KR20070004795A

KR20070004795A - Ｖｅｇｆ 수용체 타이로신 키나제 억제제 코팅된 스텐트

Info

Publication number: KR20070004795A
Application number: KR1020067020310A
Authority: KR
Inventors: 마가렛 포니 프레스코트; 지네트 마조리 우드
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2007-01-09
Also published as: EP1735026A1; JP2007530633A; AU2005229566A1; CA2559756A1; CN1929882A; BRPI0509566A; WO2005094916A1

Abstract

본 발명은 혈관내피성장인자 수용체 타이로신 키나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분과 함께 국소 투여하는 방법, 및 이러한 국소 투여에 적합한 장치에 관한 것이다.

혈관내피성장인자 수용체 타이로신 키나제 억제제, 국소 투여, 스텐트, 카테터 전달 시스템, 협착증, 재발협착증.

Description

ＶＥＧＦ 수용체 타이로신 키나제 억제제 코팅된 스텐트 {VEGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR COATED STENT}

본 발명은 증식성 질환, 특히 혈관성 질환의 예방 및 치료를 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

대부분의 인간은 심장 및 그 밖의 다른 주요 기관을 관류하는 혈관의 진행적 봉쇄에 의해서 야기되는 순환계 질환을 앓고 있다. 이러한 인간에게서 혈관의 위중한 봉쇄는 종종 허혈성 손상, 고혈압, 졸중 또는 심근경색을 유도한다. 관상 혈류 또는 말초 혈류를 제한하거나 폐쇄하는 아테롬성경화증 병변은 관상심장질환 및 졸중을 포함하는 허혈성 질환 관련된 이환율 및 치사율의 주된 원인이다. 질환의 과정을 중지시키고, 신장 근육 또는 그 밖의 다른 기관이 손상되는 더 진행된 질병상태를 방지하기 위해서는 경피적 관상동맥 확장술 (PCTA), 경피적 혈관성형술 (PTA), 죽상제거술 (atherectomy), 우회이식술 (bypass grafting) 또는 그 밖의 다른 타입의 혈관이식술과 같은 의료적 혈관신생술이 사용된다.

다양한 혈관신생술 이후에 아테롬성경화성 관상동맥의 재-협착 (재발협착증)은 사용된 방법 및 동맥 부위에 따라서 이러한 처리를 수행하는 환자의 10-80%에서 일어난다. 아테롬성경화증에 의해서 폐색된 동맥을 개방하는 이외에도 혈관신생은 또한, 혈관벽 내의 내피 세포 및 평활근 세포를 손상시킴으로써 혈전성 및 염증성 반응을 개시시킨다. 혈소판 유도된 성장인자, 침윤성 대식세포, 백혈구 또는 평활근 자체와 같은 세포 유도된 성장인자는 평활근 세포에서 증식성 및 유주성 반응을 야기한다. 국소 증식 및 이동과 동시에, 염증성 세포는 또한, 혈관 손상의 부위에 침입하고, 혈관벽의 더 깊은 층으로 이동할 수 있다. 증식/이동은 통상적으로 손상-후 1 내지 2 일 이내에 시작하며, 사용된 혈관신생술에 따라서 수일 또는 수주일 동안 지속한다.

아테롬성경화성 병소 내의 세포 및 배지 내의 세포 둘 다는 이동하고, 증식하며/하거나 상당량의 세포외 매트릭스 단백질을 분비한다. 증식, 이동 및 세포외 매트릭스 합성은 손상된 내피세포 층이 수복될 때까지 (이 시점에 증식은 혈관내막 (intima) 내에서 느려진다) 계속된다. 새로 형성된 조직은 신생혈관내막 (neointima), 혈관내막의 비후화 또는 재발협착성 병변이라 불리며, 통상적으로는 혈관 관강의 협착을 야기한다. 또한, 관강 협착은 구성적 리모델링 (constructive remodeling), 예를 들어, 혈관 리모델링에 기인하여 일어나서 추가의 혈관내막 비후화 또는 과형성을 유도할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 또한 심장 또는 그 밖의 다른 이식조직에서의 수술 손상, 예를 들어, 혈관재생-유도된 손상을 포함하는 손상, 예를 들어, 혈관 손상 이후에 나타나는 혈관내막 비후화 또는 재발협착증을 예방 및 치료하는데 효과적인 치료방법 및 약물 전달 시스템이 필요하다.

