DE69810770T2 - Reagenzien zur örtlichen bestimmung der aktivität zentraler acetylcholinesterase - Google Patents
Reagenzien zur örtlichen bestimmung der aktivität zentraler acetylcholinesteraseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft N-Alkylpiperidin-Derivate und Reagenzien, die die Derivate einschließen, die für die Bestimmung zentraler oder zerebraler, örtlicher oder lokaler Acetylcholinesterase(AchE)-Aktivität verwendet werden.
- Das zerebrale cholinergische Nervensystem spielt eine wichtige Rolle bei der Gedächtnisfunktion. Man glaubt, dass der Abbau oder die Zerstörung dieses Nervensystems bei der Beeinträchtigung des Gedächtnisses mit einbegriffen ist, die bei Demenzstörungen, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit, zu beobachten sind. Es wurde gefunden, dass die AchE- Aktivität verringert war gemäß der verringerten cholinergischen Funktion im Hirn. Die Bestimmung zerebraler oder zentraler, örtlicher oder lokaler AchE-Aktivität kann daher einen großen Beitrag leisten zur klinischen Diagnose, therapeutischen Auswertung und pathologischen Erklärung von Demenzstörungen und/oder altersbezogenen neurologischen Störungen.
- Herkömmlicherweise wurde die AchE-Aktivität im Hirn enzymatisch oder histochemisch bestimmt unter Verwendung eines Homogenats oder von Schnitten oder Bereichen von postmortalem Hirngewebe. Liphophile Actylcholin-Analoga, die mit Radionukliden markiert waren, wurden ebenso verwendet, um die AchE-Aktivität im Hirn zu bestimmen, unter Verwendung von Autoradiographie oder Emissionstomographie (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 327497/1994). Die Emissionstomographie-Methode erlaubt eine nichtinvasive Bestimmung der AchE-Aktivität in dem lebenden Hirn, sowohl bei menschlichen als auch tierischen Patienten. Es wurde gefunden, dass dieses Verfahren von Vorteil oder Nutzen ist für die klinische Diagnose oder Entwicklung von therapeutischen Arzneimitteln für degenerative Störungen oder Erkrankungen des cholinergischen Nervensystems, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (Namba et al., Brain Res., 667: 278-282, 1994, Irie et al., J. Nucl. Med., 37: 649-655, 1996).
- Die bei der Methode verwendeten radiomarkierten Verbindungen, wie in den obigen Veröffentlichungen beschrieben, müssen folgende Eigenschaften aufweisen:
- (1) Hohe Lipophilie, um die Blut-Hirn-Schranke leicht zu überwinden oder hindurchzukommen;
- (2) die Eigenschaft durch AchE im Hirn spezifisch hydrolysiert zu werden;
- (3) die Eigenschaft zu weniger lipophilem Alkohol hydrolysiert zu werden, der im Hirn gefangen oder festgehalten wird oder dort verbleibt; und
- (4) vernachlässigbare zerebrale Einverleibung von hydrolysiertem Alkohol, der außerhalb des Hirns gebildet wird.
- Die obige Anmeldung zeigte die folgenden radiomarkierten Verbindungen, die die obigen Anforderungen erfüllten; N-Methylpiperidinyl-3-acetat, N-Methylpiperidinyl-3- propionat, N-Methylpiperidinyl-4-acetat und N-Methylpiperidinyl-4-propionat, von denen jede eine N-Methylgruppe aufweist, die mit ¹&sup4;C markiert ist. Unter Verwendung dieser Verbindungen wurde die autoradiographische Bestimmung der zerebralen AchE-Aktivität in Ratten erreicht. Außerdem wurde die Positron-Emissionstomographie (PET, Englisch: positron emission tomography) unter Verwendung der ¹¹C-markierten Verbindung durchgeführt für die nicht-invasive Bestimmung der zerebralen AchE-Aktivität in lebenden Körpern oder Patienten (Iyo et al., Lancet, 349: 1805-1809, 1997).
- Die herkömmlichen lipophilen Acetylcholin-Analoga, einschließlich der oben beschriebenen Verbindungen, erlauben jedoch nur die ¹¹C-Markierung, um praktisch verfügbare radiomarkierte Verbindungen zu ergeben, die für die nicht-invasive Bestimmung der zerebralen AchE-Aktivität verwendet werden. Daher ist PET unter Verwendung der Positron-Kamera die einzige Auswahl oder Möglichkeit, die erlaubt ist, verwendet zu werden für die klinische Anwendung an menschlichen Körpern oder Patienten. Wegen der kurzen Halbwertszeit von ¹¹C (etwa 20 Minuten) ist ein PET-Abtasten oder -Scanning beschränkt auf die Durchführung in einem Gerät oder System mit einem Cyclotron für die Radioisotopen-Herstellung. Mittlerweile ist die Einzel-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT, Englisch: single photon emission computed tomography), die eine γ(gamma)-Kamera verwendet, für die klinische Praxis weit verbreitet, so dass ein Bedarf bestand für die Entwicklung einer radiomarkierten Verbindung, die für SPECT anwendbar ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung rührten ernsthafte Untersuchungen durch an Verbindungen, die markiert waren mit einem geeigneten γ(gamma)-Strahlen emittierenden Radionuklid im Hinblick auf die Entwicklung eines Mittels, das die AchE-Aktivität in einer SPECT anzeigt, das die geforderten Eigenschaften erfüllt, und fanden neue N-Alkylpiperidin- Derivate, die mit radioaktivem Iod markiert sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt N-Alkylpiperidin-Derivate und ihre Salze bereit, die dargestellt werden durch die folgenden allgemeinen Formeln (1) oder (2):
- wobei R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht, die durch ein Fluoratom substituiert sein kann; R² für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht; und R³ für eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe steht, die in der 1- Position durch eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;- alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe substituiert ist und an dem oder einem Ende durch radioaktives Iod substituiert ist, oder für eine C&sub3;&submin;&sub9;-Alkenyloxymethylgruppe steht, die an dem oder einem Ende durch radioaktives Iod substituiert ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Reagenz für die Bestimmung der AchE- Aktivität bereit, das die N-Alkylpiperidin-Derivate und ihre Salze einschließt.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch das Verfahren oder die Methode für die Bestimmung der zerebralen oder zentralen, örtlichen oder lokalen AchE-Aktivität bereit, unter Verwendung der N-Alkylpiperidin-Derivate und ihrer Salze.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Vorläuferverbindungen der radioaktiven N- Alkylpiperidin-Derivate und ihre Salze bereit, die durch die folgende allgemeine Formel (1P) oder (2P) dargestellt werden:
- wobei R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht, die durch ein Fluoratom substituiert sein kann; R² für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht; und R³ für eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe steht, die in der 1- Position durch eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;- alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe substituiert ist und an dem oder einem Ende durch ein nicht-radioaktives Halogenatom, eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylzinngruppe oder eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylsilylgruppe substituiert ist, oder für eine C&sub3;&submin;&sub9;-Alkenyloxymethylgruppe steht, die an dem oder einem Ende durch ein nicht-radioaktives Halogenatom, eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylzmngruppe oder eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;- alkylsilylgruppe substituiert ist.
- Die Fig. 1 zeigt die zerebrale Verteilung von Radioaktivität in Ratten, die bestimmt ist unter Verwendung von präpariertem oder seziertem Hirngewebe nach der Verabreichung von einer der Verbindungen, die durch die vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird.
- Die Fig. 2 zeigt die zerebrale Verteilung von Radioaktivität in Ratten, die bestimmt ist durch quantitative Autoradiographie nach der Verabreichung von einer der Verbindungen, die durch die vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird.
- Die Fig. 3 zeigt autoradiographische Abbildungen der zerebralen Verteilung von Radioaktivität in Ratten nach der Verabreichung von einer der Verbindungen, die durch die vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird.
- In den oben beschriebenen Formeln (1), (2), (1P) und (2P) schließen Beispiele der niederen Alkylgruppen, die dargestellt werden durch R¹ und die durch ein Fluoratom substituiert sein können, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppen ein, die substituiert sein können durch ein Fluoratom, und von diesen sind Methyl-, Ethyl und Fluorethylgruppen bevorzugt.
- Beispiele der C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppen, die durch R² dargestellt werden, schließen bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen ein.
- Beispiele der C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppen in der 1-Position von R³ und R3P schließen bevorzugt eine Methoxygruppe ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkoxygruppen in der 1-Position von R³ und R3P schließen bevorzugt Methoxymethyloxy-, Ethoxymethyloxy- und Ethoxyethyloxygruppen ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxygruppen in der 1- Position von R³ und R3P schließen Methoxyethyloxymethyloxy- und Ethoxyethyloxymethyloxygruppen ein. Beispiele der C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppen in der 1-Position von R³ und R3P schließen Acetoxy- und Propionyloxygruppen ein.
- Beispiele des radioaktiven Iodatoms, das an dem Ende von R³ substituiert ist, schließen ¹²³I und ¹³¹I ein, und von diesen ist ¹²³-I bevorzugt. Bevorzugte Beispiele von nichtradioaktiven Atomen, die an dem Ende von R3P substituiert sind, schließen Brom- und Iodatome ein. Beispiele der C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppen in R³ und R3P schließen Propenyl-, Butenyl- und Pentenylgruppen ein. Beispiele der C&sub3;&submin;&sub9;-Alkenyloxymethylgruppen in R³ und R3P schließen Propenyloxymethyl- und Butenyloxymethylgruppen ein, und jede von diesen Verbindungen weist vorzugsweise eine Doppelbindung am Ende auf. Außerdem ist eine Alkylgruppe in einer Trialkylzinn- oder Trialkylsilylgruppe eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe.
- R3P ist eine C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, die an der 1-Position durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;- alkyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyloxygruppe, und ist durch ein nicht-radioaktives Halogenatom, eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylzinngruppe oder eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylsilylgruppe an dem Ende substituiert. R³ ist eine C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, die an der 1-Position durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;- alkyloxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, und ist durch ein radioaktives Iodatom an dem Ende substituiert.
- Besonders bevorzugte Beispiele der Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung schließen ein: N-Methyl-3-acetoxy-4-(1-hydroxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin, N-Methyl-3- acetoxy-4-(1-hydroxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin, N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-hydrdoxy-3-¹²³I- 2-propenyl)piperidin, N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-hydroxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin, N- Methyl-3-acetoxy-4-(1-methoxymethyloxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin, N-Methyl-3-acetoxy- 4-(1-methoxymethyloxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin, N-Methyl-4-acetoxy-3-(1- methoxymethyloxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin und N-Methyl-4-acetoxy-3-(1- methoxymethyloxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin.
