H33ClN2O2+H+에 대한 계산치, 429.23033; 실측치(ESI, [M+H]+), 429.2306
실시예 384: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00393
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 383)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 457. 1; HRMS: C27H37ClN2O2+H+에 대한 계산치, 457.26163; 실측치(ESI, [M+H]+), 457.2608.
실시예 385: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일l에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00394
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-eee) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 543. 0; HRMS: C30H39ClN2O5+H+에 대한 계산치, 543.26203; 실측치(ESI, [M+H]+), 543.2637.
실시예 13의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3R)-1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2+H+에 대한 계산치, 443. 24598; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2482.
실시예 386 : 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00395
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸((3R)-1-f(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-f) 및 (3R)-(-)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 487. 0; HRMS: C24H33F3N2O5+H+에 대한 계산치, 487.24143; 실측치(ESI, [M+H]+), 487.2421.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 3급-부틸((3R)-1-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373; HRMS: C19H27F3N2O2+H+에 대한 계산치, 373.20974; 실측치(ESI, [M+H]+), 373.2097.
실시예 387: 1-[(1S)-2-[3S-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00396
라세미 1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올(참조 실시예 16)을 약 100mg/㎖의 농도로 에탄올에 용해시켰다. 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 장치에 주입 용적 200?L으로 주입하였다. 하기 기재된 조건을 사용하여 에난티오머가 용해된 기선을 수집하였다. 각 에난티오머의 에난티오머 순도는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA)를 사용하는 2.0㎖/분에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5u, 250mm x 4.6mm ID 컬럼을 사용하는 동일한 초임계 유체 크로마토그래피 조건하에 측정되었다.
SFC 장치: Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H; 5u; 250m㎖ x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
컬럼 온도: 35℃
SFC 조절제: 20% EtOH
유속: 50㎖/분
출구 압력: 100bar
검출기: 220nm에서 UV
A) 3급-부틸 {(3S)-1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트를 피크 1에서 분리하였다. MS(ES) m/z 437.2; HRMS: C24H33F3N2O5 + H에 대한 계산치, 487.2442 + H; 실측치(ESI, [M+H]+), 487.2428 ;[&알파;]= +9°(c = 0.010G/㎖, MeOH); CD = + @281nm.
B) 3급-부틸 {(3S)-1-[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일T카바메이트를 피크 2에서 분리하였다. MS(ES) m/z 437. 2; HRMS: C24H33F3N2O5 + H에 대한 계산치, 487.2442; 실측치(ESI, [M+H]+), [α]D 25=-40°(c = 0.0095G/㎖, MeOH); CD =-@281nm.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[(1S)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-3-클로로페닐 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트로부터 제조하였다(참조 실시예 387A). MS(ESI) m/z 323; HRMS: C18H27ClN2O+H+에 대한 계산치, 323.18847; 실측치(ESI, [M+H]+), 323.1883 ;[α]D 25=-16°(c = 0.011g/㎖, MeOH); CD = + @281nm.
실시예 388: 1-[(1R)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00397
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[(1R)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {(3S)-1-[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피롤리딘-3-일}카바메이트(참조: 실시예 387B)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 323.1; HRMS: C18H27ClN2O+H+에 대한 계산치, 323. 18847; 실측치(ESI, [M+H]+), 323.188 ;[α]D 25= +24 (c = 0.0105g/㎖, MeOH); CD =-@281nm.
실시예 389: 1-{1-[4-(1-나프틸옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00398
실시예 400의 단계 1와 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-벤질옥시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 27)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 417.1.
실시예 135의 단계 2와 동일한 방식으로 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클 로헥실)-2-(4-하이드록시페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 405; MS(ESI) m/z 403; HRMS: C23H36N2O4+H+에 대한 계산치, 405.27478; 실측치(ESI, [M+H]+), 405.2736.
교반한 무수 디클로로메탄(2㎖) 중의 3급-부틸 4-[2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-하이드록시페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트(120mg, 0.30mmol), 나프탈렌-1-보론산(54mg, 0.31mmol) 용액에 구리(II)(L, 0.51mmol) 및 아세테이트(19mg, 0.10mmol)를 가하고, 트리에틸아민(71 분말 4A 체)(100mg)을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 디클로로메탄(20㎖)으로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 바이오타지 호리즌(FLASH 25 S, 실리카, 구배; 10% EtOAc/헥산 : 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[4-(1-나프틸옥시)페닐]에틸}피페라진-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 531; HRMS: C33H42N2O4+H+에 대한 계산치, 531.32173; 실측치(ESI, [M+H]+), 531.3203.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(1-나프틸옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[4-(1-나프틸옥시)페닐]에틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 431; HRMS: C28H34N2O2+H+에 대한 계산치, 431.26930; 실측 치(ESI, [M+H]+), 431.2717.
실시예 390: 1-{4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00399
실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-브로모-5-(2,2-디브로모-비닐)-2-벤질옥시-3-메톡시-벤젠을 4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[2-(4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-페닐)-아세틸1-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1-브로모-5-(2,2-디브로모-비닐)-2-벤질옥시-3-메톡시-벤젠 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로,4-[2-(4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-페닐(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 4-[2-(4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-[2-(4-벤 질옥시-3-브로모-5-메톡시-페닐)-2-(l-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 503; HRMS: C26H35BrN2O3+H+에 대한 계산치, 503.19038; 실측치(ESI, [M+H]+), 503.1892.
