KR20050109990A - 경증 인지 장애의 치료 및 알츠하이머 질환의 예방 또는지연 방법 - Google Patents

경증 인지 장애의 치료 및 알츠하이머 질환의 예방 또는지연 방법 Download PDF

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KR20050109990A
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마크 스티븐 세어만
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머크 샤프 앤드 돔 리미티드
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본원에는, 특히 알츠하이머 질환의 발병의 예방 또는 지연시키기 위한 관점에서, 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 기재되어 있다.
화학식 I

Description

경증 인지 장애의 치료 및 알츠하이머 질환의 예방 또는 지연 방법{Method for treating mild cognitive impairment and for preventing or delaying Alzheimer's disease}
아래의 실시예에서, 활성 약물은, 미국 특허 제5,767,124호에 기재된 결정형으로서 제조된, N-[l(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메탄설포네이트이다.
실시예 1 - 정제 제형 (습식 과립화 방법)
아래의 제형을 사용하여, 각각 25mg에 상당하는 유리 염기를 함유하는 피복 정제를 제조한다:
정제 코어 mg/정제
활성 약물 29.6
예비젤라틴화된전분 NF 113.0
이염기성 인산칼슘, USP 174.0
미세결정성 셀룰로스 NF 57.0
마그네슘 스테아레이트 미세 분말 NF 2.0
크로스카멜로스 나트륨 NF 24. 0
에탄올 95% USP* ----
정제수 USP* -----
정제 피복물
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 USP 3.2
하이드록시프로필 셀룰로스 w/0.3% 실리카 3.2
이산화티타늄 USP 1.28
정제된 활석 USP 0.32
정제수 USP* ----
* 공정 중에 제거됨.
상기 활성 약물, 인산칼슘, 예비젤라틴화된 전분, 미세결정성 셀룰로스, 및 상기 크로스카멜로스 나트륨의 절반을 혼합한 다음, 과립기로 옮겨 잠시 동안 추가로 혼합한다. 25% 에탄올/물 혼합물을 서서히 첨가하고, 과립화를 수행한다. 당해 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 나머지 크로스카멜로스 나트륨과 혼합한 다음, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 압축시켜 정제를 형성시키고, 정제 피복 성분의 수성 현탁액을 분무하여 박막-피복시킨다.
상기 약물의 상이한 양, 예를 들면 10 mg 또는 5 mg을 함유하는 정제를, 상기 성분들의 상대적 비를 적당히 조정하면서, 동일한 공정에 의해 형성시킨다.
실시예 2 - 정제 제형 (롤러 압축 공정)
아래의 제형을 사용하여, 각각 25mg에 상당하는 유리 염기를 함유하는 피복 정제를 제조한다:
정제 코어 mg/정제
활성 약물 29.6
이염기성 인산칼슘, USP 60.44
미세결정성 셀룰로스 NF 150.0
마그네슘 스테아레이트 미세 분말 NF 2.56
크로스카멜로스 나트륨 NF 7.5
정제 피복물
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 USP 3.125
하이드록시프로필 셀룰로스 w/0.3% 실리카 3.125
이산화티타늄 USP 1.25
정제수 USP* ----
* 공정 중에 제거됨.
상기 활성 약물, 미세결정성 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트의 일부를 혼합한 다음, 롤러로 압축하고, 생성된 압축물을 제분한다. 제분된 물질을 상기 크로스카멜로스, 인산칼슘 및 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 정제로 압축시킨다. 상기 정제 피복 성분들의 수성 현탁액을 분무하여, 당해 정제를 박막-피복시킨다.
상이한 양의 약물을 함유하는 정제를, 상기 성분들의 상대적 비를 적당히 조정하면서, 동일한 공정에 의해 형성시킨다.
실시예 3 - 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 치료법
하나의 25mg 정제 (실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 바와 같음)를 이러한 치료가 필요한 피험자에게 물과 함께 매일 투여한다.
실시예 4 - 경증 인지 장애를 나타내는 피험자 중에서 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 치료법
경증 인지 장애를 갖는 피험자를 MMSE 또는 유사한 진단 수단을 사용하여 확인한다.
하나의 25mg 정제 (실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 바와 같음)를 상기 피험자에게 물과 함께 매일 투여한다.
피험자의 인지 상태를 MMSE 또는 유사한 수단을 사용하여 정기적으로 모니터하고, 당해 피험자를 치매의 임상 증상에 대해 모니터한다.