VEGF (혈관내피성장인자) 수용체 타이로신 키나제의 선택적 억제제인 4-피리 딜메틸-프탈라진 유도체는 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제6,258,812호에 기술되어 있다. 이러한 화합물은 조절해제된 (deregulated) 혈관형성과 연관된 질환, 특히 유방암, 결장암, 폐암, 특히 소세포 폐암, 및 전립선암과 같은 종양성 질환 (고형종양)을 치료하는데 유용한 것으로 보고되었다.

놀랍게도, 이제 와서 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제, 특히 본 발명에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 PTK787은 임의로 다른 활성화합물, 예를 들어, 항증식성 화합물과 함께 병변 부위에 국소적으로 적용하였을 때에 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀지게 되었다.

따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제를 필요한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어, 또한 심장 또는 그 밖의 다른 이식조직에서의 수술 손상, 예를 들어, 혈관재생-유도된 손상을 포함하는 손상, 예를 들어, 혈관 손상 이후에 나타나는 혈관내막 비후화 또는 재발협착증을 예방 및 치료하기 위한 처치방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용되는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제는 특히, VEGF 수용체 타이로신 키나제 또는 VEGF 수용체를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 VEGF에 결합하는 화합물, 예를 들어, WO 98/35958에 일반적이고 구체적으로 기술된 단백질, 소분자 또는 모노클로날 항체, 예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 및 EP 0 769 947에 기술된 것, 문헌 (M. Prewett et al., in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218; F. Yuan et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996; Z Zhu et al., in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, J. Mordenti et al., in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp. 14-21, 1999)에 기술된 것, 문헌 (M. S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328)에 기술된 안지오스타틴 (Angiostatin™), 문헌 (M. S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285)에 기술된 엔도스타틴 (Endostatin™)으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 또는 그 이상의 N 원자가 산소 원자를 수반하는 상기 화합물의 N-옥사이드, 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 이러한 화합물의 염, 특히 석시네이트를 필요한 온혈동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어, 또한 심장 또는 그 밖의 다른 이식조직에서의 수술 손상, 예를 들어, 혈관재생-유도된 손상을 포함하는 손상, 예를 들어, 혈관 손상 이후에 나타나는 혈관내막 비후화 또는 재발협착증을 예방 및 치료하기 위한 처치방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (i) 저급 알킬이거나, (ii) 함께는 결합이 두개의 말단 탄소 원자를 통해서 이루어지는 하위화학식 I^*의 브릿지를 형성하거나, 또는 (iii) 함께 하위화학식 I^**의 브릿지를 형성하며,

여기에서, 환 구성원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중의 하나 또는 두개는 질소이고, 다른 것은 각각의 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해서 이루어지고;

A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이며, 단 이들 래디칼 중의 2 개 이하가 N이고;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해서 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-) 또는 이미노 (-NH-)이며;

Q는 저급 알킬이고;

R은 H 또는 저급 알킬이며;

X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이며;

Z는 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 알카노일, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이고, 여기에서 치환체 Z는 1개 이상의 Z 래디칼이 존재하는 경우에는 서로 동일하거나 상이하며,

존재하는 경우에 파선으로 특정화된 결합은 단일 또는 이중결합이다.

화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 래디칼 및 부호는 미국 특허 제6,258,812호에 기술된 바와 같은 의미를 갖는다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 PTK787이다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "PTK787"은 r, n 및 m은 각각 0이고, R₁ 및 R₂가 함께 화학식 I^*의 브릿지를 형성하며, A, B, D 및 E는 각각 CH이고, G는 메틸렌이며, X는 이미노이고, Y는 4-클로로페닐이며, 파선으로 표시된 결합은 이중결합인 화학식 I의 화합물을 의미한다.

