KR20060091763A - 방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 함유하는경구 복합 제제의 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 함유하는경구 복합 제제의 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 함유하는 경구 복합 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 펠로디핀을 적절한 서방기제를 이용하여 정제 또는 펠렛으로 제제화한 후, 그 외층을 적절한 수용성 코팅기제 및 말레인산 에날라프릴로 코팅함으로써 말레인산 에날라프릴은 즉시 방출되면서 동시에 펠로디핀은 일정시간 동안 서서히 방출되도록 제조된 경구 복합 제제의 조성물 및 약제학적 제조방법에 관한 것이다.
펠로디핀, 말레인산 에날라프릴, 방출 연장성, 복합 제제

Description

방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 함유하는 경구 복합 제제의 조성물 및 그의 제조방법 {Extended-release Felodipine and Enalarpril maleate Containing Oral Complexed Drug Preparations and it′s Manufacturing Process}
도 1은 본 발명에 따른 단일 경구 복합 정제를 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 단일 경구 복합 펠렛을 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다.
본 발명은 방출 연장성을 갖는 펠로디핀과 속방출성 말레인산 에날라프릴을 단일 경구 복합 제제화함으로써 각각의 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 고혈압 환자의 투약 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 제제의 개발에 관한 것이다.
고혈압 치료제로서 널리 쓰이는 칼슘길항제인 펠로디핀(C18H19Cl2NO4, M.W. 384.26)은 방출 연장성 제제로서 주로 5mg 용량으로 1일 1회 복용함으로써 24시간에 걸쳐서 효과를 갖는 특징이 있다.
또 다른 고혈압 치료제로서 안지오텐신 전환 효소 억제제인 말레인산 에날라프릴(C20H28N2O5·C4H4O4, M.W. 492.52)은 즉시 방출되면서 장기간 작용하는 제제로서 주로 5 내지 10mg의 용량으로 1일 1회 복용한다. 위의 두가지 약물은 각각 고혈압 초기 환자의 치료제로 선택될 수 있는데, 최근의 고혈압 치료에서는 이들을 함께 처방하는 사례가 늘어나고 있다.
펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 함유하는 경구 복합 제제의 제조시 말레인산 에날라프릴은 즉시 방출되어야 하고 동시에 펠로디핀은 일정시간 동안 서서히 방출되어야 하는데, 특히 펠로디핀의 방출 연장성이 제제의 핵심 구성이다.
펠로디핀의 방출 연장에 있어 본 발명의 선행 기술로서 대한민국등록 10-0396443호에는 가용화된 약물을 함유한 고체분산체를 서방성 기제인 유드라짓 RS, RL등과 혼합하여 습식 또는 건식으로 과립화하고 일정한 크기로 정립한 다음 타정하여 지속적으로 유효약물을 방출하는 정제 및 난용성 약물과 수용성 고분자를 공통용매에 함께 녹인 다음 일정한 입도를 가지는 설탕입자 또는 불활성코어에 분무하여 코팅하고, 서방성 기제를 사용하여 코팅함으로써 일정한 시간동안 지속적으로 유효약물을 방출하는 펠렛의 제조법이 개시되어 있다. 그러나, 이는 펠로디핀 단독 제제에 관한 것으로 말레인산 에날라프릴과의 복합 제제에 관한 내용은 개시되어 있지 않다.
대한민국등록특허 10-0438133호에는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 라미프 릴과 펠로디핀, 니트렌디핀 등의 디히드로피리딘계 칼슘길항제를 정제화한 복합 제제에 관하여 개시되어 있다. 그러나, 이 또한 안지오텐신 전환 효소 억제제를 라미프릴로 국한하고 있을뿐, 말레인산 에날라프릴에 관해서는 개시하고 있지 않다.
본 발명은 제시된 선행 발명의 문제점을 해결하여 고혈압 환자의 복용 및 치료 효과의 관점에서 이점을 가질 수 있는 제제를 제공하기 위한 것으로서 아래와 같은 목적을 가진다.
