KR20060124625A - 단백질 ｎｍｂ0928 및 약학적 제형에서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 박테리아, 바이러스, 암 관련 또는 다른 기원의 질병과 같은 일반적인 질병에 대한 예방 및 치료적 수단으로 적용되는 새로운 백신 항원의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 기술적 목적은 존재하는 백신의 보호 범위를 증가시켜 그에 따른 다른 병리에 대해 확장하는 능을 갖는 제형을 개발하는데 있다. 상기 목적을 달성하기 위해 NMB0928 단백질이 살균활성을 유도할 수 있는 나이세리아 메닝기 티디스 ( Neisseria meningitidis ) 의 아웃터 멤브레인 제제의 성분으로 분리되고 동정되었다. 게다가, NMB0928 단백질을 코드하는 유전자가 클론되어 발현되고, 상기 폴리펩티드가 정제되고 그 면역원성이 동물모델에서 평가되었다. 동종성 유전자로부터의 시퀀스 데이터는, 고도의 보존성에 기인하여, 이것이 다른 경로로 나타날 때 횡-반응성 반응의 타겟 항원으로서 높은 가치를 나타냈다. 본 발명에서 얻어진 제형은 인체 사용용 백신 제형으로 약학적 산업에 이용된다.
나이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), NMB0928 단백질, 수막염균 질병
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 다른 근원으로부터 질병의 백신 항원에 대한 면역 반응의 질을 증진할 수 있는 예방 또는 치료적 적용의 신규한 백신 제형의 개발에 관한 것이다.
단지 그의 숙주가 인간으로만 알려진 그램 음성 쌍구균인 나이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis)는 수막염균의 수막염의 원인 작용제이다. 일반적으로 이들 박테리아는 이 생태적 지위가 그 미생물학적 분리에서 가장 공통적인 소스이기 때문에 보통의 인구 중에서 자각 증상이 없는 담체에서 발견되어진다.
전 세계적으로, 2세 이하의 소아가 수막염균의 수막염에 접촉하기에 가장 민감한 인구이지만, 청소년 및 성년 인구 또한 감염될 수 있다.
치료되지 않은 수막염균 질병은 대다수의 감염된 개인에게 치명적인 추이를 가지며, 백신화반응은, 박테리아의 콜로니화 상에서 조기에 사상을 멈추게 함으로 이러한 상황을 방지할 수 있다.
일반인에 있어 이들 질병에 대한 보호를 포함하기 위하여 필요요구를 충족할 수 있는 백신을 얻기 위한 목적으로 몇가지 대책이 개발되어 왔다. 이 목적을 위해, 이들의 면역학적 특성이 이 미생물의 혈청군으로 분화를 허용하기 때문에 캡슐의 항원이 고려되어 왔다. 다섯의 이들 혈청군이 전 세계의 수막염균 질병의 대부분의 임상학적 케이스를 초래하는 것으로 한정되어 왔다. 혈청군A는 사하라 아프리카 아래 지역에서 유행병의 주요 원인이다. 혈청군 B 및 C는 대부분의 경우에 상호 연관되어 개도국에서 나타난다. 혈청군 Y 및 W135는 대부분의 경우 질병이 재발하는 경우에서 공통되고, 이들은 최근 몇 년 사이에 현저히 증가하여 USA의 몇몇 지역에서 창궐하였다. 이 데이터로부터 백신 후보군으로서 캡슐 다당류의 용도, 연구 및 평가의 이유가 명백하다. 혈청군 A, C, Y, 및 W-135에 대한 보호를 제공하는 캡슐 다당류에 기재된 사가의 백신이 미국에서 허가되어졌다. 백신화 후 유도된 항체들은 혈청군-특이적이다 (Rosenstein N. et al. 2001. Meningococcal disease. N. Engl. J. Med, 344, 1378-1388).
나머지와 다른 혈청군 B는 풍토 및 유행병 수막염균 질병의 중요한 원인으로 지속되고 있으며, 이것은 주로 그것에 대한 유효한 백신의 완벽한 결핍에 기인된다. B캡슐의 다당류는 빈약한 면역성에 더하여 인간의 신경계의 태아 구조에 존재하는 올리고사카라이드 사슬에 유사한 그 구조 때문에 면역-내성 및 자가면역성을 유도하는 이 화합물에 기한 백신에 대한 이론적인 위험이 존재하는 것으로 알려져 왔다 (Finne J. et al . 1987. An IgG monoclonal antibody to group B meningococci cross - reacts with developmentally regulated polysialic acid units of glycoproteins in neural and extraneural tisues . J. Immunol, 138: 4402-4407). 따라서, 혈청군 B에 대한 백신 개발은 서브-캡슐 항원의 사용에 집중 된다.
아우터
멤브레인
단백질 및
소낭
백신
아우터 멤브레인 단백질에 기초한 백신 생산을 위한 70년대의 최초의 시도는 디터전트에 의한 아우터 멤브레인 단백질 제조에서 LPS 제거에 기초되었다 (Frasch CE and Robbins JD. 1978. Protection against group B meningococcal disease . III . Immunogenicity of serotype 2 vaccines and specificity of protection in a guinea pig model. J Exp Med 147(3):629-44). 아우터 멤브레인 단백질인, OMPs는 그런 다음 침전되어 염화나트륨에 현탁된 응집체를 생산한다. 동물 연구에서의 결과가 약속함에도 불구하고, 이들 백신은 성인 뿐 아니라 어린이에 있어서 살균성의 항체를 유도하는데 실패했으며 (Zollinger WD, et al . 1978. Safety and immunogenicity of a Neisseria meningitidis type 2 protein vaccine in animals and humans . J. Infect. Dis. 137(6):728-39), 이들 백신의 빈약한 수행성은 침전물을 수반한 제3의 구조의 결실에 크게 기여되어졌다. 따라서, 다음의 논리적 단계는 아우터 멤브레인의 소낭의 형성에 그들의 본질적인 배좌를 나타내는 단백질로 백신을 생산하는 것이다 (Zollinger WD, et al. 1979. complex of meningococcal group B polysaccharide and type 2 outer membrane protein immunogenic in man. J. Clin. Invest. 63(5):836-48, Wang LY and Frasch CE. 1984. Development of a Neisseria meningitidis group B serotype 2b protein vaccine and evaluation in a mouse model . Infect Immun. 46(2):408-14136).
이들 아우터 멤브레인 소낭 백신은 OMP 응집체 보다 유의적으로 면역적이고, 이 면역성은 보조효과제인 수산화 알루미늄에 흡수함으로써 더욱 증진되어 지는 것으로 나타났다 (Wang LY and Frasch CE. 1984. Neisseria meningitidis group B serotype 2b protein vaccine and evaluation in a mouse model . Infect Immun. 46(2):408-14136).
다수의 효능 시험이 다른 제형의 가용성 아우터 멤브레인 소낭 백신을 사용하여 실행되어져 왔다. 가장 광범위하게 연구된 두 가지 백신이 각각 쿠바 (Sierra GV et al. 1991. Vaccine against group B Neisseria meningitidis : protection trial and mass vaccination results in Cuba . NIPH Ann Dis. 14(2):195-210) 에서와 노르웨이 (Bjune G, et al. 1991. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway . Lancet. 338(8775):1093-6)에서의 질병의 급증에 대응하여 1980년대에 개발되었다. 쿠바의 핀레이 연구소(Finlay Institute) (VA-MENGOC-BC으로 상업적으로 현저함)에 의해 생산된 OMV 백신은 혈청군 C 다당류로 균주 B:4:P1.19,15로부터 그리고 고분자의 OMPs의 제조로 생산되어, 수산화 알루미늄에 흡수되었다 (Sierra GV et al. 1991. Vaccine against group B Neisseria meningitidis : protection trial and mass vaccination results in Cuba . NIPH Ann Dis. 14(2):195-210). 이 백신은 쿠바에서 유행병의 급속한 감소에 기여했다 (Rodriguez AP, et al. The epidemiological impact of antimeningococcal B vaccination in Cuba .1999. Mem Inst Oswaldo Cruz. 94(4):433-40).
공중 건강을 위한 노르웨이 국립연구소 (Norwegian National Institute for Public Health; NIPH)에 의해 생산된 백신은 ET-5 클론 (B:15:P1.7,16)으로부터 다른 유기체에 의해 기인된 과풍토병의 기간 동안에 사용하기 위해 최초로 유사하게 의도되어졌다. 이것은 또한 수산화 알루미늄 상에 흡수된 정제된 아우터 멤브레인 소낭으로부터 생산된 일가의 백신이다 (Bjune G, et al. 1991. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway . Lancet. 338(8775):1093-6).
