KR20060100200A

KR20060100200A - 방사선제약 화합물의 합성에 유용한 보조기

Info

Publication number: KR20060100200A
Application number: KR1020057020853A
Authority: KR
Inventors: 던칸 에이치. 헌터; 엠. 카렌 제이. 개그논
Original assignee: 더 유니버시티 오브 웨스턴 온타리오
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2006-09-20
Also published as: HK1096581A1; WO2004098650A3; US8697032B2; JP5265869B2; WO2004098650A2; CN1812816A; AU2004237155B2; CN101675997B; CN101675997A; US8435492B2; CA2524466A1; AU2004237155A1; JP5315297B2; CN100536926C; EP1624901B1; JP2010265283A; EP1624901A2; JP2006525311A; CA2524466C; US20070155976A1

Abstract

본 발명은 방사선제약 화합물을 고순도 및 동위원소적 순도로 제조하기 위한 조성물과 방법에 관한 것이다. 본 발명은 1단계에 방사선제약 화합물로 전환될 수 있는 방사선제약 화합물에 대한 중합체-결합된 전구체를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 방사선제약 전구체는 중합체 지지체에 알켄-주석 결합을 포함하는 보조기를 통해 결합된다. 상기 방사선제약 전구체는 알케닐-스탄난 결합의 분열 및 방사선동위원소의 포함과 관련된 1단계에 의해 방사선제약 화합물로 전환될 수 있다. 중요하게는, 독성 주석 부생성물을 함유하는 중합체 지지체가 여과에 의해 방사선제약 화합물로부터 용이하게 제거될 수 있다는 점이다. 본 발명은 다수의 상이한 동위원소를 설치하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 실시태양에서는, 방사성 동위원소가 ²¹¹At, ¹²³I 또는 ¹³¹I이다.

방사선제약 화합물, 중합체 지지체, 알켄-주석 결합, 보조기

Description

방사선제약 화합물의 합성에 유용한 보조기 {Prosthetic Groups Useful in the Synthesis of Radiopharmaceutical Compounds}

<관련 출원>

본 출원은 2003년 5월 2일 출원된 미국 가출원 제60/467,752호의 우선권을 주장한다.

<발명의 배경>

방사성 동위원소로 표지된 분자들이 암 치료에 있어서의 치료제로서 뿐만 아니라 의료 진단에서의 조영제(imaging agent)로서 사용되어 왔다. 방사성 표지된 작은 분자들 및 방사성 표지된 펩티드 및 뉴클레오티드는 모두 종양을 진단하기 위해 사용되어 왔다. 방사성 표지된 뉴클레오시드는, 그들의 진단 용도에 더하여, 방사성 표지된 뉴클레오시드를 감염된 부위에 직접 주사 또는 주입하여 포유류에서 종양을 치료하기 위해 사용되어 왔다.

방사성 동위원소의 사용과 관련된 한가지 실제적인 쟁점은 방사성 동위원소가 전달 분자에 결합되는 수단이다. 이것이 중요한 이유는 방사성 동위원소를 유기체의 특정 부위에 전달하기 위하여 특별한 결합 특성을 갖는 분자가 사용되는 경우가 많기 때문이다. 따라서, 방사성 동위원소를 결합하기 위하여 사용되는 작용 기들이 전달 분자의 결합 특이성을 변화시키지 않는 것이 중요하다. 나아가, 방사성 동위원소의 의도하지 않은 방출은 건강한 조직을 불필요하게 방사선에 처하게 하기 때문에, 방사성 동위원소는 전달 분자에 강하게 결합되어야 한다.

의학적 용도를 위하여 방사성 동위원소로 분자들을 표지하는 한가지 통상적인 방법은 스태닐화 방법(stannylation process)이다. 문헌[미국특허제5,565,185호] 참조. 비록 상기 방법에 의해 동위원소적으로 순수한 제품을 얻지만, 독성이 있는 주석 부산물이 종종 잔류하고, 이들은 방사성 표지된 분자들을 사용하기 전에 분리되어야 한다. 나아가, 방사성 표지된 분자들 및 그들의 전구체의 불안정한 특성으로 인하여 유효 기간이 짧다. 따라서, 독성이 있는 부산물을 회피할 수 있는, 여러 종류의 분자들에 방사성 동위원소를 부착하기 위한 방법이 크게 요구되고 있다.

활성화된 에스테르를 사용하여 생체서열(biosequence)의 방사성 표지를 할 수도 있다. 이 방법은 유사한 화학적 순도 및 동위원소적 순도의 문제를 나타낸다. 방사성 제제(예: 벤즈아미드)를 단백질 또는 펩티드에 부착하는 것이 가능하지만, 단백질 또는 펩티드 결과물의 오직 적은 분획만이 실제로 방사성 태그를 가진다. 단백질 또는 펩티드가 매우 크고, 태그는 오직 작은 구조 변경을 나타내기 때문에, 방사성 표지되지 않은 물질로부터 방사성 표지된 물질을 분리하는 것은 특히 어렵다.

화합물의 정제를 단순화하는데 사용되는 한 기술은 고상 지지체에 원하는 분자를 부착시키는 것이다. 이러한 접근법은 본질적으로 순수한 화합물이 고상 지지 체에 부착되게 하면서 원치않는 오염물질을 간단히 씻어버리게 한다. 이러한 기술은 원하는 생성물 및 오염물질이 추출 또는 크로마토그래피와 같은 표준 분리 절차를 이용하여 분리하기 어려울 때 유리할 수 있다. 고체상 합성과 관련된 이점의 추가적 논의에 대해서는 WO 02/070020 및 WO 99/18053을 참고하라.

또한, 불용성 지지체 상에서의 유기 합성은 용액 중에서의 전통적 합성과 비교시 몇몇 이점들을 제공하는 빠르게 발전하고 있는 방법론이다. 최근 수년간, 고체상 합성에 대한 다수의 새로운 합성법이 개발되었고, 이 기술은 전통적 합성의 가치있는 대안이 되고 있다. 고체상 합성은 특히 소량의 다수의 상이한 화합물들이 스크리닝 분석을 위해 요구될 경우 유용하다. 조합 화학 및 화합물 라이브러리의 생성은 일반적으로 고체상 합성에 기초한다.

따라서, 높은 화학적 순도 및 동위원소적 순도로의 방사표지된 분자 및 생체서열 제조를 위한 절차에 대한 요구가 존재한다. 나아가, 장기간의 저장수명을 갖는 방사표지된 분자의 전구체에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 상기한 요구들을 충족하며 기타 관련된 이점들을 갖는다.

발명의 요약

본 발명은 포괄적으로는 방사선제약 화합물을 제조하기 위한 보조기를 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태는 아미노 관능기를 함유하는 중합체-결합된 알케닐스탄난에 관한 것이다. 특정 바람직한 실시태양에서는, 상기 아미노 관능기가 피페리딘 고리이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서는, 중합체-결합된 알케닐스탄난이 친핵체에 의해 치환될 수 있는 이탈기를 함유한다. 이것은 추 후 알케닐-스탄난 결합의 분열에 의해 방사선제약 화합물로 전환될 수 있는 보조기에 의한 친핵성 화합물의 관능화를 가능하게 한다. 본 발명의 또 다른 양태는 알켄-주석 결합에 의해 중합체의 표면에 알켄을 부착하는 것을 포함하는 중합체-결합된 보조기를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 보조기의 이탈기는 후속적으로 언마스킹된다(unmasked). 한 바람직한 실시태양에서는, 이탈기가 메실레이트이다. 본 발명의 또 다른 양태는 방사성 동위원소, 산화제 및 관능화 보조기를 혼합하는 단계를 포함하는 관능화 보조기로부터 방사선제약 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서는, 방사성 동위원소가 ²¹¹At, ¹²³I 또는 ¹³¹I이고, 산화제가 에탄올/물 중의 클로르아민-T이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 중합체-결합된 프로페닐 아민의 합성 경로를 도시한다.

도 2는 중합체-결합된 프로페닐 티오에테르 및 에테르의 합성 경로를 도시한다.

도 3은 한 방사선제약 화합물의 합성 경로를 도시한다.

도 4는 중합체-결합된 아릴스탄난의 합성 경로를 도시한다.

도 5는 중합체-결합된 아릴스탄난의 합성 경로를 도시한다. 註: DCC는 디시클로헥실카르보디이미드이다. HOBT는 히드록시벤조트리아지드이다.

도 6은 중합체-결합된 아릴스탄난의 합성 경로를 도시한다.

도 7은 방향족 방사선제약 화합물의 합성 경로를 도시한다.

도 8은 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 ¹¹⁹Sn NMR 분광을 도시한다.

도 9는 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 ¹¹⁹Sn NMR 분광을 도시한다.

도 10은 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 ¹¹⁹Sn NMR 분광을 도시한다.

도 11은 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 ¹¹⁹Sn NMR 분광을 도시한다.

도 12는 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 IR 분광을 도시한다.

도 13은 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 IR 분광을 도시한다.

도 14는 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 IR 분광을 도시한다.

도 15는 중합체-결합된 프로페닐스탄난의 IR 분광을 도시한다.

바람직한 실시태양의 개요

본 발명의 특정 화합물은 화합물의 빠르고 효율적인 방사표지를 위한 전구체이다. 본 발명의 전구체 화합물은 안정하고 연장된 기간 동안 저장될 수 있다. 방사표지된 화합물에 대한 안정한 전구체의 개발은, 방사표지된 화합물이 매우 짧은 저장수명을 가질 수 있기 때문에 본 발명의 중요한 속성 중 하나이다. 화합물의 저장수명은, 저장 동안에 형성된 붕괴 생성물이 환자에게 유해할 수 있기 때문에 방사선제약 제제에 대하여 특히 중요하다. 따라서, 본 발명은 방사선제약 제제를 저장하는 것에 대한 해결책을 제공한다. 본 발명은 연장된 기간 동안 저장될 수 있고 그 후 약물의 투여 직전에 용이하게 방사선제약 제제로 전환될 수 있는 방사선제약 제제에 대한 전구체를 제공한다.

따라서, 본 발명은 방사성 화합물에 대한 안정한 전구체를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 원치않는 불순물이 없는 동위원소적으로 순수한 방사표지된 화합물을 합성하는 개선된 방법을 제공한다. 중합체 부산물의 여과에 의해 임의의 원치않는 불순물의 제거를 용이하게 하면서, 트리알킬비닐스탄난 또는 트리알킬아릴스탄난으로서 중합체에 부착되도록 보조기가 고안되었다.

본 발명은 일반적으로 방사선제약 화합물을 제조하기 위하여 보조기를 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태는 친핵체에 의해 치환될 수 있는 이탈기를 함유하는 중합체-결합된 알케닐스탄난에 관한 것이다. 이러한 보조기는 다양한 친핵성 관능기의 유도체를 가능하게 한다. 특정 실시태양에서는, 이탈기가 알릴 또는 벤질 메탄술포네이트이다. 이러한 절차는 임의의 불순물을 고상 지지체로부터 간단히 씻어버릴 수 있기 때문에 유리하다. 그 다음에, 보조기를 함유하는 분자는 방사성 동위원소를 동시에 설치하는 방법을 이용하여 고상 지지체로부터 분리된다. 본 발명의 또 다른 양태는 아미노 관능기를 함유하는 중합체-결합된 알케닐스탄난에 관한 것이다. 특정 바람직한 실시태양에서는, 아미노 관능기가 피페리딘 고리이다.

본 발명의 또 다른 양태는 알켄-주석 결합에 의해 중합체의 표면에 알켄을 부착시키는 것을 포함하는 중합체-결합된 보조기를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 결과는 중합체 표면, 예를 들어 폴리스티렌에 결합되는 디부틸 틴 클로라이드와 알케닐 리튬 반응시약을 반응시켜 얻어진다. 보조기의 이탈기는 후속적으로 언마스킹되어 고상 지지체에의 보조기의 부착 동안에 원치않는 부반응을 회피한다. 한 바람직한 실시태양에서는, 이탈기가 메실레이트이다.

이탈기 또는 이탈기에 대한 전구체는 알케닐 리튬 반응시약이 중합체-결합된 디부틸틴 클로라이드와 반응하는 반응 조건에 대하여 안정한 임의의 보호기를 이용하여 보호될 수 있다. 다수의 보호기들이 당업계에 공지되어 있으며 본 발명에 적용될 수 있다. 대표적 히드록실 보호기가 문헌[Tetrahedron, 1992, 48: 2223-2311](Beaucage 등)에 개시되어 있다. 기타 대표적인 보호기 뿐만 아니라 추가의 히드록시 보호기들이 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synsthesis, Chapter 2, 2d ed., John Wiley & Sons, New York, 1991] 및 [Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y, 1991]에 개시되어 있다. 히드록실 보호기의 예로는 t-부틸, t-부톡시메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-트리메틸실릴에틸, p-클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, 2,6-디클로로벤질, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, p-니트로벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴 등이 있다.

본 발명의 다른 측면은 방사성 동위원소, 산화제 및 관능화된 보조기를 혼합하는 단계를 포함하는 관능화된 보조기로부터 방사선제약 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 방사성 동위원소는 ¹³¹I 또는 ²¹¹At이고, 산화제는 에탄올/물 중의 클로라민-T이다.

