KR20060077162A - 생체 적합성을 향상시키기 위한 금속 표면 개질 방법 - Google Patents

생체 적합성을 향상시키기 위한 금속 표면 개질 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 적합성을 향상시키기 위한 금속의 표면 개질 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 i) 전해 연마하여 금속 표면의 거칠기를 감소시키는 단계; ii) 상기 i)에서 형성된 금속 표면에 기능기를 도입하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)에서 기능기가 도입된 상기 금속 표면 위에 생체 적합성 고분자를 결합하여 상기 금속 표면에 고분자 박막을 형성시키는 단계를 포함하는 금속 표면 개질 방법에 대한 것이다.
금속 표면 개질

Description

생체 적합성을 향상시키기 위한 금속 표면 개질 방법{metal surface modification method for improving biocompatibility}
도 1은 금속 재료의 전해 연마 방법을 도시한 그림이다.
도 2a는 금속 표면 위에 피브리노겐 단백질을 흡착시킨 후 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2b는 전해 연마 후 폴리에틸렌글리콜이 그래프팅된 금속 표면 위에 피브리노겐 단백질을 흡착시킨 후 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2c는 전해 연마 후 덱스트란이 그래프팅된 금속 표면 위에 피브리노겐 단백질을 흡착시킨 후 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2d는 전해 연마 후 키토산이 그래프팅된 금속 표면 위에 피브리노겐 단백질을 흡착시킨 후 전자 현미경으로 관찰한 사진이다.
본 발명은 생체 적합성을 향상시키기 위한 금속의 표면 개질 방법에 관한 것 이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 i) 전해 연마하여 금속 표면의 거칠기를 감소시키는 단계; ii) 상기 i)에서 형성된 금속 표면에 기능기를 도입하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)에서 기능기가 도입된 상기 금속 표면 위에 생체 적합성 고분자를 결합하여 상기 금속 표면에 고분자 박막을 형성시키는 단계를 포함하는 금속 표면 개질 방법에 대한 것이다.
생체 내부의 환경은 매우 복잡하면서도 고도의 생화학적 질서를 유지하고 있기 때문에, 외부로부터 인공 재료가 생체에 삽입되어 생체 조직과 접하게 되면 접촉 부위에서 생체 질서가 변화하며 다양한 생화학적 반응과 변형이 일어나게 된다. 그러나 생체 재료들은 생체 내외에서 혈액, 체액 또는 생체 조직과 접촉시 생체의 거부 반응이나 이상 반응 없이 필요로 하는 기능을 수행해야 하고, 이런 의미에서 가장 중요하게 평가받는 부분이 바로 재료의 생체적합성(biocompatibility)이다.
따라서 생체 재료가 조직 내 융합(integration)을 거부 반응 없이 진행시키기 위해서는 단백질의 비특이적 흡착(nonspecific adsorption), 조직 치료(tissue healing)와 같은 생체 재료 표면에서의 반응을 표면 개질을 통해 완화 또는 억제 시킬 수 있어야 한다.
생체 재료로는 매우 다양한 물질들이 사용되고 있는데, 이를 구분한다면 크게 합성 고분자, 금속, 세라믹 재료로 나눌 수 있다. 금속 재료는 뛰어난 기계적 강도 때문에 주로 뼈나 관절 대체용으로 사용되다가, 최근에는 스텐트(stent)와 같은 혈관 지지 보형물에까지 확대 사용되고 있다. 그러나 아직까지도 많은 금속 재료의 생체 내 삽입시 발생하는 거부 반응때문에 이를 해결할 여러 가지 표면 개질 방법이 요구되고 있다(O. F. Bertrand et al. Cardiol., 39, 183(2002)).
금속 재료의 생체 적합성을 향상시키기 위한 방법으로써 금속 표면의 거칠기를 조절하는 방법이 있다. 기계적으로 표면을 연마하여 표면을 부드럽게 만들어 주거나, 전기적인 방법으로 표면의 거칠기를 완화키려는 노력이 경주되어 왔다(P. Cacciafesta et al. Sci., 13, 911(2002)).
그러나, 기계적인 연마법은 접촉에 의한 재료 손상 문제로 인해 정교한 생체 재료에 응용하기가 어렵고, 전기적인 연마법은 재료 손상의 문제가 없기 때문에 생체 재료에 보다 적합하다고 볼 수 있으나, 전기적인 연마법만으로는 생체적합성을 향상시키는 데 한계가 있고, 약물 전달 시스템으로서 활용성이 떨어지는 단점이 있다.