본 발명은 인체의 치료적 처리를 위한 방법 및 물질의 사용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 특히 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위하여, 노화 관련 인지 저하 및 경증 인지 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
노화 관련 인지 저하 및 경증 인지 장애(MCI)는 기억 결함은 있으나, 치매에 대한 다른 진단학적 기준에는 해당하지 않는 병리상태를 말한다[참조 문헌: Santacruz and Swagerty, American Family Physician, 63 (2001), 703-13; and "The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders", Geneva: World Health Organisation, 1992,64-5]. 본원에서 사용되는, 노화 관련 인지 저하는 기억 및 학습; 주의력 및 집중력; 사고력; 언어력; 시공간 기능 및 MMSE와 같은 표준화된 신경심리학 테스트에서의 평균 이하에서 1 표준 편차 이상의 스코어 중 하나 이상이 6개월 이상의 기간 동안 저하되는 특징을 나타낸다. 특히, 기억이 점진적으로 감소될 수 있다. 보다 심각한 상태의 경증 인지 장애(MCI)에서, 기억 장애의 정도는 환자의 연령 면에서 정상으로 고려되는 범위를 벗어나지만, 알츠하이머 질환(AD)은 아닌 정도이다. MCI와 경증 AD의 감별진단은 문헌[Petersen et al., Arch. Neurol., 56 (1999), 303-8]에 기술되어 있다. 동일한 문헌에서, 페터슨 등(Petersen et al)은, MCI를 앓고 있는 환자에게서 인지 장애가 점차 증가되고, 다수의 증례에서 AD로 발전한다고 기술하고 있다. MCI의 감별진단에 관한 추가적 정보는 문헌[Knopman et al, Mayo Clinic Proceedings, 78 (2003), 1290-1308]에 제공되어있다. 노인을 대상으로 한 연구에서, 최초에 MCI를 나타낸 이들d에게서 5년 내에 치매가 발병할 위험이 3배 증가한다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Tuokko et al., Arch, Neurol., 60 (2003) 577-82].
문헌[Grundman et al., J. Mol. Neurosci., 19 (2002), 23-28]은, MCI 환자에게서 보다 낮은 기준 해마량이 후속적인 AD에 대한 예후적 지시인자임을 보고하고 있다. 유사하게, 문헌[Andreasen et al., Acta Neurol. Scand, 107 (2003) 47-51]은, 전체 타우(tau)의 높은 CSF 수준, 포스포-타우의 높은 CSF 수준, 및 Aβ42의 저하된 CSF 수준이 MCI로 부터 AD로 진행될 위험의 증가와 연관이 있음을 보고하고 있다.
노화 관련 인지 저하 및 경증 인지 장애는, 때론 뇌 질환 또는 전신 질환 및 외상, 예를 들면 졸중, 진탕 또는 뇌하수체의 주요 기능장애로 인한 심각한 인지 결함과는 전혀 다르다.
알츠하이머 질환(AD)은 가장 일반적인 치매 형태이다. 이의 진단은 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4thed. (발행처: American Psychiatric Association (DSM-IV))(e.g. pages 139-143)]에 기술되어있다. 알츠하이머 질환에 대한 진단 기준은, (1) 기억 장애 (새로운 정보를 학습하거나 예전에 학습한 정보를 기억해낼 수 있는 능력의 손상) 및 (2) 하나 (또는 그 이상)의 다음의 인지 장애[ (a) 언어상실증(언어 장애), (b) 행위상실증 (운동 기능이 온전함에도 불구하고 운동 활동을 수행하는 능력의 손상), (c) 인식불능증 (감각 기능이 온전함에도 불구하고 대상을 인식하거나 동정하지 못함) 및 (d) 집행 기능 (즉, 입안, 편성, 순서화, 발췌)의 장애] 둘 모두를 나타내는 환자에게서 다중적 인지 결함의 발생을 포함한다. 이러한 인지 결함은 다음 중 하나로 인한 것으로서 특징지워지지 않는다: (1) 기억 및 인지에서 점진적인 결함을 일으키는 기타 중추 신경계 병리상태 (예: 뇌혈관 질환, 파킨슨 병, 허밍턴 병, 경막하 혈종, 정상압 수두증, 뇌 종양), (2) 치매를 일으키는 것으로 알려진 전신 병리상태 (예: 갑상선저하증, 비타민 B12 또는 폴산 결핍증, 니아신 결핍증, 고칼슘혈증, 신경매독, HIV 감염증), 및 (3) 물질-유도된 병리상태.