아우터 멤브레인 소낭 백신은 적어도 십대 및 성인에 있어서 기능적 살균제인 항체 발생을 가능하게 하는 충분히 자연적인 배좌에 아우터 멤브레인 단백질이 효과적으로 존재하는 것으로 나타났다. 발생된 항체 반응은 또한 수막염균의 옵소노파고사이토시스(opsonophagocytosis)가 증가하는 것으로 나타났다. 백신의 정밀한 제형 (즉, OMP 함량, LPS 함량 및 보조효능제의 존재 또는 부재)은 면역성에 대한 중요한 충격을 가진다 (Lehmann AK, et al. 1991. Immunization against serogroup B meningococci . Opsonin response in vaccinees as measured by chemiluminescence. APMIS. 99(8):769-72, Gomez JA, et al. 1998. Effect of adjuvants in the isotypes and bactericidal activity of antibodies against the transferrin-binding proteins of Neisseria meningitidis . Vaccine.16(17):1633-9, Steeghs L, et al. 1999. Immunogenicity of Outer Membrane Proteins in a Lipopolysaccharide-Deficient Mutant of Neisseria meningitidis: Influence of Adjuvants on the Immune Response. Infect Immun. 67(10):4988-93).
질병 분리의 항원성 프로필은 또한 급속하게 변화되고, 단지 제한된 수의 선택된 균주에 적용되는 백신은 백신 조성물이 적은 지역적 역학에 변화되어지지 않는 다면 수년 내에 비효과적으로 되기 쉽다.
현재에 OMV 백신이 어떤 다른 혈청군 B 백신보다 광범위하게 사용되었고, 단일 PorA 타입에 의해 유발된 질병 발생의 정황에 잠정적으로 유용하다.
균주들 사이에 횡-반응성을 일으키는 면역원은 여전히 완전히 한정되어져야 한다. 핀레이 연구소와 NIPH 백신 시험 양자로부터 후-백신화 혈청의 연구는 PorA (P1, 클라스1 혈청군 단백질)와 OpcA (다른 주요한 OMP, 이전에 Opc로 알려 진 것) 양자에 대항하는 항체(Wedege E, et al. 1998. Immune Responses against Major Outer Membrane Antigens of Neisseria meningitidis in Vaccinees and Controls Who Contracted Meningococcal Disease during the Norwegian Serogroup B Protection Trial. Infect Immun. 66(7): 3223-31)는 균주 변이성에 표지된 균주를 나타내는 이들 항원 양자에 혈청 살균성의 활성(PorA에 대부분 면역원성을 가짐)의 조정에 양자가 중요하다는 것을 제안했다.
후-백신화 (그리고 후-질병)에서 모든 살균성 활성이 향하는 항원요소에서 발발(Jelfs J, et al . 2000. Sequence Variation in the porA Gene of a Clone of Neisseria meningitidis during Epidemic Spread . Clin Diagn Lab Immunol. 7(3):390-5) 동안에 그리고 양자 사이에서 지속적 변이를 당하는 것으로 나타나는 이 단백질에서의 변이성의 유의성 있는 준위와 PorA 단백질의 현저성이 단일 균주 (일가의) OMV-기재 백신에 의해 제공된 방어가 세로서브타입에 제한적일 수 있다 (예를 들어, PorA 타입에 의존함)는 우려를 높였다.
이 잠재적인 문제를 극복하기 위한 시도로, OMV 백신이 6개의 다른 우세한 병변적인 분리로부터 PorA 단백질을 포함한 RIVM으로 네덜란드에서 개발되었다 (Van Der Ley P and Poolman JT. 1992. Construction of a multivalent meningococcal vaccine strain based on the class 1 outer membrane protein . Infect Immun. 60(8):3156-61, Claassen I, et al. 1996. Production , characterization and control of a Neisseria meningitidis hexavalent class 1 outer membrane protein containing vesicle vaccine . Vaccine. 14(10):1001-8). 이 경우에 있어서, 백신 소낭은 세 개의 별도의 PorA 단백질을 발현하도록 유전적으로 조작되어진 매우 특징적인 H44/76 균주의 두 변이체로부터 추출되어 졌다.
보편적인 항원에 대한 조사
아우터 멤브레인 단백질(OMP)이 혈청군 B질병에 대한 기능적 면역 반응을 포함할 수는 있지만 지금까지 개발된 백신의 어느 것도 아우터 멤브레인 단백질의 표면 노출 영역의 큰 이질성분에 기인하여 보편적으로 보호적이지 않다. 아우터 멤브레인 소낭 (OMV) 백신에 의해 유도된 적당한 횡-반응성 면역성은 기능적 항체를 유도하고, 모든 수막염균의 균주 상에 존재하는 아우터 멤브레인 항원 (또는 항원의 군)에 대한 연구를 자극하였다. 이런 항원은, 만일 이들이 혈청군에 상관없는 모든 균주 상에 존재된다면, 진정하게 보편적인 수막염균 백신의 기초를 형성할 수 있기 때문에, 다당류 백신화에 따른 병원성 균주 상에 캡슐 스윗칭의 잠정적 문제를 제 거한다.
면역현저성의 PorA 단백질의 변이성이 보편적인 백신으로서의 그 용도를 제한한다는 것이 명백해지면, 다수의 다른 주요 아우터 멤브레인 단백질이 잠재적인 이들의 백신으로 고려되어지고 이들 중 몇몇이 더욱 개발되어질 것이다. 고려되어 지고 있는 것들은 클래스 5 단백질 (OpcA), NspA 및 철 제어 단백질 (TbpA 및 B, FbpA, FetA)을 포함한다. TbpB는 TbpA와 트랜스페린 결합 복합체의 일부를 형성한다. 최근의 연구결과는 TbpA는 철 결합에서 보다 큰 기능적 역할을 가질 뿐 아니라 (Pintor M, et al. 1998. Analysis of TbpA and TbpB functionality in defective mutants of Neisseria meningitidis . J Med Microbiol 47(9): 757-60), TbpB 보다 효과적인 면역원이다는 것을 제시한다.
극히 잘 보존된 최소의 아우터 멤브레인 단백질이 마우스를 면역화하기 위한 다른 수막염균의 균주로부터 아우터 멤브레인 단백질 제조의 조합을 사용한 신규한 기술을 통해 개발되어져 왔다 (Martin D, et al. 1997. Highly Conserved Neisseria meningitidis Surface Protein Confers Protection against Experimental Infection. J Exp Med 185 (7): 1173-83). 마우스로부터의 B 세포는 그런 다음 수막염균들의 복합 균주에 대한 횡-반응성에 대해 선별되어지는 하이브리도마(hybridomas)를 생산하기 위해 사용되어 졌다. 지정된 NspA인 22 kDa 아우터 멤브레인 단백질에 결합하기 위한 하나의 높은 횡-반응성의 모노크로날 항체가 발견되었다. 재조합 NspA 단백질로의 면역화는 혈청군 A-C로부터 균주에 대한 마우스에서 횡-반응성 살균성 반응을 유도하였다. 면역화는 또한 치명적인 수막염균의 감 염에 대해 마우스를 보호한다 (Martin D, et al. 1997. Highly Conserved Neisseria meningitidis Surface Protein Confers Protection against Experimental Infection. J Exp Med 185 (7): 1173-83). 유전적으로 분기하는 수막염균의 균주들 중에 NspA 시퀀스의 비교는 단백질이 극히 잘 보존되었다(97% 상동) 는 것을 입증한다 (Cadieux N, et al. 1999. Bactericidal and Cross -Protective Activities of a Monoclonal Antibody Directed against Neisseria meningitidis NspA Outer Membrane Protein . Infect Immun 67 (9): 4955-9).
NspA의 존재는 항- NspA 모노크로날 항체를 사용한 혈청군 A-C로부터 시험된 균주들의 99.2%로 ELISA에 의해 검출되어 졌다 (Martin D, et al. 1997. Highly Conserved Neisseria meningitidis Surface Protein Confers Protection against Experimental Infection. J Exp Med 185 (7): 1173-83). 이들 모노크로날 항체는 수막염균들의 수많은 균주들에 대해 살균성인 것으로 나타났으며 마우스 모델에서 수막염균의 균혈증을 감소할 수 있다 (Cadieux N, et al. 1999. Bactericidal and Cross - Protective Activities of a Monoclonal Antibody Directed against Neisseria meningitidis NspA Outer Membrane Protein . Infect Immun 67 (9): 4955-9). 비록 이 데이터는 NspA가 혈청군 경계를 가로질러 보호할 수 있는 유망한 백신 후보라는 것을 제안하고 있으나, 마우스로부터 폴리크로날 항-재조합 NspA 혈청은 이들 유기체에 nspA 유전자의 존재에도 불구하고 병리적 혈청군 B 수막염균 균주의 약 35%의 표면에 결합하지 않는다 (Moe GR et al. 1999. Differences in Surface Expression of NspA among Neisseria meningitidis Group B Strains. Infect Immun 67 (11): 5664-75).
항원 제시 및 백신 제형.