- Beispiele der Salze der Verbindungen (1), (2), (1P) und (2P) der vorliegenden Erfindung schließen Salze von anorganischen Säuren ein, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure und Salze von organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure.
- Jede der Verbindungen (1), (2), (1P) und (2P) der vorliegenden Erfindung oder der Salze davon weist zwei oder drei asymmetrische Kohlenstoffatome in der Struktur auf, und besitzt daher eine Vielzahl von optischen Isomeren. Außerdem weist jedes der optischen Isomere eine Vielzahl von geometrischen Isomeren auf, gemäß der Position des Halogenatoms, der Trialkylzinngruppe oder der Trialkylsilylgruppe an dem Ende von R³ oder R3P. Die vorliegende Erfindung umfasst jedoch diese optischen Isomere, geometrischen Isomere und Mischungen von diesen Isomeren.
- Die N-Alkylpiperidin-Derivate (1) oder (2) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können einfach synthetisiert werden aus den oben beschriebenen Vorläuferverbindungen (1P) oder (2P) oder aus den Salzen der Vorläuferverbindungen. In diesem Fall wird ein nichtradioaktives Halogenatom der Halogen enthaltenden Vorläuferverbindungen durch ein radioaktives Iodatom durch eine Austauschreaktion substituiert, oder eine Trialkylzinngruppe der Trialkylzinn enthaltenden Vorläuferverbindung oder einer Trialkylsilylgruppe der Trialkylsilyl enthaltenden Vorläuferverbindung wird direkt oder unmittelbar substituiert durch ein radioaktives Iodatom, um dadurch die Derivate oder die Salze zu erhalten.
- Die Vorläuferverbindungen, die durch die Formeln (1P) oder (2P) gezeigt sind, können z. B. hergestellt werden durch die folgenden Herstellungsverfahren oder Prozesse (A) oder (B). Herstellungsverfahren (A)
- wobei R¹ und R² die gleichen Bedeutungen haben wie sie oben beschrieben sind; R&sup4; für eine Amino-Schutzgruppe steht, wie z. B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe; R&sup5; für eine terminale oder endständige Alkenylgruppe steht; R5' für eine terminale oder endständige Alkenylengruppe steht; R&sup6; für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxyalkyloxyalkylgmppe steht; R6' für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyalkyloxyalkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe steht; R&sup7; für eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylgruppe steht; und X¹, X², X³, X&sup4; und X&sup5; für Halogenatome stehen.
- Eine Amino-Schutzverbindung von 4-Piperidon (a) wird mit Morpholin umgesetzt, um ein Enamin (b) zu bilden, und das auf diese Weise gebildete Enamin wird mit einem Alkincarbonsäurehalogenid (c) umgesetzt, um dadurch ein Diketon (d) zu erhalten. Das Diketon (d) wird mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid, umgesetzt, um ein Diol (e) zu bilden, welches dann mit einem Alkoxyalkoyioxyalkylhalogenid, einem Alkoxyalkylhalogenid oder einem Alkylhalogenid (f) umgesetzt wird, um eine Verbindung (g) zu erhalten. Nachfolgend wird die Verbindung (g) mit einem Carbonsäurehalogenid (h) umgesetzt, um dadurch eine Verbindung (i) zu erhalten. In diesem Fall, wenn das Diol (e) mit dem Carbonsäurehalogenid umgesetzt wird, wird die Verbindung (i), die eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe aufweist, die als R6' dient, erhalten. Eine Amino-Schutzgruppe der Verbindung (i) wird eliminiert, um eine Verbindung (j) zu bilden, und die auf diese Weise gebildete Verbindung (j) wird mit einem Alkylhalogenid (k) umgesetzt, um dadurch eine N-Alkyl substituierte Verbindung (l) zu erhalten. In diesem Fall kann die N-Alkylierung durchgeführt werden durch Kondensation zwischen der Aminogruppe und Formaldehyd, gefolgt von einer Reduktion. Die N-Alkyl substituierte Verbindung (l) wird mit einem Trialkylzinnhydrid oder einem Trialkylsilan (m) umgesetzt, um dadurch die Trialkylzinn-Vorläuferverbindung oder Trialkylsilyl- Vorläuferverbindung (2Pa) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Außerdem kann eine Trialkylzinngruppe und eine Trialkylsilylgruppe der Vorläuferverbindungen durch ein Halogenatom substituiert werden, und R6' kann geeigneterweise eliminiert werden, um andere Vorläuferverbindungen (2Pb), (2Pc) und (2Pd) zu erhalten.
- Bei dem Herstellungsverfahren (A) kann z. B. die Verbindung (a) mit einem Trialkylsilylhalogenid umgesetzt werden, um ein Trialkylsilyloxytetrahydropyridin zu bilden, das nachfolgend umgesetzt werden kann mit einem Dialkoxyalkan, um dadurch die Verbindung (g) zu erhalten, die eine Alkoxygruppe aufweist, die als R&sup6; dient. Herstellungsverfahren (B)
- wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup7;, X&sup4; und X&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben beschrieben sind; R&sup8; für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht; R&sup9; für eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe steht, wie z. B. eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyalkylgruppe; R¹&sup0; für eine terminale oder endständige Alkinylgruppe steht; R10' für eine terminale oder endständige Alkenylengruppe steht; und X&sup6; und X&sup7; für Halogenatome stehen.
- Ein 3-Piperidon-Derivat (n) wird mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid, umgesetzt, um dadurch ein Hydroxypiperidin-Derivat (o) zu erhalten. Die Hydroxylgruppe des auf diese Weise erhaltenen Derivats (o) wird geschützt, um eine Verbindung (q) zu bilden, die nachfolgend reduziert wird, um dadurch einen Alkohol (r) zu erhalten. Der auf diese Weise erhaltene Alkohol wird mit einem Alkylhalogenid (s) umgesetzt, um eine Verbindung (t) zu bilden, woraufhin die Verbindung (t) mit einer Trialkylzinnverbindung oder einer Trialkylsilylverbindung umgesetzt wird, um dadurch eine Verbindung (u) zu erhalten. Die Trialkylzinn- oder Trialkylsilylgruppe der Verbindung (u) wird durch ein Halogenatom substituiert, und die Aminogruppe wird entschützt, um dadurch eine Verbindung (w) zu erhalten. Nachfolgend wird die Verbindung (w) mit einem Alkylhalogenid (k) umgesetzt, um die N-Alkyl-substituierte Verbindung (x) zu bilden, woraufhin die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe an der 3-Position eliminiert wird, und die auf diese Weise gebildete Verbindung wird mit einem Carbonsäureanhydrid (z) umgesetzt, um dadurch den Halogen enthaltenden Vorläufer oder die Halogen enthaltende Vorläuferverbindung (1Pa) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
- Außerdem kann der Alkohol (r) oxidiert werden, um eine 4- Formylpiperidinverbindung zu bilden, und die Verbindung kann mit Trialkylsilylalkinyllithium umgesetzt werden, um dadurch eine 4-(α-Hydroxyalkinyl)piperidinverbindung zu bilden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann einer Trialkylzinn-Substitution unterworfen werden, Halogenierung, Hydrolyse und Alkanoylierung auf die gleiche Weise, wie in den obigen Herstellungsverfahren (A) oder (B), um dadurch die Verbindung der Formel (1P) zu erhalten, die eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe an der 1-Position von R3P aufweist.
- Das Verfahren (A) beschreibt den Herstellungsprozess der Verbindung der Formel (2P), wobei R3P für eine Alkenylgruppe steht, die einen Substituenten an der 1-Position aufweist. Auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren (A) kann die Verbindung der Formel 1P, wobei R3P für eine Alkenylgruppe steht, die einen Substituenten an der 1-Position aufweist, hergestellt werden. Währenddessen beschreibt das Verfahren (B) den Herstellungsprozess oder das Herstellungsverfahren der Verbindung der Formel (1P), die eine Alkenyloxymethylgruppe aufweist, die als R3P dient. Auf die gleiche Weise wie im Verfahren (B) kann die Verbindung der Formel (2P) hergestellt werden, die eine Alkenyloxymethylgruppe aufweist, die als R3P dient.
- Wie oben beschrieben, können die N-Alkylpiperidin-Derivate (1) oder (2) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon einfach erhalten werden aus den oben beschriebenen Vorläuferverbindungen der Formel (1P) und (2P) oder Salzen davon, wobei ein nichtradioaktives Halogenatom, eine Trialkylzinngruppe oder eine Trialkylsilylgruppe der Vorläuferverbindungen oder Salze davon substituiert wird durch ein radioaktives Iodatom.
- Die Verbindungen (1) und (2) und die Salze davon, die erhalten werden nach der obigen Beschreibung, erfüllen die oben beschriebenen vier Anforderungen oder Eigenschaften als Reagenzien für die Bestimmung oder für einen Assay der zentralen AchE-Aktivität, und sie sind radioaktive Verbindungen, die γ-Strahlen in einem geeigneten Energiewert für SPECT emittieren, aber jede Verbindung oder jedes Isomer besitzt ihre eigene spezielle oder charakteristische oder unterscheidbare Rate oder Geschwindigkeit der Hydrolyse. Demzufolge wird vorzugsweise eine Verbindung oder ein Isomer, die oder das hohe Reaktivität und Spezifizität für AchE aufweist, selektiv verwendet im Fall der Anwendung von SPECT.
- Die zentrale lokale oder örtliche AchE-Aktivität kann berechnet werden nach dem folgenden Verfahren oder der folgenden Methode: Reagenzien zur Bestimmung oder für einen Assay der zentralen AchE-Aktivität, die die Verbindungen (1), (2) oder ein Salz davon enthalten, werden verabreicht; nach dem Ablauf einer vorbestimmten Zeit wird die radioaktive Konzentration an einer zentralen örtlichen oder lokalen Stelle bestimmt durch SPECT oder Autoradiographie unter Verwendung eines zentralen Gewebeschnitts; während die Flussrate des Bluts in der zentralen lokalen oder örtlichen Stelle bestimmt wird; und aus dem Verhältnis zwischen diesen bestimmten Werten und der AchE-Aktivität wird die zentrale, lokale oder örtliche AchE-Aktivität berechnet.