본 발명에 따르면, VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제는 유일한 활성성분 으로서, 또는 면역억제제, 예를 들어, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 또는 FK506, EDG-수용체 작용제, 예를 들어, FTY720, 항염증제, 예를 들어, 스테로이드, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타존 또는 프레드니존, NSAID, 예를 들어, 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, COX-2 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 또는 발데콕시브, 또는 아스코마이신, 예를 들어, ASM981, 항-혈전 또는 항-응혈제, 예를 들어, 헤파린, IIb/IIIa 억제제 등, 항증식제, 예를 들어, 탁산, 예를 들어, 탁솔, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈, 디스코더몰라이드 또는 에포틸론 또는 그의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 미소관 안정화 또는 불안정화제, VEGF의 억제제가 아닌 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어, 스타우로스포린 및 관련된 소분자, 예를 들어, UCN-01, BAY 43-9006, 브리오스타틴 (Bryostatin) 1, 페리포신 (Perifosine), 리모포신 (Limofosine), 미도스타우린, RO318220, RO320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296 등, PDGF 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를 들어, STI571, CT52923, RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카볼린-디온 등, EGF 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 또는 EGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를 들어, WO97/02266에 기술된 화합물, 예를 들 어, 실시예 39의 화합물, 레티노산, ZD 1839 (Iressa), 알파-, 감마- 또는 델타-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 델타-토코트리에놀, 또는 GBR2에 영향을 미치는 화합물, IMC-C225, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제활성을 갖는 스타틴, 예를 들어, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 니바스타틴, 관강 내피의 내피 재성장을 증진시킬 수 있는 성장인자 생성을 촉진시키는 화합물, 단백질, 성장인자 또는 화합물, 예를 들어, FGF, IGF, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어, 바티미스타트, 마리미스타트, 트로케이드, CGS 27023, RS 130830 또는 AG3340, 키나제의 변조물질 (즉, 길항제 또는 작용제), 예를 들어, JNK, ERK1/2, MAPK 또는 STAT, 또는 (NO)의 방출을 촉진하는 화합물 또는 NO 공여체, 예를 들어, 디아제늄디올레이트, S-니트로소티올, 메소이온성 (mesoionic) 옥사트리아졸, 이소소르비드의 배합물과 함께 적용될 수 있다.

본 발명은 또한, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어, 상술한 바와 같은 칼시뉴린 억제제, EDG-수용체 작용제, 예를 들어, 상술한 바와 같은 EDG-수용체 작용제, 미소관 안정화 또는 불안정화제, 예를 들어, 상술한 바와 같은 약제, PDGF 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, EGF 슈용체 타이로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 EGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, 스타틴, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, 관강 내피의 내피 재성장을 증진시킬 수 있는 성 장인자 생성을 촉진시키는 화합물, 단백질, 성장인자 또는 화합물, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, 키나제의 변조물질 (예를 들어, 길항제 또는 작용제)의 억제제, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물, 또는 (NO)의 방출을 촉진시키는 화합물 또는 NO 공여체, 예를 들어, 상술한 바와 같은 화합물과 함께 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제의 국소 투여 또는 전달을 제공한다.

본 발명의 특정한 발견에 따라서 다음 1-3이 제공된다:

1. 치료학적 유효량의 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제를 임의로 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분, 예를 들어, 상술한 바와 같은 활성성분과 함께 국소 투여하는 것을 포함하는, 필요한 포유동물에게서 중공관 (hollow tube) 내의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 증가된 세포증식 또는 감소된 세포소멸 또는 증가된 기질 침착을 예방 또는 치료하는 방법.

2. 카테터 (catheter)-기본 장치 또는 관강내 의료장치로부터 치료학적 유효량의 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제를 임의로 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분, 예를 들어, 상술한 바와 같은 활성성분과 함께 조절 전달하는 것을 포함하는, 혈관벽 내의 혈관내막 비후를 치료하는 방법.

바람직하게는, 치료되는 질환은 협착증, 재발협착증, 예를 들어, 재혈관신생 또는 신혈관신생에 따른 재발협착증, 및/또는 염증 및/또는 혈전증이다.