실시예 391: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00400
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 390)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 517.0; HRMS: C27H37BrN2O3+H+에 대한 계산치, 517.20603; 실측치(ESI, [M+H]+), 517. 2069
실시예 392: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00401
실시예 261의 단계 1과 동일한 방식으로, 1,3-디브로모-5-(2,2-디브로모-비닐)-2-벤질옥시-벤젠을 4-벤질옥시-3,5-디브로모-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 261의 단계 2와 동일한 방식으로, 4-[2-(4-벤질옥시-3,5-디브로모-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1,3-디브로모-5-(2,2-디브로모-비닐)-2-벤질옥시-벤젠 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 141의 단계 3과 동일한 방식으로,4-[2-(4-벤질옥시-3,5-디브로모-페닐)-2-(1하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 4-[2-(4-벤질옥시-3,5-디브로모-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 4-[2-(4-벤질옥시-3,5-디브로모-페닐)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 551. 0; HRMS: C25H32Br2N2O2+H+에 대한 계산치, 551.09033; 실측치(ESI, [M+H]+), 551.0882.
실시예 393: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐]-2-(4-메틸피페라진-1- 일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00402
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(4-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 392)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 565; HRMS: C26H34Br2N2O2+H+에 대한 계산치, 565.10598; 실측치(ESI, [M+H]+), 565.1088.
실시예 394: (3R)-3-메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00403
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{[(3R)-1-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸][3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 [(3R)-1-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸][3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-qqq) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, (3R)-3-메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{[(3R)-1-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸][3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 373; HRMS: C19H27F3N2O2+H+에 대한 계산치, 373.20974; 실측치(ESI-FTMS, [M+H]'+), 373.20992.
실시예 395:(3R)-3-메틸-1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00404
실시예 24와 동일한 방식으로, (3R)-3-메틸-1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 (3R)-3-메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올(참조: 실시예 394)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387; HRMS: C20H29F3N2O2+H+에 대한 계산치, 387.22539; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2275.
실시예 396: 2,2-디메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00405
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로,4-[2-(1-하이드록시-2,2-디메틸-사이클로펜틸)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 (1-하이드록시-2,2-디메틸-사이클로펜틸)-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산(참조 실시예 1-rrr) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 2. 2-디메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 4-[2-(l-하이드록시-2,2-디메틸-사이클로펜틸)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 387; HRMS: C20H29F3N2O2+H+에 대한 계산치, 387. 22539; 실측치(ESI, [M+H]+), 387.2275.
실시예 397: 2,2-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00406
실시예 24와 동일한 방식으로, 2,2-디메틸-1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 2,2-디메틸-1-{2-피페라진-1-일-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로펜탄올(참조: 실시예 396)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 401.2; HRMS: C21H32F3N2O2+H+에 대한 계산치, 401.2416; 실측치(ESI, [M+H]+), 401.2403.
실시예 398: (3R)-1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1-'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00407
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, (3R)-1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1-'-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올을 [(3R)-1-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸][3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산(참조 실시예 1-qqq) 및 N-(4-피페리딘)피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, (3R)-1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올 디하이드로클로라이드를 (3R)-1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 455; HRMS: C25H37F3N2O2+H+에 대한 계산치, 455.28799; 실측치(ESI, [M+H]+), 455.2901.
실시예 399: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(1-나프틸옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00408
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(1-나프틸옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(1-나프틸옥시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 389)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 445; HRMS: C29H36N2O2+H+에 대한 계산치, 445.28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 445. 2848.
실시예 400 : 4-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]-2-(트리플루오로메톡시)페놀 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00409
단계 1: 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐](1-하이드 록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(1.7g, 2.87mmol)(참조: 실시예 268, 단계 5), 암모늄 포르메이트(0.95g, 15.0mmol) 및 탄소상 팔라듐의 촉매량을 50℃에서 1시간 동안 메탄올(25㎖) 중에 가열하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고 30% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리시켰다. 여과물을 농축시켜 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트 1.02g을 제조하였다. MS(ESI) m/z 503; HRMS: C24H33F3N2O6+H+에 대한 계산치, 503.23635; 실측치(ESI, [M+H]+), 503.2343.
단계 2: 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로 3급-부틸 4-r2-r4-(하이드록시(하이드록시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카본실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3: 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 4-1-1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]-2-(트리플루오로메톡시)페놀 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(하이드록시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 389; HRMS: Cl9H27F3N2O3+H+에 대한 계산치, 389.20465; 실측치(ESI, [M+H]+), 389.2066.
실시예 401: 4-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-(트리플루오로메톡시페놀 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00410
실시예 24와 동일한 방식으로, 4-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-(트리플루오로메톡시)페놀 디하이드로클로라이드를 4-[1-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-피페라진-1-일에틸]-2-(트리플루오로메톡시)페놀 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 400)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 403; HRMS: C20H29F3N2O3+H+에 대한 계산치, 403.22030; 실측치(ESI, [M+H]+), 403.2201
실시예 402: 1-{1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00411
단계 1: N-N'-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트(0.35g 0.72mmol)(참조: 실시예 400, 단계 1) 및 요오도메탄(0.16g, 1.08mmol) 용액을 탄산칼륨(0.12g, 0.86mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교 반하였다. 그 후, 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켜 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트) 0.31g을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제과정 없이 사용하였다.
단계 2 : 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-[4-(메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3 :. 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 403; HRMS: C20H29F3N2O3+H+에 대한 계산치, 403.22030; 실측치(ESI, [M+H]+), 403.2197.
실시예 403: 1-[1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00412
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 402)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 403; HRMS: C20H29F3N2O3+H+에 대한 계산치, 403.22030; 실측치(ESI, [M+H]+), 403.2201
실시예 404: 1-{1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00413
단계 1 : 실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 400, 단계 1) 및 브로모에탄으로부터 제조하였다.
단계 2 : 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-[4-(에톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3 : 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(에톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 417. 1; HRMS : 에 대한 계산치 C21H3 F3N2O3+H+에 대한 계산치, 417.23595; 실측치(ESI, [M+H]+), 417.2354.