- Die Flussrate des Bluts an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle kann geeignet oder günstig bestimmt werden durch eine Referenzprobenmethode oder ein Referenzprobenverfahren, das Gebrauch macht von der Verwendung von ¹²³I-markiertem N-Isopropyl-p- iodamphetamin (IMP) (Lear et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 2: 179-185, 1882; Kuhl et al., J. Nuc. Med. 23: 196-203, 1982), und andere bekannte Verfahren und Methoden können ebenso eingesetzt werden.
- Um die zentrale, lokale oder örtliche AchE-Aktivität aus der auf diese Weise bestimmten radioaktiven Konzentration und der Flussrate des Bluts in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle zu berechnen, wird ein kinetisches Modell konstruiert, das die Verteilung des Markierungsstoffs in dem zentralen Gewebe einbezieht oder einverleibt oder berücksichtigt, in Abhängigkeit von dem Blutfluss sowie dem Stoffwechselablauf oder Stoffwechselvorgang. Die Art und Weise der Einverleibung eines radioaktiven Markierungsstoffs oder Tracers (im Folgenden als "Tracer" bezeichnet) in das zentrale Gewebe ist verschieden in Abhängigkeit von der Flussrate des Bluts, und der einverleibte Tracer oder radioaktive Markierungsstoffs wird in dem zentralen Gewebe kompetitiv mit Acetylcholin durch AchE in Alkohole hydrolysiert. Im Gegensatz dazu wandern Alkohole, die im Blut gebildet werden, nicht in das zentrale Gewebe. Unter Verwendung einer Differenzialgleichung wird dies durch die folgenden Gleichungen (a) ausgedrückt.
- In den obigen Formeln steht Cb für die Konzentration eines nicht veränderten Tracers in dem zentralen Gewebe, Cp steht für die Konzentration eines nicht veränderten Tracers im Blut, F steht für die Flussrate des Bluts an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle, und λ steht für den Verteilungskoeffizienten von Hirnblut im Gleichgewichtszustand des Tracers. F = λK ist gültig. K ist der Permeationsgeschwindigkeitskoeffizient eines Tracers oder radioaktiven Markierungsstoffs an der Blut-Hirn-Schranke oder Glut-Gehirn-Schranke (BGS). Diese theoretische Gleichung für die auf den Blutfluss bezogene Einverleibung eines Tracers in das zentrale Gewebe ist die gleiche wie eine theoretische Gleichung für die Bestimmung oder den Assay der Flussrate des Bluts in oder an die zentrale, lokale oder örtliche Stelle unter Verwendung von Antipyriniodid (Sakurada et al., Am. J. Physiol., 234: H59-66, 1978). In Bezug auf die Einverleibung in das zentrale Gewebe in Abhängigkeit von dem Blutfluss wurden viele theoretische Gleichungen vorgeschlagen, und eine geeignete sollte verwendet werden m Abhängigkeit von dem eingesetzten Tracer. Vm und Km stehen für die maximale oder Maximum-Hydrolyserate oder -geschwindigkeit und die Michaelis-Konstante eines Tracers von AchE; Ca steht für die Konzentration von freiem Acetylcholin in dem zentralen Gewebe; Kms steht für die Michaelis-Konstante der Hydrolyse von Acetylcholin; Cm steht für die Konzentration von Alkoholen in dem zentralen Gewebe, wobei die Alkohole Metaboliten oder Stoffwechselprodukte des Tracers sind; und kel steht für die Geschwindigkeitskonstante des Verschwindens von Alkoholen aus dem zentralen Gewebe. Acetylcholin wird in dem zentralen Gewebe in der Regel in der Synapse akkumuliert oder gesammelt und im Fall einer Nervenleitung entladen, und daher kann die Konzentration von freiem Acetylcholin Ca als nahezu oder fast Null angenommen oder qualifiziert werden. Auch Cb ist viel kleiner als Km und kann vernachlässigt werden, weil die Menge oder Quantität des Tracers, der für den Assay oder das Bestimmungsverfahren verwendet wird, im Spurenbereich liegt. Ferner verschwinden Alkohole sehr langsam im Gehirn, und daher kann kel als Null qualifiziert oder angenommen werden. Nachfolgend können die obigen simultanen Differenzialgleichungen (a) neu geschrieben werden, wie folgt.
- In den obigen Formeln steht km (= Vm/Km) für die Aktivität eines Tracers in Form von der Hydrolyse durch AchE in dem zentralen Gewebe. Wenn ein Tracer intravenös und schnell injiziert wird, wird der Übergang der Konzentration von dem nicht veränderten Tracer im Blut ausgedrückt als Cp = ΣCoiexp(-keit), und die folgende Gleichung (c) wird abgeleitet.
- Wenn die Zeit t ausreichend groß ist, kann der Exponent als Null angenommen werden. In anderen Worten, die Konzentration eines nicht veränderten Tracers im Blut und dem zentralen Gewebe wird als Null angenommen oder qualifiziert. Zu diesem Zeitpunkt oder dieser Gelegenheit liegen nur Alkohole, die Metaboliten sind, vor, und ihre Konzentration wird durch die folgende Gleichung (d) ausgedrückt.
- Demzufolge verändert sich die radioaktive Konzentration in dem zentralen Gewebe in Abhängigkeit der AUC (Englisch: area under concentration curve in the blood, Fläche unter der Konzentrationskurve im Blut) der Konzentration von nicht verändertem Tracer im Blut, dem Verteilungskoeffizient eines Tracers im Gehirnblut, der Flussrate des Bluts in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle, und der zentralen, örtlichen oder lokalen AchE- Aktivität, nachdem ein mit einem radioaktiven Element markierter Tracer intravenös verabreicht wird, zu dem Zeitpunkt, wenn die Konzentration eines nicht veränderten Tracers im Blut und dem zentralen Gewebe Null wird.
- Dies ist eine Grundgleichung für eine dynamische Analyse eines Tracers, aber um km zu erhalten, müssen numerische Werte bestimmt werden für die AUC der Konzentration von einem nicht veränderten Tracer im Blut und der Flussrate des Bluts in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle. Die Bestimmung oder der Assay der Konzentration eines nicht veränderten Tracers benötigt jedoch Zeit, weil ein Tracer durch Esterase im Blut schnell abgebaut oder zersetzt wird. Daher wurde eine Assaymethode oder ein Bestimmungsverfahren untersucht, in welchem Corpus striatum, das eine hohe AchE-Aktivität aufweist, als interner Standard eingesetzt wird. Corpus striatum wird gekennzeichnet durch das Anhangsei oder den Index "s", und ein Bereich von Interesse oder ein gewünschter Bereich im Hirn wird bezeichnet mit dem Anhängsel oder Index "o". Ein Verhältnis der radioaktiven Konzentration im zentralen Gewebe wird ausgedrückt durch die folgende Gleichung (e):
- In diesem Fall kürzen sich die AUC aus. Dann wird Co/Cs ersetzt durch Z, um dadurch die folgende Gleichung (f) zu erhalten:
- Außerdem kann die Gleichung umgeformt oder umgeschrieben werden, um dadurch die folgende Gleichung (g) zu erhalten.
- wobei λoKo/λsKs sich auf das Verhältnis der Flussrate des Bluts in einem Bereich des Interesses oder in einem zu untersuchenden Bereich oder in einem gewünschten Bereich zu dem in dem Corpus striatum bezieht, und kmo bezieht sich auf die Hydrolyseaktivität eines Tracers in dem Bereich des Interesses oder dem zu untersuchenden Bereich. Hierbei werden λoKo/λsKs und kmo ersetzt durch F bzw. Y, um dadurch die folgende Gleichung (h) zu erhalten:
- und die Gleichung wird für ein 1/Y gelöst, um dadurch die folgende Gleichung (i) zu erhalten:
- In diesem Fall bezieht sich Y auf die Hydrolyseaktivität eines Tracers. Daher wird die metabolische Aktivität oder Stoffwechselaktivität y von Acetylcholin durch AchE erhalten aus der folgenden Gleichung (j), wobei das Verhältnis der metabolischen Aktivität des Tracers kmo zu der von Acetylcholin kma ist; d. h. kmo/kma wird ersetzt durch φ:
- In der Gleichung sind die zwei Parameter A = φ(1/kma + 1/Ks)(λo/Ks) und B = φ(1/Ks)(λo/λs) unbekannte Größen. Bei Tieren können die AchE-Aktivität y und das Corpus striatum-Verhältnis der radioaktiven Konzentration in dem zentralen Gewebe Z jedoch praktisch gemessen werden unter Verwendung eines Gewebeschnitts von Gehirngewebe, welches erhalten wird durch Ausstanzen.
- Wenn [¹²³I] IMP, das als Tracer dient, verwendet wird für die Messung der Fließgeschwindigkeit oder Flussrate des Bluts an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle wird die Menge dargestellt durch Cb/AUC (Cb: radioaktive Konzentration der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle, AUC: Konzentration von nicht verändertem IMP im Blut), und das Corpus striatum-Verhältnis des Blutflusses in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle F wird äquivalent oder gleich dem Corpus striatum-Verhältnis der ¹²³I-Konzentration. Daher kann die Fließgeschwindigkeit oder Flussrate des Bluts an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle praktisch gemessen werden unter Verwendung eines Gewebeschnitts des Gehirns, der erhalten wird durch Ausstanzen. Daher können in Bereichen des Gehirns und des Corpus striatum, wenn das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten des Tracers λo/λs in den Bereichen fast oder nahezu gleich ist, die unbekannten Parameter A und B erhalten werden durch Anwendung der Methode der linearen kleinsten Fehlerquadrate auf die praktisch gemessenen y, Z und F. Außerdem kann AUC praktisch gemessen werden unter Verwendung der Konzentration von nicht verändertem IMP im Blut, der absolute Wert des Blutflusses in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle kann praktisch gemessen werden, und km kann praktisch gemessen werden unter Verwendung von dem durch Ausstanzen erhaltenen Gehirngewebe. Durch die Verwendung dieser praktisch gemessenen Werte und der obigen Gleichung (d) können alle Parameter, einschließlich λ und K bestimmt werden.
