KR20060127136A - 콜린에스테라아제 억제제의 혈관성 우울증을 치료하기 위한용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관성 우울증의 치료에 있어서 콜린에스테라아제의 용도에 대해 개시하고 있다.
혈관성 우울증, 콜린에스테라아제, 항-우울증제, 리바스티그민

Description

콜린에스테라아제 억제제의 혈관성 우울증을 치료하기 위한 용도 {USE OF CHOLINESTERASE INHIBITORS FOR TREATING VASCULAR DEPRESSION}
본 발명은 콜린에스테라아제 억제제의 혈관성 우울증을 치료하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신경퇴행성 질환의 분야, 더욱 구체적으로는 혈관성 우울증의 치료에 관한 것이다.
뇌혈관 질환 (구체적으로, 피질하부 백질 손상)과 우울증 사이에는 강한 연관성이 있다 (문헌 [Lane et al., German J Psych., Vol. 2, pp. 1-28 (1999)] 참조). 또한, 종종 (항상은 아님) 노년기에 발병하는 우울증의 하위 유형에 대한 증거가 많아지고 있다. 전두-피질하부 구조에 대한 혈관 손상은 노년기 우울증의 병인이 될 수 있고, 이는 또한 용어 "혈관성 우울증"으로 불려왔다 (문헌 [Alexopoulos et al., Am. J. Psychiatry, Vol. 154, No. 4, pp. 562-565 (1997)]; 및 [Krishnan et al., Med. Hypotheses, Vol. 44, pp. 77-145 (1995)] 참조). 피질하부에 영향을 미치는 질환은 우울증과 높은 비율로 관련이 있다고 공지되어 있다. 혈관성 우울증은 침울한 관념화, 정신운동 교란의 증가, 무관심, 신경 심리학 시험에서의 실행 기능장애, MRI에서 나타나는 기저핵 및 백질의 신경영상 이상의 조합으로부터 진단될 수 있다. 피질하부-선조체-팔리도-시상-피질 경로 (subcortical-striato-palido-thalamo-cortical pathway)를 제공하는 종동맥의 손상은 기분 조절에 관여하는 신경전달물질 회로를 파괴하여 우울증을 야기하거나 유도할 수 있다. 잠재적으로는, 이는 특히 시상피질 돌기에 영향을 미치는 전략적으로 위치한 경색부를 통해 발생하거나, 총체적 역치 효과의 결과로서 발생한다. 뇌졸중 없이, 후기-발병 (late-onset) 우울증을 앓는 환자의 MRI 연구 결과, 전두엽 및 기저핵에서 백질이 현저하게 높은 강도를 나타냈는데, 이는 혈관에서 기인한 것일 수 있다 (문헌 [Greenwald et al., Stroke, Vol. 29, No. 3, pp. 613-617 (1998)] 참조). 혈관성 우울증 및 피질하부 혈관성 치매의 병인 및 징후 사이에 광범위하게 중복되는 부분이 있으며, 현저한 정신운동 지체, 인지 장애, 특히 실행 기능장애 및 주의력 결핍, 및 무관심은 상기 두 장애에서 나타나고, 또한 정신 이상 및 정동 장애에서도 나타난다 (문헌 [Alexopoulos et al. (1997), 상기 문헌]; 및 [Moretti et al, Curr. Therapeutic Res., Vol. 63, pp. 443-458 (2002)] 참조). 그리 놀랄 일은 아니지만, 혈관성 우울증을 앓는 환자는 피질하부 혈관성 치매가 발병할 위험이 있다 (문헌 [Hickie et al., Biol. Psychiatry, Vol. 42, No. 5, pp. 367-374 (1997)] 참조). MRI 상에 피질하부 백질이 높은 강도로 나타나는 것으로 정의되는 혈관성 우울증 환자는 비-혈관성 우울증 환자보다 항-우울증제 치료에 대한 반응성이 낮다 (문헌 [Simpson et al., Psychol. Med., Vol. 28, No. 5, pp. 1015-1026 (1998)] 참조). 구체적으로, 노년기 우울증을 앓는 인지 손상 개체 는 항-우울증제 약물요법에 대한 반응으로 인지 개선을 보이지만, 기억 및 실행 기능에서 약간의 손상이 남아있었다 (문헌 [Butters et al., Research and Practices in Alzheimer's Disease, Vol. 6, pp. 82-90 (2002)]; 및 [Alexopoulos et al., Am. J. Psychiatry, Vol. 150, No. 11, pp. 1693-1699 (1993)] 참조). 혈관성 우울증과 피질하부 혈관성 치매 사이의 유사성으로 인해, 피질하부 혈관성 치매를 앓는 환자의 우울성 징후가 리바스티그민에 반응을 나타냈다 (문헌 [Moretti et al. (2002), 상기 문헌])는 점으로부터, 리바스티그민 및 가능한 다른 콜린에스테라아제 억제제가 피질하부 혈관성 병리의 증거로 혈관성 우울증에서 단일요법으로서 또는 증강제로서 유용할 수 있음을 알 수 있다.