초기의 연구는 항원이 존재되어 지는 형태가 임계적이기 쉽다는 것을 제시했다. 멤브레인 경계 단백질 상에 에피토프는 때로는 정확한 삼차원 구조의 유지에 의존하고 다음으로 이것은 소수성 멤브레인 경계 도메인에 자주 의존한다. 아우터 멤브레인 단백질의 제형은 단지 소낭 형태로 존재될 때만 인간에서의 면역성을 이끌어내는 것으로 알려져 있다 (Zollinger WD, et al. 1979. complex of meningococcal group B polysaccharide and type 2 outer membrane protein immunogenic in man . J Clin Invest 63 (5): 836-48, Zollinger WD, et al. 1978. Safety and immunogenicity of a Neisseria meningitidis type 2 protein vaccine in animals and humans . J Infect Dis 137 (6): 728-39).
단일 단백질 백신이 수 십년 동안 이 분야에서 사용되어 왔고 일반적으로 안정성을 나타냈다. 항원이 멤브레인 경계에 잔존할 수 있도록 소낭 형태로의 제시가 필요해진다면, 안정성과 재생성이 보증되기에 어려울 것이다. 아웃터 멤브레인 소낭의 면역원성과 반응원성은 정제 과정에서 제거된 단백질 밀 LPS의 양의 변화에 따라 다양하게 변할 것이다. 소낭 생산에서의 경험의 실체는 OMV 백신 제조자에 축적되어 왔으나, 현재로 생산된 백신은 철저한 품질 관리를 받고 있다. 전체적으로 합성 리포솜 소낭의 컨스트럭션은 이런 백신의 더 많은 최적화와 표준화를 허용할 것이다 (Christodoulides M, et al. 1998. Immunization with recombinant class 1 outer - membrane protein from Neisseria meningitidis: influence of liposomes and adjuvants on antibody avidity , recognition of native protein and the induction of a bactericidal immune response against meningococci . Microbiology 144(Pt 11):3027-37). 다시 말하면, 아웃터 멤브레인 단백질은 소낭에 그리고 순수하게 발현된 단백질 양자에 존재되어 왔으며, 항체 반응의 전개가 적절히 이루어져 왔다. 지금까지의 주요한 노력은 체계적 IgG의 생성을 이끄는 수막염균 백신의 근육 내 주사에 집중되었다. 그러나, 숙주의 침입이 코의 상피를 통해 이루어지는 수막염균의 질병에서는, 분비성의 IgA 생산이 또한 중요하다.
N.
메닝기티디스
게놈
시퀀스
MC58 (혈청군 B 메닝기코커스) (Tettelin H, et al. 2000. complete Genome Sequence of Neisseria meningitidis Serogroup B Strain MC58 . Science 287 (5459): 1809-15172) y 및 Z2491 (혈청군 A 균주) (Parkhill J, et al. 2000. complete DNA sequence of a serogroup A strain of Neisseria meningitidis Z2491. Nature 404 (6777):502-6173)의 게놈 시퀀스가 2000년 동안 밝혀지고 알려졌다. 각주된 게놈 시퀀스의 이용가능성은 수막염균 백신 연구에 극적인 영향을 가져야 한다. MC58 게놈 시퀀싱이 진보 중에 있으며, Pizza 등은 표면에 노출된 멤브레인 경계뿐 아니라 전파된 단백질을 코드하는 것으로 예측되어 지는 오픈 리딩 프레임을 동정하기 시작했다. 이들은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR; polymerase chain reaction)을 통해 이들이 증식된 ORFs 같은 570개를 동정하였으며, 이를 대장 균(Escherichia coli)에 클론하여 His-태그된 또는 글루타티온 S-트랜스퍼라제 용융 단백질로서 코드된 단백질을 발현할 수 있게 했다 (Pizza M, et al. 2000. Identification of Vaccine Candidates Against Serogroup B Meningococcus by Whole - Genome Sequencing . Science 287 (5459): 1816-20). 선정된 ORFs의 61%(350)는 성공적으로 발현되었고, 발현에 실패한 것들은 소수성 트랜스-멤브레인 도메인을 보다 많이 함유하고 있는 것들이었다(가능하기로는 다수의 아웃터 멤브레인 경계 단백질을 배제함). 재조합 단백질이 마우스를 예방접종하기 위해 정제되어 사용되었다. 면역 혈청은 그런 다음 엔자임 링커 이뮤노솔번트 (ELISA) 분석 및 유동 세포 분석법에 의해 복합 수막염균의 균주에 결합하는 표면 및 혈청 살균성 분석을 사용하여 두 균주에 대한 살균성의 활성에 대해 평가되었다. 마지막으로, 7 단백질이 모든 세 가지 분석에서 양성적 반응에 기초한 부가적인 연구를 위해 선택되었다. 보조 효과약과 조합하여 다수의 이들 단백질을 사용한 시험 백신 제형이 마우스에서 동종성 수막염균의 균주 (MC58)에 대항하는 유의성 있는 살균성을 유도하는 것을 나타내지만, 이 단백질의 어떤 것도 MC58 아웃터 멤브레인 소낭 백신 만큼 높은 SBA 리터를 유도하지 않았다 (Giuliani MM, et al. 2000. Proceedings 12th IPNC. p. 22). 한편, 이들 단백질 조합이 단일 단백질보다 마우스에서 보다 높은 면역원성을 나타낸다 (Santini L. et al . 2000. Proceedings 12th IPNC. p. 25). 이들의 면역학적 특성의 변경 또는 단백질 발현의 실패를 통해 이 연구가 진행되는 동안에 배제된 다수의 오픈 리딩 프레임 또한 잠재적인 백신을 가질 수 있고 더 많은 연구가 요구된다.
N. 메닝기티디스의 병원성에 대한 개개 항원의 공헌의 이해가 얻어진다면 백신 조성은 보다 효과적으로 선정되어 질 수 있다. 항원 그 자체는 효과적인 백신 후보군으로 될 수 있고 또한, 대안적으로 희석된 변이체도 백신 구성원으로 고려되어 질 수 있다.
본 방향에서는, 병변적 미생물의 몇몇 종 중에서 고도의 시퀀스 보존성을 갖는 백신 후보의 사용이, 이들 후보군이 면역계의 작용을 통해 알맞은 반응을 유발하는 경우에 이들이 일으킬 수 있는 복합 질병에 대한 해결책을 제공할 수 있었다.
본 발명이 추구하는 기술적 목적은 다른 병변에 대한 또는 암, 박테리아, 바이러스 또는 다른 근원의 이들 병변이 되는 광범위한 개개의 병변 변이체에 대한 유도된 면역 반응을 증가하거나 및/또는 광범위하게 할 수 있는 백신 제형의 개발이다.
본 발명의 연구 목적에서, 처음으로, 다수의 나이세리아 ( Neisseria ) 유전자에 의해 기인된 감염 또는 수막염균의 질병에 대항하는 치료적 또는 예방적 특성을 갖는 백신 제형의 조성분으로서 NMB0928 단백질의 사용이 보고되었다.
본 발명의 신규한 특성은 나이세리아 메닝기티디스 및 나이세리아 고노리아( Neisseria gonorrhoeae)의 다른 분리체에서 NMB0928 단백질의 보존되는 특성에 기인하여 광역 스펙트럼 보호의 조직적 및 점막적 면역 반응을 유도할 수 있는 새로운 특성을 갖는 제형에서의, 이전에는 보고되지 않은, NMB0928 단백질의 사용으로 구성된다.
도 1은 단백질 NMB0928의 클로닝 및 발현에 채용된 클로닝 벡터 pM100로, pTrip는 트립토판 프로모터; N-말단 P64k는 P-64k N-말단 단편; T4 종결인자는 전사 터미네이터 T4 파아지이다.
도 2는 pM100 벡터 내의 유전자 NMB0928의 뉴클레오티드 시퀀스의 파이날 컨스트럭션이다.
도 3은 세포의 파열로부터 수득된 분획의 SDS-PAGE 분석으로, 레인 1은 상등액이고; 레인 2는 세포 펠렛이다.
도 4는 파열 펠릿으로부터 출발한 단백질 NMB0928의 용액화의 SDS-PAGE 분석으로, (A) 레인 1은 파열 펠릿이고; 레인 2는 3M 우레아를 포함하는 1X TE 버퍼로 수세 후의 펠릿이고; 레인 3은 수세로부터 얻어진 가용성 분획이고; (B) 레인 1은 6M 우레아를 포함하는 1X TE 버퍼로 용액화의 상등액이고; 레인 2는 용액화 펠릿이다.
도 5는 비강 내의 또는 복막 내의 경로에 의해 동일한 항원으로 마우스 면역화반응 후에 얻어진, 재조합 단백질 NMB0928에 대한 항체 준위 (IgG)이다. ELISA 결과가 표현되었는데, 이는 면역 전 혈청의 값을 복제한 최고의 희석의 역으로 표현되었다.
도 6은 재조합 단백질로 면역화된 마우스로부터의 혈청을 사용한 N. 메닝기 티디스 OMVs에 존재하는 NMB0928 단백질의 웨스턴 블럿팅에 의한 인지지이다. 화살표는 면역화-동정된 NMB0928 단백질에 상응하는 밴드를 나타낸다.