또 다른 금속 재료의 생체 적합성을 향상시키기 위한 방법으로써 금속 표면 위에 생체적합한 고분자를 그래프팅시키는 연구가 근래에 활발히 진행되어 왔다( N. D. Spencer Langmuir, 17, 489(2001)). 예를 들면, 고분자를 금속 표면에 물리적으로 흡착시켜 그래프팅시켰다는 보고가 있다(A. L. Lewis et al. Biomaterials, 22, 99(2001)).
또한, 화학 기상 증착법(chemical vapor deposition)이나 플라즈마 증착법(plasma deposition)과 같은 반도체 기술을 고분자 그래프팅에 응용한 사례도 있다( J. Mater et al. Sci. 10, 443(1999)).
그러나, 이와 같이 그래프팅된 고분자들은 재료가 체액과 접하게 될 때, 단백질과 같은 체내 물질들과 교환이 일어날 수 있어서 고분자 박막의 안정성에 많은 의문이 제기되고 있다. 따라서 고분자 박막 제조 방법으로 금속과 고분자 사이의 공유 결합을 통한 박막 제조법이 가장 안전한 표면 개질 방법으로 인식되고 있지만, 아직 상업적인 사례가 거의 없다.
공유 결합을 통해 표면에 고분자 박막을 도입하는 방법은 크게 표면에 커플링 링커를 도입한 후, 미리 제조된 고분자(pre-formed polymer)를 직접 커플링하여 고분자 박막을 형성 시키는 "grafting-to?방법(J. Macromol. Sci. - Chem., A27, 445 (1990))과, 표면에 도입된 개시제를 이용하여 반응 용액의 단량체를 연쇄 중합시켜 고분자 박막을 도입하는 "grafting-from? 방법(A. Schouten, Polymer, 31, 2377 (1990))이 알려져 있다.
Grafting-to 방법은 일정 분자량을 갖는 고분자가 표면에 도입되기 때문에 공정 자체가 단순하고, 재현성이 좋으며, 일정한 두께를 갖는 고분자 박막을 형성할 수 있는 장점이 있지만, 커플링 과정에서 표면에 도입된 고분자체와 도입되려는 용액의 고분자체 간의 확산(diffusion hindrance)과 열역학적 방해(thermodynamic hindrance)에 의하여 표면의 균일도가 떨어질 수 있다.
반면에, grafting-from 방법은 연쇄 중합에 의해 형성되는 고분자 박막의 두께를 반응 시간에 의해 조절할 수 있는 장점이 있지만, 연쇄 중합 반응을 위한 반응 조건을 유지하는 것이 쉽지 않다. 이와 같은 점을 고려해 볼 때, 금속과 같이 표면 개질이 어려운 재료에 대해서는 Grafting-to 방법이 보다 적절하다고 할 수 있다.
기존의 생체 재료들은 표면 개질 없이 사용되거나, 공정이 간편하지만 안정 성이 떨어지는 물리적인 흡착법에 의존하여 표면을 개질해 사용해 왔다. 따라서 안정한 공유 결합을 통한 신뢰성이 있는 표면 개질 방법의 필요성이 대두되고 있지만, 고분자 재료나 실리콘 계열의 재료와는 달리, 일반적인 금속 재료에서는 낮은 재현성, 민감한 반응 조건으로 인해 실제로 생체 재료에 응용된 사례는 거의 없었다.
따라서, 당업계에서는 생체 적합성 고분자 물질을 통하여 금속제 생체 재료의 표면에 안정하게 결합시켜 생체 재료의 금속 표면을 재현성 있게 개질하는 방법의 개발이 절실하게 요구되어 왔다.
따라서 본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위해 금속과 생체 적합성 고분자 물질을 결합시키는 하기 화학식(I)의 실란계 결합제(coupling agent)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
X-(CH2)n-Si-(Y)m (I)
상기 화학식 (I)에서, X는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기 및 아세탈기로 이루어진 기능기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하고, Y는 할라이드기, 메톡시기 및 에톡시기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하며 n은 1 내지 25의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 전해 연마하여 금속 표면의 거칠기를 감소시키 는 단계; ii) 상기 i)에서 형성된 금속 표면에 기능기를 도입하는 단계; 그리고 ii) 상기 ii)에서 기능기가 도입된 상기 금속 표면 위에 생체 적합성 고분자를 결합하여 상기 금속 표면에 고분자 박막을 형성시키는 단계를 포함하는 금속 표면 개질 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (I)의 실란계 화합물이 결합제로 사용된 금속과 고분자로 이루어진 보형 물질을 제공하는 것이다.