실시예 405: 1-[1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00414
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 404)로부터 제조하였다. HRMS: C22H33F3N2O3+H+에 대한 계산치, 431.25160; 실측치(ESI, [M+H]+), 431.25.
실시예 406 : 1-{1-[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진- 1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00415
단계 1 : 실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 400, 단계 1) 및 이소부틸 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2 : 실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-r2-r4-(이소부톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
단계 3 :. 실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시) 페닐1-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[2-[4-(이소부톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) t m/z 445; HRMS: C23H35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 445.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 445.267.
실시예 407: 1-[1-[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00416
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-이소부톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 406)로부터 제조하였다. HRMS: C24H37F3N2O3+H+에 대한 계산치, 459.28290; 실측치(ESI, [M+H]+), 459.2813.
실시예 408: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00417
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-옥시)-3-(트리플루오로메톡시) 페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 268)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 493. 3; HRMS: C27H35F3N2O3+H+에 대한 계산치, 493.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 493.2689.
실시예 409 : 1-{1-[4-(2-페닐에틸)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00418
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-페닐에틸 페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시사이클로헥실)[4-(2-페닐에틸)페닐]아세트산(참조 실시예 1-III) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-페닐에틸 페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-페닐에틸 페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 135의 단계 4와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(2-페닐에틸)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(2-페닐에틸 페닐)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 393; HRMS: C26H36N2O+H+에 대한 계산치, 393.29004; 실측치(ESI, [M+H]+), 393.2904.
실시예 410 : 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00419
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(2-페닐에틸)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 409)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 407; HRMS: C27H38N2O+H+에 대한 계산치, 407.30569; 실측치(ESI, [M+H]+), 407.3062;
실시예 411: 1-[(2S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00420
실시예 135의 단계 3과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥시)페닐 ]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 27)로부터 제조하였다.
3급-부틸 4-[(2S)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiral OD-H, 100% 아세토니트릴, 16㎖/분)을 사용하여 분리하였다. [α]D 25 = +29°(c = 0.0097g/㎖, MeOH); HRMS: C30H42N2O4+H+에 대한 계산치, 495.32173; 실측치(ESI, [M+H]+), 495.3203.
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(2S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 상리 분리된 생성물로부터 제조하였다. [α]D 25 = +36°(c = 0.0094g/㎖, MeOH); MS(ESI) m/z 409; HRMS: C26H36N2O2+H+에 대한 계산치, 409.28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 409.2857.
실시예 412: 1-[(2R)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00421
3급-부틸 4-[(2R)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 411)로부터 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiral OD-H, 100% 아세토니트릴, 16㎖/분)를 사용하여 분리하였다. [α]D 25 = -27°(c = 0.0097g/㎖, MeOH); MS(ESI) m/z 495.
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[(2R)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 상기 분리된 생성물로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 409; HRMS: C26H36N2O2+H+에 대한 계산치, 409. 28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 409.2873.
실시예 413 : 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00422
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸[[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 [4-(벤질옥시 )-3-플루오로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-mmm) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 527.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 413; HRMS: C25H33FN2O2+H+에 대한 계산치, 413. 25988; 실측치(ESI, [M+H]+), 413.2593.
실시예 414: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00423
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 413)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 427.1; HRMS: C26H35FN2O2+H+에 대한 계산치, 427.27553; 실측치(ESI, [M+H]+), 427.2756.
실시예 415: 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00424
단계 1 : 실시예 400의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-플루오로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 413)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 437; MS(ESI) m/z 435.
단계 2: 실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-플루오로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 4-트리플루오로메틸 벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 595.
단계 3: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질l옥실페닐]-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 481; HRMS: C26H32F4N2O2+H+에 대한 계산치, 481.24727; 실측치(ESI, [M+H]+), 481.2492.
실시예 416: 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00425
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 415)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 495; HRMS: C27H34F4N2O2+H+에 대한 계산치, 495.26292; 실측치(ESI, [M+H]+), 495.2659.
실시예 417 : 1-(1-{3-플루오로-4-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00426
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-f(3-플루오로-4-{l4-( 메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-플루오로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 415, 단계 1) 및 4-메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 541.2.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-플루오로-4-{[4-(메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 427; HRMS: C26H35FN2O2+H+에 대한 계산치, 427.27553; 실측치(ESI, [M+H]+), 427.2776.
실시예 418: 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(메틸)벤질]옥실}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00427
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-플루오로-4-{[4-(메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 417)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441; HRMS: C27H37FN2O2+H+에 대한 계산치, 441. 29118; 실측치(ESI, [M+H]+), 441.2941.
실시예 419: 1-[1-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00428
실시예 400의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 292, 단계 1)로부터 제조하였다.
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS m/z 611.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 497; HRMS: C26H32ClF3N2O2+H+에 대한 계산치, 497. 21771; 실측치(ESI, [M+H]+), 497.2176.
실시예 420: 1-[1-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00429
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤즈v]옥시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 419)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 511.
실시예 421: 1-[1-(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00430
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-{[2-(트 리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 419) 및 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 611.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 497; HRMS: C26H32ClF3N2O2+H+에 대한 계산치, 497.21771; 실측치(ESI, [M+H]+), 497.22.
실시예 422: 1-[1-(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00431
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 421)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 511; HRMS: C27H34ClF3N2O2+H+에 대한 계산치, 511.23336; 실측치(ESI, [M+H]+), 511. 2314.
실시예 423: 1-[1-(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00432
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸[(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 419) 및 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. HRMS: C26H32ClF3N2O2+H+에 대한 계산치, 497.21771; 실측치(ESI, [M+H]+), 497.2203.
실시예 424: 1-[1-(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00433
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-클로로-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 423)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 511; HRMS: C27H34ClF3N2O2+H+에 대한 계산치, 511. 23336; 실측치(ESI, [M+H]+), 511.231.