- Im Fall von Tieren sind eine Vielzahl von Techniken anwendbar für die Bestimmung von Parametern, und Studien, die Gebrauch machen von pathologischen Tieren sind ebenso verfügbar, da die AchE-Aktivität praktisch in vitro gemessen werden kann. Mittlerweile sind im Fall von menschlichen Patienten Mittelwerte von Parametern eines gesunden Menschen erhalten worden und werden verwendet. Um den Mittelwert für einen gesunden Menschen zu erhalten, werden km und φ gemessen unter Verwendung eines obduzierten oder autopsierten Gehirns einer Person, die in einem Unfall dahingeschieden war. Außerdem wird ein Tracer einem gesunden Menschen verabreicht und Cm wird durch PET gemessen, um dadurch AUC zu erhalten. Unter Verwendung dieser Werte und der Flussrate oder Fließgeschwindigkeit des Blutes in oder an der zentralen, lokalen oder örtlichen Stelle des gesunden Menschen können λ und K durch die Gleichung (d) erhalten werden. Die auf diese Weise erhaltenen Werte können verwendet werden für die Bestimmung der Mittelwerte der Parameter A und B des gesunden Menschen.
- Die vorliegende Erfindung wird nun in weiteren Einzelheiten durch Beispiele beschrieben.
- (1) Wasser (250 ml) wurde zu einem 4-Piperidonmonohydrathydrochloridsalz (75 g) zur Auflösung gegeben, und 1 N wässerige Lösung von Natriumhydroxid (1000 ml) wurde dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung Ditertiärbutylcarbonat (120 g) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterwor fen, und der Extrakt wurde bei vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft, um dadurch einen blassgelben Feststoff zu erhalten. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus Hexan wurde N-tert.-Butyloxycarbonyl-4-piperidon (3) (38,9 g) in Form weißer, nadelförmiger Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt: 74,4 bis 75,2ºC
- (2) Zu der unter (1) erhaltenen Verbindung Nr. 3 (30,0 g) wurden Toluol (150 ml) und Morpholin (19 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen 20 Stunden lang in einer Atmosphäre von Stickstoffgas in einer Dean-Stark-Rückfluss-Apparatur refluxiert. Nachdem die Mischung abgekühlt war, wurde sie bis zur Trockne verdampft, um dadurch das Enamin (4) in Form eines blassgelben Semi- oder Halbfeststoffs zu erhalten.
- (3) Absolutes Dioxan (150 ml) wurde zu der Gesamtheit des Enamins (4), das unter (2) erhalten wurde, zur Auflösung gegeben, und 4-Pentinoylchlorid (6,0 g), das aus 4-Pentinsäure und Thionylchlorid synthetisiert wurde, wurde tropfenweise unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss und unter Erwärmen 16 Stunden lang unter einer Atmosphäre aus Stickstoffgas gerührt. Nachdem die Mischung abgekühlt war auf Raumtemperatur, wurde das erhaltene Präzipitat durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, um dadurch ein rötlich-braunes Öl zu erhalten. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(1-oxo-4-pentinyl)-4-piperidon (5) (6,03 g) in Form farbloser nadelförmiger Kristalle zu erhalten.
- Schmelzpunkt: 76,8-77,6ºC
- Hochauflösungsmassenspektrum
- (Elektronenstoß-Modus (EI) [M-C&sub4;H&sub9;]&spplus;):
- Gefunden: 222,0744
- Berechnet: 222,0765
- (4) Das unter (3) erhaltene Diketon (5) (5,58 g) wurde in einer 1 : 1-Mischung (80 ml) von Ethylacetat und Ethanol gelöst, und pulveriges Natriumborhydrid (1000 mg) wurde portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und eine Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-(1-hydroxy-4-pentinyl)-4-piperidinol (6) (4,82 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- Hochauflösungsmassenspektrum
- (Sekundär-Ionen-Modus [M + H]&spplus;):
- Gefunden: 284,1855
- Berechnet: 284,1860
- Das Diol (6) besitzt 3 asymmetrische Kohlenstoffatome und ist eine Mischung aus acht Arten von optischen Isomeren. Diese optischen Isomere wurden in 3 Diastereomer- Fraktionen durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) getrennt. Gemäß der Reihenfolge der Elution wurde das Eluat getrennt als Fraktionen (6a), (6b) und (6c) gesammelt, und jede Fraktion wurde der folgenden Synthese unterworfen, um dadurch die jeweiligen Verbindungen zu erhalten, die verschiedene Reaktivitäten für AchE aufweisen.
- (5) Zu der unter (4) erhaltenen Fraktion (6a) (1,44 g) von Diol wurden Ethylacetat (30 ml) und Diisopropylethylamin (8,9 ml) gegeben, und ferner wurde Chlormethylmethylether (2,0 ml) tropfenweise unter Rühren dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Stunden. Zu der Mischung wurde Wasser unter Eiskühlung gegeben, und nachdem 1 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) tropfenweise dazugegeben wurde, um die Mischung dadurch sauer zu machen, wurde die Mischung einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um dadurch ein farbloses Öl zu erhalten. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(1-methoxymethyloxy-4-pentinyl)-4-piperidinol (7) zu erhalten. Ferner wurde nicht umgesetztes Diol (6a) aus der Säule wiedergewonnen und nochmals einer Methoxymethylierungsreaktion unterworfen und einer Säulenchromatographie, um dadurch die Verbindung Nr. 7 zu erhalten. Die Gesamtausbeute an der Verbindung Nr. 7 betrug 0,60 g.
- Die erhaltene Verbindung Nr. 7 ist eine Mischung aus zwei verschiedenen optischen Isomeren, und jedes Enantiomer kann in ein erstes Isomer (7a), das zuerst eluiert wird, und ein zweites Isomer (7b), welches später eluiert wird, getrennt werden mit Hilfe der Elution mit einem Laufmittel (Hexan : 2-Propanol = 9 : 1) durch Verwendung einer chiralen HPLC (CHIRALCEL 0J-Säule; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.). Durch Unterwerfen jedes Isomers der folgenden Synthesemethode können Verbindungen erhalten werden, die verschiedene Reaktivitäten für AchE aufweisen.
- Hochauflösungsmassenspektrum (Sekundär-Ionen-Modus, [M + H]&spplus;):
- Gefunden: 328,2105
- Berechnet: 328,2122
- Drehwert: -90,0º [α]D(c = 0,25%, EtOAc)
- Hochauflösungsmassenspektrum (Sekundär-Ionen-Modus, [M + H]&spplus;):
- Gefunden: 328,2114
- Berechnet: 328,2122
- Drehwert: -91,6º [α]D(c = 0,25%, EtOAc)
- (6) Das unter (5) erhaltene Isomer (7b) (216 mg) wurde in einer 1 : 1-Mischung aus Hexan und Methylenchlorid (40 ml) gelöst, und N,N-Dimethylaminopyridin (806 mg) wurde dazugegeben. Acetylchlorid (235 ul) wurde tropfenweise zu der Mischung unter Rühren gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Mischung auf Eis gekühlt wurde, wurde Wasser dazugegeben, und ferner wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) tropfenweise zugegeben, um dadurch die Mischung sauer zu machen. Eine organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit gesättigter wässeriger Salzlösung, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Konzentration bei vermindertem Druck, um dadurch ein farbloses Öl zu erhalten. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-(1-methoxymethyloxy-4-pentinyl)-4-acetoxypiperidin (8) (250 mg) zu erhalten.
- Hochauflösungsmassenspektrum (Elektronenstoß-Modus (EI), M&spplus;):
- Gefunden: 369,2160
- Berechnet: 369,2150
- (7) Die unter (6) erhaltene Verbindung Nr. 8 (125 mg) wurde in einer 1 : 1-Mischung von Hexan und Methylenchlorid (20 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (1,0 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren gegeben, und ferner wurde die erhaltene Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und Methylenchlorid (20 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nach wenigen Tropfen konzentriertem Ammoniak wurde während eines Rührens unter Eiskühlung Wasser dazugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Konzentration bei vermindertem Druck, um dadurch 3-(1- Methoxymethyloxy-4-pentinyl)-4-acetoxypiperidin (9) (90 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (8) Die unter (7) erhaltene Verbindung Nr. 9 (90 mg) wurde m Aceton (20 ml) gelöst, Methyliodid (25 mg) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung bei -80ºC unter Rühren gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und Chloroform (15 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nachdem ein Tropfen einer wässerigen konzentrierten Lösung von Ammoniak unter Eiskühlung und unter Rühren dazugegeben wurde, wurde die erhaltene Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1-methoxymethyloxy-4-pentinyl)-4-acetoxypiperidin (10) (17 mg) zu erhalten.
- Hochauflösungsmassenspektrum (Elektronenstoß-Modus (EI), M&spplus;):
- Gefunden: 283,1818
- Berechnet: 283,1782
- (9) Die unter (8) erhaltene Verbindung Nr. 10 (17 mg) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (5 mg) wurden m absolutem Toluol (10 ml) gelöst und hydriertes Tributylzinn (100 ul) wurde tropfenweise zu der Lösung in einer Atmosphäre von Stickstoffgas gegeben, woraufhin die erhaltene Mischung 1 Stunde lang bei 85ºC gerührt wurde. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck destilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1-methoxymethyloxy-5- tributylstannyl-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (11) (30 mg) zu erhalten.
- (10) Die unter (9) erhaltene Verbindung Nr. 11 (30 mg) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und eine Lösung von N-Iodsuccinimid gelöst in Methylenchlorid wurde allmählich oder nach und nach tropfenweise zu der Mischung unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Zu dem Zeitpunkt, als die Verbindung Nr. 11 verschwand, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1- methoxymethyloxy-5-iod-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (12) (16 mg) zu erhalten.
- Hochauflösungsmassenspektrum (Elektronenstoß-Modus, M):
- Gefunden: 411,0908
- Berechnet: 411,0905
- Die erhaltene Verbindung Nr. 12 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und die Isomere können in ein erstes Isomer (12a), welches zuerst eluiert wird, und ein zweites Isomer (12b), welches später eluiert wird, getrennt werden mit Hilfe einer Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 70 : 30 : 0,1) unter Verwendung von HPLC (ODS C18-Säule). Jedes Isomer besitzt eine verschiedene Reaktivität für AchE.
- (11) Die unter (10) erhaltene Verbindung Nr. 12 (16 mg) wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst, und nachdem Trifluoressigsäure (3 ml) dazugegeben wurde, ließ man die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäulen-Chromatographie gereinigt (Chloroform : Methanol = 8 : 1), um dadurch N-Methyl-3-(1-hydroxy-5-iod-4-pentenyl)-4- acetoxypiperidin (13) (13 mg) zu erhalten.