본 발명의 목적은 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴을 단일 경구 복합 제제화한 것을 제공하는 것이다. 상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명에 따른 제제는 각각의 유효 약물에 있어 펠로디핀은 방출 연장성 제제화하고, 말레인산 에날라프릴은 속방출성으로 하여 1일 1회 요법으로 24시간 약효가 지속될 수 있도록 함으로써 각각의 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 고혈압 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 이점을 가진다.
아래에서 제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 구성을 상세하게 설명한다.
본 발명이 적절한 실시형태에 따르면, 본 발명의 단일 경구 복합 제제는 펠로디핀을 적절한 서방기제를 이용하여 정제 또는 펠렛으로 제제화하여 펠로디핀이 일정시간 동안 서서히 방출되도록 제조하는 과정과 그 외층을 적절한 수용성 코팅기제 및 말레인산 에날라프릴로 코팅함으로써 말레인산 에날라프릴은 즉시 방출되도록 제조하는 과정을 포함한다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 펠로디핀을 서방성 기제인 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 등을 사용하여 습식 또는 건식으로 과립화하고 일정한 크기로 정립한 다음 타정하여 지속적으로 유효약물을 방출하는 정제 또는 상기 펠로디핀과 서방성 기제로서 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 또는 에틸셀룰로오스를 용매에 함께 용해한 후 불활성 설탕 소립구에 코팅하여 얻은 펠렛에, 수용성 코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 말레인산 에날라프릴을 함께 용매에 용해한 후 그 외층에 코팅함으로써 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴의 경구 복합 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 펠로디핀의 서방성 기제가 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL이고, 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910인 경구 정제 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 펠로디핀의 서방성 기제가 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 또는 에틸셀룰로오스이고, 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910인 경구 펠렛 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 펠로디핀의 서방성 기 제인 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL의 사용량이 5 내지 20중량%인 경구 펠렛 조성물을 제공할 수 있다 .
본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 펠로디핀의 서방성 기제인 에틸셀룰로오스의 사용량이 5 내지 20중량%인 경구 펠렛 조성물을 제공할 수 있다. 이는 유드라짓 또는 에틸셀룰로오스의 사용량이 5중량% 미만일 경우 펠로디핀의 서방성을 기대할 수 없고, 20중량% 초과일 경우 서방성이 너무 강하여 유효한 량의 펠로디핀의 방출이 불가능하기 때문이다.
이하 상기와 같은 기술적 특징을 가지는 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
(1) 방출 연장성 펠로디핀 제제의 제조
1) 방출 연장성 펠로디핀 정제의 제조
도 1은 본 발명에 따른 단일 경구 복합 정제를 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다. 도1에 도시된 것처럼, 본 발명의 단일 경구 복합 정제는 내층에 펠로디핀 정제를 함유하고, 그 외층에 말레인산 에날라프릴층을 함유한다.
방출 연장성 펠로디핀 정제를 제조하기 위해 유효량의 펠로디핀을 유당 및 무수인산일수소칼슘 등과 균일하게 혼합한 후, 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL (Eudragit, Rohm GmbH, 독일)을 균일하게 혼합하여 타정함으로써 방출 연장성 펠로디핀 정제를 제조하였다. 이때 정제의 제조과정은 일반적인 정제의 제조 과정대로 하였다.
2) 방출 연장성 펠로디핀 펠렛의 제조
도 2는 본 발명에 따른 단일 경구 복합 펠렛을 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다. 도2에 도시된 것처럼, 본 발명의 단일 경구 복합 펠렛은 내층에 펠로디핀 펠렛을 함유하고, 그 외층에 말레인산 에날라프릴층을 함유한다.
방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조하기 위하여 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 또는 에틸셀룰로오스(Aqualon N50, Hercules Inc.,미국)를 에탄올과 메틸렌클로라이드의 1: 1 공용매에 완전히 용해시킨 후 펠로디핀을 가하여 녹인 코팅액을 불활성 설탕 소립구에 분사하여 코팅함으로써 방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조할 수 있다. 이때 펠로디핀은 코팅 직전에 용매에 용해하여 사용하고 펠렛의 제조는 유동층코팅기(UniGlatt, Glatt GmbH,독일)를 사용하였으며, 주입 공기 온도 50 ℃, 생성물 온도 42 ℃, 분무 속도 5g/min, 주입 공기 속도5m/sec, 분사 노즐 압력 1.5 bar, 분사 노즐 직경 0.8mm의 조건으로 가동하였다. 그 가동조건은 표-1에 기술하였다.