실시예 425: 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00434
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-{[4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실) 아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 419) 및 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 639.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질) 옥시l-3-클로로페닐피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 525; HRMS: C25H31 BrClFN2O2+H+에 대한 계산치, 525.13142; 실측치(ESI, [M+H]+), 525.1335.
실시예 426: 1-[1-{4-{(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00435
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올을 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-클로로페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 421)로부터 제조하였다. MS(ESI}m/z 539; HRMS: C26H33BrClFN2O2+H+에 대한 계산치, 539.14707; 실측치(ESI, [M+H]+), 539.1453.
실시예 427 : 1-{1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00436
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 419) 및 2-클로로메틸나프탈렌으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 639.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[3-클로로-4-(2-나프틸렌메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 479; HRMS: C29H35ClN2O2+H+에 대한 계산치, 479.24598; 실측치(ESI, [M+H]+), 479.2481.
실시예 428 : 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00437
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 eee) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS m/z 557; HRMS: C31H41ClN2O5+H+에 대한 계산치, 557. 27768; 실측치(ESI, [M+H]+), 557.2805.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, {2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2+H+에 대한 계산치, 443. 24598; 실측치(ESI, [M+H]+), 443.2461.
실시예 429: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00438
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 {2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 428)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 471; HRMS: C28H39ClN2O2+H+에 대한 계산치, 471.27728; 실측치(ESI, [M+H]+), 471.2786.
실시예 430: 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00439
실시예 400의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 f(3-클로로-4-하이드록시페닐)1-(하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 3급-부틸 {1-[[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트.(참조: 실시예 428)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467; MS(ESI) m/z 465.
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 으3급-부틸 {1-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트 및 2-클로로메틸나프탈렌로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 607.1.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시) 페닐]에틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 {1-[[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 493; HRMS: C30H37ClN2O2+H+에 대한 계산치, 493.26163; 실측치(ESI, [M+H]+), 493.2599.
실시예 431: 1-{1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00440
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드(참조: 실시예 430)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 521; HRMS: C32H41 ClN2O2+H+에 대한 계산치, 521. 29293; 실측치(ESI, [M+H]+), 521.2932.
실시예 432: 1-{1-[4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00441
실시예 400의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-F(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-벤질옥시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 27)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 417. 1.
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-1-하이드록시사이클로헥실)[4-(2-나프틸메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(l-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 제조하였다. MS m/z 559.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올을 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[4-(2-나프틸메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 445. 1; HRMS: C29H36N2O2+H+에 대한 계산치, 445.28495; 실측치(ESI, [M+H]+), 445.2838.
실시예 433: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸} 사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00442
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올을 1-{1-[4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 432)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 459.1; HRMS: C30H38N2O2+H+에 대한 계산치, 459.30060; 실측치(ESI, [M+H]+), 459.2996.
실시예 434: 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00443
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 432) 및 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 605.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질) 옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올을 3급-부틸 4-[ {4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491; HRMS: C25H32BrFN2O2+H+에 대한 계산치, 491.17039; 실측치(ESI, [M+H]+), 491.1695.
실시예 435: 1-[1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00444
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(1-4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 434)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 505. 0; HRMS : 에 대한 계산치 C26H34BrFN2O2+H+에 대한 계산치, 505. 18604; 실측치(ESI, [M+H]+), 505.1839.
실시예 436: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00445
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 432) 및 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 577.0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463.
실시예 437: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질l옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00446
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올( 참조: 실시예 436)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477; HRMS: C27H35F3N2O2+H+에 대한 계산치, 477.27234; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2702.
실시예 438: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00447
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 432) 및 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 577.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 463; HRMS: C26H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 463.25669; 실측치(ESI, [M+H]+), 463.2576.
실시예 439: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00448
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 438)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477; HRMS: C27H35F3N2O2+H+에 대한 계산치, 477.27234; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2708.
실시예 440: 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00449
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 432) 및 1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠으로부 터 제조하였다. MS(ESI) m/z 577.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-f2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 463. 3; HRMS: C26H33F3N2O2+H+에 대한 계산치, 463.25669; 실측치(ESI-FT/MS, [M+H]'+), 463.2574.
실시예 441 : 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00450
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[2-피페라진-1-일-1-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 440)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 477; HRMS: C27H35F3N2O2+H+에 대한 계산치, 477.27234; 실측치(ESI, [M+H]+), 477.2738.
실시예 442: 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클 로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00451
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 [4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-nnn) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 539.1.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 425.2; HRMS: C26H36N2O3+H+에 대한 계산치, 425.27987; 실측치(ESI, [M+H]+), 425.2805.
실시예 443: 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00452
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-메틸 피페라진-1-일 에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 442)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 439.2; HRMS: C27H38N2O3+H+에 대한 계산치, 439.29552; 실측치(ESI, [M+H]+), 439.2944.
실시예 444: 1-{1-[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00453
실시예 400의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 442)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 447.0.
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 589.1.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시) 페닐y 1-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-{(1-하이드록시사이클로헥실)[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시)페닐]아세틸}피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 475; HRMS: C30H38N2O3+H+에 대한 계산치, 475.29552; 실측치(ESI, [M+H]+), 475. 2938.
실시예 445: 1-[1-[3-메톡시-4-(4-나프틸메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00454
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[3-메톡시-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 444)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 489; HRMS : 에 대한 계산치 C31H40N2O3+H+에 대한 계산치, 489.31117; 실측치(ESI, [M+H]+), 489.3126.
실시예 446: 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-3-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00455
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 444) 및 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 635.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올을 3급-부틸 4-[{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 521. 0; HRMS: C26H34BrFN2O3+H+에 대한 계산치, 521.18096; 실측치(ESI, [M+H]+), 521.1846.
