KR20060000246A

KR20060000246A - 라세믹 에폭시드로부터 β-히드록시부티로나이트릴 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060000246A
Application number: KR1020040048871A
Authority: KR
Inventors: 황순욱; 정선호; 이태임
Original assignee: 엔자이텍 주식회사
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2006-01-06

Abstract

본 발명은 라세믹 β-히드록시부티로나이트릴(β-hydroxybutyronitrile) 화합물을 합성하는 것에 관한 것으로 청산염 및 산이 혼합되어 있는 수용액에 하기 [반응식1]에서 일반식 1로 표시되는 에폭시드(epoxide)를 투입한 후 적절한 pH 하에서 고리열림(ring-opening)반응시킴으로써 β-히드록시부티로나이트릴 화합물을 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 수용액상에서 반응물인 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린 등을 청산칼륨, 청산나트륨 등의 청산염과 반응하여 라세믹 3-히드록시부티로나이트릴과 라세믹 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴 등을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기의 제조방법은 반응성이 좋고 공정이 용이하며, 저렴한 비용으로 높은 수율의 β-히드록시부티로나이트릴 화합물을 합성할 수 있으므로 상업적으로 매우 유용하다.

3-히드록시부티로나이트릴, 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴, 에폭시드, 고리열림(ring-opening)

Description

라세믹 에폭시드로부터 β-히드록시부티로나이트릴 유도체의 제조 방법{Method of preparing β-hydroxybutyronitrile derivatives from racemic epoxides}

본 발명은 β-히드록시부티로나이트릴 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 에폭시드를 원료물질로 하여 청산염 존재하에서 3-히드록시부티로나이트릴 또는 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴 등을 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명이 합성하는 상기 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부티로나이트릴 유도체들은 키랄 중간체 제조에 널리 쓰이고 있다. 본 발명에서 제조하고자 하는 3-히드록시부티로나이트릴 또는 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴과 같은 시아노히드린(cyanohydrin)들은 의약품, 농약 등의 제조에 중요 중간체로 쓰인다. 특히 카르니틴(carnitine), 4-아미노-3-히드록시부틸산과 4-클로로-3-히드록시부티레이트 제조에 적합하다.

현재까지 보고에 따르면 β-히드록시부티로나이트릴은 효소적 방법과 화학적 방법으로 제조가 가능하다.

효소적 방법으로의 제조는 Nakamura 등(Biochemical and Biophysical Research communications, 1991, 180: 124-130)에 의해 보고된 바 있다. 이들은 재조합 균주를 이용하여 생산한 효소(halohydrin hydrogen-halide-lyase)를 촉매로하고 수용액상에서 프로필렌옥시드(propylene oxide)를 청산칼륨(potassium cyanide)과 반응하여 3-히드록시부티로나이트릴을 제조하였다. 또한 프로필렌옥시드 대신 에피클로로히드린를 반응물로 하여 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴을 제조하였다. 이 반응에 있어서 효소를 제외하게 되면 극미한 반응만이 확인되었다. 이 제조 방법을 통한 각각의 반응 수율은 36.2 %와 67.1 % 로 낮았을 뿐 아니라 촉매를 혼합하여 제조함으로써 경제성이 떨어지는 단점이 있다.

미국특허 4,413,142에서는 3-클로로-2-히드록시-1-토실 프로파놀(3-chloro-2-hydroxy-1-tosyl praopanol)을 메탄올상에서 청산 칼륨과 40 시간동안 상온반응하여 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴을 제조하였다. 이 때 반응 수율은 60 % 로 낮았다.

일본공개특허 평3-310671은 에피클로로히드린을 반응물로하여 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴을 제조하는 방법을 공지하고 있다. 반응물인 에피클로로히드린에 청산칼륨 용액과 65 % 황산용액을 동시에 적하시켜 pH를 8-10으로 조절하여 반응한 후 아세트산 에틸(ethyl acetate)로 추출하고 감압증류하여 무색의 액체인 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴을 합성하였다. 하지만 이 제조 방법에서 청산칼륨 용액과 황산을 동시에 공급하여 반응액의 pH를 8-10으로 조절해야하므로 반응이 쉽지않다.

Kasai 등(Journal of molecular catalysis B:Enzymatic, 1998, 4:237-252)은 에폭시드가 청산칼륨이 포함된 염기성 상태에 있게 되면 쉽게 알릴 알코올(allyl alcohol)로 전환되므로 이를 방지하기 위해서는 pH를 8-10 정도로 유지해야 한다고 보고하였다.

이에 본 발명이 목적으로하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조에 있어서도 pH 조절이 매우 중요한 요소임을 인지하고 기존의 방법을 보완해 공정이 용이하도록하여 새로운 제조 방법을 개발하였다.

이에 본 발명자들은 황산과 청산칼륨을 사용하여 고리열림(ring-opening)하는 방법을 기초로하여 에폭시드로부터 β-히드록시부티로나이트릴을 합성하되, 경제적으로 우수하고, 공정이 간단하며 반응 수율이 높은 제조 방법을 개발하고자 하였다.