- Hochauflösungsmassenspektrum (Elektronenstoß-Modus, M&spplus;):
- Gefunden: 367,0600
- Berechnet: 367,0642
- Die erhaltene Verbindung Nr. 13 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und die Isomere können getrennt werden in ein erstes Isomer (13a), welches zuerst eluiert wird, und ein zweites Isomer (13b), welches später eluiert wird, mit Hilfe einer Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 60 : 40 : 0,1) mit Hilfe einer HPLC (ODS C18-Säule). Jedes Isomer besitzt eine verschiedene Reaktivität für AchE.
- (1) N-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-3-piperidonhydrochloridsalz (15,0 g) wurde in einer 1 : 1- Mischung (300 ml) von Ethanol und Wasser gelöst, und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1 g) wurde zu der Lösung gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 12 Stunden in einer Atmosphäre von Wasserstoffgas. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden Wasser (80 ml), Kaliumcarbonat (21 g) und Dioxan (100 ml) gegeben, und Di-tert.- butylcarbonat (12 g) wurde allmählich oder nach und nach oder schrittweise tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem kräftigen Rühren über einen Zeitraum von 1,5 Stunden. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-3-piperidon (14) (14,1 g) zu erhalten.
- (2) Die unter (1) erhaltene Verbindung Nr. 14 (10,8 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und Natriumborhydrid wurde unter Rühren unter Eiskühlung dazugegeben, bis das Rohmaterial verschwunden war. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und Wasser wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, welcher dann einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um ein öliges Material zu erhalten. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-ethoxycarbonylpiperidin (15) (6,95 g) zu erhalten.
- FAB-MS(Glycerin) [M + H]&spplus; 274
- (3) Die unter (2) erhaltene Verbindung Nr. 15 (5,46 g) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (10,4 ml) wurde tropfenweise unter Rühren dazugegeben, und ferner wurde Chlormethylmethylether (2,3 ml) tropfenweise dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 48 Stunden. Nach einer Verdünnung der Mischung mit Wasser wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung dazugegeben, um die Mischung sauer zu machen, und die Ethylacetatphase wurde gesammelt. Nachdem die Ethylacetatphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-ethoxycarbonylpiperidin (16) (2,56 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- EI-MS M&spplus; 317
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.27 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.61-1.72 (2H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.69-2.81 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.78 (1H, m), 3.97 (1H, t), 4.17 (2H, q), 4.67 (2H, s)
- Die erhaltene Verbindung Nr. 16 besitzt 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und ist eine Mischung aus vier verschiedenen optischen Isomeren. Diese optischen Isomere werden in zwei Diastereomer-Fraktionen getrennt durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1). Gemäß der Reihenfolge der Elution wurde das Eluat getrennt als Fraktionen (16a) und (16b) gesammelt, und jede der Fraktionen wurde der folgenden Synthese unterworfen, um dadurch die jeweiligen Verbindungen zu erhalten, die verschiedene Reaktivitäten für AchE aufweisen.
- (4) Lithiumborhydrid (200 mg) wurde zu absolutem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, und die Verbindung Nr. 16a (2,23 g), die unter (3) erhalten wurde, wurde tropfenweise dazugegeben, gefolgt von einem Refluxieren mit Erwärmung über einen Zeitraum von 4 Stunden. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und Wasser wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, woraufhin die Mischung einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-hydroxymethylpiperidin (17) (1,34 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- FAB-MS(Glycerol) [M + H]&spplus; 276
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.45 (9H, s), 1.58-1.82 (6H, m), 2.73 (2H, bs), 3.42 (3H, s), 3.59-3.70 (2H, m), 3.89 (1H, s), 4.59 (1H, d), 4.79 (1H, d)
- (5) Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer 60% Ölsuspension von Natriumhydroxid (430 mg) gegeben, und die unter (4) erhaltene Verbindung Nr. 17 (987 mg), die in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst worden war, wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Ferner wurde tropfenweise Propargylbromid (390 ul) dazugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde Wasser hinzugegeben, und dann wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure dazugegeben, um die Mischung sauer zu machen. Die Mischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4- propargyloxymethylpiperidin (18) (829 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- EI-MS M&spplus; 313
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.45 (9H, s), 1.85-1.94 (1H, bs), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, bs), 3.40 (3H, s), 3.58 (1H, t), 3.84 (1H, s), 4.14 (2H, d), 4.60 (1H, d), 4.77 (1H, d)
- Die erhaltene Verbindung Nr. 18 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und jedes Enantiomer kann getrennt werden in ein erstes Isomer (18a), welches zuerst eluiert wird, und ein zweites Isomer (18b), welches später eluiert wird, mit Hilfe der Elution mit einem Laufmittel (Hexan : 2-Propanol = 100 : 1) unter Verwendung einer chi ralen oder Chiral HPLC(CHIRALCEL 0J-Säule). Durch Unterwerfen jedes Isomers der folgenden Synthese können Verbindungen mit verschiedenen Reaktivitäten für AchE erhalten werden.
- (6) Die unter (5) erhaltene Verbindung Nr. 18b (57 mg) wurde in absolutem Toluol (5 ml) gelöst, und unter N&sub2;-Gas wurde 2,2'-Azobisisobutyronitril (5 mg) und nachfolgend hydriertes Tributylzinn (100 ul) zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei 85-90ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Mischung wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-(3- tributylstannyl-2-propenyloxymethyl)piperidin (19) (57 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (7) Die unter (6) erhaltene Verbindung Nr. 19 (57 mg) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und N-Iodsuccinimid wurde unter Rühren und unter Eiskühlung dazugegeben, bis das Rohmaterial verschwunden war. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxy- methyloxy-4-(3-iod-2-propenyloxymethyl)piperidin (20) (35 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- EI-MS M&spplus; 441
- (8) Die unter (7) erhaltene Verbindung Nr. 20 (35 mg) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (50 ul) wurde unter Rühren zu der Lösung gegeben, welche 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Mischung wurde bei vermin dertem Druck konzentriert, und Methylenchlorid (5 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nachdem ein Tropfen einer wässerigen konzentrierten Lösung von Ammoniak unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben worden war, wurde die erhaltene Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Aceton (5 ml) gegeben, und ferner wurde Methyliodid (5 mg) unter Eiskühlung und unter Rühren dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-methoxymethyloxy-4-(3-iod-2-propenyloxymethyl)piperidin (21) (5 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (9) Zu der unter (8) erhaltenen Verbindung Nr. 21 (5 mg) wurden Methylenchlorid (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und zu dem erhaltenen Rückstand wurden Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) zugegeben, woraufhin man die erhaltene Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehenließ. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-acetoxy-4-(3-iod-2-propenyloxymethyl)piperidin (22) (5 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- EI-MS M&spplus; 353
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.53-1.62 (1H, m), 1.70-1.79 (1H, bs), 1.92-2.10 (3H, bs), 2.06 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.84-2.86 (1H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.85-3.87 (2H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.36 (1H, d), 6.58 (1H, m)
- (1) Die in Beispiel 1 unter (4) erhaltene Verbindung Nr. 6a (2,83 g) und N,N- Diisopropylethyiamin (8,7 ml) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und 2- Methoxyethoxymethylchlorid (2,85 ml) wurde tropfenweise dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 12 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser unter Eiskühlung dazugegeben, und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise dazugegeben, um die Mischung sauer zu machen. Nachfolgend wurde die organische Phase entfernt, und die Wasserphase wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt und mit Wasser und gesättigter wässeriger Salzlösung gewaschen. Nachdem die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 100 : 1) gereinigt, um dadurch 1-tert.-Butoxycarbonyl-3-[1-(2- methoxyethoxy)methoxy-4-pentinyl]-4-piperidinol (23) (2,12 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, S), 1.53-1.62 (2H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 1.94 (1H, s), 2.34-2.37 (2H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.56-3.58 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, bs), 4.11 (1H, d), 4.77 (1H, d), 4.87 (1H, d)
- (2) Die unter (1) erhaltene Verbindung Nr. 23 (2,02 g) und 4-Dimethylaminopyridin (2,93 g) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Acetylchlorid (0,85 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung auf Eis dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser unter Eiskühlung dazugegeben, und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise dazugegeben, um die Mischung zu neutralisieren. Nachfolgend wurde die organische Phase entfernt, und die Wasserphase wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt und mit Wasser und wässeriger gesättigter Salzlösung gewaschen. Nachdem die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-[1-(2-methoxyethoxy)-methoxy-4-pentinyl]-4-acetoxy-piperidin (24) (1,87 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (3) Die unter (2) erhaltene Verbindung Nr. 24 (300 mg) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (1,67 ml) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (10 ml) gelöst. Nachdem die Lösung mit wässeriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat gewaschen worden war, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Form eines blassgelben Öls in einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril (5 ml), Wasser (3 ml) und Methanol (5 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde eine 37 gew.-%ige Lösung (330 ul) von Formaldehyd gegeben, und ferner wurde Natriumcyanoborhydrid (150 mg) unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und Wasser (10 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Essigsäure wurde tropfenweise dazugegeben, um dadurch den pH der Mischung auf 3 einzustellen, und dann wurde die Mischung einer Extraktion mit Chloroform unterworfen.
- Die organische Phase wurde mit wässerigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-[1- (2-methoxyethoxy)methoxy-4-pentinyl]-4-acetoxypiperidin (25) (130 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (4) Die unter (3) erhaltene Verbindung Nr. 25 (120 mg) und hydriertes Trin-butylzinn (148 ul) wurden in absolutem Toluol (5 ml) gelöst, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (21 mg) wurde zu der Lösung bei 0ºC unter Argon gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Mischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) unterworfen, um dadurch eine gewünschte Fraktion zu erhalten. Die Fraktion wurde durch NH-Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-[1-(2-methoxyethoxy)methoxy-5-tributylstannyl-4-pentenyl]-4-acetoxypiperidin (26) (160 mg) in Form eines blassen gelben Öls zu erhalten.
- Die erhaltene Verbindung Nr. 26 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und die Isomere können getrennt werden in ein erstes Isomer (26a), welches zuerst eluiert wird, und das andere Isomer (26b), welches später eruiert wird, mit Hilfe einer Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 90 : 10 : 0,2) unter Einsatz einer HPLC (ODS C18-Säule). Jedes Isomer weist eine verschiedene Reaktivität für AchE auf.