실시예 447: 1-[1-{4-[ 4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올
Figure 112006026233949-PCT00456
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3- 메톡시페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올을 1-(1-{4-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 446)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 534.9; HRMS: C27H36BrFN2O3+H+에 대한 계산치, 535.19661; 실측치(ESI, [M+H]+), 535.196.
실시예 448: 1-[1-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00457
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 444) 및 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 607. 0.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 493; HRMS: C27H35F3F3N2O3+H+에 대한 계산치, 493.26725; 실측치(ESI, [M+H]+), 493.2701.
실시예 449: 1-[1-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00458
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-피페라진-1-일에틸]사이클로헥산올(참조: 실시예 448)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 507; HRMS: C28H37F3N2O3+H+에 대한 계산치, 507.28290; 실측치(ESI, [M+H]+), 507.2808.
실시예 450: 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00459
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 {1-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페리딘-4-일}카바메이트를 [4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 nnn) 및 4-N-boc-아미노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 553.2.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐1에틸; 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 {1-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 439. 2.
실시예 451 : 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00460
실시예 36과 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 450)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 467. 1.
실시예 452: 1-{1-[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사 이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00461
실시예 402의 단계 1과 동일한 방식으로, 단계 3급-부틸 4-[[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(참조: 실시예 419) 및 2-페닐에틸 브로마이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 557.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐](1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 443; HRMS: C26H35ClN2O2에 대한 계산치, 442.23870; 실측치(ESI, [H+M]+), 443.2483.
실시예 453: 1-[1-[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00462
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-(4- 메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[3-클로로-4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 451)로부터 제조하였다. HRMS: C27H37ClN2O2에 대한 계산치, 456.25435; 실측치(ESI, [H+M]+), 457.2629.
실시예 454: 1-(1-{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00463
실시예 1, 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 [3-클로로-4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(참조 실시예 1-ooo) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 573.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[ {3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 459.
실시예 455 : 1-[1-{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00464
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시](4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(1-{3-클로로-4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 454)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 473; HRMS: C27H37ClN2O3+H+에 대한 계산치, 473.25655; 실측치(ESI, [M+H]+), 473.259.
실시예 456: 1-(1-{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00465
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 [3-클로로-4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(see 참조 실시예 1-ppp) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 573.
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}(1-하이드록시사이클로헥실)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 459; HRMS: C26H35ClN2O3+H+에 대한 계산치, 459.24090; 실측치(ESI, [M+H]+), 459.2444.
실시예 457: 1-[1-{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00466
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{3-클로로-4-[(2-<BR> <BR> 메톡시벤질) 옥시1페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(1-{3-클로로-4-[(2-메톡시벤질)옥시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 456)로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 473.3; HRMS: C27H37ClN2O3+H+에 대한 계산치, 473.25655; 실측치(ESI, [M+H]+), 473.2582.
실시예 458: 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00467
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]사이클로헥산올을 (3-클로로-4-메톡시페닐)-1(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산(참조 실시예 1-ttt) 및 4-피페리딘o피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 449([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 435; HRMS: C25H39ClN2O2+H+에 대한 계산치, 435. 27728; 실측치(ESI, [M+H]+), 435.2785.
실시예 459: 1-{1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00468
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-(2-페닐에톡시)페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 1-하이드록시사이클로헥실)-(4-페네틸옥시페닐)아세트산(참조 실시예 1-uuu) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 523([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실)(4-(2-페닐에톡시)페닐)아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 460: 1-{2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00469
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-{2-(1,4'-메틸피페라진-1'-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피페라진-1-일에틸}사이클로헥산올(참조: 실시예 459)로부터 제조하였다. MS(APCI) m/z 423.
실시예 461: 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에 틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00470
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올을 1-하이드록시사이클로헥실)-(4-페네틸옥시페닐)아세트산(참조 실시예 1-uuu) 및 4-피페리딘o피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 505([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-{2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]-2-옥소에틸}사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 491.
실시예 462: 1-(1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐]-2-피페라진-1-일에틸) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00471
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}아세틸}피페라진-1-카복실레이트를 {4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-(l-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(참조 실 시예 1-vw) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 541([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡실페닐}-2-피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-[(l-하이드록시사이클로헥실 {4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ES) m/z 427. 2.
실시예 463: 1-[1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00472
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-[1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 462)로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 441.
실시예 464: 1-(1-{4-[2-(1-나프틸)에톡시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00473
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실{4-[2-(1-나프틸)에톡시]페닐}아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 (1-하이드록시-사이클로헥실)-[4-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산(참조 실시예 1-www) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 573([M+H)+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(1-{4-f2-(1-나프틸)에톡시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1 3급-부틸 4-[(1-하이드록시사이클로헥실 {4-[2-(1-나프틸)에톡시]페닐}아세틸]피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 458([M+H)+).
실시예 465: 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[2-(1-나프틸)에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00474
실시예 24와 동일한 방식으로, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[2-(1-나프틸)에톡실페닐}에틸) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(1-{4-[2-(1-나프틸)에톡시]페닐}-2-피페라진-1-일에틸)사이클로헥산올(참조: 실시예 464)로부터 제 조하였다. MS(ESI) m/z 473([M+H]+).
실시예 466: 1-[1-{{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00475
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-{{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]사이클로헥산올을 (1-하이드록시-사이클로헥실)-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산(참조 실시예 1-xxx) 및 1-메틸 피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 467([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-{{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-{{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 453([M+H]+).
실시예 467: 1-(2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00476
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-옥소에틸)사이클로헥산올을 (1-하이드록시-사이클로헥실)-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-아세트산(참조 실시예 1-xxx) 및 4-피페리디노피페리딘으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 535([M+H)+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-{4-f24-메톡시페닐)에톡실페닐e) 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-2-옥소에틸)사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 521([M+H)+).