3. a) 중공관 내에 국소 적용 또는 투여하기에 적합한 의료장치, 예를 들어, 카테터-기본 전달장치 또는 관강내 의료장치, 및 b) 임의로 치료학적 투약량의 하 나 또는 그 이상의 다른 활성성분, 예를 들어, 상술한 바와 같은 활성성분과 함께 치료학적 투약량의 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제 (이들은 각각 카테터-기본 전달장치 또는 의료장치에 방출가능하게 부착된다)를 포함하는 약물 전달장치 또는 시스템.

이러한 국소 전달장치 또는 시스템은 관상동맥, 경동맥, 신동맥, 말초동맥, 뇌동맥 또는 그 밖의 다른 동맥 또는 정맥 위치를 포함하는 어떤 혈관 위치에서라도 수행된 재혈관신생, 우회술 또는 이식술에 대한 보조제 (adjunct)로서 협착증 또는 재발협착증을 감소시키거나, 폴리테트라플루오로에틸렌 이식의 존재 또는 부재하 및 스텐팅의 존재 또는 부재하에서, 또는 그 밖의 다른 심장 또는 이식술 또는 선천성 혈관개입과 함께하는 동맥-정맥 투석방법의 경우에서와 같은 문합 (anastomic) 협착증을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다.

VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제는 이하에서 "약물"로 칭하게 된다. VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있는 그 밖의 다른 활성성분, 예를 들어, 상술한 바와 같은 활성성분은 이하에서 총괄적으로 "보조제"로 칭하게 된다. 약물(들)은 약물 또는 약물과 보조제를 의미한다.

국소 투여는 바람직하게는 혈관 병변부위에서 또는 그 부위에 근접해서 수행된다.

투여는 다음의 경로들 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 이루어질 수 있다: 카테터 또는 그 밖의 다른 혈관내 전달 시스템을 통해서, 비내로, 기관지내로, 복강내로 또는 식도. 중공관은 혈관 (동맥 또는 정맥)과 같은 순환기계 맥관, 조직 관강, 림프관 경로, 소화관을 포함하는 소화기계, 호흡기계, 배설기계의 관, 생식기계의 관 및 도관 (duct), 체강관 등을 포함한다. 약물(들)의 국소 투여 또는 적용은 상기 약물(들)의 집중화된 전달을 제공함으로써 다른 투여경로를 통해서는 다른 식으로 수득할 수 없는 표적조직 내의 조직 레벨을 수득할 수 있다.

중공관에 대한 국소적 약물(들) 전달을 위한 수단은 중공관에 대해서 내부적으로 또는 외적으로 약물(들)을 물리적 전달하는 것에 의할 수 있다. 국소적 약물(들) 전달은 카테터 전달 시스템, 국소적 주사장치 또는 시스템 또는 유치장치 (indwelling device)를 포함한다. 이러한 장치 또는 시스템은 스텐트, 코팅된 스텐트, 관강내 슬리브 (endoluminal sleeves), 스텐트-이식물, 리포좀, 조절방출 기질, 폴리머성 관강내 페이빙 (paving), 또는 그 밖의 다른 혈관내 장치, 색전성 전달입자, 친화성 기본 전달과 같은 세포 표적화, 중공관 주위의 내부 패치 (internal patch), 중공관 주위의 외부 패치, 중공관 커프 (cuff), 외부 패이빙, 외부 스텐트 슬리브 등을 포함할 수 있다 (참조: Eccleston et al. (1995) Interventional Cardiology Monitor 1:33-40-41, 및 Slepian, N.J. (1996) Intervente. Cardiol. 1:103-116, 또는 Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull 2001, 59:227-48, 이들의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다).

"생체적합성 (biocompatible)"은 예를 들어, 혈전 형성 및/또는 염증을 포함하는 부정적인 조직반응을 야기하지 않거나 최소로 야기하는 물질을 의미한다.