알츠하이머 질환은, 기억 및 전반적인 인식 기능의 진행성 상실이라는 임상학적 특징을 가지며, 환자의 피질 및 관련 뇌 영역에 세포외 단백질성 플라크가 침착되는 병리학적 특징을 가지는 신경퇴행성 질환이다. 이들 플라크는 주로 β-아밀로이드 펩티드(Aβ)의 원섬유 응집괴를 구성한다. 따라서, 뇌에서의 Aβ의 하중의 감소가 AD의 치료를 위한 전략으로서 제안되었다. 예를 들면, 문헌[Carro et al, in Nature Medicine, 8 (2002), 1390-7]은, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1)의 피하 투여가 특정 설치류에서 뇌 Aβ하중의 감소를 일으킨다고 밝히고 있다. 그러나, 몇몇 저자들은 Aβ의 분비가 알츠하이머 유형의 치매의 즉각적 원인인 것으로 일반적으로 인정되어온 신경세포 상실과 관련이 있는지에 대해 의문을 가졌다[참조 문헌: Robinson and Bishop, Neurobiology of Aging, 23 (2002), 1051-72; and also New Scientist, Feb. 1 2003, 35-37].
문헌[미국 특허 제5,767,124호, 제5,536,716호, WO94/13696 및 EP 0615977B]에는 성장 호르몬 분비촉진제, 즉 사람을 포함한 동물에게서 성장 호르몬의 내인성 방출을 촉진하거나 증가시키는 화합물들이 기재되어 있다. 이러한 특성은 사육 동물의 성장을 촉진하는데 유용하고, 또한 사람에게는 성장 호르몬 분비의 결핍을 특징으로 하는 생리학적 또는 의학적 병리상태 및 성장 호르몬의 동화 작용에 의해 개선되는 의학적 병리상태를 치료하는데 유용하다. 치료될 수 있는 것으로 기재된 병리상태에는 알츠하이머 질환이 포함된다.
미국 특허 제4,902,680호는 진행된 상태의 알츠하이머 질환의 환자에게 성장 호르몬을 투여하는 것을 추천한다.
문헌[WO 00/13650]은, 뇌 속의 성장 호르몬 수준의 증가가 신경보호적 효과를 제공하며, 특히 그렇지 않은 경우에 신경퇴행적 질환과 관련된 손상의 결과로서 사멸될 수 있는 신경세포를 구조할 수 있음을 기술하고 있다. 뇌 속으로의 성장 호르몬의 주사가 고려된다.
주요 뇌하수체 기능장애의 결과로서 주요 성장 호르몬 결핍증은 성인에게 인지 장애를 일으킬 수 있으며[참조 문헌: Deijen et al., Psychoneuroendocrinology, 21 (1996), 313-22], 이는 호르몬 대체 요법에 의해 회복될 수 있다[참조 문헌: Deijen et al., ibid., 23 (1998), 45-55; Soares etal., Arq. Neuropsiquiatr., 57 (1999), 182-9; Rosen etal., Horm. Res., 43 (1995), 93-99]. 성장 호르몬 또는 이의 분비촉진제의 투여가, 여러 다른 효과 중에서도, 정상의 건강한 노인 피험자의 인지를 개선할 수 있으나[참조 문헌: Merriam et al., Endocrine, 7 (1997), 49-52; Cummings and Merriam, Semin. Reprod. Endocrinol., 17 (1999), 311-25], 이러한 목적으로 분비촉진제가 실제로 사용된 적이 없다. 그러나, 최근의 문헌들은, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제를 정상의 노년 피험자에게 투여하는 것이 임상적으로 이롭지 않다고 결론을 내리고 있다[참조 문헌: Anawalt and Merriam, Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 30 (2001), 647-69 ; Cummings and Merriam, Annu. Rev. Med., 54 (2003), 513-33]. 본 발명은 정상의 건강한 피험자 (즉, 무증상 피험자)와는 무관하다.