도 7은 비강 내의 경로에 의해 항원으로 면역화된 마우스에서, 점막의 준위에서의 재조합 단백질 NMB0928에 대한 IgA 항체 반응이다. 결과는 면역 전 혈청 값을 복제한 최고의 희석의 역으로 표현되었다. (A)는 타액에서 IgA 항체 반응이다. (B)는 폐 세척(lung washes)에서의 IgA 항체 반응이다.
도 8은 BLAST를 사용한 나이세리아 메닝기티디스("Sbjct")의 다른 혈청군으로부터의 게놈 내의 비지정 시퀀스와 NMB0928 단백질("query") 사이의 상동성 조사의 결과이다.
도 9는 재조합 항원에 대해 유도된 혈청에 의한 N. 메닝기티디스의 다른 균주에서의 NMB0928 단백질의 인지이다. 그래프에서는 단지 복막 내의 경로에 의해 반-정제된 단백질을 사용하였을 때에 얻어진 결과가 나타내어졌지만, 나머지 경우에서 유사한 행동이 관찰되었다. 결과는 면역 전 혈청 값을 복제한 최고의 희석의 역으로 표현되었다.
도 10은 미숙 랫 모델에서 수막염균의 감염에 대한 수동적 보호 실험으로, 복막 내의 경로에 의해 투여된, 두 방법에 의해 얻어진 단백질로 면역화반응에 의해 유도된 혈청 중에서의 비교이다.
도 11은 유전자 등급 mAbs (mAbs E45-8-15, 2G23-12)에 의한 비-관련 항원의 판넬 및 NMB0928 단백질의 인지로, P1은 클래스 1 단백질 나이세리아 메닝기티디스 균주 B:4:P1.15이고; P64k는 나이세리아 메닝기티디스로부터의 피루베이트 디하이 드로겐나제의 E3 서브유닛이고; T.T는 파상풍균 변성독소이고; HBsAg는 간염 B 표면 항원이다.
도 12는 수막염균 질환의 생존자로부터의 인체 회복기 환자 혈청에 의한 NMB0928 단백질의 인지이다. 음성적 대조군으로 건강한 수여자의 혈청이 사용되었다. 결과는 ELISA 타입 분석으로 흡광도(492nm)로 나타냈다.
도 13은 유리 펩티드 (JY1), 재조합 단백질 (NMB0928) 또는 컨쥬게이트 JY1-NMB0928로 면역된 동물의 혈청으로부터의 JY1 항-펩티드 역가이다.
실시예
1:
혈청군
B
나이세리아
메닝기티디스
아웃터
멤브레인
소낭
조제에서
NMB0928
단백질의 검출
혈청군 B 나이세리아 메닝기티디스 (균주 B:4:P1.19,15)(ATCC 기탁번호 제 53416호) 아웃터 멤브레인 소낭에 존재하는 단백질을 연구하기 위한 목적으로, 비-디멘젼의 전기영동이 다른 곳 (Gorg A, et al. 1985. Electrophoresis 6:599-604). Subsequently an enzymatic digestion was made upon the gel extracted proteins using trypsin (Promega, Madison, WI, U.S.). 에 기술된 방법에 따라 수행되었다. 연속적으로 효소적 단리가 트립신을 사용한 겔 추출된 단백질 상에서 이루어졌다 (Promega, Madison, WI, U.S.). 단리 후 생성된 펩티드는 마이크로컬럼을 사용함에 의해 용액 내로 추출되어 진다 (ZipTips, Millipore, MA, U.S.). 질량분석법 분석을 위해 펩티드는 아세토니트릴 60%, 포름산 1%로 마이크로컬럼으로부터 용리되고, 나노팁(nanotips) 내로 바로 적용된다 (Protana, Denmark).
측정은, 이온화 소스(nanoESI)가 장착된, 큐아드러폴(cuadrupole) 및 흐름 시간을 갖는 하이브리드 매스 스펙트로메터(QTof-2TM, Manchester, United Kingdom)에서 실행되어 졌다. 매스 스펙트로메터의 데이타는 0.98초에 400-2000의 w/z 영역에서 그리고 스캐닝 사이에 0.02초를 사용하여 수득되었다. 데이타 획득 및 데이타 가공은 MassLynx 프로그램 (version 3.5, Micromass) 을 사용하여 수행되었다.
매스 스펙트럼 데이타에 기한 단백질 동정은 ProFound 프로그램 (Zhang W and Chait BT. 2000. ProFound : an expert system for protein identification using mass spectrometric peptide mapping information . Anal Chem 72:2482-2489. http://prowl.rockefeller.edu/cgi-bin/ProFound) 을 사용하여 수행되었다. 조사는, 직면된 가능한 변경으로 시스테인의 탈아미드화반응 및 카르복시아미도메틸화반응, 메티오닌의 산화반응을 고려하여, SwissProt 데이타베이스 (http://www.ebi.ac.uk/swissprot/) 및 NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)에 포함된 유전자로 기탁되어 지고 그리고 단백질 시퀀스를 이끌어 냈다.
매스 스펙트럼들에 기한 단백질 동정은 MASCOT 프로그램 (Perkins DN, et al. 1999. Probability - based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data . Electrophoresis 20:3551-3567. http://www.matrixscience.com/) 을 사용하여 수행되었다. 조사 변수는 시스테인 수사 뿐 아니라 산화반응 및 탈아미드화 반응을 포함한다.
아웃터 멤브레인 소낭의 조제에 존재하는 단백질의 동정으로부터 얻어진 결 과의 분석으로부터 시작하여, 일 펩티드가 질량분석법에 의해 동정되는 것으로부터 가능한 백신 후보군으로 평가되어 지는 NMB0928 단백질이 선정되어 진다.
실시예
2:
나이세리아
메닝기티디스의
리포프로테인
-34로부터 유전자 NMB0928의 산물의 동정.
NMB0928단백질의 동정을 위해, 시퀀스 상동성 조사는 BLAST 프로그램 (Altschul SF, et al. 1990. Basic local alignment search tool. J Mol Biol 215:403-410, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)을 사용한 NCBI 데이타베이스에서 수행되었다. 이 과정의 결과는 1991년에 동정된 대장균(Escherichia coli)으로부터의 nlpB 유전자에 의해 코드된 리포프로테인-34를 포함하는, 나이세리아의 다른 세로그룹 내의 상당하는 단백질에 부가하여, 몇가지 유기체 내에서 하나와 상동성을 나타냈다. 이것은 이 단백질이 아웃터 멤브레인 단백질리포좀 내에서 분획화 되었다는 것을 입증한다 (Bouvier J, Pugsley A.P and Stragier,P. 1991. A gene for new lipoprotein in the dapA - purC interval of the E. coli chromosome. J Bacteriol 173(17):5523-31).
몇몇 미생물 유전자의 게놈에서의 이 단백질의 보존성은, 이들 전부에 대한 공동 계통 기원을 나타내는, NCBI [gnl|CDD|12651, COG3317, NlpB, Uncharacterized lipoprotein (Cell envelope biogenesis, outer membrane)]에 의해 보고된 보존된 도메인에 오르도로고스 단백질의 군으로서 이들의 함유로 되어진다.
MBGD 데이타베이스 (Uchiyama, I. 2003. MBGD : microbial genome database for comparative analisis . Nucleic Acids Res. 31, 58-62.)를 사용하여 이들 유전자의 이웃의 분석은 나이세리아 메닝기티디스의 리포프로테인-34 (NlpB)으로서 NMB0928 단백질의 동정을 이끄는, 유전자 조합에서 유의성있는 유사성을 밝혔다.
실시예
3: 대장균 내
N.
메닝기티디스
로부터
NMB0928
단백질을
코드하는
NMB0928 유전자의
클로닝
및 발현.
NMB0928 유전자를 클론하고 발현하기 위해, pM-100 클로닝 벡터가 사용되었다. 이 벡터는 다른 제한 효소를 사용하여 수행되어지는 클로닝과 E. coli에 융합체 형태로 이종 단백질의 높은 발현 준위의 발생을 허용한다.
pM-100 벡터 (도 1)는 다음의 요소를 갖는다: 트립토판 프로모터, N. 메닝기 티디스 균주 B:4:P1.19,15로부터 P64 kDa의 Nt-단편으로부터 47개의 아미노산 안정화 시퀀스를 코드하는 유전자 세그먼트, 박테리오파아지 T4 전사 말단의 시퀀스, 및 셀렉션 마커로 앰피실린에 내성을 부여하는 유전자의 시퀀스.
균주 B:4:P1.19,15 게놈 DNA로부터, 예측된 시그날 펩티드를 코드하는 시퀀스 없이, 이 유전자의 세그먼트를 증식하기 위해, NMB0928 단백질 (실시예 1)을 코드하는 뉴클레오티드 시퀀스로부터, 두 개의 프라이머가 디자인되었다 (7740 y 7741).