- (5) Die unter (4) erhaltene Verbindung Nr. 26b (43 mg) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst, und N-Iodsuccinimid (25 mg) gelöst in Methylenchlorid (3 ml) wurde nach und nach oder schrittweise tropfenweise zu der Mischung bei 0ºC gegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-[1- (2-methoxyethoxy)methoxy-5-trans-iod-4-pentenyl]-4-acetoxypiperidin (27) (19 mg) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.59-1.68 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.08-2.23 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.54 (2H, t), 3.66-3.76 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.80 (1H, d), 5.02-5.08 (1H, m), 6.02 (1H, d), 6.47-6.54 (1H, m).
- (1) Die Verbindung Nr. 6a (2,27 g) und 4-Dimethylaminopiperidin (5,86 g) wurden in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, und Acetylchlorid (1,71 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser unter Eiskühlung dazugegeben, und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise zur Neutralisation der Mischung dazugegeben. Nachfolgend wurde die organische Phase entfernt, und die Wasserphase wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, und die Mischung wurde mit Wasser und wässeriger gesättigter Salzlösung gewaschen. Nachdem die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-(1-acetoxy-4-pentinyl)-4-acetoxypiperidin (28) (2,05 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.84-1.95 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16-2.22 (2H, m), 2.92 (2H, bs), 3.90 (2H, bs), 5.01 (1H, bs), 5.20 (1H, s)
- (2) Die unter (1) erhaltene Verbindung Nr. 28 (1,8 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (15,1 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde wieder in Chloroform (100 ml) gelöst. Nachdem die Lösung mit wässerigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen wurde, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand in Form eines blassgelben Öls wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril (20 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (20 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde eine 37 Gew.-%-Lösung (2,25 ml) Formaldehyd gegeben, und ferner wurde Natriumcyanoborhydrid (1,0 g) unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und Wasser (30 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Essigsäure wurde tropfenweise dazugegeben, um dadurch den pH der Mischung auf 3 einzustellen, und dann wurde die Mischung einer Extraktion mit Chloroform unterworfen. Nachdem die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1-acetoxy-4- pentinyl)-4-acetoxypiperidin (29) (570 mg) in Form eines weißen, amorphen Pulvers zu erhalten.
- (3) Zu einer Lösung der unter (2) erhaltenen Verbindung Nr. 29 (282 mg) und hydriertem Trin-butylzinn (404 ul) in absolutem Toluol (10 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium (58 mg) bei 0ºC unter Argongas gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) unterworfen, um dadurch eine gewünschte Fraktion zu erhalten. Die Fraktion wurde durch NH-Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1-acetoxy-5-tributylstannyl-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (30) (460 mg) in Form eines blassgelben Öls zu erhalten.
- Die erhaltene Verbindung Nr. 30 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und das Isomer kann getrennt werden in ein erstes Isomer (30a), welches zuerst eluiert werden kann, und ein zweites Isomer (30b), welches später eluiert wird, mit Hilfe der Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 90 : 10 : 0,2) durch HPLC (ODS C18-Säule). Jedes Isomer weist eine verschiedene Reaktivität für AchE auf.
- (4) Die unter (3) erhaltene Verbindung Nr. 30b (115 mg) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst, und N-Iodsuccinimid (54 mg), gelöst in Methylenchlorid (5 ml), wurde nach und nach oder schrittweise tropfenweise bei 0ºC zu der Mischung gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1- acetoxy-5-trans-iod-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (31) (62 mg) in Form von blassgelben nadelförmigen Kristallen zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.53-1.62 (1H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.86-2.15 (6H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.59-2.63 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 5.06 (1H, d), 6.02 (1H, d), 6.42-6.49 (1H, m)
- (1) Zu einer Lösung von Diisopropylamin (15,2 ml) in absolutem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde eine 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (60 ml) tropfenweise bei -78ºC unter Argongas gegeben. Die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Temperatur wurde wieder auf -78ºC gesenkt, und N-tert.- Butyloxycarbonyl-4-piperidon (3) (17,9 g), gelöst in absolutem Tetrahydrofuran (30 ml), wurde tropfenweise zu der Mischung gegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Chlortrimethylsilan (17,2 ml) wurde dazugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und Wasser wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Diethylether. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter wässeriger Salzlösung und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl- 4-trimethylsilyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (32) (14,6 g) in Form eines farblosen Öls zu gewinnen.
- Sdp.0,2 107ºC
- (2) Die unter (1) erhaltene Verbindung Nr. 32 (8,14 g) und 5,5-Dimethoxy-1-pentin (33) (4,23 g) wurden in absolutem Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde tropfenweise bei -78ºC unter Argongas eine Lösung von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (270 ul) in absolutem Methylenchlorid (15 ml) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 16 Stunden. Wasser (20 ml) wurde dazugegeben, um dadurch die Reaktionsmischung wieder auf Raumtemperatur zu bringen, und die organische Phase wurde entfernt. Nachfolgend wurde die Wasserphase einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen, und der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt und mit wässerigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und wässeriger gesättigter Salzlösung gewaschen. Nachdem die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(1-methoxy-4-pentinyl)-4-piperidon (34) (1,34 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (3) Die unter (2) erhaltene Verbindung Nr. 34 (3,4 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (50 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (250 mg) wurde zu der Lösung gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässeriger gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-(1-methoxy-4-pentinyl)-4-piperidinol (35) (1,42 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, s), 1.57-1.77 (5H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.23-2.87 (3H, m), 3.14 (2H, bs), 3.40 (3H, s), 3.60 (1H, bs), 3.94 (1H, bs), 4.17 (1H, s)
- (4) Die unter (3) erhaltene Verbindung Nr. 35 (1,16 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (2,38 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Acetylchlorid (0,55 ml) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser unter Eiskühlung zugegeben, und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise zur Neutralisation der Mischung zugegeben. Nachfolgend wurde die organische Phase entfernt, und die Wasserphase wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, und die Mischung wurde mit Wasser und wässeriger, gesättigter Salzlösung gewaschen. Nachdem die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(1-methoxy-4-pentinyl)-4- acetoxypiperidin (36) (1,17 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- (5) Die unter (4) erhaltene Verbindung Nr. 36 (1,15 g) wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (7,70 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise zu der Lösung gege ben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde wieder in Chloroform (100 ml) gelöst. Nachdem die Lösung mit wässerigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen worden war, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand in Form eines blassgelben Öls wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril (20 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (20 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde eine 37 Gew.-%-Lösung (1,50 ml) Formaldehyd gegeben, und ferner wurde Natriumcyanoborhydrid (660 mg) unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und Wasser (30 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Essigsäure wurde tropfenweise zugegeben, um dadurch den pH der Mischung auf 3 einzustellen, und der erhaltene Rückstand wurde dann einer Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Phase wurde mit wässerigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-Methyl-3-(1-methoxy-4-pentinyl)-4- acetoxypiperidin (37) (340 mg) in Form eines weißen, amorphen Pulvers zu erhalten.
- (6) Zu einer Lösung der unter (5) erhaltenen Verbindung Nr. 37 (300 mg) und hydriertem Trin-butylzinn (478 ul) in absolutem Toluol (10 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (68 mg) bei 0ºC unter Argongas gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) unterworfen, um dadurch eine gewünschte Fraktion zu erhalten. Die Fraktion wurde durch NH-Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um dadurch N-Memyl-3-(1-methoxy-5-tributylstannyl-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (38) (510 mg) in Form eines blassgelben Öls zu erhalten.
- Die erhaltene Verbindung Nr. 38 ist eine Mischung von zwei verschiedenen geometrischen Isomeren, und die Isomere können getrennt werden in ein erstes Isomer (38a), welches zuerst eluiert wird, und ein zweites Isomer (38b), welches später eluiert wird, mit Hilfe einer Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 90 : 10 : 0,2) unter Einsatz einer HPLC (ODS C18-Säule). Jedes Isomer weist eine verschiedene Reaktivität für AchE auf.
- (7) Die unter (6) erhaltene Verbindung Nr. 38b (90 mg) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst, und N-Iodsuccinimid (45 mg), gelöst in Methylenchlorid (5 ml), wurde schrittweise oder nach und nach tropfenweise bei 0ºC zu der Mischung gegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulen-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um dadurch N- Methyl-3-(1-methoxy-5-trans-iod-4-pentenyl)-4-acetoxypiperidin (39) (41 mg) in Form blassgelber, nadelförmiger Kristalle zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.44-1.53 (1H, m), 1.63-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.09-2.17 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.62-2.65 (1H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.29 (3H, s), 5.02 (1H, d), 6.02 (1H, d), 6,48-6,53 (1H, m)
- (1) Absolutes Methylenchlorid (75 ml) wurde zu Pyridiniumchlorchromat (2,61 g) gegeben, und zu der Lösung wurde eine Lösung der in Beispiel 2 (4) erhaltenen Verbindung Nr. 17 (2,22 g) in absolutem Methylenchlorid (25 ml) unter Rühren gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch, Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-formylpiperidin (40) (1,63 g) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, s), 1.48-1.59 (3H, bs), 1.87 (1H, d), 2.51 (1H, bs), 2.81-2.88 (1H, bs), 3.36 (3H, s), 3.78-3.84 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4.65 (1H, d), 4.74 (1H, d), 9.75 (1H, d)
- (2) Absolutes Tetrahydrofuran (25 ml) wurde zu Trimethylsilylacetylen (2,1 ml) gegeben, und zu der Mischung wurde eine Lösung (7,5 ml) von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Rühren in einem Temperaturbereich von -5ºC bis 0ºC in einer Atmosphäre von Stickstoffgas gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten. Die erhaltene Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung der unter (1) erhaltenen Verbindung Nr. 40 (1,63 g) in absolutem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Rühren in einem Temperaturbereich von -5ºC bis 0ºC in einer Atmosphäre von Stickstoffgas gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde und einer weiteren Runde Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine 10% wässerige Lösung (20 ml) von Ammoniumchlorid gegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Nachdem die organische Phase mit Wasser gewaschen worden war und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Methanol (30 ml) und eine wässerige 5 N Kaliumhydroxidlösung (3 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine 10% wässerige Lö sung (20 ml) von Ammoniumchlorid gegeben. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und eine Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Methanol (30 ml) und eine wässerige 5 N Kaliumhydroxidlösung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60ºC erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde konzentriert, und 10% wässerige Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von einer Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3- methoxymethyloxy-4-(1-hydroxypropargyl)piperidin (41) zu erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde getrennt in ein erstes Isomer (41a), welches zuerst eluiert wurde, und ein zweites Isomer (41b), welches später eluiert wurde, mit Hilfe einer Elution mit einem Laufmittel (Hexan : 2-Propanol = 100 : 3) unter Verwendung einer chiralen oder Chiral HPLC (CHIRALCEL 0J-Säule). Die Ausbeute von jedem Isomers betrug 220 mg.
- FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol) [M + H]&spplus; 300
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, s), 1.50-1.59 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.49 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.64-2.67 (1H, bs), 3.43 (3H, s), 3.69-3.76 (1H, m), 4.11-4.16 (1H, bs), 4.59 (1H, bs), 4.73-4.77 (2H, dd)
- (3) Zu der unter (2) erhaltenen Verbindung Nr. 41b (50 mg) wurden absolutes Pyridin (500 ul) und Essigsäureanhydrid (250 ul) gegeben, und die erhaltene Mischung ließ man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel- Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.- Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-(1-acetoxypropargyl)piperidin (42) (56 mg) in Form eines Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.47 (9H, s), 1.61 (1H, bs), 1.78-1.84 (1H, bs), 2.01-2.06 (1H, bs), 2.09 (3H, s), 2.45 (1H, d), 2.49-2.52 (1H, bs), 2.65-2.71 (1H, bs), 3.34 (3H, s), 3.37 (1H, m), 4.13 (1H, bs), 4.39 (1H, s), 4.55 (1H, d), 4.68 (1H, d), 5.69 (1H, d)
- (4) Zu der unter (3) erhaltenen Verbindung Nr. 42 (56 mg) wurden absolutes Toluol (3 ml), 2,2'-Azobisisobutyronitril (2 mg) und hydriertes Tributylzinn (200 ul) gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei 85ºC in einer Atmosphäre von Stickstoffgas gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-(1- acetoxy-3-tributylstannyl-2-propenyl)piperidin (43) (87 mg) in Form eines Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 0.88 (15H, t), 1.25-1.34 (6H, m), 1.43-1.52 (7H, m), 1.46 (9H, s), 1.63-1.71 (2H, bs), 2.09 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, bs), 3.31-3.35 (1H, bs), 3.36 (1H, bs), 4.06 (1H, bs), 4.38 (1H, bs), 4.58 (1H, d), 4.70 (1H, d), 5.64 (1H, bs), 5.83 (1H, dd), 6.08 (1H, dd)
- (5) Die unter (4) erhaltene Verbindung Nr. 43 (87 mg) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst, und eine Lösung von N-Iodsuccinimid in Methylenchlorid wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Zu einem Zeitpunkt als die Verbindung Nr. 43 verschwunden war, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um dadurch N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methoxymethyloxy-4-(1-acetoxy-3-iod- 2-propenyl)piperidin (44) (48 mg) in Form eines Öls zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.46 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.52-2.66 (2H, bs), 3.27-3.28 (1H, bs), 3.35 (3H, s), 4.08 (1H, s), 4.55 (1H, d), 4.68 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 6.51 (1H, d)
- (6) Zu der unter (5) erhaltenen Verbindung Nr. 44 (48 mg) wurden Methylenchlorid (3 ml) und Trifluoressigsäure (0,1 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung ließ man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und zu dem erhaltenen Rückstand wurde Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Nachdem ein Tropfen konzentriertes Ammoniakwasser unter Rühren und Eiskühlung zugegeben worden war, wurde die erhaltene Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Aceton (5 ml) gegeben, und ferner wurde ¹&sup4;C-Methyliodid (52 mCi/mMol) m einer Menge von 3 mCi gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und Methylenchlorid (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und die erhaltene Mischung ließ man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (5 ml) wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nachdem konzentriertes Ammoniakwasser tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben worden war, um dadurch die Mischung alkalisch zu machen, wurde eine organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselgel- Chromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-¹&sup4;C-Methyl-3- hydroxy-4-(1-acetoxy-3-iod-2-propenyl)piperidin (45) (12 mg, 1,8 mCi) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
- FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol) [M + H]&spplus; 340(¹²C), 342(¹&sup4;C)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1.44-1.51 (1H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.98 (1H, d), 3.13-3.16 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, bs), 5.67 (1H, d), 6.40 (1H, d), 6.51 (1H, dd)
- (7) Zu der unter (6) erhaltenen Verbindung Nr. 45 (1,8 mCi, 12 mg) wurden Methanol (5 ml) und 10% wässerige Kaliumhydroxidlösung (0,125 ml) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Wasser wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und durch Aussalzen durch Zugabe von Natriumchlorid wurde die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um dadurch rohes N-¹&sup4;C-Methyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxy-3-iod-propenyl)piperidin (46) (1,37 mCi) zu erhalten.
- FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol) [M + H]&spplus; 298(¹²C), 300(¹&sup4;C)
- (8) Zu der unter (7) erhaltenen Verbindung Nr. 46 (1,37 mCi) wurden Pyridin (0,4 ml) und Essigsäureanhydrid (0,2 ml) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, um dadurch N-¹&sup4;C-Methyl-3- acetoxy-4-(1-hydroxy-3-iod-2-propenyl)piperidin (47) (0,82 mCi, 6 mg) in Form eines Öls zu erhalten.
- FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol) [M + H]&spplus; 340(¹²C), 342(¹&sup4;C)
- Die Verbindung Nr. 47 wurde als eine ¹&sup4;C-markierte Verbindung hergestellt. Wenn ¹²C-Methyliodid verwendet wurde als Ausgangsmaterial anstelle von ¹&sup4;C-Methyliodid, wurde die nicht-radioaktive Verbindung Nr. 47 erhalten.
- Auf die gleiche Art und Weise wie sie in Beispiel 6 beschrieben ist, wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
- (1) Die in Beispiel 1 (9) erhaltene Verbindung Nr. 11 (0,1 mg) wurde in Ethanol (50 ul) gelöst, und ¹²³I-Natriumiodid (74-185 MBq), 0,1 N Hydrochlorid (50 ul) und 0,32% Peressigsäure (50 ul) wurden zur Lösung gegeben, woraufhin die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde unter gelegentlichem Rühren. Zu der Reaktionsmischung wurde Natriummetasulfit (50 ul) in einer Konzentration von 100 mg/ml zugegeben, und ferner wurde eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat (1 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde der erhaltene Rückstand einer Elution mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 70 : 30 : 0,1) unterworfen unter Verwendung einer HPLC (ODS C18-Säule), um dadurch zwei geometrische Isomere (50a) und (50b) einer radioaktiv mit Iod markierten Verbindung zu erhalten. Die radiochemische Reinheit jedes Isomers betrug 98% oder mehr. Die geometrischen Isomere (50a) und (50b) weisen die gleiche Retentionszeit bei der HPLC und die gleichen Rf- Werte bei der DC (Dünnschichtchromatographie) auf wie die Isomere (12a) und (12b) der nichtradioaktiven Verbindung Nr. 12.
- (2) Zu dem unter (1) erhaltenen geometrischen Isomer Nr. 50b wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung ließ man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft, und der Rest wurde einer Elution unterworfen mit einem Laufmittel (Methanol : Wasser : Triethylamin = 60 : 40 : 0,1) unter Verwendung einer HPLC (ODS C18-Säule), um dadurch die radioaktiv mit Iod markierte Verbindung (51) zu erhalten. Die Verbindung (51) weist die gleiche Retentionszeit bei der HPLC und den gleichen Rf-Wert bei einer DC auf, wie ein geometrisches Isomer (13b) der nicht-radioaktiv markierten Verbindung Nr. 13.
- (3) Auf die gleiche Art und Weise wie unter (1) und (2) beschrieben, wurden die folgenden radioaktiv mit Iod markierten Verbindungen erhalten.
- (1) Hinsichtlich eines geometrischen Isomers (50b) der Verbindung Nr. 50, die in Beispiel 8 (1) erhalten wurde, wurden die Reaktivität und Spezifizität für AchE gemäß der folgenden Methode untersucht.
- Zerebrale Rindengewebe oder Hirnrindengewebe von Ratten wurden erhalten, gewogen und homogenisiert (90 mg Gewebe/ml) in einem 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,4. Zu dem Homogenat (200 ul) wurde eine Lösung (20 ul) von ¹²³I-markierter Verbindung (50b) gegeben, und unter Inkubation bei 37ºC wurde im Verlauf der Zeit die Hydrolyse-Rate oder -Geschwindigkeit unter Verwendung von Radio- oder Strahlen-DC (Engl.: radio TLC) gemessen. Währenddessen wurde die Hydrolyse beträchtlich inhibiert und die Spezifizität für AchE betrug 88,6%, wenn BW284c51, was ein spezifischer Inhibitor für AchE ist, zu dem gleichen Reaktionssystem gegeben wurde.
- (2) Hinsichtlich der Verbindung Nr. 13, abgeleitet von einem optischen Isomer (7b) der Verbindung Nr. 7, die in Beispiel 1 (5) erhalten wurde, wurden die Reaktivität und Spezifizität für AchE gemäß dem folgenden Verfahren untersucht.
- Rattenhirnrinde oder Rattenhirncortex wurde in ein 20% (w/v; Masse/Volumen) Homogenat verarbeitet unter Verwendung eines 0,9% NaCl-10 mM-Phosphatpuffers (pH 7,4). Zu dem Homogenat wurde eine ¹&sup4;C-markierte Verbindung gegeben, die hergestellt worden war durch Substitution eines Kohlenstoffatoms der N-Methylgruppe in Verbindung Nr. 13 mit ¹&sup4;C, und nach der Inkubation bei 37ºC wurde die Hydrolyse-Rate oder Hydrolyse- Geschwindigkeit unter Verwendung von Radio- oder Strahlen-DC bestimmt. Zwei verschiedene Verbindungen, eine die eine Halbwertszeit von etwa 5 Minuten aufwies, und die andere, die eine Halbwertszeit von etwa 10 Minuten aufwies, wurden identifiziert oder nachgewiesen. Durch individuelle Untersuchung der zwei verschiedenen geometrischen Isomere der Verbindung Nr. 13 wurde bestätigt, dass die Verbindung, die die kürzere Halbwertszeit aufweist, dem Isomer (13b) entspricht, und die Verbindung, die die längere Halbwertszeit aufweist, dem Isomer (13a) entspricht. Im Gegensatz dazu wurde die Hydrolyse beträchtlich inhibiert, wenn BW284c51, was ein spezifischer Inhibitor für AchE ist, zu dem gleichen Reaktionssy stem zugegeben wurde. Aus den Ergebnissen des Inhibierungstests wurde gefunden, dass die Spezifizität für AchE bei der Hydrolysereaktion der Isomere (13a) und (13b) 80,4% bzw. 91,8% betrug. Das Isomer (13b) zeigte hervorragende Reaktivität und Spezifizität für AchE, und es wurde bestätigt, dass das Isomer (13b) geeignete Eigenschaften zur Bestimmung oder für einen Assay der zentralen oder zerebralen AchE-Aktivität aufweist.