본 발명의 방법은 암을 비롯한 포유동물이 걸리는 다수의 병, 상태 및 질환의 치료를 위한 화합물의 합성에 유용하다. 본 발명의 합성 방법은 또한 의학 및 생물학적 영상화에 이용되는 화합물의 제조에 유용하다. 본 발명의 추가 측면은 방사성 라벨링된 화합물의 전구체의 조합 라이브러리의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 전구체 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

중합체-지지된 보조기의 제조

일반적 목적은 아민 및 다른 부가된 관능성의 방서성 라벨링을 위한 중합체-지지된 보조기 (중합체 C)를 개발하는 것이다. 초기 계획은 몇몇의 중합체-지지된 방사성요오도피페리딘 전구체를 제조하고, 이들 전구체를 목적하는 방사성 라벨링된 화합물(예: 방사성요오도피페리딘)의 제조를 위하여 이용하는 것이다.

중합체 C의 제조 및 이의 중합체-지지된 피페리딘 (중합체 C)로의 전환의 일반적 개요는 하기 반응식 1에 나타낸다. 중합체-지지된 보호된 알콜 (중합체 A)는 유기리튬 중합체를 통하여 상응하는 클로로스타난 중합체로부터 제조하였다. 중합체 A는 TBAF를 이용하여 탈보호하여 알콜 (중합체 B)를 얻고, 이는 이어서 메실레이트 (중합체 C)로 전환되었다. 중합체 D로의 전환은 간단한 것으로 나타났다.

I₂를 이용한 요오드스타닐화의 생성물의 HPLC 분석에 기초하여, 이들 중합체의 로딩은 전환 중 각 단계에서 감소하는 것으로 나타났다. 중합체의 그램 당 1.67 mmol의 클로라이드의 로딩으로 클로로스탄 중합체로부터 시작하여, 목적하는 보조 시약, 중합체 C는 0.39 mmol/g의 로딩 용량을 가졌다. 전환 중 각 단계에서, ¹¹⁹Sn MAS NMR 스펙트럼은 예상된 화학 이동과 일치하는 위치에서 단지 하나의 주석 신호를 나타내었다.

예를 들면, 상기 과정은 다양한 범위의 친핵체를 수용할 수 있기 때문에, 상기 방법론은 잇점이 있다. 예를 들면, 다양한 치환된 지방족 아민 친핵체가 이용될 수 있다. 친핵체의 구조적 제한은 이탈기의 제거 또는 주석 원자에 대한 공격을 촉진할 수 있는 관능기를 포함할 수 있다. 그러나, 질소, 산소, 황, 인, 셀렌 및 비소 친핵체가 상기 기술한 과정에 이용될 수 있다. 또한, 안정화된 카르바니 온(carbanion), 예를 들면 말로네이트, 케톤 및 에스테르의 에놀레이트가 1차, 알릴 및 벤질 탄소 중심에서 친핵 치환 반응에 용이하게 관여하는 것으로 알려져 있다.

각 단계에서, 목적하는 불용성 중합 재료는 적합한 용매로 수회 세척하여 임의의 과량 시약 및 원치않는 부산물을 제거한다. 각 경우, 중합체는 분광분석 (¹¹⁹Sn MAS NMR 및 IR (DRIFT))에 의해서, 및 요오드분해의 생성물을 분석하는 것에 의해서 특성화된다.

불용성 중합 재료는 고상 MAS ¹¹⁹Sn NMR 분광분석 및 DRIFT 부착을 이용한 IF 뿐만 아니라 중합체의 요오드분해에 의해서 3회 분석하였다. HPLC에 의해 모니터링한 후자의 반응의 생성물은 중합체에 부착된 알케닐 또는 방향족 화합물의 유형의 확인 및 양의 정량을 가능하게 한다.

다수의 중합성 고체 지지체가 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 이용가능하다. 고체 지지체는 주석 원자에 결합가능한 관능기를 함유하여야 한다. 구체적으로, 고체 지지체는 디알킬주석 할라이드에 대한 공유 결합을 형성가능한 관능기를 가져야 한다. 본 발명에 사용될 수 있는 중합성 지지체의 대표적인 예는 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무, 또는 폴리(에틸렌-코-프로필렌), 아가로즈, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에틸렌옥시, 또는 이의 공중합체 및 그래프트이다. 고체 지지체의 다른 태양은 소립자, 비다공성 표면, 어드레스가능 한 배열 등을 포함한다. 특정 측면에서, 고체 지지체는 제어된-공극-유리(controlled-pore-glass; CPG) 지지체, 예를 들면 밀리포어(Millipore), 실리카 비드 또는 실리카 웨이퍼로 상업적으로 입수가능한 CPG 지지체이다. 바람직한 실시태양에서, 중합성 지지체는 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무 또는 폴리(에틸렌-코-프로필렌)이다.

의학 용도에 이용되는 방사성 동위원소

방사성 동위원소는 방사능이 질환을 치료하기 위해서 또는 개인의 구체적 기관의 기능에 대한 정보를 제공하기 위하여 이용되는 의학 용도에서 이용되어 왔다. 많은 경우, 정보는 의사들이 환자의 질환의 신속하고 정확한 진단을 하기 위하여 이용된다. 다양한 방사성 동위원소가 의학 용도에 이용되어 왔다. 테크네튬-99m은 특히 골격 및 심근을 영상화하기 위해 이용되었으나, 또한 뇌, 갑상선, 폐 (관류 및 환기), 간, 비장, 신장 (구조 및 여과 속도), 담낭, 골수, 침샘 및 눈물샘, 심혈액 풀, 감염 및 다양한 전문화된 의학 연구를 위하여 이용된다. 크로뮴-51은 적혈구 세포를 라벨링하고, 위장관 단백질 손실을 정량화하기 위하여 이용된다. 코발트-60은 외부 빔 방사성요법에서의 용도를 갖는다. 구리-64는 윌슨병(Wilson's disease) 및 멘케병(Menke's disease)와 같은 구리 대사에 영향을 미치는 유전적 질환을 연구하기 위하여 이용될 수 있다. 디스프로슘-165는 관절염의 윤막활절제술을 위한 응집 히드록시드로서 이용된다. 이테븀-168는 뇌의 뇌척수액 연구를 위하여 이용될 수 있다. 요오드-125는 (전립선 및 뇌) 암 근접치료에서, 신장의 여과 속도를 평가하기 위하여, 및 다리의 심부 정맥 혈전증을 진단하기 위하여 이용되어 왔다. 이는 또한 미소량의 호르몬의 존재를 보이기 위한 방사성면역 검정에서 널리 이용된다. 요오드-131은 갑상선 암의 치료 및 갑상선 영상화, 및 비정상적 간 기능, 신장 혈류 및 뇨관 폐쇄의 진단에 널리 이용된다. 강한 감마 방사체이나 베타 요법을 위하여 이용되는, 이리듐-192는 암 치료를 위한 내부 방사요법원으로 이용되기 위한 와이어 형태로 공급된다. 철-59는 비장의 철 대사의 연구에 이용된다. 인-32 (베타 방사체)는 진성적혈구증가증 (과량의 적혈구 세포)의 치료에 이용된다. 칼륨-42는 관상 혈류에서 교환가능한 칼륨의 확인을 위하여 이용된다. 레늄-188 (텅스텐-188로부터 유래)은 풍선 혈관성형술로부터 관상동맥을 베타 조사(beta irradiate)하기 위하여 이용된다. 사마륨-153 (콰드라메트(Quadramet)로 시판)은 골에 침윤된 이차 암의 통증을 완화하는데 매우 효과적이다. 또한, 전립선 및 유방암에 매우 효과적인, 셀레늄-75는 셀레노-메티오닌의 형태로 소화 효소의 생성을 연구하기 위하여 이용된다. 나트륨-24는 체내의 전해질을 연구하기 위하여 이용된다. 스트론튬-89는 전립선 암의 통증을 감소시키는데 매우 효과적인 것으로 나타났다. 크세논-133 및 크세논-127은 폐 환기 연구에 이용된다. 베타-입자를 방사하는 이트륨-90은 암 치료를 위하여 및 큰 관절의 관절염의 치료용 실리케이트 콜로이드로 이용되어 왔다. 팔라듐, 세슘, 금 및 루테늄의 방사성 동위원소는 근접치료에서 이용된다. 아스타틴-211은 쥐의 폐암을 치료하기 위하여 이용되어 온 알파-방사체이고, 현재 인간의 뇌 암의 치료에 대하여 연구되고 있다. 문헌[S.J. Kennel et al. Radiation Research 2002, 157, 633-641] 참조. 아스타틴-211은 I-131보다 암 세포를 근절하는데 1000배 이상 더 효과적인 것으로 나타났다.

일부 원소는 복수의 방사활성 동위원소를 갖는다. 한 예는 건강을 위한 필수 원소인 요오드이고, 식이 중 불충분한 요오드는 갑상샘종을 유발할 수 있다. 요오드는 또한 현재 핵 의학으로 지칭되는 것에서 그 방사성 동위원소가 이용된 초기 원소의 하나이다. 가장 흔한 안정한 형태의 요오드는 원자 번호 53 (양성자) 및 127의 질량수 (53 양성자 + 74 중성자)를 갖는다. 그 핵은 "정확한" 수의 중성자를 갖기 때문에, 이는 안정하고, 방사활성이지 않다. 덜 안정한 형태의 요오드 또한 53 양성자를 가지나, 4개의 추가 중성자를 가지고, 총 원자 중량은 131 (53 양성자 및 78 중성자)이다. 핵에서 "너무 많은" 중성자를 가지며, 이는 불안정하고 방사활성이며, 8일의 반감기를 갖는다. 이는 화학적으로 요오드로 행동하기 때문에, 체내를 통하여 이동하고, 안정한 형태의 요오드와 같이 갑상선샘에 국재화한다. 그러나, 방사활성으로 인하여, 그 존재는 검출가능하다. 결과적으로, 요오드-131은 초기 방사활성 추적자의 하나가 되었다.

진단 방사선제약

핵 의학에서 진단 기술은 체내로부터 감마-선을 방출하는 방사활성 추적자를 이용한다. 이들 추적자는 일반적으로 조사되는 특이적 생리적 과정을 허용하는 화합물에 연결된 단기 생존 동위원소이다. 이들은 주사, 흡입 또는 경구로 투여될 수 있다. 첫번째 유형은 단일 양성자가 많은 다양한 각도로 기관을 조망할 수 있 는 감마 카메라에 의해 검출되는 경우이다. 카메라는 방사성이 방출되는 포인트로부터 영상을 구성하고, 상기 영상은 컴퓨터에 의해 향상되고 비정상적 상태의 징후에 대하여 모니터 상에서 의사에 의해 관찰된다.

보다 근래의 발전은 사이클로트론에서 생성되는 동위원소를 이용한 보다 정밀하고 세밀한 기술인 양전자 방출 단층촬영술(PET)이다. 양전자를 방출하는 방사성핵종이 통상적으로 주사에 의해 도입되고, 표적 조직에 축적된다. 분해됨에 따라, 이는 양전자를 방출하고, 이는 근접 전자와 신속하게 결합하여 대향하는 방향으로 2개의 확인가능한 감마선의 동시 방출을 일으킨다. 이들은 PET 카메라에 의해 검출되고, 이들의 기원을 매우 정밀히 나타낸다. 대부분의 암을 검출하고 평가하기 위한 가장 정확한 비침윤적 방법인 것임이 증명되었기 때문에, PET의 가장 중요한 의학적 역할은 추적자로 불소-18을 이용한 종양학이다. 이는 또한 심장 및 뇌 영상화에 이용된다.

체내에서 방사성원의 위치를 정하는 능력은 핵 의학 영상화 및 다른 영상화 기술(예를 들면, x-선) 간에 근본적 차이를 나타낸다. 기술된 각 방법에 의한 감마 영상화는 체내에서 방사성 동위원소의 위치 및 농도를 보여준다. 동위원소가 기관에 부분적으로 유입되거나 (콜드 스팟), 또는 과량 유입되는 경우 (핫 스팟) 기관 기능이상을 나타내는 것일 수 있다. 일련의 영상을 일정 기간에 걸쳐 수집하는 경우, 비통상적 패턴 또는 속도의 동위원소 이동은 기관에서 기능이상을 나타낼 수 있다.

x-선 기술과 비교한 핵 영상의 독특한 잇점은 골 및 연조직 양자 모두가 매 우 성공적으로 영상화될 수 있다는 것이다. 이는 선진국들에서 통상적인 이용을 일으키고, 이들 선진국들에서 상기 시험을 받는 것이 가능한 사람이 약 2명 중 1명이고 증가하고 있다.

체내 모든 기관은 화학적 관점에서 상이하게 행동한다. 의사 및 화학자들은 특이적 기관에 의해 흡수되는 다수의 화합물을 확인하였다. 예를 들면, 갑상선은 요오드를 섭취하고, 뇌는 다량의 글로코스를 소비하는 등이다. 이러한 지식에 기초하여, 방사성약리학자는 다양한 방사성 동위원소는 생물학적으로 활성인 성분에 부착할 수 있다. 이들 성분의 하나의 방사활성 형태가 인체로 들어가면, 이는 정상적인 생물학적 과정에 혼입되고, 통상적 방식으로 배설된다.

진단 방사선제약는 뇌로의 혈류, 간, 폐, 심장 또는 신장의 기능을 검사하고, 골 성장을 평가하며, 다른 진단 과정을 확인하기 위하여 이용되어 왔다. 다른 중요한 용도는 수술의 효과를 예측하고 치료시부터의 변화를 평가하는 것이다.

진단을 위하여 이용되는 방사성 동위원소는 체내로부터 벗어나기 충분한 에너지의 감마선을 방출하여야 하고, 영상화가 완료된 후 곧 분해되어 버리기에 충분히 짧은 반감기를 가져야 한다. 의약에서 가장 널리 이용되는 방사성 동위원소는 테크네튬-99m이고, 이는 모든 핵 의학 과정의 일부 80%에서 적용된다. 이는 인공적으로 제조된 원소 테크네튬의 동위원소이고, 핵 의학 스캔에 가장 이상적 특성을 갖는다.