상기 언급한 리바스티그민을 비롯한 콜린에스테라아제 억제제는 아세틸콜린 수용체의 활성화에 반응하는 다수의 병리적 장애, 예를 들어 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅던 무도병 (Huntingdon's chorea), 지발성 운동장애, 운동과다증, 조증, 급성 혼돈 장애, 다운 증후군, 프리드리히 운동실조 (Friedrich's ataxia), 다발성 경화증 및 혈관성 치매를 치료하는데 유용하다. 그러나, 콜린에스테라아제 억제제가 후기-발병 혈관성 우울증의 치료에 유용할 것임을 교시하는 문헌은 없다.
혈관성 우울증의 종래 치료법은 비-혈관성 우울증의 치료에 이용되는 항-우울증제의 투여를 포함한다. 그러나, 동물 연구 결과 몇몇 항-우울증제가 허혈성 손상 후에 신경 회복을 촉진하기는 하지만, 다른 항-우울증제는 회복을 방해하는 것으로 시사되고 있다. 성공적인 경우에도, 항-우울증제 요법은 우울증과 관련된 인지 및 실행 기능 결손을 거의 완화시키지 못한다. 보다 최근에, 뇌혈관 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약물은 기껏해야 초기 결과를 포함시키는 경우에 혈관성 우울증의 치료에서 표준 항-우울증제 요법을 증대시키는 것으로 시사되었다. 이러한 약물로는 항-콜레스테린혈증제, 항-혈소판제, 유리 라디칼 제거제, 칼슘 채널 차단제, 글루타메이트 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제, 갱글리오사이드, 아미노-스테로이드 및 암페타민 (amphetamine)이 있다. 기존 약물의 단점의 관점에서, 우울증의 징후뿐 아니라 그 상태와 관련된 무관심, 운동 둔화, 인지 손상, 주의력 결핍 및 실행 기능 결핍을 경감시키는 혈관성 우울증의 새로운 치료 방법이 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 콜린에스테라아제 억제제의 혈관성 우울증을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 혈관성 우울증의 단일요법 치료, 바람직하게는 후기-발병 혈관성 우울증의 단일요법 치료에서 콜린에스테라아제 억제제의 용도에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 혈관성 우울증의 항-우울증제 요법을 증대시키기 위한, 바람직하게는 후기-발병 혈관성 우울증의 항-우울증제 요법을 증대시키기 위한 콜린에스테라아제 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 콜린에스테라아제 억제제를 이용하여 혈관성 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 콜린에스테라아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 후기-발병 혈관성 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 우울증, 바람직하게는 후기-발병 혈관성 우울증 치료용 의약의 제조를 위한 콜린에스테라아제 억제제의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 콜린에스테라아제 억제제 및 항-우울증제를 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 상기 실시양태는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 및 치료 유효량의 1) 콜린에스테라아제 억제제 및 2) 항-우울증제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 콜린에스테라아제 억제제 및 1종 이상의 항-우울증제를 조합하여 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 후기-발병 혈관성 우울증의 치료에서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
비록 임의의 콜린에스테라아제 억제제가 본 발명의 실시에서 이용될 수 있지만, 바람직한 콜린에스테라아제 억제제는 USP 제4,948,807호에 기재된 것, 더욱 바람직하게는 리바스티그민 타르트레이트 (rivastigmine tartrate)이며; USP 제4,895,841호에 기재된 것, 더욱 바람직하게는 도네페질 히드로클로라이드 (donepezil hydrochloride)이며; USP 제4,663,318호에 기재된 것, 더욱 바람직하게는 갈란타민 히드로브로마이드 (galanthamine hydrobromide)이다.