약물(들)의 전달 또는 적용은 스텐트 또는 슬리브 또는 쉬스 (sheathes)를 사용하여 일어날 수 있다. 약물(들)이 함침된 폴리머 또는 그 밖의 다른 생체적합성 물질, 예를 들어, 다공성 세라믹, 예를 들어, 나노다공성 세라믹으로 구성되거나, 피복된 관강내 스텐트가 사용될 수 있다. 이러한 스텐트는 생물분해성일 수 있거나, 또는 영구적 사용을 목적으로 하는 경우에는 금속 또는 합금, 예를 들어, Ni 및 Ti, 또는 또 다른 적합한 물질로 만들어질 수 있다. 약물(들)은 또한, 세공 (micropore) 또는 채널 (channel)을 함유하도록 변형된 스텐트 또는 이식체의 금속 내에 포획될 수도 있다. 또한, 약물(들)을 함유하는 폴리머 또는 그 밖의 다른 생체적합성 물질, 예를 들어, 상술한 바와 같은 물질로 만들어진 관강 및/또는 관강외 (ablumenal) 코팅 또는 외부 슬리브가 국소 전달을 위해서 또한 사용될 수 있다.

스텐트는 통상적으로 폐색을 완화시키기 위해서 도관의 관강 내부에 잔류하는 관상 구조물 (tubular structure)로 사용된다. 이들은 비-확장된 형태로 도관 관강 내에 삽입된 다음에 자동적으로 (자체-확장성 스텐트) 또는 동일 위치에서의 제 2 장치, 예를 들어, 맥관의 벽 성분과 연관된 폐색을 깎아내거나 붕괴시키고 확장된 관강을 수득하기 위해서 협착된 맥관 또는 신체 통로 (passageway) 내에서 팽창되는 카테터-장착된 혈관성형술 풍선의 도움을 받아서 확장될 수 있다.

예를 들어, 약물(들)은 다수의 경로로 생체적합성 물질을 이용하여 스텐트 내에 혼입되거나, 스텐트에 부착될 수 있으며; 이것은 예를 들어, 폴리머 또는 폴리머성 기질 내에 혼입되고, 스텐트의 외부 표면 상에 스프레이될 수 있다. 약물(들)과 폴리머성 물질의 혼합물은 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 제조되어, 또한 딥-코팅 (dip-coating), 브러쉬 (brush) 코팅 및/또는 딥/스핀 (dip/spin) 코팅에 의해서 스텐트의 표면에 적용될 수 있으며, 용매(들)를 증발시켜 포획된 약물(들)을 갖는 필름을 남길 수 있다. 약물(들)이 세공, 스트러트 (strut) 또는 채널로부터 전달되는 스텐트의 경우에는, 폴리머의 용액을 추가로 외층 (outlayer)으로서 적용하여 약물(들) 방출을 조절할 수 있으며; 대신으로 약물을 세공, 스트러트 또는 채널 내에 포함시키고, 보조제를 외층에 혼입시킬 수 있거나, 반대로도 할 수 있다. 약물은 또한, 스텐트의 내층에 부착되고 보조제는 외층에 부착될 수 있거나, 반대로 할 수도 있다. 약물(들)은 또한, 공유결합, 예를 들어, 에스테르, 아미드 또는 무수물에 의해서 화학적 유도체화를 포함하여 스텐트 표면에 부착될 수도 있다. 약물(들)은 또한, 생체적합성 다공성 세라믹 코팅, 예를 들어, 나노다공성 세라믹 코팅 내에 혼입될 수도 있다.

폴리머성 물질의 예로는 생체적합성 분해성 물질, 예를 들어,락톤-기본 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예를 들어, 폴리락티드; 폴리락티드-글리콜라이드; 폴리카프로락톤-글리콜라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리안하이드라이드; 폴리아미노산; 폴리사카라이드; 폴리포스파젠; 펄리(에테르-에스테르) 코폴리머, 예를 들어, PEO-PLLA, 또는 이들의 혼합물; 및 생체적합성 비-분해성 물질, 예를 들어, 폴리디메틸실옥산; 폴리(에틸렌-비닐아세테이트); 아크릴레이트 기본 폴리머 또는 코폴리머, 예를 들어, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리(하이드록시메틸 메틸-메타크릴레이트); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 불소화된 폴리머; 셀룰로즈 에스테르가 포함된다.

폴리머 기질이 사용되는 경우에, 이것은 2 개의 층, 예를 들어, 약물(들)이 혼입된 기본층, 예를 들어, 에틸렌-코-비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트, 및 약물(들)을 함유하지 않고 약물(들)의 확산-조절층으로 작용하는 톱코트 (top coat), 예를 들어, 폴리부틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 대신으로, 약물이 기본층에 포함될 수 있고, 보조제는 외층에 혼입될 수 있으며, 반대로도 될 수 있다. 폴리머 기질의 총두께는 약 1 내지 20 μ 또는 그 이상일 수 있다.