방사성제약 화합물의 제조

방사성제약 화합물은 방사능동위원소, 산화제 및 관능기화된 중합체 결합된 보조기를 혼합하여 보조기로부터 제조할 수 있다. 산화제는 아세트산존재 또는 부재하의 에탄올/물 중의 클로르아민-T, 메탄올 중의 N-클로로숙신이미드와 아세트산, 클로로포름 중의 tert-부틸히드로퍼옥시드와 아세트산, 요오드젠과 인산 완충용액, 또는 메탄올 중의 아세트산 존재 또는 부재하의 요오드비드일 수 있다. 아울러, 산화제는 디클로르아민-T, 클로르아민-B, 과산(예를 들어, 과산화아세트산 또는 과산화벤조산), 또는 1,3,4,6-테트라클로로-3α,6α-디페닐글리코루릴일 수 있다. 다양한 방사성동위원소를 본원발명에서 사용할 수 있다. 본원발명에 사용될 수 있는 대표적인 방사성동위원소의 예는 불소, 탄소, 브롬, 아스타틴 또는 요오드의 방사성동위원소를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 방사성동위원소는 ¹⁸F, ¹¹C, ⁷⁶Br, ²¹¹At, ¹²³I, ¹³¹I 또는 ¹²⁵I이다. 다양한 방사성동위원소가 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

본원발명의 방법은 신속하고 깨끗한 반응이라는 장점을 유지하면서도 정제 문제에 대한 해결책을 제공한다. 본원발명의 불용성 중합체 결합된 화합물을 방사성동위원소 및 산화제로 처리하면 방사능표지된 화합물을 용액 중으로 방출하면서, 임의의 과량의 전구체 및 불용성의 중합체 부산물을 여과에 의해 제거할 수 있다. 따라서, 간단하고 신속한 여과는 화학적으로 순수한 물질을 생성할 것이다. 특정 실시태양에서, 이 방법으로 형성된 방사성제약 화합물은 담체가 첨가되지 않은 수준에서 생성될 수 있고, 방사성동위원소 공급원만큼이나 높은 비방사능을 가질 것이다. 이 방법은 생물학적 시스템, 예를 들어, 인체에서 수용체 특이성에 요구되 는 높은 비방사능의 방사성제약 화합물을 생성할 수 있었다.

조합 라이브러리

본원발명의 방법 및 화합물은 제약, 농약 또는 기타 생물학적 또는 의약적으로 관련된 활성 또는 물질 관련된 성질의 스크리닝을 위한 화합물의 조합 라이브러리를 생성하는데 유용하다. 본원발명의 목적을 위한 조합 라이브러리는 목적한 성질에 대해서 함께 스크리닝될 수 있는 화학적으로 관련된 화합물의 혼합물이고, 상기 라이브러리는 용액 중에 있거나 또는 고상 지지체에 공유결합 연결된 것일 수 있다. 단일 반응계에서 다수의 관련된 화합물의 제조는 수행되어야 하는 스크리닝 프로세스의 수를 크게 감소시키고, 단순화한다. 적절한 생물학적, 제약학적, 농약적 또는 물리적 성질의 스크리닝은 통상의 방법으로 수행될 수 있다.

라이브러리에서의 다양성은 다양한 수준으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 조합 방법에서 사용되는 물질은 코아 아릴 또는 알케닐 잔기 측면에서(예를 들어, 환 구조 측면에서의 변화) 다양할 수 있고(또는), 다른 치환기 측면에서 다양할 수 있다.

작은 유기 분자의 조합 라이브러리를 생성하기 위해 사용할 수 있는 다양한 기술이 당업계에 존재한다. 예를 들어, 문헌[Blondelle 등 (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; Affymax 미국 특허 제5,359,115호 및 제5,362,899호: Ellman 미국 특허 제5,288,514호: Still 등 PCT 공개공보 WO 제94/08051호; Chen 등 (1994) JACS 116:2661: Kerr 등 (1993) JACS 115:252; PCT 공개공보 W0 제92/10092, W0 제93/09668 및 W0 제91/07087호; 및 Lerner 등 PCT 공개공보 W0 제93/20242호] 참조. 따라서, 약 16 내지 1,000,000 또는 그 이상의 다이버소머(diversomer)를 가진 다양한 라이브러리를 합성할 수 있고, 특정 활성 또는 성질에 대해 스크리닝할 수 있다.

예시적인 실시태양에서, 치환된 다이버소머의 라이브러리가 스틸(Still) 등의 PCT 공개공보 WO 제94/08051호에 기술된 기술에 적응된 해당 반응, 예를 들어, 가수분해가능하거나 또는 광분해가능한 기에 의해 중합체 비드에의 연결을 사용하여(예를 들어, 기질의 한 위치에 놓임) 합성될 수 있다. 스틸 등의 기술에 따르면, 라이브러리는 한 세트의 비드 상에서 합성되고, 각각의 비드는 비드 상의 특정 다이버소머를 식별하는 한 세트의 태그를 포함한다. 효소 억제제를 발견하는데 특히 적합한 실시태양에서, 비드는 투과성 막의 표면 상에 분산 배치될 수 있고, 다이버소머는 비드 링커의 분해에 의해 비드로부터 방출된다. 각각의 비드 유래의 다이버소머는 막을 가로질러 분석 대역으로 확산되고, 여기서, 효소 분석과 상호작용한다. 다수의 조합 방법론의 구체적인 기술을 하기에 기술한다.

직접 특성화

조합 화학 분야의 경향은 예를 들어, 펨토몰 이하의 양의 화합물을 특성분석하고, 조합 라이브러리로부터 선택된 화합물의 화학적 구성을 직접적으로 결정하는데 사용될 수 있는 질량분석법(MS)과 같은 기술의 감도를 활용하는 것이 증가되고 있다. 예를 들어, 라이브러리가 불용성 지지체 매트릭스 상에 제공되는 경우, 화합물의 개별 집단을 먼저 지지체로부터 방출시키고, MS로 특성분석할 수 있다. 다른 실시태양에서, MS 샘플 제조 기술의 일부로, 매트릭스로부터 화합물을 방출시키 기 위해(특히 화합물을 매트릭스 상에 테이터링(tether) 하도록 처음에 불안정한 결합이 사용되었을 경우) MALDI와 같은 MS 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 라이브러리로부터 선택된 비드는 다이버소머를 매트릭스로부터 방출시키기고, MS 분석을 위해 다이버소머를 이온화하기 위해서 MALDI 단계에서 방사선 조사될 수 있다.

멀티핀 합성

본 발명의 방법의 라이브러리는 멀티핀 라이브러리 포맷을 가질 수 있다. 간단히 말해, 게이슨(Geysen)과 그 동료들(Geysen 등 (1984) PNAS 81:3398-4002)는 마이크로역가 플레이트 포맷 중에 배열된 폴리아크릴산-격자형 폴리에틸렌 핀 상에 병렬 합성으로 화합물 라이브러리를 생성하는 방법을 소개하고 있다. 게이슨의 기술은 멀티핀 방법을 사용하여 한 주 당 수천개의 화합물을 합성하고 스크린하는데 사용할 수 있고, 테이터링된 화합물들은 다수의 분석에서 재사용될 수 있다. 합성 후 정제 평가 및 추가 평가를 위해 화합물이 지지체로부터 절단될 수 있도록, 적절한 링커 잔기를 부착할 수도 있다(문헌 [Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31: 5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197:168-177; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:6163-6166] 참조)

분류-커플링-재조합

다른 실시태양에서, 화합물의 다양한 라이브러리가 분류-커플링-재조합 방법을 사용하여 한 세트의 비드 상에 제공될 수 있다(Houghten (1985) PNAS 82:5131-5135; 및 미국 특허 제4,631,211호; 제5,440,016호; 제5,480,971호 참조). 간단히 말해, 그 명칭이 암시하듯이, 중첩도(degeneracy)가 라이브러리에 도입되는 각각의 합성 단계에서, 비드는 라이브러리의 특정 위치에 첨가되어야 하는 상이한 다수의 치환기에 대응하는 각각의 기 중으로 분류되고, 상이한 치환기들이 각각의 반응 중에서 커플링되고, 비드는 다음 반복 단계를 위한 하나의 풀(pool)로 재조합된다.

한 실시태양에서, 분류-커플링-재조합 방법은 호튼(Houghten)에 의해 최초로 개발된, 화합물 합성이 다공성 폴리프로필렌 백 내에서 봉인된 수지 상에서 일어나는, 소위 "티 백(tea bag)" 방법에 유사한 방법을 사용하여 수행될 수 있다(Houghten et al., (1986) PNAS 82:5131-5135). 적절한 반응 용액 중에서 백을 위치시켜서, 화합물을 함유하는 수지에 치환기를 커플링시키는데, 수지 세척 및 탈보호와 같은 모든 일반적인 단계는 한 반응 용기에서 동시에 수행된다. 합성의 마지막 단계에서, 각각의 백은 단일 화합물을 함유한다.

광 지시된, 공간적으로 위치 추적이 가능한 병렬 화합물 합성에 의한 조합 라이브러리

화합물의 식별이 합성 중 그 위치로 주어지는 조합 합성 계획은 공간적으로 위치 추적이 가능한 합성으로 불린다. 한 실시태양에서, 조합 프로세스는 고상 지지체 상의 특정 위치에 화학 물질을 첨가하는 것을 조절함으로써 수행된다(Dower et al. (1991) Annu Rep Med Chem 26:271-280; Fodor, S.P.A. (1991) Science 251: 767; Pirrung et al. (1992) 미국 특허 제5,143,854호; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol 12:19-26). 사진평판의 공간적 해상력은 소형화를 가능하게 한다. 이 기술은 광불안정한 보호기를 사용한 보호/탈보호 반응을 사용하여 수행될 수 있다.

이 기술의 핵심 포인트는 문헌[Gallop et al. (1994) J Med Chem 37: 1233-1251]에 설명되어 있다. 니트로베라트릴옥시카르보닐(NVOC) 보호된 광불안정 아미노 링커 또는 다른 광불안정 링커의 공유 결합을 통해 결합시키기 위해 합성 기질을 준비한다. 결합을 위한 합성 기질의 특정 부분을 선택적으로 활성화시키기 위해 빛을 사용한다. 빛으로 광불안정 보호기를 제거하면(탈보호하면) 선택된 부분이 활성화된다. 활성화 후, 아미노산 유사체(각각은 아미노 말단에 광불안정 보호기를 가지고 있음)의 첫번째 세트는 전체 표면에 노출된다. 결합은 이전 단계에서 빛이 접근한 곳에서만 일어난다. 반응을 종료하고, 플레이트를 세척하고, 제2 마스크를 통해 기질에 다시 조사하여 보호된 제2 빌딩 블록과 반응하기 위한 다른 부분을 활성화시킨다. 마스크의 패턴과 반응물의 순서에 따라 생성물 및 그 위치가 정해진다. 이 과정은 포토리쏘그래피 기술을 이용하기 때문에 합성될 수 있는 화합물은 수는 적절한 해상도로 접근될 수 있는 합성 자리의 수에 의해서만 제한된다. 각 화합물의 위치는 정확하게 알려져 있고, 따라서 다른 분자들과의 상호작용은 직접 평가할 수 있다.

광유도 화학 합성(light-directed chemical synthesis)에서, 생성물은 조사 패턴 및 반응물의 투입 순서에 따라 달라진다. 리쏘그래피 패턴을 변화시킴으로써 많은 다양한 세트의 시험 화합물들을 동시에 합성할 수 있고, 이러한 특징은 많은 다른 마스크 전략을 세울 수 있게 한다.

코딩된 컴비네이션 라이브러리

또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 코딩된 태그 시스템와 함께 제공된 화합물 라이브러리를 이용한다. 컴비네이션 라이브러리로부터 활성 화합물들을 동정하는 최근의 진보된 기술은 비드가 수행한 반응 단계와 이로부터 비드가 지니고 있는 구조를 추론적으로 특유하게 코딩하는 태그를 사용하는 화학 인덱스 시스템을 사용한다. 개념적으로, 이러한 접근은 활성이 발현된 펩티드로부터 유래하는 파지 디스플레이 라이브러리와 비슷하지만, 활성 펩티드의 구조는 대응하는 유전자 DNA 서열로부터 추론된다. 합성 컴비네이션 라이브러리의 첫번째 코딩은 DNA를 코드로서 사용하였다. 서열화가능한 바이오 올리고머(예를 들면, 올리고뉴클레오티드 및 펩티드)로 코딩하는 것, 그리고 추가의 서열화불가능한 태그로 바이너리 코팅하는 것을 포함한 다양한 다른 형태의 코딩이 알려져 있다.