실시예 468: 1-[1-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00477
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]사이클로헥산올을 (4-사이클로헥실메톡시-페닐)-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(참조 실시예 1-yyy) 및 1-메틸피페라진으로 부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 429([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-[1-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-[1-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 415([M+H]+).
실시예 469: 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[((1R)-1-페닐에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00478
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}아세틸)사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)-[4-((1R)-1-페닐에톡시페닐)아세트산(참조 실시예 1-zzz) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 437([M+H]+).
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}아세틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 423([M+H]+).
실시예 470: 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1S)-1-페닐에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure 112006026233949-PCT00479
실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1S)-1-페닐에톡시]페닐}아세틸)사이클로헥산올을 (1-하이드록시사이클로헥실)-[4-((1S)-1-페닐에톡시페닐)아세트산(참조 실시예 1-aaaa) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 437([M+H]').
실시예 1의 단계 2와 동일한 방식으로, 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일 !-1-{4-[(1S)-1-페닐에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 디하이드로클로라이드를 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-{4-[(1S)-1-페닐에톡시]페닐}아세틸)사이클로헥산올로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 423([M+H]+).
세포주, 배양 시약 및 분석
사람 hNET(Pacholczyk, T. , R. D. Blakely 및 S. G. Amara, Nature, 1991,350(6316): p. 350-4)로 안정하게 세포감염된 MDCK-Net6 세포를 고농도의 포도당 DMEM(Gibco, Cat. No. 11995), 10% FBS(투석됨, 열-불활성화됨, US Bio-Technologies, Lot FBD1129HI) 및 500㎍/㎖ G418(Gibco, Cat. No. 10131)를 함유하는 성장 배지에서 배양시켰다. 세포를 300,000/T75 플라스크에 넣고, 세포를 매주마다 2회 분리하였다. JAR 세포주(사람 태반 융모암)를 ATCC(Cat. No. HTB-144)로 부터 구입하였다. 세포를 RPMI 1640(Gibco, Cat. No. 72400), 10% FBS(Irvine, Cat. No. 3000), 1% 나트륨 피루베이트(Gibco, Cat. No. 1136) 및 0.25% 포도당을 함유하는 성장 배지에서 배양하였다. 세포를 250,000세포/T75 플라스트에 넣고, 매주마다 2회 분리하였다. 모든 분석을 위해, 세포를 왈락(Wallac) 96-웰 무균 플레이트(PerkinElmer, Cat. No. 3983498)에 놓았다.
노르에피네프린(NE) 흡수 분석
1일에, 세포를 3,000세포/웰로 성장 배지에 넣고, 세포 배양기(37℃, 5% C02)에서 유지하였다. 2일에, 성장 배지를 아스코르브산 0.2mg/㎖ 및 10μM 파르길린을 함유하는 분석 버퍼 200㎕(25MM HEPES; 120mM NaCl; 5mM KCl; 2.5mM CaC12; 1.2mM MgS04; 2mg/㎖ 포도당(pH 7.4, 37℃))에 넣었다. 분석 버퍼 200㎕와 세포를 함유하는 플레이트를 화합물 첨가 전 37℃에서 10분 동안 평형화시켰다. 데시프라민의 스톡 용액을 DMSO(10mM)에서 제조하고, 최종 시험 농도 1 μM을 위한 세포를 함유하는 세 개의 웰에 전달하였다. 이들 웰로부터의 데이타를 비특이적인 NE 흡수(최소 NE 흡수)를 정의하는데 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO(10mM)에서 제조하고, 시험 범위(1 내지 10,000nM)에 따라 분석 버퍼 중에서 희석하였다. 분석 버퍼(최대 NE 흡수) 25㎕ 또는 시험 화합물을 분석 버퍼 200㎕ 중의 세포를 함유하는 세 개의 웰에 직접적으로 가하였다. 시험 화합물과의 분석 버퍼 중의 세포를 37℃에서 20분 동안 배양하였다. NE 흡수를 개시하기 위하여, 분석 버퍼에 희석된 [3H]NE(120nM 최종 분석 농도)를 25㎕ 분취량으로 각각의 웰에 옮기고, 플레이트를 5분 동안 배양하였다(37℃). 플레이트로부터 상청액을 가만히 따라냄으로써 반응을 종결시켰다. 세포를 함유하는 플레이트를 200㎕ 분석 버퍼(37℃)로 2회 세척함으로써 유리 방사능리간드를 제거하였다. 그 후, 플레이트를 2분 동안 건조되도록 둔 다음, 다시 역전시키고 추가 10분 동안 공기 중 건조시켰다. 세포를 0.25N NaOH 용액(4℃) 25㎕ 중에서 분해하고, 진탕 테이블에 놓고 5분 동안 힘차게 진탕하였다. 세포 분해 후, 섬광 칵테일(scintillation cocktail) 75㎕을 각 웰에 가하고, 플레이트를 필름 테이프로 밀봉하였다. 플레이트를 진탕 테이블로 되돌려 보내고, 10분 동안 유기 용액 및 수성 용액으로 분할되도록 충분히 힘차게 진탕하였다. 플레이트를 왈락 마이크로베타 카운터(Wallac Microbeta counter)(PerkinElmer)에서 계수하여 미가공 cpm 데이타를 수집하였다.