상기의 본 발명의 목적은 금속과 생체 적합성 고분자 물질을 결합시키는 하기 화학식(I)의 실란계 결합제(coupling agent)를 제공함으로써 달성된다.
X-(CH2)n-Si-(Y)m --------- (I)
상기 화학식 (I)에서, X는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기 및 아세탈기로 이루어진 기능기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하고, Y는 할라이드기, 메톡시기 및 에톡시기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하며 n은 1 내지 25의 정수이고 m은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 생체 재료의 금속이란, 스테인리스 금속, 니켈-크롬 합금, 니켈-티타늄 합금, 탄탈륨, 티타늄 계열의 평평한 금속 판 및 스텐트, 인공 관절과 같은 정교한 금속 생체 재료를 의미한다. 금속은 전도체이므로 전기적인 방법으로 재료 표면을 연마할 수 있다. 전해 연마법은 샘플을 적당한 전해질에 넣고 일정한 전류를 흘려줌으로써 재료의 표면을 매끄럽게 하고 윤이 나게 하는 방법으로, 기존의 기계적인 연마법과는 달리 접촉에 의한 표면 손상 문제가 없기 때문에, 형상이 복잡하고 정교한 생체 재료의 표면 처리에 가장 적합한 연마법이라고 볼 수 있다.
본 발명에서 사용하는 금속 재료의 표면은 산화층을 가지고 있어서, 강산으로 처리하여 히드록시기를 도입할 수 있다. 이러한 처리가 가능한 금속 재료의 예를 들면, 스테인리스 금속 이외에도 알루미늄(aluminum), 지르코늄(zirconium), 크롬(chrome), 니켈(nickel), 티타늄(titanium), 니켈-크롬 합금 등을 들 수 있다.
실란 화합물은 금속과 고분자의 경우처럼, 성질이 매우 다른 두 물질을 커플링시키는 시약이다. 히드록시기를 갖는 금속 표면은 하기 화학식 1의 실란 화합물과 자발적인 반응을 통하여 유기 화합물들과 결합할 수 있는 기능기를 도입할 수 있다.
X-(CH2)n-Si-(Y)m (1)
상기 화학식 1에서, X는 고분자나 유기화합물과의 커플링과 같은 반응을 가능하게 하는 기능기로, 구체적으로는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기, 아세탈기 등의 기능기가 있으며, Y는 고체 표면과 커플링 반응으로 유리될 수 있는 작용기로, 구체적으로는 할라이드기, 메톡시(methoxy)기, 에톡시(ethoxy)기 등이 해당된다. n은 1 내지 25의 정수로, 더욱 바람직하게는 1 내지 5의 것을 사용하는 것이 바람직하고, m은 1 내지 3의 정수로, 더욱 바람직하게는 3의 것을 사용하는 것이 안정성면에서 적절하다.
본 발명에서 금속제 생체 재료의 표면에 피복시키는 고분자란 폴리비닐알코 올, 폴리라이신, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴아미드, 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴릭산), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌이민과 같은 합성 고분자와 키토산, 덱스트란 등의 천연 고분자등의 생체 적합 고분자이다. 이들 고분자의 친수성, 유동성이 표면에서 단백질 흡착을 억제시킨다고 보고 되고 있다. 또한, 이 고분자들은 히드록시기, 아민기와 같은 기능기를 가지고 있기 때문에, 그래프팅 이후에도 다른 약리 활성 물질을 고정화할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 전해 연마하여 금속 표면의 거칠기를 감소시키는 단계; ii) 상기 i)에서 형성된 금속 표면에 기능기를 도입하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)에서 기능기가 도입된 상기 금속 표면 위에 생체 적합성 고분자를 결합하여 상기 금속 표면에 고분자 박막을 형성시키는 단계를 포함하는 표면 개질 방법을 제공함으로써 달성된다.
전해 연마법은 샘플을 적당한 전해질에 넣고 일정한 전류를 흘려줌으로써 재료의 표면을 매끄럽게 하고 윤이 나게 하는 방법으로, 기존의 기계적인 연마법과는 달리 접촉에 의한 표면 손상 문제가 없기 때문에, 형상이 복잡하고 정교한 생체 재료의 표면 처리에 가장 적합한 연마법이라고 볼 수 있다.