서열화가능한 바이오 올리고머를 사용한 태그

컴비네이션 합성 라이브러리를 코딩하기 위해 올리고뉴클레오티드를 사용하는 원리는 1992년에 문헌[Brenner et al. (1992) PNAS89 : 5381-5383]에 기재되었고, 이러한 라이브러리의 예는 다음해에 소개되었다(문헌[Needles et al. (1993) PNAS 90: 10700-10704] 참고). Arg, Gln, Phe, Lys, Val, D-Val 및 Thr(세글자 아미노산 코드; 이들은 각각 특정 디뉴클레오티드(TA, TC, CT, AT, TT, CA 및 AC)에 의해 코딩된 것임)의 모든 조합으로 구성된 명목상 7⁷(=823,543) 펩티드 컴비네이션 라이브러리는 고체 지지체 상에서 펩티드와 올리고뉴클레오티드 합성을 번갈아 가며 행하여 만들었다. 이 작업에서, 올리고뉴클레오티드 합성을 위한 보호된 OH기 와 펩티드 합성을 위한 보호된 NH₂기를 생성하는 반응물들(여기서는 1:20의 비율)과 함께 비드를 동시에 예비배양하여 비드 상에 있는 아민 연결 작용기를 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드 합성으로 특이적으로 분화시켰다. 완결이 되었을 때, 태그는 각각 69량체로 이루어져 있었고, 이것의 14 단위가 코드를 수행했다. 비드가 결합된 라이브러리는 형광으로 표지한 항체와 함께 배양하였고, 형광-활성화된 세포 소팅(FACS)으로 형광을 발하는 결합된 항체를 함유하는 비드를 수확하였다. DNA 태그는 PCR로 증폭하고 서열화하고, 예상 펩티드를 합성하였다. 이러한 기술에 따라, 본 방법에 사용하기 위해 화합물 라이브러리를 유도할 수 있다. 본 방법에서 태그의 올리고뉴클레오티드 서열은 특정 비드가 수행한 일련의 조합 반응을 동정하고, 이에 의해 비드 상에 있는 화합물을 동정한다.

올리고뉴클레오티드 태그의 사용은 예민한 태그 분석을 정밀하게 수행할 수 있게 한다. 그렇다 하더라도, 상기 방법은 태그와 라이브러리 구성원의 공합성을 번갈아가며 하기 위해 필요한 보호기의 직교 세트(orthogonal set)를 신중히 선택할 필요가 있다. 또한, 태그, 특히 포스페이트 및 슈거 아노머 결합의 화학적 불안정성은 비올리고머 라이브러리의 합성을 위해 채용될 수 있는 반응물 및 조건의 선택에 제한을 가할 수 있다. 어떤 실시 형태에서는, 라이브러리는 분석을 위한 시험 화합물 라이브러리 구성원을 선택적으로 분리시키는 링커를 사용한다.

펩티드는 또한 컴비네이션 라이브러리를 위한 태그 분자로 사용된다. 2개의 시험적인 접근이 선행 문헌에 기재되어 있는데, 둘 다 고체 파지(그 위에서 코딩 및 리간드 스트랜드가 번갈아 정밀하게 만들어진다)로 분지된 링커를 사용한다. 첫번째 접근에서(문헌[Kerr JM et al. (1993) J Am Chem Soc 115 :2529-2531]), 코딩 스트랜드를 위해서는 산불안정성 보호를 채택하고 화합물 스트랜드를 위해서는 염기불안정 보호를 채택하여 합성에서의 직교성을 달성한다.

다른 접근에서(문헌[Nikolaiev et al. (1993)Pept Res 6:161-170]), 분지된 링커를 사용하여 코딩 단위와 시험 화합물이 수지 상의 같은 작용기에 결합될 수 있게 한다. 한 실시 형태에서, 분절가능한 링커를 분절점과 비드 사이에 두어서 분절이 코드 및 화합물을 모두 함유하는 분자를 방출하게 한다(문헌[Ptek et al.(1991) Tetrahedron Lett 32:3891-3894]). 다른 실시 형태에서, 코드는 남기고 시험 화합물만 비드로부터 선택적으로 분리되도록 분절가능한 링커를 위치시킬 수도 있다. 이 마지막 구조는 특히 유익한데, 왜냐하면 이것은 코딩기를 간섭할 가능성 없이 시험 화합물을 선별할 수 있게 해 주기 때문이다. 펩티드 라이브러리 구성원과 이에 상응하는 태그를 독립적으로 분절 및 서열화하는 선행 기술들의 예는 태그가 펩티드 구조를 정확하게 예측할 수 있다는 것을 확인시켜 주었다.

서열화가능하지않은 태그: 바이너리 코딩

시험 화합물 라이브러리를 코딩하기 위한 다른 형태는 바이너리 코드로 사용되는 서열화가능하지않은 일렉트로포릭 태그 분자를 사용한다(문헌[Ohlmeyer et al. (1993) PNAS 90: 10922-10926]). 태그의 예는 전자 포획 기체 크로마토그래피(ECGC)로 펨토몰 수준 이하까지 트리메틸실릴 에테르로서 탐지할 수 있는 할로방향족 알킬 에테르이다. 알킬 사슬의 길이 및 방향족 할라이드 치환기의 성질 및 위 치를 변화시킴으로써 이러한 태그를 40개 이상 합성할 수 있다. 이것은 이론적으로 2⁴⁰(예를 들면, 10¹² 이상)개의 상이한 분자를 코딩할 수 있다. 원 보고서(상기 문헌[Ohlmeyer et al.])에서, 태그는 광분절가능한 o-니트로벤질 링커를 통해 펩티드 라이브러리의 가용 아민기의 약 1%에 결합되었다. 이 접근은 펩티드 유사 또는 다른 아민 함유 분자의 컴비네이션 라이브러리를 준비할 때 편리하다. 그러나 실질적으로 모든 컴비네이션 라이브러리를 코딩할 수 있는 보다 다용도인 시스템이 개발되었다. 여기서, 화합물은 광분절가능한 링커를 통해 고체 지지체에 결합되고 태그는 비드 매트릭스에 카르벤을 삽입함으로써 카테콜 에테르 링커를 통해 결합된다(문헌[Nestler et al. (1994) J Org Chem 59: 4723-4724]). 이 직교성 결합 전략은 분석을 위한 라이브러리 구성원을 용액 중에서 선택적으로 분리할 수 있게 하고, 태그 세트를 산화적으로 분리시킨 후 ECGC로 디코딩할 수 있게 한다.

당업계의 몇몇 아미드-결합된 라이브러리는 엘렉트로포릭 태그가 아민기에 부착된 이원성 코딩을 이용하지만, 상기 태그를 비드 매트릭스에 직접 부착하면, 코딩된 복합 라이브러리에서 제조될 수 있는 구조에 훨씬 더 큰 다양성이 제공된다. 이렇게 부착될 경우, 태그 및 그의 링커는 비드 매트릭스 자체만큼 거의 비반응성이다. 엘렉트로포릭 태그가 고체 상에 직접 부착된 두 개의 이원성-코딩된 복합 라이브러리가 보고되었으며(Ohlmeyer et al. (1995) PNAS 92:6027-6031), 본 발명의 화합물 라이브러리를 생성하기 위한 안내를 제공한다. 라이브러리 둘 다는, 라이브러리 부원이 광분해성 링커에 의해 고체 지지체에 결합되고 태그가 격렬한 산화에 의해서만 절단가능한 링커를 통해 부착된 직각 부착 전략을 사용하여 제작되었다. 상기 라이브러리 부원은 고체 지지체로부터 반복적으로 부분 광용출될 수 있으므로, 라이브러리 부원은 복수의 분석에서 이용될 수 있다. 연속적인 광용출은 또한 매우 높은 처리의 반복 스크리닝 전략을 허용한다: 첫째, 복수의 비드를 96-웰 미량 역가판에 놓는다; 둘째, 화합물을 부분적으로 탈착시켜 분석판에 옮긴다; 셋째, 금속 결합 분석으로 활성 웰을 확인한다; 넷째, 상응하는 비드를 단독으로 새로운 미량 역가판에 재배열한다; 다섯째, 단일 활성 화합물을 확인한다; 여섯째, 구조를 해독한다.

키트

본 발명은, 본 발명의 전구체 화합물이 본원에 기재된 방법에 따라 영상 또는 치료를 위한 목적하는 방사성표지 화합물을 제공하도록 사용되는 키트를 제공한다. 키트는 상기 기재된 1종 이상의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체(예, 무균 생리식염수 또는 인간 혈청 알부민)와 함께 포함한다. 계면활성제, 묽은 알코올, 탄수화물, 보조 분자 등과 같은 기타 물질도 본 발명의 이 실시태양에 따라 담체로 사용될 수 있다. 물론, 본 발명의 키트는 주사기, 수칙, 완충액, 환원제, 반응 용기 등과 같은, 그의 사용을 용이하게 할 수 있는 다른 물품도 함유할 수 있다.

한 실시태양에서, 진단 또는 영상 용도를 위해, 키트는 산화제 또는 산화 물질, 및 약 1 내지 약 30 mCi의 상기 기재된 방사선핵종-표지된 영상화 물질을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 다른 실시태양에서, 치료 용도를 위 해, 키트는 산화제 또는 산화 물질, 및 약 10 내지 약 5000 mCi의 상기 기재된 방사선핵종-표지된 영상화 물질을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 본 발명의 화합물 및 담체는 용액 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 키트의 본 발명의 화합물 및 담체가 동결건조된 형태일 경우, 상기 키트는 물, 식염수, 완충 식염수 등과 같은, 무균의 생리학적으로 허용가능한 재구성 매질을 함유할 수 있다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 키트는 여분의 전구체 화합물 또는 불용성 중합성 부생성물을 제거하기 위해 필터 또는 여과 장치를 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 키트는 킬레이트제와 공유 또는 비공유적으로 조합된 전구체 화합물; 만니톨, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 주석산염 등과 같은 보조 분자; 및 SnCl₂, Na 디티오니트 또는 주석 주석산염과 같은 환원제를 제공하거나 함유할 수 있다. 전구체 화합물/킬레이트제 및 보조 물질은 키트의 별개 성분으로 존재하거나, 단일 키트 성분으로 조합될 수 있다. 비표지 전구체 화합물/킬레이트제, 보조 물질 및 환원제는 용액 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있고, 이들 키트 성분은 NaCl, 규산염, 인산염 완충액, 아스코르브산, 겐티신산 등과 같은 안정제를 함유할 수 있다. 키트 성분의 부가의 안정화는, 예를 들어 환원제를 산화저항성 형태로 제공함으로써 제공될 수 있다.

정의

용어 "항체"는 폴리펩티드 사슬로 구성된 분자를 포함한다. 이것은 항체 단 편 및 항원 결합 도메인 단편, 단클론 항체 및 면역글로불린을 포함한다.

용어 "뉴클레오티드" 및 "뉴클레오시드"는 퓨린 또는 피리미딘의 염기 성분을 갖는 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드를 포함한다. 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드의 예는 아데노신, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘, 데옥시티미딘, 아데닐레이트, 구아닐레이트, 시티딜레이트, 우리딜레이트, 데옥시아데닐레이트, 데옥시구아닐레이트, 데옥시시티딜레이트 및 티미딜레이트를 포함한다.

중합체는, 그 구조가, 실제로 또는 개념상 낮은 상대 분자량의 분자로부터 유래된 단위의 복수의 반복을 포함하는 임의의 비교적 고 분자량의 분자이다. 더 큰 분자의 일부인 중합체는 당해 분자의 다른 관능기의 임의의 반응성에 비교적 비활성이다. 불용성 중합체는 여과에 의해 제거되거나 분리될 수 있다.

용어 "펩티드"는, 단량체가 아미드 결합을 통해 함께 연결된 아미노산(보통 알파-아미노산)인 올리고머를 말한다. 펩티드는 2개 이상의 아미노산 단량체 길이이지만, 더 자주 5 내지 10개 아미노산 길이이고, 훨씬 더 길 수 있으며(즉, 20개 이하의 아미노산 또는 그 이상), 20개의 아미노산보다 더 긴 펩티드가 고려된다. 펩티드는 펩티드 호르몬, 펩티드 유사작용 물질, 구조적으로 제한된 펩티드 및 펩티드 유사체를 포함한다.

용어 "단백질"은 당업계에 잘 알려져 있으며, 보통 일정 생물학적 기능을 갖는 매우 큰 폴리펩티드, 또는 동종 또는 이종 폴리펩티드가 결합된 세트를 말한다. 본 발명의 목적상, 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 대개 상호교환가능하다.

용어 "동위원소적으로 순수한"은 원소, 화합물 또는 조성물이 다른 동위원소에 대해 더 큰 비율의 하나의 동위원소를 함유하는 것을 의미한다. 어떤 실시태양에서, 원소, 화합물 또는 조성물은 약 40%, 50% 또는 60% 넘게 동위원소적으로 순수하다. 바람직한 실시태양에서, 원소, 화합물 또는 조성물은 약 70%, 80% 또는 90% 넘게 동위원소적으로 순수하다. 더 바람직한 실시태양에서, 원소, 화합물 또는 조성물은 약 95%, 98% 또는 99% 넘게 동위원소적으로 순수하다.

일반적으로, 아미노산 및 보호기를 나타내기 위해 본원에서 사용된 약어는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회의 권고사항에 기초한다(Biochemistry (1972) 11: 1726-1732 참고). 예를 들어, Met, Ile, Leu, Ala 및 Gly는 각각 메티오닌, 이소류신, 류신, 알라닌 및 글리신 "잔기"를 나타낸다. 대부분, 본원에서 사용된 아미노산은 단백질에서 발견되는 천연 아미노산, 또는 아미노 및 카르복실기를 함유하는 상기 아미노산의 천연 동화 또는 대사 생성물이다. 특히 바람직한 아미노산 측쇄는 글리신, 알라닌, 발린, 시스테인, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 아스파라긴, 라이신, 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, 및 펩티딜글리칸 박테리아 세포벽의 구성성분으로 확인된 아미노산 및 아미노산 유사체로부터 선택된 측쇄를 포함한다.