본 발명의 방법에 따라서, 또는 본 발명의 장치 또는 시스템에서, 약물(들)은 수동적으로, 능동적으로 또는 활성화에 의해서, 예를 들어, 광-활성화에 의해서 용출할 수 있다.

약물(들)은 시간이 경과함에 따라서 폴리머성 물질 또는 스텐트로부터 용출하여, 예를 들어, 약 1 개월 내지 1 년까지 주변조직 내로 들어간다. 본 발명에 따르는 국소 전달은 질환이 있는 부위에서 약물(들)이 고농도가 되고 순환하는 화합물은 저농도가 되도록 한다. 국소 전달 적용을 위해서 사용된 약물(들)의 양은 사용된 화합물, 치료되는 상태 및 목적하는 효과에 따라서 달라질 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 치료학적 유효량이 투여될 수 있다. 치료학적 유효량이란 세포증식을 억제하고, 질환상태의 예방 및 치료를 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 특히, 예를 들어, 재혈관신생 후의 재발협착증의 예방 또는 치료, 또는 항종양적 치료를 위한 국소 전달은 전신적 투여보다 더 소량의 화합물을 필요로 할 수 있다.

약물(들)의 유용성은 동물시험방법 및 임상에서, 예를 들어, 이하에 기술하는 방법에 따라서 입증될 수 있다. 이하의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 것이다.

A.1. 28 일 랫트 경동맥 풍선 손상모델에서 후기 신생혈관내막 병변 형성의 억제

다수의 화합물이 랫트 풍선처리된 경동맥 모델에서 2 주일째에 혈관내막 병변 형성을 억제하는 것으로 나타난 반면에, 단지 몇가지 화합물은 4 주일째에 효과적인 것으로 입증되었다. 화학식 I의 화합물은 이하의 랫트 모델에서 시험된다.

랫트에게 위약 또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, PTK787을 경구로 투여한다. 매일의 투약은 수술하기 3일 전에 시작하여 31 일 동안 계속한다. 랫트 경동맥을 문헌 (Clowes et al., Lab. Invest. 1983;49; 208-215)에 기술된 방법을 사용하여 풍선 손상시킨다. 풍선 수술-후 28일에 치사시키고, 경동맥을 적출하여 조직학적 및 형태측정 평가를 위해서 처리한다. 이 시험에서는, 풍선 손상 이후에 신생혈관내막 병변 형성을 유의적으로 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력이 입증될 수 있다.

A.2. 토끼 장골 스텐트 모델에서 28 일째에 재발협착증의 억제

뉴질랜트 흰토끼 (New Zealand White rabbit) 장골동맥에서 혈관형성술과 스텐팅 방법을 조합하여 수행한다. 장골동맥 풍선 손상은 동맥의 중앙-부분에서 3.0×9.0 ㎜ 혈관성형 풍선을 팽창시키고, 이어서 카테터를 1 개의 풍선 길이만큼 뒤로 끌어당김 ("pull-back")으로써 수행된다. 풍선 손상은 2 회 반복하며, 3,0×12 ㎜ 스텐트를 장골동맥 내에서 30초 동안 5 기압에서 배치시킨다. 그 후, 풍선 손상 및 스텐트 배치를 동일한 방식으로 반대측의 장골동맥 상에서 수행한다. 스텐 트 배치-후의 혈관조영촬영을 수행한다. 모든 동물은 항-혈소판 요법으로서 매일 경구적 아스피린 40 ㎎/일을 투여받았으며, 표준 저-콜레스테롤 토끼 사료를 공급한다. 스텐팅한 지 28일 후에, 동물들을 마취하여 안락사시키고, 동맥 수상구조 (arterial tree)를 100 mmHg에서 수분 동안 락테이트화된 링거용액으로 관류시킨 다음, 100 mmHg에서 15 분 동안 10% 포르말린으로 관류시킨다. 원위 대동맥과 근위 대퇴동맥 사이의 혈관 절편을 절제하고, 혈관외막 주위 조직을 제거한다. 동맥의 스텐트 처리된 절편을 플라스틱 내에 매립하고, 절편을 각각의 스텐트의 근위, 중앙 및 원위 부분으로부터 취한다. 모든 절편을 헤마톡실린-에오신 및 모바트 (Movat) 펜타크롬 염료로 염색한다. 컴퓨터에 의한 면적측정을 수행하여 내탄력판 (IEL), 외탄력판 (EEL) 및 관강의 면적을 측정한다. 신생혈관내막 및 신생혈관내막 두께는 스텐트 스트러트에서 및 스텐트 스트러트 사이에서 모두 측정한다. 혈관 면적은 EEL 내의 면적으로 측정된다. 데이타는 평균±SEM으로 표현된다. 조직학적 데이타의 통계학적 분석은 동물당 생성된 평균치를 가지고 동물당, 두개의 스텐트 처리된 동맥이 측정된다는 사실로 인하여 분산분석 (ANOVA)을 사용하여 수행된다. P < 0.05는 통계학적으로 유의적인 것으로 간주된다.