표-1 유동층 코팅기 가동 조건
주입 공기 온도(Inlet air temperature) 50 ℃
생성물 온도(Product bed temperature) 42 ℃
분무 속도(Feeding rate) 5g/min
주입 공기 속도(Air velocity) 5m/sec
분사 노즐 압력(Spray nozzle pressure) 1.5 bar
분사 노즐 직경(Spray nozzle diameter) 0.8mm
이하 본 발명이 상기의 재료 및 방법을 이용하여 실시예 및 비교예를 통하여 상세하게 설명이 되지만, 제시된 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
(1) 방출 연장성 펠로디핀 정제의 제조
원료명 정제당 사용량(mg)
펠로디핀 5
유당 125
무수인산일수소칼슘 35
포비돈 5
유드라짓 RS 15
유드라짓 RL 30
탈크 2
스테아린산마그네슘 3
계 220
펠로디핀 50g, 유당 1,250g, 무수인산일수소칼슘 350g, 포비돈 50g, 유드라짓 RS 150g 및 유드라짓 RL 300g을 잘 혼합하고, 탈크 20g 및 스테아린산마그네슘 30g을 최종적으로 혼합한 다음, 타정한다.
(2) 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅
원료명 정제당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 3
폴리에틸렌글리콜 6000 0.6
탈크 0.4
산화티탄 1
에탄올(휘발) 60
메틸렌클로라이드(휘발) 60
계(고형분) 10
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30g, 폴리에틸렌글리콜 6000 6g, 탈크 4g 및 산화티탄 10g을 에탄올 600g과 메틸렌클로라이드 600g에 완전히 용해시킨 후 , 여기에 말레인산 에날라프릴 50g을 가하여 코팅액으로 한다. 이때, 말레인산 에날라프릴은 코팅 직전에 용해하여 사용하도록 한다. 이 코팅액을 미리 제조해 놓은 방출 연장성 펠로디핀 정제에 분사하여 코팅한다.
실시예 2
(1) 방출 연장성 펠로디핀 펠렛의 제조
원료명 캡슐당 사용량(mg)
펠로디핀 5
설탕 소립구 150
유드라짓 RL 30
무수인산일수소칼슘 30
탈크 5
에탄올(휘발) 600
메틸렌클로라이드(휘발) 600
계(고형분) 220
유드라짓 RL 30g, 무수인산일수소칼슘 30g 및 탈크 5g을 에탄올 600g과 메틸렌클로라이드 600g에 완전히 용해한 다음, 여기에 펠로디핀 5g을 가하여 코팅액으로 한 후 유동층 코팅기를 사용하여 설탕 소립구 150g에 코팅액을 분사함으로써 방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조한다. 이때, 펠로디핀은 코팅 직전에 용해하여 사용하도록 한다.
(2) 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅
원료명 캡슐당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5
폴리에틸렌글리콜 6000 0.5
에탄올(휘발) 90
메틸렌클로라이드(휘발) 90
계(고형분) 10
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5g, 폴리에틸렌글리콜 6000 0.5g을 에탄올 90g 및 메틸렌클로라이드 90g에 완전히 용해시킨 후, 여기에 말레인산 에날라프릴 5g을 가하여 코팅액으로 한다. 이때, 말레인산 에날라프릴은 코팅직전에 용해하여 사용하도록 한다. 이 코팅액을 미리 제조해 놓은 방출 연장성 펠로디핀 펠렛에 분사하여 코팅한 후 경질 캡슐에 충전한다.