BglII
7740: 5' GCAGATCTTGGCAGCAAAACCGAAC 3'
(Seq. ID. No. 1)
EcoRV
7741: 5' ATGGATATCCTCAGCTCGAGATGGAG 3'
(Seq. ID. No. 2)
시그날 펩티드를 예측하기 위해, SignalP World Wide Web server (http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP-2.0)를 사용하였다. 프라이머 7740 및 7741를 사용한 NMB0928 유전자 (Randall K, et al. 1988. Science 42394:487-491)의 PCR 증식 후, PCR 산물은 BglII 및 EcoRV 제한 효소를 사용하여 단리되고, 이미 단리된 pM-100 클로닝 벡터에 클론되었다. 최종 컨스트럭션은 도 2에 도시되었고, 그리고 NMB0928 단백질은 P64 kDa 단백질의 Nt-세그먼트에 용융 단백질로 발현된다. 클론된 유전자 NMB0928의 시퀀싱은 P64 안전화제 및 T4 전사 말단의 시퀀스를 각각 결합하는 ALFexpress II 오토매틱 시퀀서 (Termo SequenaseTM CyTM 5 Dye Terminador Kit, Amersham Biosciences) 및 올리고뉴클레오티드 1573 (Seq. ID. No. 8)와 6795 (Seq. ID. No. 9)를 사용하여 수행되었다. 여기서 생성된 플라스미드는 그 후의 사용을 위한 pM-242로 지정되어 졌다.
NMB0928 유전자의 발현을 위해, GC366 E. coli 균주가 pM-242 플라스미드로 화학적 방법에 의해 형질전환되었다 (도 2). 발현 실험은 1% 글리세롤, 1% 카제인 히드롤리세이트, 0.1 mM CaCl2, 1mM MgSO4 및 50 ug/mL 앰피시린으로 보충된 최소 배지(M9) (Miller JH. 1972. Experiments in Molecular Genetics, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NEW York, USA) 에서 수행되었다. 박테리아의 배양은 37℃ 및 250 rpm에서 12 시간 동안 배양되었다. 성장된 배양은 원심분리되고, 세포 펠렛의 초음파 분열이 수행되었다 (IKA LABORTECHNIK). 펠릿 및 상등액으로부터의 분획은 SDS-PAGE (Laemmli UK. 1970. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 . Nature 277:680) 에 더하여 쿠마지 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) R-250으로 염색에 의해 분석되었다. 발현 백분율은 겔 농도계(LKB Bromma 2202 Ultrascan laser densitometer; Amersham Pharmacia Biotech, United Kingdom)로 수행되었다. NMB0928 단백질이 펠릿 분획으로부터 이 분획의 전체 단백질 함량의 약 60%가 되도록 수득되었다 (도 3). 펠릿은 2M 우레아를 포함하는 1x TE 버퍼 (10 mM Tris-하이드록시메틸 아미노메탄, 1 mM 에틸렌디아미노 테트라아세트 산, pH 8)로 수세되어, 오염물질이 상등액에 통과되고 NMB0928 단백질은 펠릿에 잔존한다(도 4A). 그런 다음, 펠릿은 6M 우레아를 포함하는 1x TE 버퍼로 용액화되고, 언급된 단백질은 1x TE 버퍼에 대해 투석되어진 가용 분획에 통과되어, 도 4B에서 볼 수 있는 바와 같이 70% 순도로 최종 제제가 된다.
실시예
4: 복막 내 및 비강 내의 경로에 의해
NMB0928
단백질로 면역화반응 후 유도된 면역 반응의 평가.
단백질 NMB0928의 면역원성을 평가하기 위해, 면역화반응 실험이 디자인되고 마우스에서 실행되었으며, 여기서 동 단백질은 두 가지의 다른 방법에 의해 투여되었다. 첫 번째는 폴리아크릴아미드 겔로부터 밴드를 추출하는 것으로 구성되고 (Castellanos L, et al. 1996. A procedure for protein elution from reverse - stained polyacrylamide gels applicable at the low picomole level : An alternative route to the preparation of low abundance proteins for microanalysis. Electroforesis 17: 1564-1572) 두 번째 것은 실시예 3에 언급된 것이며, 그리고 산물은 반-정제 단백질로 지칭되었다.
이들 조제로, 암컷 Balb/C 마우스 (8-10 주령)가 면역되고, 각각 4 그룹의 8 마리의 마우스로 구분되었다. 세 그룹의 면역화반응은 15일 간격으로 비강 내의 또는 복막 내의 경로로 되었다. 복막 내의 경로로 투여된 단백질은 프로이드 어쥬번트로 유제화된다. 표 1에 각 군의 조성이 기술되어 있다.
| 군 | 젤로부터 추출된 Prot. | 반-정제 단백질 | 경로 |
| 1 | 50㎍ | -- | i.n |
| 2 | -- | 50㎍ | i.n |
| 3 | 10㎍ | -- | i.p |
| 4 | -- | 10㎍ | i.p |
박테리아에 존재하는 재조합 단백질 및 상동 단백질에 대한 항체 역가 (IgG)는 3차 접종 후 취해진 혈청 샘플에서 ELISA에 의해 결정되어 졌다. 도 5에 각 동물의 재조합 단백질에 대한 항체 역가를 나타냈다. 항체 준위는, 비록 이들이 3차 접종 후 더욱 높아지지만, 2차 접종 후 결정되었다. 더욱이, 웨스턴 블럿팅에 의한 면역동정화가 수행되고, 여기서 각 단백질 밴드가 인지되었다. 복막 내의 경로에 의해 면역화된 군은 비강 내의 경로로 유도된 것들 보다 유의적으로 높은 역가를 가졌다.
이 결과의 통계적 분석을 위하여, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)의 백신의 비-변수적 분석이, 군에서 분산의 비 상동성에 기인하여, Bartlett의 테스트에 따라 사용되었다. Dunn의 복수 비교 테스트가 각 처리의 수단을 비교하기 위해 채용되었다.
재조합 단백질로 면역화반응 후에 얻어진 혈청은 균주 CU385의 아웃터 멤브레인 단백질 (OMP)의 조제에 존재하는 자연적 단백질을 인지했다. 이들의 결과는 도 6에 나타난다. 점막의 반응을 분석하기 위해 타액 샘플 및 폐 수세액이 평가되었다. 도 7은 단지 비강 내의 경로에 의해 면역된 군 만을 보여준다. IgA 역가의 증가는 반-정제 단백질을 수용하는 군에서 관찰되었다.
실시예
5:
N.
메닝기티디스
의
타 균주에서 단백질
NMB0928
을
코드하는
유전자 시퀀스의 특성.
나이세리아 유전자의 병원성 종에서 NMB0928 단백질을 코드하는 유전자 시퀀스의 보존을 분석하기 위해, NCBI 데이타베이스 에 각주된 나이세리아 메닝기티디 스 (세로그룹 A, B 및 C)및 나이세리아 고노리아(ATCC 기탁번호 제 53420호)의 게놈과의 유사성 조사가 BLAST 프로그램 (Altschul SF, et al. 1990. Basic local alignment search tool . J Mol Biol 215:403-410. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)을 사용하여 수행되었다(NC _003116.1, NC _003112.1, NC _003221, NC _002946 SANGER _135720| Contig1). 도 8은 분석된 게놈의 각각으로 유의성 있는 얼라인먼트를 생성하는 이들 시퀀스에 대한 시퀀스 비교의 결과를 나타낸다. 이들 시퀀스는 단백질 NMB(Seq. ID. No. 3)를 코드하는 유전자에 대해 얻어진 시퀀스와 세로그룹 A 및 C에서 98%의 동일성을 가지고, 세로스룹 B에서 99% 및 나이세리아 고노리아와 96% 동일성을 가진다. 부가하여, 언급된 유전자의 시퀀스는 3 쿠바인의 분리물(Seq. ID. No. 5-7)에 대해 결정되어, 혈청군 B (B:4:P1.19,15)에 속하였고, 시퀀스 얼라인먼트는 ClustalX 프로그램(http://www.ebi.ac.uk/clustalw/)을 사용하여 수행되었다. 얼라인먼트의 결과는 분석된 균주 중에 유전자 NMB0928의 뉴클레오티드 시퀀스에 많이 보존된다는 것을 보여 주었다.
이전에 언급된 시퀀스 중에 존재하는 고도의 유사성을 고려하여 백신 후보군으로 단백질 NMB0928의 사용은 수막염균의 질병에 대한 광범위한 보호(횡 반응성에 기인함)로 효과적인 면역 반응의 발생을 허용한다.
실시예
6: 단백질
NMB0928
로
Balb
/C 마우스의 면역화반응에 의해 유도된 광역-스펙트럼 작용으로 면역 반응의 특정화.