본 발명에서 사용하는 금속 재료의 표면은 산화층을 가지고 있어서, 강산으로 처리하여 히드록시기를 도입할 수 있다. 가능한 금속 재료의 예를 들면, 스테인리스 금속 이외에도 알루미늄(aluminum), 지르코늄(zirconium), 크롬(chrome), 니켈(nickel), 티타늄(titanium), 니켈-크롬 합금 등을 들 수 있다.
상기 히드록시기를 갖는 금속 표면에는, 하기 화학식 1의 실란 화합물의 반 응을 통하여 유기 화합물들과 결합할 수 있는 기능기를 도입할 수 있다.
X-(CH2)n-Si-(Y)m (1)
실란 화합물은 금속과 고분자의 경우처럼, 성질이 매우 다른 두 물질을 커플링시키는 시약으로 알려져 있다. 상기 화학식 1에서, X는 고분자나 유기화합물과의 커플링과 같은 반응을 가능하게 하는 기능기로, 구체적으로는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기, 아세탈기 등의 기능기가 있으며, Y는 고체 표면과 커플링 반응으로 유리될 수 있는 작용기로, 구체적으로는 할라이드기, 메톡시(methoxy)기, 에톡시(ethoxy)기 등이 해당된다. n은 1 내지 25의 정수로, 더욱 바람직하게는 1 내지 5의 것을 사용하는 것이 좋고, m은 1 내지 3의 정수로, 더욱 바람직하게는 3의 것을 사용하는 것이 안정성면에서 적절하다.
이와 같이 새로운 기능기로 수식된 금속 재료의 표면은 이 기능기를 이용하여, 기성 고분자와 직접 커플링시킴으로서 고분자 박막이 형성될 수 있다. 생체 적합하다고 알려진 생체 고분자나 다양한 합성 고분자들은 대부분 화학 반응할 수 있는 친핵체를 가지고 있다. 따라서 친핵체와 반응성이 강한 기능기를 실란화 반응을 통해 도입하는 과정이 중요하고 에폭시기, 카르복실기와 같은 기능기들이 적합한 기능기라고 볼 수 있다.
대표적인 생체 적합 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리라이신, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴아미드, 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴릭산), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌이민과 같은 합성 고분자와 키토산, 덱스트란 등의 천연 고분자들을 꼽 을 수 있는데, 이들 고분자의 친수성, 유동성이 표면에서 단백질 흡착을 억제시킨다고 보고 되고 있다. 또한, 이 고분자들은 히드록시기, 아민기와 같은 기능기를 가지고 있기 때문에, 그래프팅 이후에도 다른 약리 활성 물질을 고정화할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식(I)의 실란계 화합물이 결합제로 사용된 금속과 고분자로 이루어진 보형 물질을 제공함으로써 달성된다.
X-(CH2)n-Si-(Y)m (I)
상기 화학식 (I)에서, X는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기 및 아세탈기로 이루어진 기능기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하고, Y는 할라이드기, 메톡시기 및 에톡시기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하며 n은 1 내지 25의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 자세하게 설명하겠지만, 이들 실시예는 본 발명의 구체적인 예를 설명하기 위한 것일뿐 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
금속 표면의 전해 연마
생체 재료로 사용될 기본 재료로는 스테인리스 금속(이하, 금속이라 약칭)을 사용하였다. 상기 금속 판을 전해 연마용 전해질 용액(42wt% 인산, 47wt% 글리세 롤, 11wt% 증류수)에 담그고 정전류계를 이용하여 3분간 1A의 전류를 흘려주었다. 그 후, 5분간 2회 증류수와 아세톤으로 초음파 세척을 하고 진공(30oC)에서 1시간 건조하여 표면이 매끄러워진 금속 표면(전해 연마된 금속 표면)을 준비하였다.
제조된 금속 표면의 물 접촉각을 측정한 결과를 표 1에 나타내었다. 표1에서 접촉각은 고체 표면의 젖음성(wettability)을 나타내는 척도로서, 낮은 접촉각은 높은 젖음성(친수성, hydrophilic)과 높은 표면 에너지를 나타내고, 높은 접촉각은 낮은 젖음성(소수성, hydrophobic)과 낮은 표면 에너지를 나타낸다.
제조된 금속 표면을 X-레이 광전자 스펙트럼(XPS)을 측정하여 표면을 구성하는 각 원소의 성분비를 표 2에 나타내었다.
제조된 금속 표면의 거칠기를 원자현미경(AFM)으로 측정한 값을 표 3에 나타내었다.