세로토닌(5-HT) 흡수 분석
JAR 세포주를 사용하는 5-HT 관능성 재흡수를 위한 방법을 선행 문헌[참조: Prasad, et al., Placenta, 1996.17(4): 201-7]을 사용하여 개질하였다. 1일에, 세포를 성장 배지(RPMI 1640, 10% FBS)를 함유하는 96-웰 플레이트에 15,000세포/웰로 넣고, 세포 배양기(37℃, 5% C02)에서 유지하였다. 2일에, 세포를 스타우로스포린(40nM)으로 자극하여 5-HT 트랜스포터의 발현을 증가시켰다[17]. 3일에, 세포를 분석 2시간 전 세포 배양기로부터 제거하고, 성장 배지를 실온으로 평형화시키기 위하여 실온에서 유지하였다. 그 후, 성장 배지를 아스코르브산 0.2mg/㎖ 및 10μM 파르길린을 함유하는 분석 버퍼(25MM HEPES; 120mM NaCl; 5mM KCl; 2.5mM CaC12; 1.2mM MgS04; 2mg/㎖ 포도당(pH 7.4, 37℃) 200㎕로 교체하였다. 파록세틴 (AHR-4389-1)의 스톡 용액을 DMSO(10mM) 중에서 제조하고, 1μM의 최종 시험 농도를 위하여 세포를 함유하는 세 개의 웰에 전달하였다. 이들 웰로부터의 데이타를 비특이적인 5-HT 흡수(최소 5-HT 흡수)를 정의하는데 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO(10mM)에서 제조하고, 시험 범위(1 내지 10,000nM)에 따라 분석 버퍼 중에서 희석하였다. 분석 버퍼(최대 5-HT 흡수) 25㎕ 또는 시험 화합물을 분석 버퍼 200㎕ 중의 세포를 함유하는 세 개의 웰에 직접적으로 가하였다. 세포를 화합물과 10분 동안 배양하였다(37℃). 반응을 개시하기 위하여, 분석 버퍼에 희석된 [3H]하이드록시트리프타민 크레아티닌 설페이트를 25㎕ 분취량으로 최종 농도 15nM로 각각의 웰에 옮겼다. 세포를 반응 혼합물과 5분 동안 37℃에서 배양하였다. 5-HT 흡수 반응을 분석 버퍼를 가만히 따라냄으로써 종결시켰다. 세포를 함유하는 플레이트를 200㎕ 분석 버퍼(37℃)로 2회 세척함으로써 유리 방사능리간드를 제거하였다. 그 후, 플레이트를 2분 동안 건조되도록 둔 다음, 다시 역전시키고 추가 10분 동안 공기 중 건조시켰다. 세포를 0.25N NaOH 용액(4℃) 25㎕ 중에서 분해하고, 진탕 테이블에 놓고 5분 동안 힘차게 진탕하였다. 세포 분해 후, 섬광 칵테일 75㎕을 각 웰에 가하고, 플레이트를 필름 테이프로 밀봉하고, 진탕 테이블에서 최소 10분 동안 두었다. 플레이트를 왈락 마이크로베타 카운터(PerkinElmer)에서 계수하여 미가공 cpm 데이타를 수집하였다.
결과의 평가
각 실험에 있어서, 왈락 마이크로베타 카운터에서 수집한 cpm 값의 데이타 스트림을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 통계 적용 프로그램에 다운로드하 였다. EC50 값은 와이어쓰 바이오메트릭스 디파트머트(Wyeth Biometrics Department)에 의해 작성된 변형-양면 기호논리학적 선량 프로그램을 사용하여 계산하였다. 통계 프로그램은 최대 결합 또는 흡수(분석 버퍼)를 나타내는 웰로부터의 평균 cpm 값 및 최소 결합 또는 흡수(1μM 데시프라민(hNET) 또는 1μM 파록세틴(hSERT))를 나타내는 웰로부터의 평균 cpm 값에 사용하였다. EC50 값의 측정은 로그 스케일에서 완료하고, 선은 최대와 최소 결합 또는 흡수 값 사이에 맞추었다. 모든 그래프 데이타는 각 데이타 점을 최대 및 최소 결합 또는 흡수 값을 기준으로 평균 퍼센트로 표준화하여 표시하였다. 다중 실험으로부터 나타난 EC50 값을 각 실험으로부터의 미가공 데이타를 공동 계산함으로써 계산하고, 공동 계산된 데이타를 하나의 실험으로써 분석하였다.
결과를 표 1a 내지 1d에 나타내었다.
Figure 112006026233949-PCT00480
Figure 112006026233949-PCT00481
Figure 112006026233949-PCT00482
Figure 112006026233949-PCT00483
본원에서 물리적 성질, 예를 들면, 몰 중량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식으로 범위가 사용되는 경우, 특정한 양태 범위의 모든 조합 및 하위조합이 포함된다.
이 문헌에 표시되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 이 공개의 공지는 본원에 전문이 참조로서 인용된다.
당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 바람직한 양태에 대해 다양한 변형 및 개질이 만들어질 수 있고, 이러한 변형 및 개질은 본 발명의 의도로부터 분리되지 않고 만들어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 진실한 정신 및 범위에서 파생된 상응하는 변형을 포함함이 의도된다.