혈관성 우울증을 치료하기 위해, 적당한 투여량은 물론 예를 들어, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 증상의 본질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로는 콜린에스테라아제 억제제가 시판되는 형태로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 더욱 구체적으로는, 리바스티그민 타르트레이트는 정제 또는 캡슐 형태로 투여되거나, 또는 상표명 엑셀론 (등록상표, Exelon)으로 시판되는 액상 경구 농축액으로 1일 총 투여량 3 mg 내지 12 mg으로 투여될 수 있다. 별법으로, 리바스티그민은 유리 염기 형태로 경피 투여될 수 있고, 바람직하게는 2 내지 20 제곱 센티미터 (cm2)의 경피용 패치를 통해 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 리바스티그민은 약 5 cm2의 패치에 9 mg의 투여량으로, 또는 약 10 cm2의 패치에 18 mg의 투여량으로 매일 1회 투여될 수 있다. 다른 콜린에스테라아제 억제제에 대해서는, 도네페질 히드로클로라이드는 상표명 아리셉트 (등록상표, Aricept)로 시판되는 정제 형태로 1일 총 투여량 5 mg 내지 10 mg으로 투여될 수 있고, 갈란타민 브로마이드는 상표명 레미닐 (등록상표, Reminyl)로 시판되는 정제 형태로 1일 총 투여량 12 mg 내지 24 mg으로 (예를 들어, 12 mg으로 1일 2회) 투여될 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 상기 언급된 콜린에스테라아제 억제제는 혈관성 우울증 치료에 있어서 항-우울증제 요법을 증대시키는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 콜린에스테라아제 억제제는 1) SSRI 항-우울증제, 즉, 팍실 (등록상표, Paxil), 프로작 (등록상표, Prozac), 졸로프트 (등록상표, Zoloft), 셀렉사 (등록상표, Celexa), 렉사프로 (등록상표, Lexapro) 등; 2) SNRI 항-우울증제, 즉, 이펙서 (등록상표, Effexor) 등; 3) MAO 억제제 항-우울증제, 즉, 나르딜 (등록상표, Nardil), 파네이트 (등록상표, Parnate) 등; 4) 트리시클릭 항-우울증제, 즉, 엘라빌 (등록상표, Elavil), 노르프라민 (등록상표, Norpramin) 등; 및 5) 다소 다르게 작용하는 다른 항-우울증제, 즉, 웰부트린 (등록상표, Wellbutrin) 및 레머론 (등록상표, Remeron)을 증대시키는데 이용될 수 있다.
콜린에스테라아제 억제제와 함께 투여되는 항-우울증제의 적당한 투여량은 물론 예를 들어, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 증상의 본질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로는 항-우울증제가 시판되는 형태로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 더욱 구체적으로는, 팍실 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg 내지 50 mg으로 투여될 수 있고, 프로작 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 20 mg으로 투여될 수 있고, 졸로프트 (등록상표)는 정제 형태로 1일 총 투여량 25 mg 내지 200 mg으로 투여될 수 있고, 셀렉사 (등록상표)는 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg 내지 40 mg으로 투여될 수 있고, 렉사프로 (등록상표)는 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg 내지 20 mg으로 투여될 수 있고, 이펙서 (등록상표)는 정제 형태로 1일 투여량 25 mg 내지 100 mg으로 투여될 수 있고, 나르딜 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 15 mg으로 투여될 수 있고, 파네이트 (등록상표)는 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg으로 투여될 수 있고, 현재 아미트립틸린 (amitriptyline)으로 시판되는 엘라빌 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg 내지 150 mg으로 투여될 수 있고, 노르프라민 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 10 mg 내지 150 mg으로 투여될 수 있고, 웰부트린 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 75 mg 내지 100 mg으로 투여될 수 있고, 레머론 (등록상표)은 정제 형태로 1일 총 투여량 15 mg 내지 45 mg으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 콜린에스테라아제 억제제 및 항-우울증제를 조합하여 포함하는 제약 조성물, 바람직하게는 엑셀론 (등록상표), 아리셉트 (등록상표) 및 레미닐 (등록상표)로부터 선택되는 콜린에스테라아제 억제제, 및 SSRI 항-우울증제, SNRI 항-우울증제, MAO 억제제 항-우울증제, 트리시클릭 항-우울증제, 웰부트린 (등록상표) 및 레머론 (등록상표)으로부터 선택되는 항-우울증제를 조합하여 포함하는 제약 조성물, 더욱 바람직하게는 엑셀론 (등록상표), 아리셉트 (등록상표) 및 레미닐 (등록상표)로부터 선택되는 콜린에스테라아제 억제제, 및 팍실 (등록상표), 프로작 (등록상표), 졸로프트 (등록상표), 셀렉사 (등록상표), 렉사프로 (등록상표), 이펙서 (등록상표), 나르딜 (등록상표), 파네이트 (등록상표), 아미트립틸린, 노르프라민 (등록상표), 웰부트린 (등록상표) 및 레머론 (등록상표)으로부터 선택되는 항-우울증제를 조합하여 포함하는 제약 조성물, 가장 바람직하게는 엑셀론 (등록상표), 및 팍실 (등록상표), 프로작 (등록상표), 졸로프트 (등록상표), 셀렉사 (등록상표), 렉사프로 (등록상표), 이펙서 (등록상표), 나르딜 (등록상표), 파네이트 (등록상표), 아미트립틸린, 노르프라민 (등록상표), 웰부트린 (등록상표) 및 레머론 (등록상표)으로부터 선택되는 항-우울증제를 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물에서, 콜린에스테라아제 억제제 및 항-우울증제는 혈관성 우울증의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다.