[실시예 2]
금속 표면의 산 처리
실시예 1에서 전해 연마된 금속 표면을 피라나(piranha) 용액 (H2SO4/H2O 2 (4/1))에 약 1시간 정치한 후, 5분간 3회 증류수로 초음파 세척을 하고, 5분간 2회 아세톤으로 세척하였다. 그리고 진공(30oC)에서 1시간 건조하여 히드록시기가 표면에 형성된 금속 표면(산 처리된 금속 표면)을 준비하였다. 제조된 금속 표면의 특성을 표 1, 2, 3에 나타내었다.
[실시예 3]
표면의 실란화 반응 : 에폭시기가 수식된 금속 표면의 제조
실시예 2에서 산 처리된 금속 표면을 10%(v/v) 3-글리시독시프로필트리메톡시실란(이하, GPTS)/톨루엔 용액에서 30~60oC로 48시간 반응시킨 후, 5분간 3회 톨루엔으로 초음파 세척을 하고 디클로로메탄으로 5분간 2회 초음파 세척을 하였다. 30oC 진공 오븐에서 1시간 동안 건조한 후, 아르곤 기체 분위기에서 70oC에서 3시간 동안 가열을 해 주었다. 제조된 금속 표면의 특성을 표 1 과 표 2 그리고 표 3에 나타내었다.
[실시예 4]
고분자 그래프팅 : 폴리에틸렌글리콜로 개질된 금속 표면
10mM O,O'-비스(2-아미노프로필)폴리에틸렌글리콜(이하, PEG/MW; 1500)/NMP 용액에 DIEA(3당량)를 첨가하여 준비한 후, 실시예 3에서 제조된 GPTS/금속 표면을 넣고 50oC에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 5분간 3회 NMP로 초음파 세척을 하고 5분간 2회 디클로로메탄으로 초음파 세척을 해 주었다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조하여 PEG로 개질된 금속 표면(PEG/GPTS/금속 표면)을 제조하였다. 제조된 금속 표면의 특성을 하기 표 1, 2, 3에 나타내었다.
[비교예 1]
연마되지 않은 금속 표면에서의 고분자 그래프팅 : 폴리에틸렌글리콜로 개질된 금속 표면
10mM O,O'-비스(2-아미노프로필)폴리에틸렌글리콜(이하, PEG/MW; 1500)/NMP 용액에 DIEA(3당량)를 첨가하여 반응 용액을 준비한 후, 전해 연마 과정없이 실시예 2, 3과 동일한 조건으로 제조된 GPTS/금속 표면을 상기 용액에 넣고 50oC에서 24시간동안 반응시켰다. 반응 후 5분간 3회 NMP로 초음파 세척을 하고 5분간 2회 디클로로메탄으로 초음파 세척을 해 주었다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조하여 PEG로 개질된 금속 표면(PEG/GPTS/금속 표면)을 제조하였다.
[실시예 5]
고분자 그래프팅 : 덱스트란으로 개질된 금속 표면
2%(w/v) 덱스트란(Dextran, 이하, DEX/Mw; 10,000)/DMSO 용액에 DMAP(1 당량)를 첨가하여 준비한 후, 실시예 3 에서 제조된 GPTS/금속 표면을 상기 덱스트란 용액에 넣고 50oC에서 24시간 반응시켰다. 반응이 종결된 후 5분간 3회 DMSO로 초음파 세척을 하고, 5분간 2회 디클로로메탄으로 초음파 세척을 해 주었다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조하여 덱스트란으로 개질된 금속 표면(DEX/GPTS/금속 표면)을 제조하였다. 제조된 금속 표면의 특성을 표 1 과 표 2 그리고 표 3 에 나타내었다.
[비교예 2]
연마되지 않은 금속 표면에서의 고분자 그래프팅: 덱스트란으로 개질된 금속 표면
2%(w/v) 덱스트란(Dextran, 이하, DEX/Mw; 10,000)/DMSO 용액에 DMAP(1 equiv.)를 첨가하여 준비한 후, 전해 연마 과정없이 실시예 2, 3과 동일한 조건에 따라 제조된 GPTS/금속 표면을 상기 덱스트란 용액에 넣고 50oC에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 5분간 3회 DMSO로 초음파 세척을 하고, 5분간 2회 디클로로메탄으로 초음파 세척을 해 주었다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조하여 DEX으로 개질된 금속 표면(DEX/GPTS/금속 표면)을 제조하였다.