단백질 NMB0928로 면역화반응이 나이세리아의 다른 균주로 광범위하게 횡-반응적 반응을 유도하는지를 평가하기 위해, ELISA가 수행되었다. 폴리스틸렌 플레이트가 다른 세로타입 및 세로서브타입에 속하는 나이세리아의 7개 균주의 전 세포로 도말되었다. 이 플레이트는, 실시예 4에 기술된 바와 같은 면역화반응의 두 경로에 의해, 단백질 NMB0928에 대해 얻어진 풀링된 혈청으로 배양되었다.
도 9는 복막 내의 경로에 의해 투여된 반-정제 단백질에 대해 유도된 혈청으로 얻어진 결과를 나타낸다. 여기에 도시된 바와 같이, 면역 혈청은 균주 CU385에서 발견된 것에 유사한 수준으로 타 균주에 존재하는 단백질을 인지했다. 잔여 혈청은 본 분석에서 비교할 만한 반응을 나타낸다.
실시예
7: 미숙 랫 모델에서, 동종성 및
이종성
균주에 대한, 단백질 NMB0928에 특이적인 쥐 혈청에 의해 유도된 보호.
수득된 항혈청의 기능적인 활성을 정하기 위해, 보호 분석이 수막염균 감염에 대한 미숙 랫 모델에서 수행되었다. 24마리 랫(5 내지 6일령)가 각각 6마리의 랫의 군으로 분할된다.
복막 내의 경로로 투여된 혈청이 랫을 1시간 후에 동일한 경로에 의해 접종된 박테리아 (균주 CU385)에 의해 원인된 감염으로부터 보호하는지가 결정되었다. 각 군의 혈청은 이들이 미숙 랫에 접종되기 전에 수집하고 1/10 (멸균 PBS에)로 희석되었다. 4시간 후에, 동물이 샘플되고, 이들의 혈액에 생명력 있는 박테리아가 계산되었다.
이 결과를 분석하기 위해, 버라이언스의 분석(Anova)이 수행되고, 테스트 군이 음성 대조군과 비교되는 Dunnet's 복합 비교테스트(Multiple Comparison Test)가 수행되었다. 도 10에서 관찰된 바와 같이, 수용된 군은 항혈청이다.
유사한 분석이, 혈청학적 분류로 균주 B385에 상동성으로, 쿠바인 환자에서 분리된 균주 M982 및 120/90로 미숙 랫에 감염하여 수행되었다. 더욱이, 챌린저 실험이 혈청군 B로부터 균주 H44/76 ( B:15:P1.7,16) 및 혈청군 C로부터 균주 233 (C:2a: P1.5)으로 수행되었다. 모든 경우에, 항혈청은 수막염균의 감염에 대해 미숙 랫을 보호했다.
실시예
8:
나이세리아
메닝기티디스에
대한 살균성 활성을 가질 수 있는 단백질 NMB0928에 대한
모노크로날
항체의 발생.
단백질 NMB0928에 대해 특이적인 모노크로날 항체(mAbs)를 발생하고, N. 메닝기티디스의 동종성 및 이종성 균주에 대한 살균성 활성을 갖는 기능적 능력을 연구하기 위해, 면역화반응 스케쥴이 70% 보다 높은 순도를 갖는 단백질 NMB0928의 제제 (실시예 3)로 수행되었다. 이 면역화반응은 Balb/C (H-2d , 암컷, 5-6 주령)에서 실행되었고 4 복용량이 다음과 같이 적용되었다. 면역화반응 일정의 0, 15 및 30일에, 마우스 당 10 mg의 항원 NMB0928 (전체 부피 100 ml)이 피하의 경로로, 프로이드 어쥬번트로 유화되어 투여되었고, 50일에, 인산염 완충 식염수 (140 mM NaCl, 270 mM KCl, 1.5 mM KH2PO4, 6.5 mM Na2HPO4 x 2H2O, pH 7.2) 내에 마우스 당 10 mg의 항원이 복막 내의 경로로 투여되었다. 혈액의 채취는 0일 및 45일에 행해졌다.
도말 항원 (실시예 3)으로서 단백질 NMB0928를 사용한 간접적인 ELISA에 의해 측정된 가장 높은 역가를 갖는 동물로부터 스플레노사이트가 X63 Ag8 653 마우스 미엘로마 세포와 융합되었다. 얻어진 하이브리도마는 표준 과정 (Gavilondo JV. 1995. Anticuerpos Monoclonales: Teoria y Practica, Elfos Scientiae, La Habana, Cuba) 에 따라 분리되고 스크린되었다.
단백질 NMB0928에 대한 하이브리도마에 의해 분비된 항체뿐 아니라 이들의 횡-반응성 비관련 항원의 반응성이 각 항원 5 ㎍/ml 및 분석되는 각 mAbs의 동일 농도를 사용하여 간접적인 ELISA에 의해 시험되었다. 도 11은 이 실험에서 얻어진 결과를 나타내는 것으로, 단백질 NMB0928을 특이적으로 인지하고, P64k의 N-말단에 상응하는 아미노산 시퀀스뿐 아니라, 나머지의 분석된 비관련 항원과도 반응하지 않는 모두 2 양성적 클론(mAbs H8/92, E45-8-15 및 2G23-12)이 획득되었다.
나이세리아 메닝기티디스의 동종 및 이종성 균주에 대한 살균성 반응을 달성하기 위한 단백질 NMB0928에 대해 발생된 mAbs의 능을 결정하기 위해, 살균성 시험이 수행되었다. 살균성의 항체 역가는 50% 또는 그 이상의 박테리아를 죽일 수 있는 시험된 항체의 가장 높은 희석으로 상호 표현되었으며, mAb 2G23-12가 동종성 균주 B:4:P1.19,15에 대해 1:128 보다 높은 살균성 역가를 가지고, 이종성 균주 B:15:P1.7,16 및 C:2a:P1.5에 대해 1:64 보다 높은 역가를 가졌다.
실시예
9: 단백질
NMB0928
에 대한 쥐 면역 반응의
타겟
영역의 특정화.
재조합 항원에 대해 발생된 쥐 항혈청에 의해 보다 빈번하게 인지되는 단백질 내의 영역을 동정하기 위하여, 스폿 스캔(SPOT Scan) 분석이 수행되었다. 단백질의 시퀀스를 펼친 일 세트의 오버랩핑 펩티드가 셀룰로스 멤브레인 상에 합성되어, 1:100으로 희석된 충진된 혈청으로 배양되었다. 항원-항체 반응은 컨쥬게이트 안티-쥐 이뮤노글로불린 G- 알카린 인산염으로 배양하고, 기질로 브로모-클로로-인도릴-포스페이트를 포함한 용액의 부가에 의해 검사되었다.
면역화반응에 사용된 제제가 무엇이든 간에, 단백질 내의 공통된 몇몇 항원 영역이 관찰되어 졌다. 그러나, 프로이드 어쥬번트로 부가된 단백질로 면역된 군에서는 보다 광범위한 패턴의 인지가 있었다.
실시예
10: 인간 혈청에 의한
NMB0928
단백질의 인지.
회복기의 개인 환자로부터 채취한 인간 혈청의 집합체가 이 연구에 채용되어, ELISA가 수행되었다. 예비적 전기영동 (5㎍/ml)에 의해 얻어진 단백질 NMB0928로 플레이트가 도말되었다. 플레이트를 트윈-20을 함유한 PBS 내에 3% 스킴 밀크 분말로 블록킹 후, 혈청을 동일한 용액에 희석(1:50)하고 이 플레이트 내에 배양하였다. 면역 분석은 이미 널리 알려진 바와 같이하여 지속하였다. 건강한 제공자 혈청이 음성 대조군으로 사용되었다. 부가하여, 간염 B에 대한 재조합 백신으로 예방 접종된 개인으로부터 모아진 혈청이 비관련 대조군으로 사용되었다(데이타 도시 생략).
도 12는 이 분석에서 5명의 회복기 환자의 혈청으로 얻어진 결과를 나타낸다. 인간 혈청은 단백질이 수막염균의 감염 동안 발현되고 이것이 면역성인 것을 나타내는 단백질을 인지한다는 것을 알 수 있다.
실시예
11: 펩티드에 대한
담체로서
단백질
NMB0928
.
재조합 단백질 NMB0928의 담지 능력을 입증하기 위해, 이 단백질은 JY1에서 분리된 HIV-1로부터 단백질 gp120의 V3 영역으로부터 유래된 15 mer 합성 펩티드에 컨쥬게이트되었다. 이 컨쥬게이션은 글루타르알데하이드 방법에 의해 수행되었다. 재조합 단백질 NMB0928 및 컨쥬게이트 JY1-NMB0928인, 유리 JY1 펩티드가 성숙한 마우스에 3-복용 스케쥴로 투여되고, 여기서 면역원은 프로이드 어쥬번트로 유화되었다. 3차 복용 2주 후, 혈청 샘플이 면역화된 동물로부터 얻어지고, 샘플은 ELISA에 의해 분석되어 항-펩티드 항체 역가를 결정한다. 이렇게 하기 위해, 플레이트는 유리 펩티드 (20㎍/ml)로 도말되고 면역 분석은 이미 기술된 바와 같이 하여 지속되었다. 실험의 결과 (도 13)는, 이들 컨쥬게이션 후, 펩티드 JY1에 대한 항체 반응을 유의적으로 효능을 높일 수 있는 단백질 NMB0928의 담지 능력을 보여준다.