용어 아미노산은 본원에서 지칭된 임의의 특정 아미노산의 유사체, 유도체 및 동류물 뿐만 아니라, C-말단 또는 N-말단 보호된 아미노산 유도체(예, N-말단 또는 C-말단 보호기로 변형된 것)를 추가로 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 고리 화를 위한 카르복실, 아미노 또는 다른 반응성 전구체 관능기를 여전히 제공하면서 측쇄가 연장되거나 단축된 아미노산 유사체, 및 적당한 관능기를 함유하는 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체의 사용을 고려한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 시아노알라닌, 카나바닌, 덴콜산, 노르류신, 3-포스포세린, 호모세린, 디히드록시-페닐알라닌, 5-히드록시트립토판, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 디아미노피멜산, 오르니틴 또는 디아미노부티르산과 같은 아미노산 유사체를 포함할 수 있다. 본원에 적합한 측쇄를 갖는 다른 천연 아미노산 대사체 또는 전구체는 당업자에 의해 인식될 것이며, 본 발명의 범위에 포함된다.

"방사성표지"는 육안으로 또는 적절한 기술, 예를 들면 양전자 단층 촬영(PET), 단광자 단층 촬영(SPECT) 또는 자기공명영상(MRI)을 사용하여 검출될 수 있는 검출가능한 영상을 발생시킬 수 있는 분자를 말한다. 특정 예시적 표지는 방사성핵종, 또는 원소의 방사성 동위원소이다. 방사성핵종의 예는 ¹²³I, ^99mTc, ¹⁸F, ⁶⁸Ga, ⁶²Cu, ¹¹¹In, ¹³¹I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁹⁰Y, ²¹²Bi, ⁸⁹Sr, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ¹¹C, ²⁰⁶At, ²⁰⁸At, ²¹¹At, ²¹⁵At, ²¹⁷At, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ⁷⁸Br, ⁸⁰Br, ⁸²Br, 및 ⁷⁶Br을 포함한다. 자기공명영상(MRI)를 얻기에 적합한 추가적 표지는 홀스핀 원자 및 자유 라디칼(예를 들면, 철, 란탄족원소 및 가돌리늄) 및 조영제(예를 들면, 킬레이트화된 DTPA 망간)을 포함한다.

"고체 지지체"라는 용어는 링커의 존재 또는 부재 하에, 라이브러리 구성원이나 시약이 부착될 수 있어서 예를 들면 여과, 원심분리에 의해 예를 들면 과량의 시약, 가용성 반응 부산물 또는 용매로부터 용이하게 분리될 수 있게 하는 불용성, 관능화, 중합체 재료를 포함한다.

"OMEM"이라는 용어는 메톡시에톡시메틸기에 결합된 산소 원자를 말한다.

본원에 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 원소의 원자를 의미한다. 예시적 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이다.

"전자흡인기"라는 용어는 당해 기술분야에 인식되어 있고, 치환체가 이웃 원자로부터 원자가 전자를 끌어당기는 경향을 의미하고, 즉, 그 치환체가 이웃 원자에 대하여 전기음성도가 큰 것을 의미한다. 전자 흡인 능력의 수준의 정량화는 하메트(Hammett) 시그마(σ) 상수에 의해 주어진다. 이 주지된 상수는 많은 문헌, 예를 들면, 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259]에 기재되어 있다. 하메트 상수 값은 일반적으로 전자 공여기에 대해서는 음수이고(NH₂에 대한 σ[P] = -0.66) 전자 흡인기에 대해서는 양수이고(니트로기에 대한 σ[P] = 0.78), σ[P]는 파라 치환을 의미한다. 예시적 전자 흡인기는 니트로, 아실, 포르밀, 술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 염소 등을 포함한다. 예시적 전자 공여기는 아미노, 메톡시 등을 포함한다.

"알킬"이라는 용어는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(알리시클릭)기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족기의 라디칼을 말한다. 한 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격에 30개 이 하의 탄소 원자를 갖고(예를 들면, 직쇄에 대해서는 C₁-C₃₀, 분지쇄에 대해서는 C₃-C₃₀), 다른 실시태양에서는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 예시적 시클로알킬은 고리 구조 내에 3-10 개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시태양에서는 고리 구조 내에 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는다.

탄소의 수에 대해 달리 명시하지 않는다면, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의 된 바와 같으나 1 내지 10 개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미하고, 한 실시태양에서는 그 골격 구조에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"도 유사한 사슬 길이를 갖는다. 한 실시태양에서, 알킬기는 저급 알킬이다. 한 실시태양에서, 본원에서 알킬로 지칭된 치환체는 저급 알킬이다.

본원에 사용된 "아르알킬"이라는 용어는 아릴기(예를 들면, 방향족 또는 헤테로 방향족기)로 치환된 알킬기를 말한다.

"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 상기 알킬과 길이 및 가능한 치환의 면에서 유사하나 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 말한다.

본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는 0 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-고리 방향족기, 예를 들면 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조 내에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"이라고 불릴 수도 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에 상기한 바와 같은 치환체, 예를 들면 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이티, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수 있다. 또한 "아릴"이라는 용어는 두 인접한 고리(이 고리는 "접합된 고리"임)에 둘 이상의 탄소가 공유되는 두 개 이상의 시클릭 고리를 갖고, 여기서 고리 중 하나 이상이 방향족이고 예를 들면 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴일 수 있는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다.

용어 오르토, 메타 및 페라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들면 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 고리 구조가 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 말한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들면 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페노크사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀 린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피피레딘, 피페라진, 포르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들면 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에 상기한 바와 같은 치환체, 예를 들면 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이티, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수 있다.

"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"라는 용어는 둘 이상의 탄소가 두 개의 이웃하는 고리(예를 들면 고리는 "접합된 고리"임)에 공유되는 2 개 이상의 고리(예를 들면, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴)를 말한다. 이웃하지 않는 원자를 통해 연결된 고리는 "브리지된" 고리라고 불린다. 폴리사이클의 각 고리는 상기한 바와 같은 치환체, 예를 들면 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이티, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "카르보사이클"이라는 용어는 고리의 각 원자가 탄소인 방향 족 또는 비-방향족 고리를 말한다.

본원에 사용될 때 "니트로"라는 용어는 -NO₂를 의미하고, "할로겐"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭하고, "술프히드릴"이라는 용어는 -SH를 의미하고, "히드록실"이라는 용어는 -OH를 의미하고, "술포닐"이라는 용어는 -SO₂-를 의미한다.

"아민" 및 "아미노"라는 용어는 당해 기술분야에 인식되어 있으며 비치환 및 치환된 아민 모두, 예를 들면 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 모이티를 말한다:

식 중, R₉, R₁₀ 및 R'₁₀은 각각 독립적으로 원자가 규칙에 의해 허용되는 기를 나타낸다.

"아실아미노"라는 용어는 당해 기술분야에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 모이티를 말한다:

여기서, R₉는 상기 정의된 바와 같고, R'₁₁은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)_m-R₈이고, 여기서, m 및 R₈은 상기 정의된 바와 같다.

"아미도"라는 용어는 아미노-치환 카르보닐로서 당업계에 알려져 있고, 하기 식에 의해 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:

여기서, R₉, R₁₀은 상기 정의된 바와 같다. 일 실시태양에서, 아미드는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 수 있다.

"알킬티오"라는 용어는 상기 정의된 알킬기에 황 라디칼이 부착되어 있는 것을 말한다. 바람직한 실시태양에서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH₂)_m-R₈중의 하나를 나타내고, 여기서, m 및 R₈은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.

"카르보닐"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며, 하기 식에 의해 나타낼 수 있는 상기 부분을 포함한다:

여기서, X는 단일 결합이거나, 산소 또는 황을 나타내고, R₁₁은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH₂)_m-R₈ 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, R'₁₁은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)_m-R₈을 나타내고, 여기서 m 및 R₈은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이고, R₁₁ 또는 R'₁₁은 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고, R₁₁은 상기 정의된 바와 같은 경우, 부분은 본원에서 카르복실 기로서 언급되고, 특히, R₁₁이 수소인 경우, 상기 식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고, R'₁₁이 수소인 경우, 상기 식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 상기 식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X가 황이고, R₁₁ 또는 R'₁₁이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고, R₁₁이 수소인 경우, 상기 식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고, R'₁₁이 수소인 경우, 상기 식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X가 단일 결합이고, R₁₁이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "케톤"기를 나타낸다. X가 단일 결합이고, R₁₁이 수소인 경우, 상기 식은 "알데히드"기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 "알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 상기 정의된 알킬기에 산소 라디칼이 부착되어 있는 것을 말한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소와 공유결합한 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 만드는 알킬의 치환체가 알콕실이거나 알콕실과 유사하고, 이는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH₂)_m-R₈ 중의 하나로 나타낼 수 있고, 여기서, m 및 R₈은 상기 정의된 바와 같다.

"술포네이트"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:

여기서, R₄₁은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.

"말로네이트"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:

여기서, R⁵⁰은 독립적으로 각 경우에 따라 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고; R⁵¹은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R⁵²는 라디칼, H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

"β-케토에스테르"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:

"α-니트로에스테르"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:

여기서, R⁵⁰은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고; R⁵¹은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R⁵²는 라디칼, H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

"α-시아노에스테르"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다.

"α-포스포노에스테르"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다.

여기서, R⁵⁰은 독립적으로 각 경우에 따라 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고; R⁵¹은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R⁵²는 라디칼, H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

"α-케토포스포네이트"라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 하기 식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다.

트리필, 토실, 메실, 및 노나프릴이라는 용어는 당업계에 알려져 있고, 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 및 노나플루오로부탄술포닐기를 말한다. 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트라는 용어는 당업계에 알려져 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기 및 상기 기를 포함하는 분자를 말한다.

Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms의 약어는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로 메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 당업자에 의해 사용되는 약어의 심화 리스트는 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제1장에 있으며; 상기 리스트는 통상적으로 약어의 표준 리스트(Standard List of Abbreviations)라는 표에 제시되어 있다. 상기 리스트 중의 약어 및 당업자가 통상적으로 사용하는 모든 약어들은 본원에 참고로 삽입된다.

용어 "술페이트"는 당분야에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:

상기 식에서, R₄₁은 상기 정의한 바와 같다.

용어 "술포닐아미노"는 당분야에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:

용어 "술파모일"은 당분야에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 지칭한다:

상기식에서, R₄₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "술폭시도"는 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 지칭한다:

상기식에서, R₄₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.

알케닐 및 알키닐기에 유사한 치환이 일어나서, 예를 들면, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 제공할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 예를 들면 알킬, m, n, 등의 각각의 표현의 정의는 임의의 구조에서 1회 이상 발생하는 경우, 동일한 구조에서 다른 곳에서의 그 정의에 대해 독립적인 것으로 의도된다.

"치환" 또는 "...로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가 전자수에 따른다는 점과 상기 치환이 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거반응 등과 같은 변환을 자발적으로 거치지 않는 안정한 화합물을 제공한다는 암시적 조건을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 의도된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지된 및 비분지된, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들면, 상기 정의한 바와 같은 것들을 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 하나 이상이고 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가 전자를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 수소 치환기 및(또는) 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 어떠한 방식으로도 제한될 의도가 없다.

본원에 사용된 바와 같은 구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 작용기를 원하지 않는 화학적 변환으로부터 보호하는 임시적인 치환기를 의미한다. 그러한 보호기의 예들은 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 보호기 화학 분야는 조사된 바 있다(문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조).

본 발명의 특정 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-에난티오머, 대장이성질체, (D)-이성질체, (L) -이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범위에 들어가는 것으로 고려한다. 추가의 비대 칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 뿐 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

만일, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 에난티오머가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 생성되는 대장이성질체 혼합물이 분리되고 보조기(auxiliary group)가 분열하여 순수한 목적하는 에난티오머가 생성되는 키랄 보조물(chiral auxiliary)에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 별법으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 대장이성질성 염이 형성되고, 이어서 이렇게 형성된 대장이성질체를 당 분야에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단으로 분리한 후, 순수한 에난티오머를 회수할 수 있다.

상기 화합물의 고려되는 균등물은 상기 화합물에 달리 상응하는 화합물 및 상기 화합물과 동일한 일반적 성질(예를 들면, 전구체로서의 기능)을 갖는 화합물(방사선 표지 화합물의 전구체로서 기능하는 화합물의 효율에 불리하게 영향을 미치지 않는 치환기의 하나 이상의 단순 변이가 이루어진 경우)를 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 예를 들면 하기 일반적 반응 도식에서 예시한 방법에 의해 또는 이들의 변경에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 그 자체가 알려진 변이종을 사용할 수도 있으나, 본원에서 언급하지는 않는다.

본 발명의 목적을 위하여, 문헌[the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87], 내부 표지에 따라 화학원소들을 확인하였다.

본 발명의 화합물

본 발명의 한 측면은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

Poly는 중합체를 나타내고,

R¹은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아르알킬을 나타내고,

R²는 -NR⁴R⁵, 포스페이트, 포스파이트, 포스핀, XR⁵, Z, 할라이드, 또는 술포네이트를 나타내고,

X는 O, S, Se, 또는 AsR⁵을 나타내고,

Z는 말로네이트, β-케토에스테르, α-니트로에스테르, α-시아노에스테르, 또는 α-포스포노에스테르, 또는 α-케토포스포네이트를 나타내고; n은 1-15이고,

R³은 각각의 경우 독립적으로 알킬, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고,

R⁴ 및 R⁵는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르 알킬을 나타내거나, -NR⁴R⁵의 경우 R⁴와 R⁵ 사이에 공유결합이 있다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 n이 1-5인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 n이 1인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 알케닐 또는 아릴인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 알케닐인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 -[CR⁸=CR⁸]_w-이며, 여기서 R⁸이 각각의 경우 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고, w이 1, 2, 또는 3인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 -CH=CH-인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 할라이드 또는 술포네이트인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 술포네이트인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R³이 알킬인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R³이 n-부틸인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 -HC=CH-, R³이 알킬, n이 1, 폴리(poly)가 폴리스티렌이고, R²가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 -HC=CH-, R³가 알킬, n이 1, 폴리(poly)가 폴리스티렌이며, R²가 -NR⁴R⁵인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 -NR⁴R⁵ 또는 XR⁵인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 -NR⁴R⁵인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 핵산, 탄수화물 (단량체 또는 중합체), 푸린, 피리미드 또는 아미노산의 아미노기인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 임의로 치환된 1-피페리디닐인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R¹이 -HC=CH-, R³이 알킬, n이 1이고, 상기 중합체가 폴리스티렌이고, R²가 임의로 치환된 1-피페리디닐인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 -XR⁵이고, 여기서 X가 O 또는 S인 화학식 1로 표현된다.