[실시예 6]
고분자 그래프팅 : 키토산으로 개질된 금속 표면
2%(w/v) 키토산(Chitosan, 이하, CHI/Mw: 2,000)/DDW 용액을 준비한 후, 아세트산을 몇 방울 떨어뜨려, pH를 3-4로 조정하였다. 이 용액에 실시예 3에서 제조된 GPTS/금속 표면을 넣고 50oC에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 5분간 3회 증류수로 초음파 세척을 하고 5분간 2회 아세톤으로 초음파 세척을 해 준 후, 30oC 진공 오븐에서 1시간 동안 건조하여 키토산으로 개질된 금속 표면(CHI/GPTS/금속 표면)을 제조하였다. 제조된 금속 표면의 특성을 표 1 과 2 그리고 3 에 나타내었다.
[비교예 3]
연마되지 않은 금속 표면에서의 고분자 그래프팅: 키토산으로 개질된 금속 표면
2%(w/v) 키토산(Chitosan, 이하, CHI/Mw: 2,000)/DDW 용액을 준비한 후, 아세트산을 몇 방울 떨어뜨려, pH를 3-4로 조정하였다. 이 용액에 전해 연마 과정없 이 실시예 2, 3과 동일한 조건에 따라 제조된 GPTS/금속 표면을 넣고 50oC에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면, 5분간 3회 증류수로 초음파 세척을 하고 5분간 2회 아세톤으로 초음파 세척을 해 준 후, 30oC 진공 오븐에서 1시간 동안 건조하여 키토산으로 개질된 금속 표면(CHI/GPTS/금속 표면)을 제조하였다.








개질된 금속 표면의 물 정접촉각 측정
칩 표면 각도(도)
처리되지 않은 금속 표면 75
실시예 1 전해 연마된 금속 표면 20
실시예 2 산 처리된 금속 표면 <10
실시예 3 GPTS/금속 표면 60
실시예 4 PEG/GPTS/금속 표면 45
실시예 5 DEX/GPTS/금속 표면 51
실시예 6 CHI/GPTS/금속 표면 52


개질된 금속 표면의 X-레이 광전자 스펙트럼(XPS) 측정 결과
금속 표면 C(1s)/Cr(2p) N(1s)/C(1s) C(1s)/O(1s)
처리되지 않은 금속 표면 7.3 trace 0.057
실시예 1 전해 연마된 금속 표면 4.1 trace 1.7
실시예 2 산 처리된 금속 표면 2.8 trace 0.6
실시예 3 GPTS/금속 표면 92.8 trace 1.05
실시예 4 PEG/GPTS/금속 표면 128.8 0.03 1.37
실시예 5 DEX/GPTS/금속 표면 123.0 trace 1.25
실시예 6 CHI/GPTS/금속 표면 123.8 0.03 1.26


개질된 금속 표면의 표면 거칠기(Scan Size : 5m 5m)
금속 표면 거칠기(nm)
처리되지 않은 금속 표면 75
실시예 1 전해 연마된 금속 표면 1
실시예 2 산 처리된 금속 표면 1
실시예 3 GPTS/금속 표면 9
실시예 4 PEG/GPTS/금속 표면 6
실시예 5 DEX/GPTS/금속 표면 3
실시예 6 CHI/GPTS/금속 표면 4


[실시예 7]
고분자로 개질된 금속 표면에 대한 단백질의 흡착 실험(I)
금속 표면에 흡착된 단백질의 양을 정성적으로 비교하기 위하여, 각각의 고 분자로 개질된 금속 표면을 피브리노겐 단백질 용액에 접촉시킨 후, FE-SEM(Field Emission-Scanning Electron Microscope)으로 단백질이 흡착된 정도를 확인하였다. 일반적으로 구입할 수 있는 처리되지 않은 금속과 실시예 4, 5, 6에서 제조한 금속을 0.5%(w/v) 피브리노겐/ 50mM pH 7.4의 인산 완충 용액(phosphate buffer)에 담그고 37.5oC에서 2시간 동안 정치시킨 후, 인산 완충 용액과 증류수로 각각 10분간 세척하였다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조한 후, FE-SEM으로 피브리노겐이 흡착된 표면의 모습을 관찰하였다. FE-SEM으로 측정한 사진들은 도2에 나타내었으며 전해 연마 후 고분자가 그래프팅된 금속 표면이 처리되지 않은 금속 표면에 비해 단백질의 흡착을 억제하는 것으로 나타났다.