본 발명에서는 일본공개특허 평3-310671에서의 단점을 보완하여 쉽게 pH를 유지시켜 제조 공정을 개선하였으며 그 결과 반응물 투입 전 반응액의 pH를 적정 범위로 쉽게 유지할 수 있었고 반응 도중 별도의 pH 조절없이 높은 수율로 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴의 제조 뿐만 아니라 β-히드록시부티로나이트릴 유도체의 합성이 가능하였다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 청산칼륨 등의 청산염 용액에 황산 등의 산용액을 투입하여 일정한 pH를 유지시킨 뒤, 프로필렌옥시드(1,2- 에폭시프로판) 또는 에피클로로히드린 수용액을 첨가하여 고리열림 반응시키는 것으로 이루어진다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 일반식 1로 표시되는 에폭시드(epoxide)를 청산염 존재하에 pH 8-10, 20 ~ 25 ℃ 온도 조건으로 교반하여 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부티로나이트릴 유도체를 높은 수율로 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

본 발명에서 제조되는 β-히드록시부티로나이트릴은 3-히드록시부티로나이트릴 또는 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 제조 방법은 광학활성 β-히드록시부티로나이트릴 유도체의 합성에도 가능하다.

본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물들과 생성물들은 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)를 이용하여 확인하였다.

프로필렌옥시드는 HP-FFAP(Agilent사, 30 mm X 0.53 m)가 장착된 기체크로마토그래피에서 35 ℃에서 10 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지시키는 조건하에서 분석하였으며, 이 때 3.19 분에 검출되었다. 3-히드록시부티로나이트릴은 같은 컬럼상에서 60 ℃에서 5 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 20 분간 유지시키는 조건하에서 분석하여 19.05 분에서 확인하였다.

에피클로로히드린은 비극성 칼럼인 BP-1(30 m X 0.53 mm)을 이용하여 60 ℃에서 10 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지시키는 조건하에서 분석하였다. 담체(carrier gas)로는 헬륨 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘리고 230 ℃에서 FID(flame ionizaion detector)를 사용하여 검출하였고, 이 조건에서 머무름 시간(retention time)은 3.30 분이었다.

또한 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴은 극성 컬럼인 HP-FFAP(Agilent사, 30 mm X 0.53 m)을 사용하고 60 ℃에서 10 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지시키는 조건하에서 분석하였다. 담체(carrier gas)로는 헬륨 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘리고 230 ℃에서 FID(flame ionizaion detector)를 사용하여 검출하였고 29.92 분에서 확인하였다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

청산칼륨(KCN) 13.4 g 을 녹인 수용액 57 ml에 65 % 황산 용액 12.5 ml을 첨가하여 반응액의 pH를 8 ~ 10으로 조절하고 온도를 20 ~ 25 ℃로 유지하면서 교반하였다. 프로필렌옥시드 7.84 g을 물과 섞어 이를 상기의 청산칼륨과 황산이 녹아있는 용액에 10 분 동안 서서히 적가시켜주고 반응하였다. 6 시간 반응 후 전환율 83.8 %, 반응수율 83.6 %의 3-히드록시부티로나이트릴을 얻었다. 생성물은 아세트산 에틸로 추출하여 감압증류 후 수율 94.7 % 의 3-히드록시부티로나이트릴 10.9 g(순도 85.1 %)을 회수하였고 다음과 같이 분석되었다.

¹H-NMR(CDCl3) : 1.32(3H, d), 2.51(2H, m), 3.52(1H,s), 4.14(1H,m) ppm

실시예 2.

프로필렌옥시드 대신에 12. 5 g 의 에피클로로히드린을 사용하여 실시예 1과 동일한 조건으로 반응하였다. 반응 후 전환율 99.3 %, 반응 수율 97.8 %의 4-클로로3-히드록시부티로나이트릴을 얻었다. 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)를 이용하여 추출하고, 수분 제거 후 메틸렌 클로라이드를 감압증류로 제거하여, 수율 94.7 %의 4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴 15.3 g(순도 90.0 %)을 얻었다.

4-클로로-3-히드록시부티로나이트릴은 다음과 같이 분석되었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : 2.79(2H, m), 3.65(2H, d), 3.86(1H,s), 4.20(1H,m) ppm

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 라세믹 β-히드록시부티로나이트릴의 제조 방법은 공정이 용이하며, 수율이 높아 경제적으로 우수하다. 또한 라세믹 화합물뿐아니라 키랄 화합물의 제조에도 적용이 가능하여 기존방법에 비해 산업상 매우 유용하다.

Claims

산과 청산염이 포함되어 pH를 일정하게 유지하는 수용액에 일반식 1로 표시되는 에폭시드 화합물을 첨가하여 고리열림(ring-opening) 반응 시키는 것을 특징으로 하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조방법
제 1항에서 사용되는 에폭시드가 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린임을 특징으로하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조방법
제 1항에서 반응 적정 pH는 8-10 인것을 특징으로 하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조방법
제 1항에서 사용되는 산이 황산임을 특징으로 하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조방법
제 1항에서 사용되는 청산염이 청산칼륨임을 특징으로 하는 β-히드록시부티로나이트릴의 제조방법