SEQUENCE LISTING
<110> Center for Genetic Engineering and Biotechnology
<120> PROTEIN NMB0928 AND USE THEREOF IN PHARMACEUTICAL
FORMULATIONS.
<130> NMB0928 PROTEIN AND ITS USE IN PHARMAC
<140> CU 2003/0286
<141> 2003-12-02
<150> CU 2003/0286
<151> 2003-12-02
<160> 9
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide 7740
<400> 1
gcagatcttg gcagcaaaac cgaac 25
<210> 2
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide 7741
<400> 2
atggatatcc tcagctcgga atggag 26
<210> 3
<211> 1197
<212> DNA
<213> Neisseria meningitidis
<400> 3
atgccgtccg aaccgttcgg acggcataac gcaacaaaca ctttaatatc catcacacag 60
gatgacacga tgacccatat caaacccgtc attgccgcgc tcgcactcat cgggcttgcc 120
gcctgctccg gcagcaaaac cgaacagccc aagctcgact accaaagccg gtcgcaccgc 180
ctgatcaaac ttgaagtccc acctgatttg aacaaccccg accaaggcaa cctctaccgc 240
ctgcctgccg gttcgggcgc cgtccgcgcc agcgatttgg aaaaacgccg cacacccgcc 300
gtccaacagc ctgccgatgc cgaagtattg aaaagcgtca aaggtgtccg cctcgagcgc 360
gacggcagcc aacgctggct cgttgtcgac ggcaagtctc ctgccgaaat ctggccgctc 420
ctgaaagcct tttggcagga aaacggcttc gacatcaaat ccgaagaacc cgccatcgga 480
caaatggaaa ccgagtgggc ggaaaaccgc gccaaaatcc cccaagacag cttgcgccgc 540
ctcttcgaca aagtcggctt gggcggcatc tactccaccg gcgagcgcga caaattcatc 600
gtccgtatcg aacagggcaa aaacggcgtt tccgacatct tcttcgccca caaagccatg 660
aaagaagtgt acggcggcaa agacaaagac acgaccgtat ggcagccctc cccgtccgat 720
cccaacctcg aagccgcttt cctgacgcgc tttatgcaat atttgggcgt tgacggacag 780
caggcggaaa acgcatcggc aaaaaaacct acccttcccg ccgccaacga aatggcgcgt 840
atcgaaggca aaagcctgat tgtctttggc gactacggca gaaactggcg gcgcaccgtg 900
ctcgccctcg accgcatcgg gctgaccgtc gtcggtcaaa acaccgaacg ccacgccttc 960
ctggttcaaa aagccccgaa cgaaagcaat gcagttaccg aacaaaaacc cggcctgttc 1020
aaacgcctgc tgggcaaagg caaagcggag aaacctgccg aacagccgga actgattgtc 1080
tatgcagaac ctgtcgccaa cggctcgcgc atcgtcctgc tcaacaaaga cggcagcgca 1140
tatgccggca aagacgcatc cgcattattg ggcaaactcc attccgaact gcgttaa 1197
<210> 4
<211> 357
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 4
Cys Ser Gly Ser Lys Thr Glu Gln Pro Lys Leu Asp Tyr Gln Ser Arg
1 5 10 15
Ser His Arg Leu Ile Lys Leu Glu Val Pro Pro Asp Leu Asn Asn Pro
20 25 30
Asp Gln Gly Asn Leu Tyr Arg Leu Pro Ala Gly Ser Gly Ala Val Arg
35 40 45
Ala Ser Asp Leu Glu Lys Arg Arg Thr Pro Ala Val Gln Gln Pro Ala
50 55 60
Asp Ala Glu Val Leu Lys Ser Val Lys Gly Val Arg Leu Glu Arg Asp
65 70 75 80
Gly Ser Gln Arg Trp Leu Val Val Asp Gly Lys Ser Pro Ala Glu Ile
85 90 95
Trp Pro Leu Leu Lys Ala Phe Trp Gln Glu Asn Gly Phe Asp Ile Lys
100 105 110
Ser Glu Glu Pro Ala Ile Gly Gln Met Glu Thr Glu Trp Ala Glu Asn
115 120 125
Arg Ala Lys Ile Pro Gln Asp Ser Leu Arg Arg Leu Phe Asp Lys Val
130 135 140
Gly Leu Gly Gly Ile Tyr Ser Thr Gly Glu Arg Asp Lys Phe Ile Val
145 150 155 160
Arg Ile Glu Gln Gly Lys Asn Gly Val Ser Asp Ile Phe Phe Ala His
165 170 175
Lys Ala Met Lys Glu Val Tyr Gly Gly Lys Asp Lys Asp Thr Thr Val
180 185 190
Trp Gln Pro Ser Pro Ser Asp Pro Asn Leu Glu Ala Ala Phe Leu Thr
195 200 205
Arg Phe Met Gln Tyr Leu Gly Val Asp Gly Gln Gln Ala Glu Asn Ala
210 215 220
Ser Ala Lys Lys Pro Thr Leu Pro Ala Ala Asn Glu Met Ala Arg Ile
225 230 235 240
Glu Gly Lys Ser Leu Ile Val Phe Gly Asp Tyr Gly Arg Asn Trp Arg
245 250 255
Arg Thr Val Leu Ala Leu Asp Arg Ile Gly Leu Thr Val Val Gly Gln
260 265 270
Asn Thr Glu Arg His Ala Phe Leu Val Gln Lys Ala Pro Asn Glu Ser
275 280 285
Asn Ala Val Thr Glu Gln Lys Pro Gly Leu Phe Lys Arg Leu Leu Gly
290 295 300
Lys Gly Lys Ala Glu Lys Pro Ala Glu Gln Pro Glu Leu Ile Val Tyr
305 310 315 320
Ala Glu Pro Val Ala Asn Gly Ser Arg Ile Val Leu Leu Asn Lys Asp
325 330 335
Gly Ser Ala Tyr Ala Gly Lys Asp Ala Ser Ala Leu Leu Gly Lys Leu
340 345 350
His Ser Glu Leu Arg
355
<210> 5
<211> 1058
<212> DNA
<213> Neisseria meningitidis
<400> 5
ggcagcaaaa ccgaacagcc caagctcgac taccaaagcc ggtcgcaccg cctgatcaaa 60
cttgaagtcc cacctgattt gaacaacccc gaccaaggca acctctaccg cctgcctgcc 120
ggttcgggcg ccgtccgcgc cagcaatttg gaaaaacgcc gcacacccac cgtccaacag 180
cctgccgatg ccgaagtatt gaaaagcgtc aaaggtgtcc gcctcgagcg cgacggcagc 240
caacgctggc tcgttgtcga cggcaagtct cctgccgaaa tctggccgct cctgaaagcc 300
ttttggcagg aaaacggctt cgacatcaaa tccgaagaac ccgccatcgg acaaaaggaa 360
accgagtggg cggaaaaccg cgccaaaatc ccccaagaca gcttgcgccg cctcttcgac 420
aaagtcggct tgggcggcat ctactccacc ggcgagcgcg acaaattcat cgtccgtatc 480
gaacagggca aaaacggcgt ttccgacatc ttcttcgccc acaaagccat gaaagaagtg 540
tacggcggca aagacaaaga cacgaccgta tggcagccct ccccgtccga tcccaacctc 600
gaagccgctt tcctgacgcg ctttatgcaa tatttgggcg ttgacggaca gcaggcggaa 660
aacgcatcgg caaaaaaacc tacccttccc gccgccaacg aaatggcgcg tatcgaaagc 720
aaaagcctga ttgtctttgg cgactacggc agaaactggc ggcgcaccgt gctcgccctc 780
gaccgcatcg ggctgaccgt cgtcggtcaa aacaccgaac gccacgcctt cctggctcaa 840
aaagccccga acgaaagcaa tgcagttacc gaacaaaaac ccggcctgtt caaacgcctg 900
ctgggcaaag gcaaagcgga gaaacctgcc gaacagccgg aactgattgt ctatgcagaa 960
cctgtcgcca acgggtcgcg catcgtcctg ctcaacaaag acggcagcgc atatgccggc 1020
aaagacgcat ccgcattatt gggcaaactc cattccga 1058
<210> 6
<211> 1058
<212> DNA
<213> Neisseria meningitidis
<400> 6
ggcagcaaaa ccgaacagcc caagctcgac taccaaagcc ggtcgcaccg cctgatcaaa 60
cttgaagtcc cacctgattt gaacaacccc gaccaaggca acctctaccg cctgcctgcc 120
ggttcgggcg ccgtccgcgc cagcgatttg gaaaaacgcc gcacacccac cgtccaacag 180
cctgccgatg ccgaagtatt gaaaagcgtc aaaggtgtcc gcctcgagcg cgacggcagc 240
caacgctggc tcgttgtcga cggcaagtct cctgccgaaa tctggccgct cctgaaagcc 300
ttttggcagg aaaacggctt cgacatcaaa tccgaagaac ccgccatcgg acaaaaggaa 360
accgagtggg cggaaaaccg cgccaaaatc ccccaagaca gcttgcgccg cctcttcgac 420
aaagtcggct tgggcggcat ctactccacc ggcgagcgcg acaaattcat cgtccgtatc 480
gaacagggca aaaacggcgt ttccgacatc ttcttcgccc acaaagccat gaaagaagtg 540