[실시예 8]
고분자로 개질된 금속 표면에 대한 단백질의 흡착 실험(II)
각각의 금속 표면에 흡착된 단백질의 양을 정량적으로 분석하기 위하여, 형광 라벨링된 단백질을 이용하였으며, 흡착된 단백질의 양을 상대적으로 비교하였다. 따라서 본 발명에서는, 로다민(Rhodamine)이 결합되어 있는 피브리노겐(Rhodamine-human plasma fibrinogen)을 사용하였고, 상대적인 흡착 정도를 형광 현미경을 사용하여 측정하였다.
일반적으로 구입할 수 있는 처리되지 않은 금속 비교예 1, 2, 3과 실시예 4, 5, 6에서 제조한 금속을 0.5%(w/v) 피브리노겐/ 50mM pH 7.4의 인산 완충 용액(phosphate buffer)에 담그고 37.5oC에서 2시간 동안 정치시킨 후, 인산 완충 용액 과 증류수로 각각 10분간 세척하였다. 그리고 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조 후, 형광 현미경으로 로다민의 상대적인 형광 세기를 측정하였다. 형광 현미경에 의한 형광 세기 값은 표 4에 나타내었다.
형광 라벨링된 단백질(Rhodamine-Fibrinogen)이 흡착된 표면의 형광 세기 비교
금속 표면 Rhodamine-Fibrinogen 형광 세기
처리되지 않은 금속 표면 4011
비교예 1 PEG/GPTS/금속 표면 776
비교예 2 DEX/GPTS/금속 표면 717
비교예 3 CHI/GPTS/금속 표면 650
실시예 4 PEG/GPTS/금속 표면 938
실시예 5 DEX/GPTS/금속 표면 742
실시예 6 CHI/GPTS/금속 표면 863

상기 표 4에서 보는 바와 같이, 전해 연마 후 고분자가 그래프팅된 금속 표면의 경우가 가장 단백질의 흡착을 줄일 수 있는 것으로 나타났다. 표면 처리를 하지 않은 금속 표면에 비해, 75-85%정도 피브리노겐 단백질의 흡착을 억제하는 모습을 보였다. 또한, 비교예 1, 2, 3과 실시예 4, 5, 6을 비교해 볼 때, 금속 재료의 거칠기를 전해 연마를 통해 완화시켜 주면 약 5-10%정도의 단백질 흡착을 줄일 수 있는 것으로 나타났다.
[실시예 9]
고분자 개질에 의한 금속 표면의 기능기 도입
표면 처리되지 않은 금속 표면에는 유기 화합물, 특히 약리 활성을 가진 화합물과 반응할 수 있는 기능기를 가지고 있지 않다. 실시예에 기술된 방법으로 고 분자를 그래프팅시킴으로써, 기능기가 없는 금속 표면에 유기 화합물을 고정화시킬 수 있는 기능기들을 다량 도입할 수 있다. 따라서 본 발명에서는, 약물 전달 지지체로서의 가능성을 보여 주는 차원에서 고분자로 개질된 표면의 기능기의 양을 형광 물질을 이용하여 확인, 비교하였다.
아민기를 가지고 있는 PEG나 키토산의 경우에는 고분자 그래프팅 후에 4mM FITC/NMP 용액에 넣어 1시간 동안 형광 물질 FITC(fluorescein isothiocyanate)를 커플링시키고 NMP와 디클로메탄으로 10분간 세척해 주었다. 세척 후 30oC 진공 오븐에서 1시간 건조하고 형광 현미경으로 형광 세기를 측정하였다. 히드록시기가 있는 덱스트란의 경우에는 형광 물질 FITC가 커플링이 되어 있는 FITC-Dextran을 구입하여 직접 그래프팅시키고 같은 방법으로 세척, 건조한 후, 형광 현미경으로 형광 세기를 측정하였다.
형광 물질 커플링에 의한 고분자 그래프팅 표면의 기능기 확인 및 비교
금속 표면 FITC 형광 세기
처리되지 않은 금속 표면 895
실시예 4 PEG/GPTS 금속 표면 >4095
실시예 5 DEX/GPTS 금속 표면 2029
실시예 6 CHI/GPTS 금속 표면 3570

상기 표에서 보는 바와 같이 고분자로 처리되지 않은 금속 표면에 비해 고분자가 그래프팅된 표면에서 형광 세기가 현저히 증가함을 알 수 있었다. 이는 실제로 약리 활성 물질을 고정화시킬 수 있는 기능기가 고분자 그래프팅에 의해 금속 표면 위에 다량 도입됨을 나타낸다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 개질된 금속 재료와 금속 표면을 개질하는 간편하고 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명에서는, 전해 연마법을 통해, 복잡한 형상의 금속 재료의 표면을 매끄럽게 할 수 있었고, 이렇게 연마된 표면은 거친 표면에 비해 단백질의 흡착을 줄여 생체적합성을 향상시키게 된다.