한 실시태양으로, 구조 1의 중합체은 중합체의 복수의 단량체 단위에 잔기 -Sn(R³)₂R¹(CH₂)_nR²로 관능기화된다.

한 실시태양으로, R²는 펩티드의 아미노기이다.

한 실시태양으로, R²는 항체의 아미노기이다.

한 실시태양으로, 폴리(poly)는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리아미드 또는 폴리펩티드이다.

한 실시태양으로, 폴리(poly)는 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무, 또는 폴리(에틸렌-코-프로필렌)이다.

한 실시태양으로, 폴리(poly)는 폴리스티렌이다.

한 실시태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 화학식 2로 표현되는 화학식 1로 표현된다.

상기 식에서, m은 1-8이고; R은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안히드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥시드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)CO₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀ 를 나타내고, 여기서 q는 1-10이고, R₈₀은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내고, R⁶은 각각의 경우 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고, R⁷은 각각의 경우 독립적으로 알킬, 알케 닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타낸다.

특정 태양으로, 본원 발명의 화합물은 R²가 화학식 2로 표현되는 화학식 1로 표현된다.

<화학식 2>

상기 화학식에서, m은 3 또는 4이고, R은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안히드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥시드, 아릴 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)CO₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀ 를 나타내고, 여기서 q는 1-10이고, R⁸⁰은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내고, R⁶은 각각의 경우 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고, R⁷은 각각의 경우 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고 poly는 폴리스티렌을 나타낸다.

중합체-결합 보조기의 제조 방법

본 발명의 또다른 측면은 제1 화합물과 중합체를 조합하여 제1 중합체-결합 화합물을 얻는 단계; 및 상기 제1 중합체-결합 화합물과 제2 화합물을 조합하여 관능화 보조기를 포함하는 제2 중합체-결합 화합물을 얻는 단계 (상기 제2 화합물은 아민, 인산, 포스파이트, 포스핀, 알콜, 페놀, 티올, 알킬셀레니드, 아릴셀레니드, 비스(알킬)아르세니드, 비스(아릴)아르세니드, 말로네이트, 베타-케토에스테르, 알파-니트로에스테르, 알파-시아노에스테르, 알파-포스포노에스테르, 또는 알파-케토포스포네이트, 또는 상기로부터 유래된 음이온이고; 상기 중합체는 염화 주석 잔기를 포함하고; 상기 제1 화합물은 화학식 3으로 표시됨)를 포함하는 중합체-결합 보조기의 합성 방법에 관한 것이다.

식 중,

M은 양이온이고;

R^l은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐 또는 아르알킬이고;

R²는 OSi(알킬)₃, OMEM, 아실옥시, 또는 OBn이고;

n은 1-15이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 n이 1-5일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 n이 1일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 M이 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 M이 Li, Na, K, ZnCL, ZnBr, MgBr, 또는 MgCl일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R²가 OSi(알킬)₃일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R²가 OSi(iPr)₃일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R^l이 알케닐 또는 아릴일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R^l이 알케닐일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명의 화합물은 R^l이 -[CR⁸=CR⁸]_W-, (여기서 R⁸은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고; w는 1, 2, 또는 3)인 화학식 1로 표시된다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R^l이 -CH=CH-일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 제2 화합물이 아민, 알콜, 페놀, 티올, 말로네이트, 베타-케토에스테르, 또는 상기로부터 유래된 음이온일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 제2 화합물이 아민, 알콜, 또는 상기로부터 유래된 음이온일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 제2 화합물이 아민 또는 상기로부터 유래된 음이온일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 관능화 보조기가 하기 화학식 2에 의해 표시될 때의 상기 방법에 관한 것이다.

<화학식 2>

식 중 m은 1-8이고; R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포르포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥시드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C0₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이고; q는 1-10이고; R₈₀은 임의적으로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴이고; R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고; R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다.

<화학식 2>

식 중 m은 3 또는 4이고; R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포르포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥시드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭시드, 히드록 삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C0₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이고; q는 1-10이고; R₈₀은 임의적으로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴이고; R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고; R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 관능화 보조기가 임의적으로 치환된 1-피페리디닐일 때의 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 중합체가 염화 주석 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리아미드 또는 폴리펩티드를 포함하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 중합체가 염화 주석 잔기 및 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌-공-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무 또는 폴리(에틸렌-공-프로필렌)을 포함하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 중합체가 염화 주석 잔기 및 폴리스티렌을 포함하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 상기 중합체가 염화 디부틸주석 잔기 및 폴리스 티렌을 포함하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.

소정의 태양에서, 본 발명은 R²로부터 보호기를 제거하는 단계; 및 R²를 할라이드 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법에 관한 것이다.

보조기으로부터의 방사선제약 화합물의 제조 방법

본 발명의 또다른 측면은 관능화 보조기를 포함하는 중합체-결합 화합물, 산화제 및 방사선동위원소를 혼합하는 단계 (상기 중합체-결합 화합물은 화학식 1에 의해 표시되는 관능화 보조기를 포함)를 포함하는, 관능화 보조기를 포함하는 중합체-결합 화합물으로부터 방사선제약 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 1>

상기 식에서,

Poly는 중합체를 나타내고,

R¹은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐 또는 아르알킬을 나타내고,

R²는 -NR⁴R⁵, XR⁵ 또는 Z를 나타내고,

X는 O, S, Se 또는 AsR⁵이고,

Z는 말로네이트, β-케토에스테르, α-니트로에스테르, α-시아노에스테르 또는 α-포스포노에스테르 또는 α-케토포스포네이트이고,

n은 1 내지 15이고,

R³은 각각 독립적으로 알킬, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고,

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나, 또는 -NR⁴R⁵의 경우 R⁴ 및 R⁵ 사이에 공유 결합이 존재한다.

특정 실시태양에서, 상기 산화제는 에탄올/물 중의 아세트산이 있거나 또는 없는 클로르아민-T, 메탄올 중의 아세트산이 있는 N-클로로숙신이미드, 클로로포름 중의 아세트산이 있는 tert-부틸히드로퍼록시드, 포스페이트 완충제가 있는 요오도겐, 메탄올 중의 아세트산이 있거나 또는 없는 요오도비드, 디클로르아민-T, 클로르아민-B, 과산(peracid) 또는 1,3,4,6-테트라클로로-3α,6α-디페닐글리콜루일이다.

특정 실시태양에서, 상기 산화제는 에탄올/물 중의 아세트산이 있거나 또는 없는 클로르아민-T, 메탄올 중의 아세트산이 있는 N-클로로숙신이미드, 클로로포름 중의 아세트산이 있는 tert-부틸히드로퍼록시드, 포스페이트 완충제가 있는 요오도겐 또는 메탄올 중의 아세트산이 있거나 또는 없는 요오도비드이다.

특정 실시태양에서, 상기 방사성 동위 원소는 ¹⁸F, ¹¹C, ⁷⁶Br, ²¹¹At, ¹²³I, ¹³¹I 또는 ¹²⁵I이다.

특정 실시태양에서, 상기 방사성 동위 원소는 ²¹¹At, ¹³¹I, ¹²³I 또는 ¹⁸F이다.

특정 실시태양에서, 상기 방사성 동위 원소는 ²¹¹At이다.

특정 실시태양에서, 상기 방사성 동위 원소는 ¹³¹I이다.

특정 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 형성되는 방사선제약 화합물은 담체 무첨가 수준에서 생성되고, 상기 방사성 동위 원소 소스의 특정 활성 수준과 대략 동일한 특정 활성을 갖는다.

특정 실시태양에서, 상기 방사선제약 화합물은 동위 원소 측면에서 순수하다.

특정 실시태양에서, 상기 방사선제약 화합물은 방사성 표지된 펩티드 또는 단백질이고, 상기 방사선제약 화합물은 동위 원소 측면에서 순수하다.

특정 실시태양에서, 상기 방사선제약 화합물은 방사성 표지된 항체이고, 상기 방사선제약 화합물은 동위 원소 측면에서 순수하다.

특정 실시태양에서, 상기 방사선제약 화합물은 방사성 표지된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드이고, 상기 방사선제약 화합물은 동위 원소 측면에서 순수하다.

본 발명의 특정한 바람직한 실시태양을 보여주는 실시예를 참고하여 이하에 더욱 상세히 본 발명을 기술할 것이다. 그러나, 본 발명은 다수의 상이한 형태로 실시될 수 있으며, 본원에 개시된 실시태양에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이들 실시태양은 본원의 개시가 완전하고 완결될 수 있고, 당업자에게 본 발명의 범위를 충분히 전달할 수 있도록 제공되는 것이다.

본 발명은 일반적으로 기술되었고, 이는 하기 실시예를 참고하여 더욱 쉽게 이해될 수 있을 것이며, 실시예는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시태양의 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.

실시예 1

2-아미노벤조페논-결합제 복합체의 고형 지지체로의 커플링

30 mL 펩티드 반응 플라스크에 4-(4-(5-클로로-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-벤조일)페녹시메틸)펜 옥시아세트산 (1.52 g, 2.4 mmol, 2.0 당량), 아미노메틸 수지 (1.99 g, 1% 가교결합된 디비닐벤젠-스티렌의 1.19 mmol, 100 메쉬 크기, 치환 수준 0.60 밀리당량/g) 및 히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (0.808 g, 5.28 mmol, 4.4 당량)을 첨가하였다. 무수 DMF (12 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켜서 수지를 충분히 용매화시켰다. 디이소프로필카르보디이미드 (808 mg, 5.28 mmol, 4.4 당량)을 주사기로 첨가시켰다. 반응 플라스크를 마개로 막은 후, 대략 10 mg의 고형 지지체 상에서의 닌히드린 테스트가 커플링이 완료되었음을 나타내는 지점에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 고형 지지체로부터 여과하여 제거하고, 지지체를 20 mL DMF로 5회, 20 mL CH₂Cl₂로 5회 헹구고(각각의 헹굼에서, 용매를 여과하여 제거하기 전에 30초 이상 동안 혼합물을 교반하였다), 그 후 12 시간 동안 진공에서 건조시켜서 5를 얻었다.

2-아미노벤조페논-결합제 복합체의 고형 지지체로의 커플링

30 mL 펩티드 반응 플라스크에 5 (2.0 g, 3.02 mmol, 2.0 당량), 아미노메틸 수지 (1.91 g, 1% 가교결합된 디비닐벤젠-스티렌의 1.19 mmol, 200 내지 400 메쉬 크기, 치환 수준 0.79 밀리당량/g) 및 히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (0.925 g, 6.04 mmol, 4.4 당량)을 첨가하였다. 무수 DMF (10.4 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켜서 수지를 충분히 용매화시켰다. 디이소프로필카르보디이미드 (762 mg, 6.04 mmol, 4.4 당량)을 주사기로 첨가하고, 추가 2.0 mL DMF를 첨가하여 펩티드 반응 플라스크의 측면을 헹궜다. 반응 플라스크를 마개로 막은 후, 대략 10 mg의 고형 지지체 상에서의 닌히드린 테스트가 커플링이 완료되었음을 나타내는 지점에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 고형 지지체로부터 여과하여 제거하고, 지지체를 20 mL DMF로 5회, 20 mL CH₂Cl₂로 5회 헹구고(각각의 헹굼에서, 용매를 여과하여 제거하기 전에 30초 이상 동안 혼합물을 교반하였다), 그 후 12 시간 동안 진공에서 건조시켜서 6을 얻었다.

실시예 2

중합체-결합 아릴스타난(arylstannane)의 일반적인 제조 방법

보호된 할로아릴알데히드 (1.5 mol 당량)를, T-보레 조리개(T-bore stopcock), 고무 격벽 및 클로로스타난 중합체 (SnCl의 1.5 mol 당량)를 함유하는 분말 첨가측 가지가 구비된 삼구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 아르곤 흐름 하에서, 새로 증류된 건조 THF를 주사기로 첨가하였다. 플라스크 및 그 내용물을 드라이아이스/아세톤 온도에서 3회 탈기시키고, 아르곤 대기를 도입하였다. -78 ℃에서 THF 중의 할로아릴알데히드 용매에, n-부틸리튬 (1.3 mol 당량, 2.5 M)을 적가하여, 그 결과로 노란색이 형성되었다. -78 ℃에서의 2 시간 후, THF 용액으로 중합체를 따르고, 현탁액을 18 시간 동안 교반하고 RT로 서서히 가온시켰다. 메탄올을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 고형물을 메탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 메탄올/아세톤 및 메탄올로 수 차례 세척하였다.