tacggcggca aagacaaaga cacgaccgta tggcagccct ccccgtccga tcccaacctc 600
gaagccgctt tcctgacgcg ctttatgcaa tatttgggcg ttgacggaca gcaggcggaa 660
aacgcatcgg caaaaaaacc tacccttccc gccgccaacg aaatggcgcg tatcgaaagc 720
aaaagcctga ttgtctttgg cgactacggc agaaactggc ggcgcaccgt gctcgccctc 780
gaccgcatcg ggctgaccgt cgtcggtcaa aacaccgaac gccacgcctt cctggctcaa 840
aaagccccga acgaaagcaa tgcagttacc gaacaaaaac ccggcctgtt caaacgcctg 900
ctgggcaaag gcaaagcgga gaaacctgcc gaacagccgg aactgattgt ctatgcagaa 960
cctgtcgcca acgcctcgcg catcgtcctg ctcaacaaag acggcagcgc atatgccggc 1020
aaagacgcat ccgcattatt gggcaaactc cattccga 1058
<210> 7
<211> 1058
<212> DNA
<213> Neisseria meningitidis
<400> 7
ggcagcaaaa ccgaacagcc caagctcgac taccaaagcc ggtcgcaccg cctgatcaaa 60
cttgaagtcc cacctgattt gaacaacccc gaccaaggca acctctaccg cctgcctgcc 120
ggttcgggcg ccgtccgcgc cagcaatttg gaaaaacgcc gcacacccac cgtccaacag 180
cctgccgatg ccgaagtatt gaaaagcgtc aaaggtgtcc gcctcgagcg cgacggcagc 240
caacgctggc tcgttgtcga cggcaagtct cctgccgaaa tctggccgct cctgaaagcc 300
ttttggcagg aaaacggctt cgacatcaaa tccgaagaac ccgccatcgg acaaaaggaa 360
accgagtggg cggaaaaccg cgccaaaatc ccccaagaca gcttgcgccg cctcttcgac 420
aaagtcggct tgggcggcat ctactccacc ggcgagcgcg acaaattcat cgtccgtatc 480
gaacagggca aaaacggcgt ttccgacatc ttcttcgccc acaaagccat gaaagaagtg 540
tacggcggca aagacaaaga cacgaccgta tggcagccct ccccgtccga tcccaacctc 600
gaagccgctt tcctgacgcg ctttatgcaa tatttgggcg ttgacggaca gcaggcggaa 660
aacgcatcgg caaaaaaacc tacccttccc gccgccaacg aaatggcgcg tatcgaaagc 720
aaaagcctga ttgtctttgg cgactacggc agaaactggc ggcgcaccgt gctcgccctc 780
gaccgcatcg ggctgaccgt cgtcggtcaa aacaccgaac gccacgcctt cctggctcaa 840
aaagccccga acgaaagcaa tgcagttacc gaacaaaaac ccggcctgtt caaacgcctg 900
ctgggcaaag gcaaagcgga gaaacctgcc gaacagccgg aactgattgt ctatgcagaa 960
cctgtcgcca acgcgtcgcg catcgtcctg ctcaacaaag acggcagcgc atatgccggc 1020
aaagacgcat ccgcattatt gggcaaactc cattccga 1058
<210> 8
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Synthetic
oligonucleotide 1573
<400> 8
ttccatggta gataaaagaa tggctttag 29
<210> 9
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Synthetic
oligonucleotide 6795
<400> 9
aactgcaggc ttgtaaaccg ttttgtg 27
Claims (31)
- 나이세리아 속으로부터의 박테리아에 의해 유발된 감염에 대한 보호 반응을 수용 유기체에서 발생시킬 수 있는 항원이며 Seq. ID. No. 4와 같은 시퀀스 리스트로 동정된 아미노산 시퀀스를 가짐을 특징으로 하는 NMB0928로 명명된 N. 메닝기티디스의 단백질.
- 제 1항에 있어서, Seq. ID. No. 3과 같은 시퀀스 리스트로 동정된 유전자 NMB0928에 의해 코드되는 것을 특징으로 하는 NMB0928로 명명된 단백질.
- 제 2항에 있어서, Seq. ID. No. 3과 같은 시퀀스 리스트로 동정된 염기 시퀀스를 가지며 청구항 1의 단백질을 코드함을 특징으로 하는 유전자 NMB0928.
- 단백질 NMB0928의 시퀀스를 가지며 청구항 1에 따른 나이세리아 속으로부터의 박테리아에 의해 유발된 감염에 대해 보호 반응을 수용 유기체에서 발생할 수 있음을 특징으로 하는 재조합 기술 또는 화학적 합성에 의해 수득된 단백질 또는 펩티드.
- 제 1, 2 또는 4항 중 어느 한 항의 단백질이나 펩티드 또는 제 1, 2 및 4항 중 어느 한 항에 따라, 자연적 방법에 의해 생산된 제 1항의 단백질을 포함함을 특 징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항에 있어서, 나이세리아 속으로부터의 박테리아에 의해 유발된 감염에 대해 보호 반응을 수용 유기체에서 발생할 수 있는 백신임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 나이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis)에 의해 유발된 감염에 대해 보호ㅊ 반응을 수용 유기체에서 발생할 수 있는 백신임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 나이세리아 고노리아(Neisseria gonorrhoeae)에 의해 유발된 감염에 대해 보호 반응을 수용 유기체에서 발생할 수 있는 백신임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, 예방 또는 치료 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 방법, 합성적 방법에 의해 수득되거나 또는 자연적 방법에 의해 생산된 다른 항원 특성을 갖는 하나 또는 그 이상의 항원을 포함하는 조합 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리사카라이드 항원을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7, 8 및 9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 성분 중 하나는 N. 메닝기티디스( meningitidis)의 캡슐 폴리사카라이드임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 9항에 있어서, 폴리사카라이드 부분이 박테리아의 폴리사카라이드에 상응하는 하나의 폴리사카라이드-단백질 컨쥬게이트를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 몇몇의 비활성화된 미생물을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5, 6, 7 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 항원을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 호르몬을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 인자를 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적 경로로 투여되는 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 점막의 경로로 투여되는 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구의 경로로 투여되는 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 면역촉진 또는 면역강화제 제형임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, NMB0928 항원의 펩티드 또는 단편을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 5항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, NMB0928 항원의 미모토프(mimotopes)를 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 3항의 유전자 또는 그 일부를, 단독으로 또는 다른 유전자 시퀀스에 포함되어 포함함을 특징으로 하는 유전적으로 변이된 유기체.
- 제 24항에 있어서, 살아있거나 희석된 유전적으로 변이된 유기체 또는 그의 제형을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 24항에서의 유기체에 의해 발현된 단백질을 포함하고 나이세리아 속으로부터의 박테리아에 의해 유발된 감염에 대해 보호 반응을 수용 유기체에서 발생할 수 있음을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 다양한 자연계의 항원의 담체로서 제 1, 2 및 4항 중 어느 한 항에서의 펩티드 또는 단백질을 포함함을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 1 및 2항 중 어느 한 항의 단백질 NMB0928 또는 그의 단편을 포함하고, 단독으로 또는 다른 성분의 존재하에, 인간의 수막염균 질병의 저지를 가능하게 할 수 있음을 특징으로 하는 약학적 성분.
- 제 3항의 유전자 또는 그의 단편을 포함하고, 단독으로 또는 다른 성분의 존재하에, 인간의 수막염균 질병의 저지를 가능하게 할 수 있음을 특징으로 하는 약 학적 성분.
- 바이오센서 또는 다른 약학적 또는 생명공학적 적용에서의 제 1 또는 2항에 따른 NMB0928 단백질 또는 그의 단편의 용도.
- 바이오센서 또는 다른 약학적 또는 생명공학적 적용에서의 제 3항에 따른 유전자 NMB0928 또는 그의 단편의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU2002008620030286A CU23236A1 (es) | 2003-12-03 | 2003-12-03 | PROTEINA NMB0928 Y SU USO EN FORMULACIONES FARMACéUTICAS P |
| CUCU2003/0286 | 2003-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060124625A true KR20060124625A (ko) | 2006-12-05 |
Family
ID=40091627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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