또한, 전기적인 연마법으로 표면을 매끄럽게 한 후, 기능기가 없는 금속 표면 위에 유기 화합물과 반응할 수 있는 기능기를 효과적으로 도입할 수 있다. 금속의 경우 낮은 재현성, 민감한 반응 조건 등으로 인해 그동안 실란화 반응을 효과적으로 수행할 수 없었는데, 본 발명에 따르면, 간편하면서도 안정적으로 실란화 반응을 수행하였고, 따라서 금속 표면을 다양한 성질로 개질할 수 있는 바탕을 마련할 수 있었다.
또한, 기능기가 도입된 금속 표면 위에 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 키토산을 화학적으로 그래프팅시킴으로써 일반적인 금속 표면에 비해 단백질의 흡착을 80%정도 억제할 수 있는 표면을 제조하였다. 일반적으로 생체 재료가 생체 내로 삽입되고 나서 생기는 가장 큰 문제가 단백질의 비특이적 흡착에 의한 기능성 상실이라고 볼 때, 실시예 7, 8의 결과를 살펴보면, 실시예 4, 5, 6에서 제조한 금속 표면이 기존의 금속 표면에 비해 월등히 향상된 생체적합성을 나타낸 다.
또한, 고분자가 그래프팅된 금속 표면은 다량의 기능기를 함유함으로써, 약리 활성 물질의 전달체로서의 응용 가능성도 보여 주었다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따르면, 전해 연마 기술과 친수성 고분자 그래프팅에 의해 금속 표면을 개질함으로써, 본 발명의 고분자로 그래프팅된 금속 재료는 단백질의 비특이적 흡착이 억제되고 생체친화성이 향상되어 생체 내 삽입시 임플란트성 생체 재료의 기능성 저하를 막을 수 있을 뿐 아니라, 약리 활성 물질을 고정화시켜 약물 전달 시스템으로서의 응용도 가능한 생체 재료이다.
따라서 본 발명의 표면 개질 방법으로 처리된 금속 재료는 스텐트, 인공 관절, 뼈 보강재와 같은 생체 재료 분야를 포함한 다양한 생물학적 응용 분야에 널리 활용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 금속과 생체 적합성 고분자 물질을 결합시키는 하기 화학식(I)의 실란계 결합제(coupling agent)
    X-(CH2)n-Si-(Y)m (I)
    상기 화학식 (I)에서, X는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기 및 아세탈기로 이루어진 기능기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하고, Y는 할라이드기, 메톡시기 및 에톡시기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하며 n은 1 내지 25의 정수이고 m은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속이 합금으로 이루어진 스테인리스 금속, 니켈-크롬 합금, 니켈-티타늄 합금, 탄탈륨, 티타늄 계열의 금속 생체 재료인 것임을 특징으로 하는 실란계 결합제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생체 적합성 고분자가 친수성 고분자인 것임을 특징으로 하는 실란계 결합제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란 및 키토 산에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 실란계 결합제.
  5. i) 전해 연마하여 금속 표면의 거칠기를 감소시키는 단계;
    ii) 상기 i)에서 형성된 금속 표면에 기능기를 도입하는 단계; 그리고
    iii) 상기 ii)에서 기능기가 도입된 상기 금속 표면 위에 생체 적합성 고분자를 결합하여 상기 금속 표면에 고분자 박막을 형성시키는 단계를 포함하는 금속 표면 개질 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 금속이 합금으로 이루어진 스테인리스 금속, 니켈-크롬 합금, 니켈-티타늄 합금, 탄탈륨, 티타늄 계열의 금속 생체 재료인 것임을 특징으로 하는 금속 표면 개질 방법.
  7. 제5항에 있어서, 기성 고분자가 친수성 고분자인 것을 특징으로 하는 금속 표면 개질 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란 및 키토산에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 금속 표면 개질 방법.
  9. 하기 화학식(I)의 실란계 화합물이 결합제로 사용된 금속과 고분자로 이루어진 보형 물질
    X-(CH2)n-Si-(Y)m (I)
    상기 화학식 (I)에서, X는 아민기, 할라이드기, 에폭시기, 알데히드기 및 아세탈기로 이루어진 기능기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하고, Y는 할라이드기, 메톡시기 및 에톡시기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하며, n은 1 내지 25의 정수이고 m은 1 내지 3의 정수이다.
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