Poly -(4S,5S)-2-(3-{ 디부틸 [2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스타닐}페닐)-3,4-디메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘)-co-디비닐벤젠 (9)

보호된 3-브로모벤즈알데히드 7 (2.90 g, 8.7 mmol)을 T-구멍 스톱코크, 고무 격막 및 분말 첨가 사이드암을 구비하는 4.01 g의 클로로스탄네인 중합체 8 (~5. 9 mmol의 SnCl)을 함유한 200 mL 삼구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 아르곤 흐름하에서, 80 mL의 새로 증류된 건조 THF를 주사기로 첨가하였다. 플라스크 및 그 내용물을 건조 얼음/아세톤 온도에서 3회 배기하고 아르곤 대기를 도입하였다. -78℃에서 THF 내의 용액 7에 n-부틸리튬 (3.0 mL, 7.5 mmol, 2.5 M)를 적가하였더니 노란색이 형성되었다. -78℃에서 2 시간 후, 상기 중합체를 THF 용액에 넣은 후, 현탁액을 18시간 동안 교반하고 실온에서 서서히 데웠다. 메탄올 (약 3 ㎖)를 현탁액에 첨가하고, 그 현탁액을 여과하였다. 상기 용액을 메탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 메탄올/아세톤 및 메탄올로 수회 세척하여 4.3 g의 9를 산출하였다.

¹¹⁹Sn MAS NMR : -42. 1 ppm.

폴리-(4S,5S)-2-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스탄닐}페닐)-3,4-디메틸- 5-페닐-1,3-옥사졸리딘)-co-디비닐벤젠 (11)

1.02 g (3.1 mmol)의 보호된 4-브로모벤즈알데히드 10를 35 mL의 THF 중에서1.2 mL (3.0 mmol, 2.5 M)의 n-부틸리튬과 2 h시간 동안 -78 C에서 반응시켰다. 중합체 8의 1.05 g (~1. 6 mmol의 SnCl)를 THF 용액에 넣고 상기 현탁액을 17 시간 동안 교반되도록 하였다. ~2㎖의 메탄올을 첨가한 후, 상기 현탁액을 여과하고 9와 동일한 방식으로 세척하여 1.24의 11을 산출하였다.

IR (DRIFT, 고체): ~1050 cm^-1C-0 범위.

폴리-(3-{디부틸 [2-(3-및-4-비닐페닐)에틸] 스탄닐} 벤즈알데히드)-co-디비닐벤젠 (12)

보호된 아릴-결합 중합체 9 (3.98 g)를 25 mL 메탄올, 9 mL 물 및 25 mL 아세트산의 혼합물로 27 시간 동안 부드럽게 흔들어서 처리하였다. 고체를 여과하여 회수하고 메탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 메탄올/아세톤, 및 메탄올로 연속하여 세척하여 3.65 g의 알데히드-결합 중합체 12를 산출하였다. 요오드분해 : 중합체 1 g 당 0.74 mmol의 3-요오드벤즈알데히드.

¹¹⁹Sn MAS NMR :-39.0 ppm.

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸] 스탄닐}벤즈알데히드)-co-디비닐벤젠 (13)

1.22 g의 보호된 아릴-결합 중합체 11을 5 mL 메탄올, 1.5 mL 물 및 5 mL 아세트산의 혼합물로 17 시간 동안 흔들어서 처리하였다. 고체를 상기한 바와 같이 여과하고 세척하여 1.00 g의 13을 산출하였다.

요오드분해 : 중합체 1 g 당 0.78 mmol의 4-요오드벤즈알데히드

IR (DRIFT, 고체): 1707 cm^-1 C=O, 2715cm^-1CHO (약)

폴리-(3-{디부틸[2-(3- 및 -4-비닐페닐)에틸]스탄닐} 벤조산)-co-디비닐벤젠 (14)

중합체-결합 알데히드 12 (190 mg, ~0.1 mmol의 알데히드)를 5 mL 메탄올 중의 m-클로로퍼벤조산 (210 mg, 1.2 mmol) 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 실온에서 25 시간 동안 교반한 후, 상기 고체를 1M NaOH, 아세톤, 1.7 M AcOH/에탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 및 메탄올로 연속해서 여과하고 세척하여 150 mg의 14를 얻었다.

요오드분해 : 0.33 mmol의 중합체 그램 당 3-요오드벤조산.

¹¹⁹Sn MAS NMR: -39.3 ppm.

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스탄닐}벤조산)-co-디비닐벤젠 (15)

980 mg의 중합체-결합 알데히드 13을 20 mL 메탄올 중의 1.44 g (8.3 mmol) m-클로로퍼벤조산에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후, 고체를 1M NaOH/에탄올, 12 mM HCl/에탄올, 에탄올/메탄올/물/아세톤, 메탄올로 여과하고 세척하여 980 mg의 산 결합 중합체 15를 산출하였다.

IR (DRIFT, 고체): 1695 cm^-1 C=O.

요오드분해 : 중합체 그램 당 0.66 mmol의 4-요오드벤조산

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐) 에틸]스탄닐} 히푸르산)-co-디비닐벤젠 (16)

50mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 44 mg (0.35 mmol)의 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, 45 mg (0.35 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 5 mL의 디클로로메탄을 첨가하고 그 혼합물을 몇 분 동안 교반하여 용해되도록 하였다. 여기에 72 mg (0.35 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 53 mg (0.34 mmol)의 1- 히드록시벤조트리아자이드 (1-HOBT) 및 250 mg (~0.17mmol)의 중합체-결합 벤조산 15를 첨가하였다. 아르곤의 흐름 하에서 15일 동안 교반한 후, 실온에서 상기 고체를 메탄올/아세톤, 디클로로메탄 및 메탄올로 여과하고 세척하였다.

에스테르기를 NaOH (400 mg, 10 mmol) 존재하에서 4 시간 동안 10 ㎖ THF/물 (1:1)에서 환류하면서 가수분해하였다. 고체를 1 M HC1, 물, 메탄올/물/아세톤, 메탄올/아세톤, 메탄올으로 여과하고 세척하여 180 mg의 벤즈아미드 결합 중합체 16을 산출하였다.

요오드분해 : 중합체 그램 당 0.58 mmol의 4-요오드히푸르산

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스탄닐}N,N-디에틸에틸렌디아미노 벤즈아미딜)-co-디비닐벤젠 (17)

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 28 mg (0.2 mmol)의 디에틸에틸렌디아민, 27 mg (0.2 mmol)의 콜리딘, 61 mg (0.3 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 32 mg (0.2 mmol)의 1-히드록시벤조트리아자이드 (1-HOBT), 150 mg (~0.1 mmol)의 중합체-결합 벤조산 15 및 5 mL의 디클로로메탄을 넣었다.

아르곤의 흐름 하에서 7일 동안 교반한 후, 실온에서 상기 고체를 메탄올/아세톤, 디클로로메탄, 및 메탄올로 여과하고 세척하여 150 mg의 벤즈아미드 결합 중합체 17을 얻었다.

요오드분해 : 중합체 그램 당 0.35 mmol의 N-(2-(디에틸아미노)에틸) 벤즈아미드 및 0.08 mmol의 4-요오드벤조산

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스탄닐}N-숙신이미딜에스테르) -co-디비닐벤젠 (18)

50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 60 mg (0.3 mmol)의 1-(3-디메틸아미노) 프로필-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), 35 mg (0.3 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 (NHS), 52 mg (0.4 mmol)의 콜리딘, 및 7 mL의 디클로로메탄을 넣었다. 이것을 10 분 동안 완전히 용해되도록 교반하였다. 이어서, 50 mg (0.03 mmol)의 p-벤조산 중합체 15를 첨가하고 실온에서 70 분 동안 교반하였다. 상기 중합체를 메탄올 및 아세톤으로 수회 여과하고 세척하여 46 mg의 활성화된 에스테르 중합체 18을 산출하였다.

IR (DRIFT, 고체): 1773cm^-1, 1743cm^-1C=0

폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸]스탄닐}N,N-디에틸에틸렌 아미노 벤즈아미딜)-co-디비닐벤젠 (17)

25 mL 바이알 내에 32 mg의 중합체-결합 활성화된 에스테르 18, 31 mg (0.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 37 mg (0.3 mmol)의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 넣었다. 2 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후에, 실온에서 23 시간 동안 교반하며 반응하였다. 고체를 메탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 및 메탄올로 여과하고 세척하여 27 mg의 벤즈아미드 결합 중합체 17을 얻었다.

요오드분해 : 중합체 그램 당 0.43 mmol의 N-(2-(디에틸아미노)에틸) 벤즈아미드 및 0.09 mmol의 4-요오드벤조산

폴리 -(4S,5S)-2-(5-{디부틸[2-(4- 비닐페닐 )에틸] 스탄닐 }-2,3- 디하이드로벤조푸란 -7-일)-3,4-디메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-co-디비닐벤젠 (19)

미리 준비한 20 (700 mg, 1.88 mmol)을 T-보어 꼭지 (T-bore stopcock), 고무 격벽 및 850 mg의 클로로스탄네인 중합체 (1.47 mmol SnCl/g 중합체)를 함유하는 분말 첨가측 암 (powder addition side arm)이 장착된 3구 (three-necked) 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 아르곤을 흘리면서, 신선하게 증류된 건조 THF 45 mL를 시린지로 첨가하였다. 플라스크 및 그의 내용물을 건조 얼음/아세톤 온도에서 3회 탈기하고, 아르곤 대기를 도입하였다. -78℃에서 THF 중의 3의 용액에 n-부틸리튬 (0.75 mL, 1.88 mmol, 2.5 M)을 적가하여 황색의 생성물을 형성하였다. 2 시간 후에, -78℃에서 중합체를 THF 용액으로 넣고, 현탁액을 18 시간 동안 교반시키고, 실온으로 천천히 가온하였다. 현탁액에, 약 5 mL의 메탄올을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 메탄올, 물, 메탄올/물/아세톤, 메탄올/아세톤 및 메탄올로 수회 세척하여 19를 1.6 g 얻었다. ¹¹⁹Sn MAS NMR (ppm): -39.3, IR (DRIFT, cm^-1): 1014, 1061

폴리-5-{디부틸[2-(4-비닐페닐)에틸]스탄닐}-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드-코-디비닐벤젠 (21)

5 드램 샘플 바이알 중의 19의 샘플 (0.975 g)에, 아세트산 (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (1.3 mL)을 첨가하고, 반응을 4 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 불용성 물질을 메탄올, 물 및 아세톤으로 세척하고, 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜, 밝은 황색 고체 558 mg을 얻었다.

¹¹⁹Sn MAS NMR (ppm): -39.2 IR (DRIFTS (cm^-1): 1686, 1648

벤즈아미드 라이브러리

벤즈아미드의 하기 라이브러리는 17의 제조에서와 유사한 과정을 이용하여 만들었다.

아민	요오드분해 (iodinolysis) mmol/g 중합체		¹¹⁹Sn NMR (ppm)	IR (cm^-1) C=O 신장 (stretch)
아민	4-요오도벤즈아미드	4-요오도벤조산	¹¹⁹Sn NMR (ppm)	IR (cm^-1) C=O 신장 (stretch)
N,N-디메틸에틸렌디아민	--	--	-41.2	1658
N,N-디에틸에틸렌디아민	0.40	0.10	-41.2	1653
N,N-디이소프로필에틸렌디아민	0.35	0.20	-41.4	--
N,N-디-n-부틸에틸렌디아민	--	--	-41.2	--
1-(2-아미노에틸)피롤리딘	0.32	0.29	-41.2	1658
1-(2-아미노에틸)피페리딘	0.41	0.17	-41.2	1653
4-(2-아미노에틸)모르폴린	0.54	0.11	-41.1	1643

실시예 3

요오드분해로부터 벤즈아미드의 정제

25 mL 바이알 중의 대략 4 mg의 폴리-(4-{디부틸[2-(3- 및 4-비닐페닐)에틸] 스탄닐}4-(2-아미노에틸)모르포벤즈아미딜)-코-디비닐벤젠에 ~2 mL의 CH₃CN 및 ~1 mL의 I₂/CH₃CN를 첨가하였다. 이 현탁액을 2 시간 동안 교반한 후에, 충분한 0.2 M 소듐 티오술페이트를 첨가하여 요오드 색이 나오도록 하였다. 그후, 얻어진 반응 혼합물을 동일한 부피의 메탄올과 1M NaOH를 이용하여 4배 희석하였다. 이 용액 약 2 mL를 역상 C-18 셉팩 (SepPak) (Adsorbex RP-18 (100 mg))를 통과시켰다. 이 용액의 HPLC 분석은 4-요오도벤즈알데히드와 일치하는 한 피크를 나타내었다. 그후 C-18 셉팩 칼럼을 약 2 mL의 물로 세척하였다. 이 용액의 HPLC 흔적은 4-요오도벤조산인 한 피크를 나타내었다. 약 2 mL의 에탄올로 세척하여 HPLC 분석으로 4-요오도-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드인 한 피크를 나타내는 용액을 제조하였다.

실시예 4

(E)-요오도-3-트리이소프로필실록시-1-프로펜의 제조

N₂ 하에서 2-구 둥근 바닥 플라스크를 (E)-3-요오도-2-프로펜-1-올 (1 g, 5.44 mmol)로 채웠다. 건조 CH₂Cl₂ (10mL)를 첨가하고, 이어서 이미다졸 (0.369 g, 5.44 mmol) 및 클로로트리이소프로필실란 (1.17 mL, 5.44mmol)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 실온에서 3 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 첨가하고, 물로 수회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 얻어진 오일을 0.35 mmHg에서 88-92℃에서 플래쉬 증류하여 순수한 오일 1.08 g (58 % 수율)을 얻었다.

중합체 A의 제조

(E)-1-요오도-3-트리이소프로필실록시-1-프로펜 (2.21 g, 6.49 mmol)를 N2 유입구, 고무 격벽 및 3 g의 클로로스탄네인 중합체 (1.73 mmol/g, 5.19 mmol의 SnCl)를 함유하는 분말 첨가측 암이 장착된 3구 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소하에 위치시켰다. N₂ 대기 하에서, 신선하게 증류된 건조 THF 80 mL를 시린지로 첨가하였다. 플라스크 및 그의 내용물을 N₂ 대기를 보장하는 건조 얼음/아세톤 온도에서 3회 탈기하였다. -78℃에서 이 용액에, n-부틸리튬 (2.69 mL, 2.01 M, 5.41 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 3 시간 후에, 중합체를 THF 용액로 넣었다. 이 현탁액을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 이 현탁액에 대략 3 mL의 메탄올을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 메탄올, 메탄올/물, 물, 물/아세톤 및 아세톤으로 수회 세척하여 3.15 g의 중합체 A를 얻었다.