- Nachdem ein geometrisches Isomer (50b) der Verbindung Nr. 50, die in Beispiel 8 (1) erhalten wurde, intravenös einer Gruppe von männlichen Wistar-Ratten verabreicht wurde, wurde die Radioaktivitätsverteilung in dem Rattenhirn bestimmt durch ein Obduktions- oder Sezierverfahren.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt. Unmittelbar nach der Verabreichung hängt die Radioaktivitätsverteilung im Rattenhirn von der Flussrate oder Geschwindigkeitsrate des Bluts ab, von der man fand, dass sie hoch oder groß ist in der Hirnrinde und niedrig in dem Striatum. 15 Minuten oder noch länger nach der Verabreichung wurde eine hohe Ansammlung oder Akkumulation von Radioaktivität in dem Striatum gefunden, das bemerkenswert hohe AchE-Aktivität aufwies, aber die Akkumulation oder Ansammlung von Radioaktivität war gering im Cerebellum oder Kleinhirn, das niedrige AchE-Aktivität aufwies. Daher wurde gefunden, dass die Radioaktivitätsverteilung sich verändert gemäß oder mit der AchE- Aktivität.
- Hinsichtlich der Verbindung Nr. 13, abgeleitet von einem chemischen Isomer (Tb) der Verbindung Nr. 7, die in Beispiel 1 (5) erhalten wurde, wurde eine ¹&sup4;C-markierte Verbindung, die hergestellt worden war durch Substitution eines Kohlenstoffatoms der N-Methylgruppe im Isomer (13b) mit ¹&sup4;C, intravenös einer männlichen weißen Ratte verabreicht, und die Radioaktivitätsverteilung vom Rattenhirn wurde bestimmt unter Verwendung oder mit Hilfe quantitativer Autoradiographie.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt. Unmittelbar nach der Verabreichung hängt die Radioaktivitätsverteilung im Rattenhirn ab von der Quantität des Blutflusses, von dem gefunden wurde, dass er hoch war im Hirnkortex oder in der Hirnrinde und niedrig im Corpus striatum. 30 Minuten oder mehr nach der Verabreichung wurde eine hohe Akkumulation oder Ansammlung von Radioaktivität im Striatum gefunden, welches bemerkenswert hohe AchE- Aktivität aufwies, aber eine niedrige Akkumulation oder Ansammlung von Radioaktivität wurde im Cerebellum oder Kleinhirn gefunden, das niedrige AchE-Aktivität aufwies. Daher wurde gefunden, dass die Radioaktivitätsverteilung sich verändert gemäß der AchE-Aktivität.
- Tacrin (10 mg/kg), das ein Inhibitor für zentrale AchE ist, wurde oral einer männlichen weißen Ratte verabreicht, und 30 Minuten später wurde eine ¹&sup4;C-markierte Verbindung, die hergestellt worden war durch Substitution eines Kohlenstoffatoms der N-Methylgruppe in der Verbindung (13b) durch ¹&sup4;C, intravenös der Ratte verabreicht, und die Radioaktivitätsverteilung im Rattenhirn wurde bestimmt mit Hilfe oder unter Verwendung quantitativer Autoradiographie. Das Verteilungsverhältnis der Radioaktivität in jedem Teil des Hirns verringerte sich um etwa 30% im Vergleich zu der Gruppe, der Tacrin nicht verabreicht worden war.
- Die Ergebnisse zeigen, dass die zentrale AchE-Aktivität in enger Verbindung oder in engem Zusammenhang steht mit der Verteilung der Verbindung der vorliegenden Erfindung im Hirn und daher dafür spricht, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbar oder geeignet ist als ein Tracer oder radioaktiver Markierungsstoff für SPECT bei der Bestimmung oder für einen Assay der zentralen AchE-Aktivität.
- Die in Beispiel 6 (8) erhaltene Verbindung Nr. 47 und die in Beispiel 6 (7) erhaltene Verbindung Nr. 46, welche ein Acetylcholinesterasemetabolit der Verbindung Nr. 47 ist, wurden intravenös einer männlichen, weißen Ratte verabreicht, und die Radioaktivitätsverteilung im Rattenhirn wurde mit Hilfe oder Verwendung von Autoradiographie in einem Assay bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt. Die Verbindung Nr. 46, ein Metabolit, wanderte kaum zum Hirn, aber die Verbindung Nr. 47 wanderte in der Regel zum Hirn. Unmittelbar (5 Minuten später) nach der Verabreichung hing die Radioaktivitätsverteilung im Rattenhirn von der Geschwindigkeitsrate oder der Flussrate des Bluts ab, und es wurde gefunden, dass sie hoch war in der Hirnrinde oder dem Hirnkortex, etwas erhöht im Corpus striatum und gering im Cerebellum oder Kleinhirn. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde eine hohe Akkumulation oder Ansammlung von Radioaktivität im Corpus striatum gefunden, das bemerkenswert hohe AchE-Aktivität aufwies, aber nur eine geringe Akkumulation oder Ansammlung von Radioaktivität wurde im Cerebellum oder Kleinhirn gefunden, welches geringe AchE-Aktivität aufwies. Daher wurde gefunden, dass die Radioaktivitätsverteilung von der AchE-Aktivität abhängt.
- Die Ergebnisse zeigen, dass die zentrale AchE-Aktivität eng in Verbindung steht mit der Verteilung der Verbindung der vorliegenden Erfindung im Hirn, und dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbar oder geeignet ist als ein Tracer oder radioaktiver Markierungsstoff für SPECT bei der Bestimmung oder für einen Assay für die zentrale AchE- Aktivität.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen hohe Lipophilie auf, passieren leicht die Blut-Gehirn-Schranke, werden spezifisch von AchE innerhalb des zentralen Gewebes in Alkohole, die niedrige Lipophilie aufweisen, hydrolysiert, die dann vom oder im Gehirn festgehalten werden. Im Gegensatz dazu, wandern Alkohole, die außerhalb des Hirns gebildet werden, nicht ins Gehirn. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung emittieren γ- Strahlen in einem geeigneten Energiebereich oder -wert. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen in hohem Maße brauchbar oder geeignet als Tracer oder radioaktive Markierungsstoffe für SPECT bei der Bestimmung oder für einen Assay der zentralen AchE- Aktivität.
Claims (6)
1. N-Alkylpiperidin-Derivat gemäß der folgenden Formel (1) oder (2) oder ein
Salz davon:
wobei R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht, die durch ein Fluoratom substituiert
sein kann; R² für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht; und R³ für eine C&sub2;&submin;&sub8;-
Alkenylgruppe steht, die in der 1-Position durch eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-
Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-
alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe substituiert ist und
an einem Ende durch radioaktives Iod substituiert ist, oder für eine C&sub3;&submin;&sub9;-
Alkenyloxymethylgruppe steht, die an einem Ende durch radioaktives Iod
substituiert ist.
2. N-Alkylpiperidin-Derivat gemäß der folgenden Formel (1P) oder (2P) oder
ein Salz davon:
wobei R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht, die durch ein Fluoratom substituiert
sein kann; R² für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe steht; und R3P für eine C&sub2;&submin;&sub8;-
Alkenylgruppe steht, die in der 1-Position durch eine Hydroxygruppe, eine
C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;
&sub5;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe substituiert ist
und an einem Ende durch ein nicht-radioaktives Halogenatom, eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-
alkylzinngruppe oder eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylsilylgruppe substituiert ist, oder für
eine C&sub3;&submin;&sub9;-Alkenyloxymethylgruppe steht, die an einem Ende durch ein
nichtradioaktives Halogenatom, eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylzinngruppe oder eine Tri-C&sub1;&submin;&sub5;-
alkylsilylgruppe substituiert ist.
3. N-Alkylpiperidin-Derivat gemäß Anspruch 1, das ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus:
N-Methyl-3-acetoxy-4-(1-hydroxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin,
N-Methyl-3-acetoxy-4-(1-hydroxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin,
N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-hydroxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin,
N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-hydroxy-5-¹²³I-4-pentenypiperidin,
N-Methyl-3-acetoxy-4-(1-methoxymethyloxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin,
N-Methyl-3-acetoxy-4-(1-methoxymethyloxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin,
N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-methoxymethyloxy-3-¹²³I-2-propenyl)piperidin und
N-Methyl-4-acetoxy-3-(1-methoxymethyloxy-5-¹²³I-4-pentenyl)piperidin.
4. Reagenz zur Bestimmung von AchE-Aktivität, das ein N-Alkylpiperidin-
Derivat, wie es in Anspruch 1 beschrieben ist, oder ein Salz davon enthält.
5. Reagenz zur Bestimmung von zentraler oder zerebraler, örtlicher oder
lokaler AchE-Aktivität gemäß Anspruch 4, das ein Reagenz zur Verwendung
in einem Einzel-Photon-Emissions-Computer-Tomograph (SPECT, Engl.:
single photon emission computed tomography) ist.
6. Bestimmungs- oder Assay-Verfahren zur Bestimmung zentraler oder
zerebraler, örtlicher oder lokaler AchE-Aktivität, das ein Messen der
radioaktiven Konzentration an einer zentralen oder zerebralen, örtlichen
oder lokalen Stelle unter Verwendung von einem Reagenz, wie es in
Anspruch 4 oder 5 beschrieben ist, ein Messen des Blutflusses an der
zentralen oder zerebralen, örtlichen oder lokalen Stelle und ein Berechnen
der örtlichen oder lokalen AchE-Aktivität auf der Basis einer Beziehung
zwischen den erhaltenen Messungen und der AchE-Aktivität umfasst.
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