상기 조성물의 활성 성분, 즉 콜린에스테라아제 억제제 및 항-우울증제는 또한, 상기 활성 성분이 독립적으로 투여되거나 구별되는 양의 활성 성분과의 상이한 고정 조합 제제를 사용하여 투여 (즉, 동시에 또는 다른 시간에)될 수 있다는 점에서 "키트"의 부분일 수 있다. 이후에 상기 키트의 부분은 예를 들어, 동시에 투여되거나, 또는 키트의 각 성분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격을 두고 다른 시점에 시간대별로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 부분을 조합하여 사용시 치료되는 질환 상의 효과가 어느 한 활성 성분만을 사용하여 얻어지는 효과보다 커지도록 시간 간격을 선택한다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 조합 제제를, 혈관성 우울증, 바람직하게는 후기-발병 혈관성 우울증의 치료에서 상기 조합 제제의 동시 또는 순차적 사용에 대한 지시 사항과 함께 포함하는 상업적 패키지를 제공한다. 바람직한 상업적 패키지는 활성 성분 중 하나가 엑셀론 (등록상표)인 것이다.

Claims (32)

  1. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 치료 유효량의 콜린에스테라아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 후기-발병 (late-onset) 혈관성 우울증을 치료하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표)) (rivastigmine tartrate; Exelon), 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트 (등록상표)) (donepezil hydrochloride; Aricept) 또는 갈란타민 히드로브로마이드 (레미닐 (등록상표)) (galanthamine hydrobromide; Reminyl)인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표))인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표))를 1일 투여량 3 mg 내지 12 mg으로 투여하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 유리 염기 형태로 경피 투여되는 리바스티그민인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 리바스티그민을 약 5 cm2의 경피용 패치로 9 mg의 투여량으로 매일 1회 투여하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 리바스티그민을 약 10 cm2의 경피용 패치로 18 mg의 투여량으로 매일 1회 투여하는 방법.
  9. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 및 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태인 치료 유효량의 1) 콜린에스테라아제 억제제 및 2) 항-우울증제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표)), 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트 (등록상표)) 또는 갈란타민 히드로브로마이드 (레미닐 (등록상표))로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 ( 엑셀론 (등록상표))인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표))가 3 mg 내지 12 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 유리 염기 형태의 리바스티그민인 전신성 경피 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 리바스티그민이 약 5 cm2의 경피용 패치에 9 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 리바스티그민이 약 10 cm2의 경피용 패치에 18 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 항-우울증제가 SSRI 항-우울증제, SNRI 항-우울증제, MAO 억제제 항-우울증제, 트리시클릭 항-우울증제, 웰부트린 (등록상표, Wellbutrin) 또는 레머론 (등록상표, Remeron)으로부터 선택되는 것인 조성물.
  17. 제9항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 (엑 셀론 (등록상표)), 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트 (등록상표)) 또는 갈란타민 히드로브로마이드 (레미닐 (등록상표))로부터 선택되고, 항-우울증제가 팍실 (등록상표, Paxil), 프로작 (등록상표, Prozac), 졸로프트 (등록상표, Zoloft), 셀렉사 (등록상표, Celexa), 렉사프로 (등록상표, Lexapro), 이펙서 (등록상표, Effexor), 나르딜 (등록상표, Nardil), 파네이트 (등록상표, Parnate), 아미트립틸린, 노르프라민 (등록상표, Norpramin), 웰부트린 (등록상표, Wellbutrin) 또는 레머론 (등록상표, Remeron)으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표))이고, 항-우울증제가 팍실 (등록상표), 프로작 (등록상표), 졸로프트 (등록상표), 셀렉사 (등록상표), 렉사프로 (등록상표), 이펙서 (등록상표), 나르딜 (등록상표), 파네이트 (등록상표), 아미트립틸린, 노르프라민 (등록상표), 웰부트린 (등록상표) 또는 레머론 (등록상표)으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 리바스티그민 타르트레이트 (엑셀론 (등록상표))가 3 mg 내지 12 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  20. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제9항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 후기-발병 혈관성 우울증을 치료하는 방법.
  22. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제10항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  23. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제11항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  24. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제12항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  25. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제13항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  26. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제14항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  27. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제15항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  28. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제16항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  29. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제17항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  30. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제18항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  31. 혈관성 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 제19항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 우울증의 치료 방법.
  32. 제9항에 따른 조성물과 함께 혈관성 우울증의 치료에서 상기 조성물의 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 지시 사항을 포함하는 상업적 패키지.
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