PTK787은 스텐팅하기 1 일 전에 초기 용량으로 가바즈 (gavage)에 의해서 경구적으로 투여한 다음에, 스텐팅한 날로부터 스텐팅 후의 27일까지는 초기 용량의 50%로 투여한다. 이 모델에서는 PTK87의 존재 하에서 재발협착성 병변 형성의 정도의 현저한 감소가 나타날 수 있는 반면에, 위약-처리된 동물에서는 28 일째에 광범한 신생혈관내막 형성이 있었으며, 병소는 프로테오글리칸/콜라겐 기질 내의 풍 부한 평활근 세포 및 외견상 완전한 내피 치유로 구성된다.

A.3. 스텐트의 제조

스텐트를 평량한 다음에, 코팅을 위해서 장착한다. 스텐트를 회전시키면서, 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물에 용해된 폴리락티드 글리콜라이드, 0.75 ㎎/㎖의 PTK787 및 0.0015 ㎎/㎖의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 용액을 그 위에 스프레이한다. 코팅된 스텐트를 스프레이로부터 분리하여 공기-건조시킨다. 최종 평량한 후에 스텐트 상의 코팅의 양을 측정한다.

A.4. 수용액 중에서 폴리머 코팅으로부터 PTK787 방출

상술한 바와 같은 코팅된 스텐트의 2 ㎝ 조각 4 개를 pH 7.4의 포스페이트 완충용액 (PBS) 100 ㎖ 내에 넣는다. 각각의 시리즈로부터의 또 다른 4 개의 조각을 100 ㎖의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)/물 용액 (40/60 v/v, PEG의 MW = 400)에 넣는다. 스텐트 조각을 진탕기 내의 37℃에서 배양한다. 완충액과 PEG 용액은 매일 교체해 주고, 용액에 대하여 다양한 시험을 수행하여 방출된 PTK787 농도를 측정한다. 이러한 방법에 의해서, 코팅된 스텐트로부터의 안정한 PTK787 방출을 볼 수 있다. 용어 "안정한 PTK787 방출"은 약물 방출율의 10% 미만의 변이가 관찰되는 것을 의미한다.

A.5. 혈장 내에서 폴리머 코팅으로부터 PTK787 방출

혈장 내에서 PTK787의 방출을 또한 시험할 수 있다. 코팅된 스텐트의 1 ㎝ 조각을 동결건조된 형태인 1 ㎖의 시트레이트 처리된 인간 혈장 (Helena Labs.로부터 제공) 내에 넣고, 1 ㎖의 무균 탈이온수를 첨가함으로써 재구성한다. 스텐트 혈장용액의 3 개의 셋트를 37℃에서 배양하고, 혈장은 매일 교체한다. 용액에 대하여 다양한 시험을 수행하여 방출된 PTK787 농도를 측정한다. 이러한 방법에 의해서, 혈장 내에서 코팅된 스텐트로부터의 안정한 PTK787 방출을 입증할 수 있다. 용어 "안정한 PTK787 방출"은 약물 방출율의 10% 미만의 변이가 관찰되는 것을 의미한다.