실시예 3
(1) 방출 연장성 펠로디핀 펠렛의 제조
원료명 캡슐당 사용량(mg)
펠로디핀 5
설탕 소립구 160
유드라짓 RS 20
무수인산일수소칼슘 30
탈크 5
에탄올(휘발) 600
메틸렌클로라이드(휘발) 600
계(고형분) 220
유드라짓 RS 20g, 무수인산일수소칼슘 30g 및 탈크 5g을 에탄올 600g과 메틸렌클로라이드 600g에 완전히 용해한 다음, 여기에 펠로디핀 5g을 가하여 코팅액으로 한 후 유동층 코팅기를 사용하여 설탕 소립구 160g에 코팅액을 분사함으로써 방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조한다. 이때, 펠로디핀은 코팅 직전에 용해하여 사용하도록 한다.
(2) 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅
원료명 캡슐당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5
폴리에틸렌글리콜 6000 0.5
에탄올(휘발) 90
메틸렌클로라이드(휘발) 90
계(고형분) 10
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5g과 폴리에틸렌글리콜 6000 0.5g을 에탄올 90g과 메틸렌클로라이드 90g에 완전히 용해시킨 후, 여기에 말레인산 에날라프릴 5g을 가하여 코팅액으로 한다. 이때, 말레인산 에날라프릴은 코팅직전에 용해하여 사용하도록 한다. 이 코팅액을 미리 제조해 놓은 방출 연장성 펠로디핀 펠렛에 분사하여 코팅한 후 경질 캡슐에 충전한다.
실시예 4
(1) 방출 연장성 펠로디핀 펠렛의 제조
원료명 캡슐당 사용량(mg)
펠로디핀 5
설탕 소립구 190.8
에틸셀룰로오스 22
폴리에틸렌글리콜 8000 2.2
에탄올(휘발) 440
메틸렌클로라이드(휘발) 440
계(고형분) 220
에틸셀룰로오스 22g 및 폴리에틸렌글리콜 2.2g을 에탄올 440g과 메틸렌클로라이드 440g에 완전히 용해한 다음, 여기에 펠로디핀 5g을 가하여 코팅액으로 한 후 유동층 코팅기를 사용하여 설탕 소립구 190.8g에 코팅액을 분사함으로써 방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조한다. 이때, 펠로디핀은 코팅 직전에 용해하여 사용하도록 한다.
(2) 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅
원료명 캡슐당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5
폴리에틸렌글리콜 6000 0.5
에탄올(휘발) 90
메틸렌클로라이드(휘발) 90
계(고형분) 10
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 0.5g을 에탄올 90g과 메틸렌클로라이드 90g에 완전히 용해시킨 후, 여기에 말레인산 에날라프릴 5g을 가하여 코팅액으로 한다. 이때, 말레인산 에날라프릴은 코팅직전에 용해하여 사용하도록 한다. 이 코팅액을 미리 제조해 놓은 방출 연장성 펠로디핀 펠렛에 분사하여 코팅한 후 경질 캡슐에 충전한다.
실시예 5
(1) 방출 연장성 펠로디핀 펠렛의 제조
원료명 캡슐당 사용량(mg)
펠로디핀 5
설탕 소립구 178.7
에틸셀룰로오스 33
폴리에틸렌글리콜 8000 3.3
에탄올(휘발) 660
메틸렌클로라이드(휘발) 660
계(고형분) 220
에틸셀룰로오스 33g와 폴리에틸렌글리콜 3.3g을 에탄올 660g과 메틸렌클로라이드 660g에 완전히 용해한 다음, 여기에 펠로디핀 5g을 가하여 코팅액으로 한 후 유동층 코팅기를 사용하여 설탕 소립구 178.7g에 코팅액을 분사함으로써 방출 연장성 펠로디핀 펠렛을 제조한다. 이때, 펠로디핀은 코팅 직전에 용해하여 사용하도록 한다.