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006026233949-PCT00484
    위의 화학식 I에서,
    A는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
    U는 N 또는 O이고,
    W는 H 또는 OR8이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메틸(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐(C2-C6)알킬, 헤테로아릴메틸, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬메틸(여기서, 사이클로알킬메틸의 임의의 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있다)이되, U가 O인 경우, R3 및 R4 중의 하나는 존재하지 않거나, U가 N인 경우, R3 및 R4는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고; 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고, R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이거나,
    R3 및 R5는 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나,
    R6 및 R7은 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고, R6 및 R7의 임의의 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고; R6 및 R7은 R5 또는 OH로 임의로 치환될 수 있거나, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬 환에 융합된 탄소수 4 내지 8의 환을 형성할 수 있고,
    R8은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬-C(=O)이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    x는 0, 1 또는 2이고,
    y는 0, 1 또는 2이고,
    z는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, 나프틸 또는 벤조티에닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, 페녹시-, R1 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐에톡시, 벤질옥시 및 나프틸메톡시로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 OH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 탄소수 6의 환에 임의로 융합되고, 4개 이하의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 4, 5 또는 6의 환을 형성하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6 및 R7이 사이클로헥산올 환을 형성하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고, 각각 C1-C6 알킬 그룹인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 1인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 또는 1인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 0 또는 1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, U가 N인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, U가 O이고, R3과 R4 중의 하나가 존재하지 않고, 다른 하나가 (C1-C6)알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
    U가 N 또는 O이고,
    W가 H 또는 OR8이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카 노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
    R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고, R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이거나,
    R3 및 R5가 U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고, 임의의 환 탄소원자는 N, S 또는 O로 임의로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7이 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고,
    R8이 H이고,
    t가 1 또는 2이고,
    x가 0, 1 또는 2이고,
    y가 0, 1 또는 2이고,
    z가 0인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 피롤릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이고, 이의 1 내지 3개의 탄소원자는 질소원자로 임의로 치환되고,
    U가 N이고,
    W가 OR8이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 알카노일옥시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페녹시에톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 나프틸메톡시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐카보닐아미노(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 페닐아미노카보닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 니트로, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 알케닐, 알키닐, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미도, 페닐(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴(하나 이상의 R1로 임의로 치환된), 헤테로아릴옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된) 또는 헤테로아릴메틸옥시(하나 이상의 R1로 임의로 치환된)이고,
    R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, U와 함께 탄소수 3 내지 7의 환을 형성하고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6 및 R7이 함께 탄소수 4 내지 8의 환을 형성하고,
    R8이 H이고,
    t가 1이고,
    x가 1 또는 2이고,
    y가 1 또는 2이고,
    z가 0인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(3-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(3-브로모페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로부탄올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산,
    1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R}-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐] 에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로 헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-클로로페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노}피롤리딘-1-일]에 틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페 닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-(메틸아미노}피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로펜틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하 이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헵틸에틸]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드,
    2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(1-하이드록시사이클로헥실)-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피페리딘-4-올 하이드로클로라이드,
    1-[2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드,
    1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드,
    4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드,
    3-(3-클로로페닐)-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-메틸부탄-2-올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(5-메톡시-1-벤조티엔-3-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]헵탄-4-올 디하이드로 클로라이드,
    1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로부탄올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-(3-페녹시페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3-브로모페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산 올 디하이드로클로라이드,
    1-{1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸 사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    2-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)에틸]데카하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일}-1-(3-클로로페닐)에틸]-4-메틸사이클로헥산올 디하이드로클로라이드,
    1-[1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-{1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-[1-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[(1S)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥 산올,
    1-[(1R)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민,
    1-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실에틸]-N-메틸피페리딘-4-아민,
    1-{(1S)-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{(1S)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-(2-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{(1S)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{(1S)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(2-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-[2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-(1-나프틸)에틸]사이클로헥산올,
    1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-[(1S)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥 산올,
    1-[(1R)-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)에틸]사이클로헥산올,
    (3R)-1-{2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸사이클로펜탄올,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{l-[3-클로로-4-(2-나프틸메톡시)페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-{2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]에틸}사이클로헥산올,
    1-{1-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}사이클로헥산올,
    1-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올,
    1-{2-(1,4'-비피페리딘-1-일)-1-[4-(2-페닐에톡시)페닐]에틸}사이클로헥산 올,
    1-(2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}에틸)사이클로헥산올 또는
    약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(a)과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(b)를 포함하는 조성물.
  19. 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 당해 대상의 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질병의 치료 또는 예방방법.
  20. 제19항에 있어서, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질병이 혈관운동성 증상, 성기능 장애, 위장 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증상, 섬유근육통 증상, 신경계 장애 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 모노아민 재흡수에 의해 경감되는 질병이 주요 우울성 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병 신 경병증 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 혈관운동성 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 혈관운동성 증상의 치료 또는 예방방법.
  23. 제22항에 있어서, 혈관운동성 증상이 홍조인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 인간이 여성인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 여성이 폐경기 전인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 여성이 폐경기인 방법.
  28. 제25항에 있어서 여성이 폐경기 후인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 인간이 남성인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 남성이 자연적으로, 화학적으로 또는 수술에 의해 갱년기 증세를 갖는 방법.
  31. 우울성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 우울성 장애의 치료 또는 예방방법.
  32. 제31항에 있어서, 우울성 장애가 주된 우울성 장애, 불안 장애, 수면 장애 또는 사회 공포증인 방법.
  33. 성기능 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 성기능 장애의 치료 또는 예방방법.
  34. 제33항에 있어서, 성기능 장애가 욕구-관련되거나 자극-관련된 방법.
  35. 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 또는 예방방법.
  36. 위장 및 비뇨생식기 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 위장 및 비뇨생식기 장애의 치료 또는 예방방법.
  37. 제36항에 있어서, 장애가 스트레스성 및 긴박성 요실금인 방법.
  38. 만성 피로 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 피로 증상의 치료 또는 예방방법.
  39. 섬유근육통 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근육통 증상의 치료 또는 예방방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
  41. 화학식
    Figure 112006026233949-PCT00485
    의 화합물(여기서, R1 -7, x, y, z, t, A, U 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 환원시켜 화학식 I의 화합물(여기서, W는 OH이다)을 수득하고, 경우에 따라, 임의의 반응성 그룹 또는 반응성 부위를 반응 동안 보호 그룹으로 보호한 후에 제거하는 단계(a),
    화학식 I의 화합물(여기서, R3 및/또는 R4는 수소이다)을 알킬화제로 알킬화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및/또는 R4는 알킬이다)을 수득하는 단계(b),
    반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(c) 및
    화학식 I의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 역으로 수행하는 단계(d) 중의 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
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