A.6. 체온에서 약제학적으로 허용되는 폴리머 내에서의 PTK787 안정성

PDGF-자극된 수용체 타이로신 키나제 시험을 각각의 샘플의 마지막 조각에 대해서 수행하여 PTK787 활성을 측정할 수 있다. 유리 PTK787을 사용하여 유사한 시험을 수행할 수 있다. 시험관내에서 PDGF-자극된 수용체 타이로신 키나제 활성의 억제는 문헌 (E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358 (1992))에 기술된 방법과 유사하게 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역복합체에서 측정될 수 있다. 이러한 방법에 의해서 PTK787 및 폴리머 코팅 내의 PTK787의 안정성을 비교할 수 있다.

Claims

a) 중공관 내에 국소 적용 또는 투여하기에 적합한 의료장치, 예를 들어, 카테터-기본 전달장치 또는 관강내 의료장치, 및 b) 의료장치에 방출가능하게 부착된 치료학적 투약량의 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제를 포함하는 약물 전달장치 또는 시스템.
제 1 항에 있어서, PTK787을 포함하는 장치.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 카테터 전달 시스템, 국소적 주사장치, 유치장치, 스텐트, 스텐트-이식물, 또는 슬리브인 장치.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 코팅된 스텐트인 장치.
치료학적 유효량의 혈관내피성장인자 (VEGF) 수용체 타이로신 키나제 억제제를 국소 투여하는 것을 포함하는, 필요한 포유동물에게서 중공관 내의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 증가된 세포증식 또는 감소된 세포소멸 또는 증가된 기질 침착을 예방 또는 치료하는 방법.
카테터-기본 장치 또는 관강내 의료장치로부터 치료학적 유효량의 혈관내피 성장인자 (VEGF) 수용체 타이로신 키나제 억제제를 조절 전달하는 것을 포함하는, 혈관벽 내의 혈관내막 비후를 치료하는 방법.
제 5 항 또는 6 항에 있어서, VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 하나 또는 그 이상의 N 원자가 산소 원자를 수반하는 상기 화합물의 N-옥사이드, 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 이러한 화합물의 염인 방법.

<화학식 I>

상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (i) 저급 알킬이거나, (ii) 함께는 결합이 두개의 말단 탄소 원자를 통해서 이루어지는 하위화학식 I^*의 브릿지를 형성하거나, 또는 (iii) 함께 하위화학식 I^**의 브릿지를 형성하며,

<화학식 I*>

<화학식 I**>

여기에서, 환 구성원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중의 하나 또는 두개는 질소이고, 다른 것은 각각의 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해서 이루어지고;

A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이며, 단 이들 래디칼 중의 2 개 이하가 N이고;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해서 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-) 또는 이미노 (-NH-)이며;

Q는 저급 알킬이고;

R은 H 또는 저급 알킬이며;

X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이며;

Z는 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, 에스 테르화된 카복시, 알카노일, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이고, 여기에서 치환체 Z는 1개 이상의 Z 래디칼이 존재하는 경우에는 서로 동일하거나 상이하며,

존재하는 경우에 파선으로 특정화된 결합은 단일 또는 이중결합이다.
제 5 항 또는 6 항에 있어서, 투여 또는 전달이 혈관내, 비내, 기관내, 복강내 또는 식도인 방법.
제 5 항 또는 6 항에 있어서, 투여 또는 전달이 카테터 전달 시스템, 국소적 주사장치, 유치장치, 스텐트, 코팅된 스텐트, 슬리브, 스텐트-이식물, 폴리머성 관강내 페이빙, 또는 조절방출 기질을 사용하여 이루어지는 방법.
제 5 항에 있어서, VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제가 스텐트로부터, 또는 스텐트에 적용된 코팅으로부터 투여되는 방법.
제 6 항에 있어서, VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제가 스텐트로부터, 또는 스텐트에 적용된 코팅으로부터 전달되는 방법.
제 5 항에 있어서, 협착증, 재발협착증 또는 염증을 치료하기 위한 방법.
제 6 항에 있어서, 협착증, 재발협착증 또는 염증을 치료하기 위한 방법.