MAS ¹¹⁹Sn NMR 스펙트럼 (PhCH₃) : -47.5 ppm.

IR 스펙트럼 (DRIFT, 고체, cm^-1): 1070, 1097 (C-O); 997 (트랜스 CH=CH)

중합체 A의 중합체 B로의 전환

중합체 A (1 g)를 N₂ 유입구 및 고무 격벽가 장착된 2-구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소 하에 위치시켰다. N₂ 대기 하에서, 신선하게 증류된 건조 THF 20 mL를 시린지로 첨가하였다. 과량의 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드 (2 mL)를 시린지를 통하여 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 현탁액이 3 시간 동안 교반하고, 이때 현탁액을 여과하고, 고체를 메탄올, 메탄올/물, 물, 물/아세톤 및 아세톤으로 수회 세척하여 0.983 g의 중합체 B를 얻었다. MAS ¹¹⁹Sn NMR 스펙트럼 (PhCH₃): -47.5 ppm. IR 스펙트럼 (DRIFT, 고체, cm^-1): 3297 (OH), 1074 (C-O), 992 (트랜스 CH=CH) 요오드분해: 0.558 mmol/g의 중합체 그램당 (E)-3-요오도-2-프로펜-1-올.

중합체 B 에서 중합체 C 로의 전환

50 mL의 환저 플라스크에 중합체 B (0.60 g), 10 mL의 THF 및 1.39 mL의 NEt₃ (0.996 mmol)을 투입하였다. 현탁액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 메실 클로리드 (0.848mL, 10.96 mmol)를 적가하였다. 용액은 5분내에 밝은 황색으로 변하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 45분 후에, 현탁액을 여과하고, 고체를 메탄올, 메탄올/물, 물, 물/아세톤 및 아세톤으로 수회 세척하여 0.622 g의 중합체 C를 수득하였고, 이를 냉동기에 보관하였다. MAS ¹¹⁹Sn NMR 스펙트럼(PhCH₃): -48.1 ppm (주), 142.6 ppm (부). IR 스펙트럼(DRIFT, 고상, cm^-1): 1359, 1175 (S=O), 997 (트랜스 CH=CH).

요오드 분해: 중합체 1 g당 0.392 mmol/g의 (E)-3-요오도-2-프로펜-1-일 메탄술포네이트.

중합체 D 의 제조

50 mL의 환저 플라스크에 중합체 C (0.30 g), 10 mL의 THF 및 과량의 피페리딘 (0.38 g, 4.41 mmol)을 투입하였다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 현탁액을 여과하고, 고체를 메탄올, 메탄올/물, 물, 물/아세톤 및 아세톤으로 수회 세척하여 0.309 g의 중합체 D를 수득하였다.

MAS ¹¹⁹Sn NMR 스펙트럼(PhCH₃): -49.9 ppm. IR 스펙트럼(DRIFT, 고상, cm^-1): 965 (트랜스 CH=CH). 요오드 분해: 중합체 1 g당 0.208 mmol/g의 N-(E)-3-요오도-2-프로펜-1-일 피페리딘.

중합체 B, C 및 D의 요오드 분해에 전형적인 절차

대략 1 mL의 I₂/CH₃CN (0.1 M)을 약 2 mL의 CH₃CN중의 선택된 중합체 (25 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 진탕시킨 후에, 티오황산나트륨 수 용액 (0.2 M)을 무색 용액이 수득될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액을 CH₃CN으로 25 mL로 희석하였다. 이 현탁액의 일부분을 와트만(Whatman) 0.45 ㎛ 나일론 주사기 필터를 통해 여과하였다. 이 용액을 HPLC에 의해 분석하고 상응하는 요오도 화합물의 정식 시료의 1 mM 표준 용액과 비교하였다.

참고문헌

본원에 인용된 모든 특허 및 공개공보들은 본원에 참고로 인용된다.

균등물

당업자라면 본원에 기술된 특정 실시태양들의 다수의 균등물들을 인식하거나 단지 일상적인 실험만을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물을 하기 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물.

<화학식 1>

상기 식에서,

Poly는 중합체를 나타내고;

R¹은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐 또는 아르알킬을 나타내고;

R²는 -NR⁴R⁵, 포스페이트, 포스파이트, 포스핀, XR⁵, Z, 할라이드 또는 술포네이트를 나타내고;

X는 O, S, Se 또는 AsR⁵이고;

Z는 말로네이트, β-케토에스테르, α-니트로에스테르, α-시아노에스테르, α-포스포노에스테르 또는 α-케토포스포네이트이고;

n은 1 내지 15이고;

R³은 각각 독립적으로 알킬, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거 나, 또는 -NR⁴R⁵인 경우 R⁴ 및 R⁵ 사이에 공유결합이 존재한다.
제1항에 있어서, n이 1 내지 5인 화합물.
제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 알케닐 또는 아릴인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 알케닐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -CH=CH-인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 할라이드 또는 술포네이트인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 술포네이트인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 메실레이트 또는 토실레이트인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 n-부틸인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -HC=CH-이고, R³이 알킬이며, n이 1이고, Poly가 폴리스티렌이며, R²가 메실레이트 또는 토실레이트인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -HC=CH-, R³가 알킬, n이 1, Poly가 폴리스티렌, 및 R²가 -NR⁴R⁵인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -NR⁴R⁵ 또는 XR⁵인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -NR⁴R⁵인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 핵산, 탄수화물 (단량체 또는 중합체), 퓨린, 피리미드, 또는 아미노산의 아미노 기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 임의로 치환된 1-피페리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -HC=CH-, R³가 알킬, n이 1, 상기 중합체가 폴리스티렌, 및 R²가 임의로 치환된 1-피페리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -XR⁵이며, X가 O 또는 S인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 1의 중합체가 중합체의 다수의 단량체 단위상에서 잔기 -Sn(R³)₂R¹(CH₂)_nR²로 관능화된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 펩티드의 아미노 기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 항체의 아미노 기인 화합물.
제1항에 있어서, Poly가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리아미드, 또는 폴리펩티드인 화합물.
제1항에 있어서, Poly가 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무, 또는 폴리(에틸렌-코-프로필렌)인 화합물.
제1항에 있어서, Poly가 폴리스티렌인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 하기 화학식 2로 표시되는 것인 화합물.

<화학식 2>

상기 식에서,

m은 1-8이고;

R은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안하이드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥사이드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭사이드, 히드록삼산, 이미 드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)CO₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이며;

여기서 q는 1-10이고;

R₈₀은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내며;

R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;

R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, R²가 하기 화학식 2로 표시되는 것인 화합물.

<화학식 2>

상기 식에서,

m은 3 또는 4이며;

R은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕 실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안하이드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥사이드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭사이드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -CO₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)CO₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이며;

여기서 q는 1-10이고;

R₈₀은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내며;

R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내며;

R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;

Poly는 폴리스티렌이다.
제1 화합물과 중합체를 결합하여 제1 중합체-결합 화합물을 제조하는 단계; 및

제2 화합물과 상기 제1 중합체-결합 화합물을 결합하여, 관능화 보조기를 포 함하는 제2 중합체-결합 화합물을 제조하는 단계

를 포함하며, 여기서 상기 제2 화합물은 아민, 포스페이트, 포스파이트, 포스핀, 알콜, 페놀, 티올, 알킬셀레나이드, 아릴셀레나이드, 비스(알킬)아르세나이드, 비스(아릴)아르세나이드, 말로네이트, β-케토에스테르, α-니트로에스테르, α-시아노에스테르, α-포스포노에스테르, 또는 α-케토포스포네이트이거나, 이들 중 임의의 것으로부터 유도된 음이온이며;

상기 중합체는 틴 클로라이드 잔기를 포함하고;

상기 제1 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것인,

중합체-결합 보조기의 합성 방법.

<화학식 3>

M-R¹-(CH₂)_n-R²

상기 식에서,

M은 양이온이며;

R¹은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아르알킬이며;

R²는 OSi(알킬)₃, OMEM, 아실옥시, 또는 OBn이고;

n은 1-15이다.
제28항에 있어서, n이 1-5인 방법.
제28항에 있어서, n이 1인 방법.
제28항에 있어서, M이 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온인 방법.
제28항에 있어서, M이 Li, Na, K, ZnCl, ZnBr, MgBr, 또는 MgCl인 방법.
제28항에 있어서, R²가 OSi(알킬)₃인 방법.
제28항에 있어서, R²가 OSi(iPr)₃인 방법.
제28항에 있어서, R¹이 알케닐 또는 아릴인 방법.
제28항에 있어서, R¹이 알케닐인 방법.
제28항에 있어서, R¹이 -CH=CH-인 방법.
제28항에 있어서, 상기 제2 화합물이 아민, 알콜, 페놀, 티올, 말로네이트, β-케토에스테르, 또는 이들 중 임의의 것으로부터 유도된 음이온인 방법.
제28항에 있어서, 상기 제2 화합물이 아민, 알콜, 또는 이들 중 임의의 것으로부터 유도된 음이온인 방법.
제28항에 있어서, 상기 제2 화합물이 아민 또는 그로부터 유도된 음이온인 방법.
제28항에 있어서, 상기 관능화된 보조기가 하기 화학식 2로 표시되는 것인 방법.

<화학식 2>

상기식에서, m은 1 내지 8이고;

R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안하이드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아 릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥사이드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭사이드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -C0₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C0₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이고; 여기서 q는 1 내지 10이고; R₈₀은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내고; R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고; R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타낸다.
제28항에 있어서, 상기 관능화된 보조기가 화학식 2로 표시되는 것인 방법.

<화학식 2>

상기식에서, m은 3 또는 4이고;

R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕 실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르복스아미드, 안하이드라이드, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 아민 옥사이드, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 에폭사이드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, -COR⁶, -C0₂R⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -OC(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C0₂R⁷, -C(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)R⁶, -OC(S)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)OR⁷, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(S)N(R⁶)₂, 또는 -(CH₂)_q-R₈₀이고; 여기서 q는 1 내지 10이고; R₈₀은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내고; R⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고; R⁷은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아르알킬을 나타낸다.
제28항에 있어서, 상기 관능화 보조기가 임의로 치환된 1-피페리디닐인 방법.
제28항에 있어서, 상기 중합체가 틴 클로라이드 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리아미드, 또는 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 중합체가 틴 클로라이드 잔기 및 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 폴리스티렌/고무, 또는 폴리(에틸렌-코-프로필렌)을 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 중합체가 틴 클로라이드 잔기 및 폴리스티렌을 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 중합체가 디부틸틴 클로라이드 잔기 및 폴리스티렌을 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, R²로부터 보호기를 제거하고; R²를 할라이드 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
방사성 동위원소, 산화제, 및 관능화된 보조기를 포함하는 중합체-결합된 화합물을 혼합하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 관능화된 보조기를 포함하는 중합체-결합된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 관능화된 보조기를 포함하는 중합체-결합된 화합물로부터 방사선제약 화합물을 제조하는 방법.

<화학식 1>

상기식에서, Poly는 중합체를 나타내고;

R¹은 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아르알킬을 나타내고;

R²는 -NR⁴R⁵, XR⁵, 또는 Z를 나타내고;

X는 O, S, Se, 또는 AsR⁵를 나타내고;

Z는 말로네이트, β-케토에스테르, α-니트로에스테르, α-시아노에스테르, 또는 α-포스포노에스테르, 또는 α-케토포스포에이트이고;

n은 1 내지 15이고;

R³은 각각 독립적으로 알킬, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 또는 -NR⁴R⁵의 경우에는 R⁴ 및 R⁵ 사이에 공유 결합이 존재한다.
제49항에 있어서, 상기 산화제가 아세트산의 존재 또는 부존재하의 에탄올/물 중 클로르아민-T, 아세트산 존재하의 메탄올 중 N-클로로숙신이미드, 아세트산 존재하의 클로로포름 중 tert-부틸히드로퍼옥사이드, 포스페이트 완충액 존재하의 요오도겐, 또는 아세트산 존재 또는 부존재하의 메탄올 중 요오도비드인 방법.
제49항에 있어서, 특정 실시태양에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 ¹⁸F, ¹¹C, ⁷⁶Br ²¹¹At, ¹²³I, ¹³¹I 또는 ¹²⁵I인 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 ²¹¹At, ¹³¹I, ¹²³I, 또는 ¹⁸F인 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 ²¹¹At인 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 ¹³¹I인 방법.
제49항에 있어서, 본 방법에 의해 형성되는 상기 방사선제약 화합물이 캐리어를 첨가하지 않는 수준에서 제조되고 상기 방사성 동위원소의 공급원의 비방사능 수준과 대략 동일한 비방사능을 갖는 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사선제약 화합물이 동위원소적으로 순수한 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사선제약 화합물이 방사성 동위원소로 표지된 펩티드 또는 단백질이고; 상기 방사선제약 화합물이 동위원소적으로 순수한 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사선제약 화합물이 방사성 동위원소로 표지된 항체이고; 상기 방사선제약 화합물이 동위원소적으로 순수한 방법.
제49항에 있어서, 상기 방사선제약 화합물이 방사성 동위원소로 표지된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오사이드이고; 상기 방사선제약 화합물이 동위원소적으로 순수한 방법.