(2) 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅
원료명 캡슐당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5
폴리에틸렌글리콜 6000 0.5
에탄올(휘발) 90
메틸렌클로라이드(휘발) 90
계(고형분) 10
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4.5g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 0.5g을 에탄올 90g과 메틸렌클로라이드 90g에 완전히 용해시킨 후, 여기에 말레인산 에날라프릴 5g을 가하여 코팅액으로 한다. 이때, 말레인산 에날라프릴은 코팅직전에 용해하여 사용하도록 한다. 이 코팅액을 미리 제조해 놓은 방출 연장성 펠로디핀 펠렛에 분사하여 코팅한 후 경질 캡슐에 충전한다.
비교예 1
방출 연장성 펠로디핀 단독 정제의 제조
원료명 정제당 사용량(mg)
펠로디핀 5
유당 125
무수인산일수소칼슘 35
포비돈 5
유드라짓 RS 15
유드라짓 RL 30
탈크 2
스테아린산마그네슘 3
계 220
펠로디핀 50g, 유당 1,250g, 무수인산일수소칼슘 350g, 포비돈 50g, 유드라짓 RS 150g 및 유드라짓 RL 300g을 잘 혼합하고, 탈크 20g 및 스테아린산마그네슘 30g을 최종적으로 혼합한 다음, 타정한다.
비교예 2
속방출성 말레인산 에날라프릴 단독 정제의 제조
원료명 정제당 사용량(mg)
말레인산 에날라프릴 5
유당 125
미결정셀룰로오스 87
스테아린산마그네슘 3
계 220
말레인산 에날라프릴 50g, 유당 125g 및 미결정셀룰로오스 87g을 잘 혼합한 후, 스테아린산마그네슘 3g을 최종적으로 혼합한 다음 이를 타정한다.
실험예 1
방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴의 경구 복합 제제의 펠로디핀 약물 방출율(%)을 확인하기 위하여 각각의 실시예와 비교예1의 용출 실험을 실시하였다.
방출시간 방출율(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
1시간 17.9 14.6 13.5 15.9 10.9 17.3
4시간 58.4 58.8 54.1 54.6 50.9 56.5
7시간 90.4 91.3 89.9 87.7 85.9 90.3
실험예 2
방출 연장성 펠로디핀과 말레인산 에날라프릴의 경구 복합 제제의 말레인산 에날라프릴 약물 방출율(%)을 확인하기 위하여 각각의 실시예와 비교예2의 용출 실험을 실시하였다.
방출시간 방출율(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 2
30분 98.7 98.5 99.2 99.1 98.4 99.7
각각의 실시예와 비교예 1의 말레인산 에날라프릴 약물 방출율은 기준 시간대에서 서로 비슷한 수치를 보였으며, 이를 통해 각 실시예가 말레인산 에날라프릴을 속방성으로 방출하고 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명에 의하면, 방출 연장성을 갖는 펠로디핀과 속방성 말레인산 에날라프릴을 단일 경구 복합 제제화함으로써 각각의 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 고혈압 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.

Claims (5)

  1. 방출 연장성을 갖는 펠로디핀 펠렛 외층에 말레인산 에날라프릴이 코팅된 것을 특징으로 하는 단일 경구 펠렛용 복합 제제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방출 연장성을 갖는 펠로디핀의 서방성 기제가 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 또는 에틸셀룰로오스이고, 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910인 것을 특징으로 하는 단일 경구 펠렛용 복합 제제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 방출 연장성을 갖는 펠로디핀의 서방성 기제인 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 또는 에틸셀룰로오스의 함량이 전체 제제 중량 대비 5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 단일 경구 펠렛용 복합 제제 조성물.
  4. 청구항 1의 단일 경구 펠렛용 복합 제제 조성물로 충전된 캡슐로, 상기 캡슐 당 펠로디핀이 5 mg, 말레인산 에날라프릴이 5 mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910이 4.5 mg인 것을 특징으로 하는 경질 캡슐.
  5. 방출 연장성을 갖는 펠로디핀 펠렛 외층에 말레인산 에날라프릴이 코팅되고, 상기 펠로디핀의 서방성 기제가 전체 제제 중량 대비 5 내지 20중량%의 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 또는 에틸셀룰로오스이고, 속방출성 말레인산 에날라프릴의 코팅기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910인 것을 특징으로 하는 단일 경구 정제용 복합 제제 조성물.
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