전술한 미국 특허 제5,767,124호에 기술된 화합물은 각종 치료 분야의 수 많은 임상 시험을 대상으로 하나, 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 대상으로 하는 것은 아니다[참조 문헌: Murphy et al, J. Bone Miner. Res., 14, (1999), 1182-8; Chapman et al,J Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, (1996), 4249-57; ibid., 82, (1997), 3455-63; and Svensson et al, ibid., 83, (1998), 362-9].
본 발명에 따르면, 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 제공된다.
이러한 치료의 장점은 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 것이다. 이러한 예방 또는 지연은 환자의 인지 저하를 중지시키거나 늦춤으로써, 또는 인지 장애의 진행을 중지시키거나 늦춤으로써 분명해질 수 있다.
본 발명의 이점 중의 하나는 상기 약제가 주사에 의해 투여될 필여가 없다는 것이다. 바람직한 태양에서, 상기 약제는 경구 투여에 적합한 형이다.
화학식 I의 화합물은 N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드로 명명될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물은, 당해 화학식 I 내의 1차 아민 그룹과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면 염산, 황산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과의 상호작용에 의해 형성된 산 부가 염의 형태인 것이 유리하다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 메탄설포네이트 염의 형태이며, 이는 바람직하게는 그 자체가 미국 특허 5,767,124호에 기술된 동질이상체(polymorph) 형 중의 하나이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 적합한 염의 합성은 문헌[US 5,767,124, EP 0615977B, US 6,028,196, US 6,046,333 및 WO 96/33189]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법은, 뇌로 부터 Aβ의 제거를 증가시킬 수 있으며, 이는 뇌척수액 및/또는 혈청 중의 가용성 Aβ의 수준의 변화에 의해 증명될 수 있다. 달리 (또는 추가로), 영상화 기법, 예를 들면 자기 공명 영상화, 양전자 방출 단층촬영술, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 및 다광자 현미경을 사용하여 뇌 속의 Aβ 침착의 정도를 모니터할 수 있다[참조 문헌: Bacskai etal., J. Cereb. Blood Flow Metab., 22 (2002),1035-41].
특정 태양에서, 본 발명은 노화-관련 인지 저하를 가진 환자 또는 경증 인지 장애를 가진 환자에게서 알츠하이머 질환과 관련된 치매의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 치료학적 유효량의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 태양에서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 어떠한 추가적인 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애의 진행을 예방하거나, 지연시키거나, 중지시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 치료학적 유효량의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다.
특정 태양에서, 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환과 관련된 치매의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 유리한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 경증 인지 장애를 가진 사람에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 유리한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 노화-관련 인지 저하를 나타내는 사람에게 투여된다.
본 발명의 방법은, 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자의 뇌 속의 불용성 Aβ의 축적을 예방하거나, 지연시키거나 또는 중지시키는데 가장 적합하다.
본 발명에서 유용한 약제는, 기억 기능이 손상되었지만, 치매에 해당하는 다른 증상, 예를 들면 언어상실증, 행위상실증, 인식불능증, 또는 집행 기능의 장애를 나타내지 않는 환자에게 투여하는데 특히 적합하다. 기억 기능의 상기와 같은 손상은 전신 질환 또는 뇌 질환, 예를 들면 졸중 또는 뇌하수체 기능장애로 야기된 대사 장애로 인한 것이 아니다. 상기와 같은 환자들은 특히 55세 이상, 특별히 60세 이상, 바람직하게는 65세 이상의 사람들일 것이다. 이러한 환자들은 그들의 연령에 비하면 정상적인 패턴 및 수준의 성장 호르몬 분비를 가질 수 있다. 그러나, 이러한 환자들은 알츠하이머 질환을 일으킬 추가적인 위험 인자를 하나 이상 보유하고 있다. 이러한 인자에는 당해 질환의 가족력, 당해 질환에 대한 유전적 소인, 상승된 혈청 콜레스테롤, 성인 당뇨병, 전체 타우(tau)의 증가된 CSF 수준, 포스포-타우(phospho-tau)의 증가된 CSF 수준, 및 Aβ42의 저하된 CSF 수준이 포함된다.
본 발명의 특정 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 질환의 가족력, 질환에 대한 유전적 소인, 상승된 혈청 콜레스테롤, 성인 당뇨병, 전체 타우(tau)의 증가된 CSF 수준, 포스포-타우(phospho-tau)의 증가된 CSF 수준, 및 Aβ42의 저하된 CSF 수준 중에서 선택되는 AD를 일으킬 위험 인자를 하나 이상 추가로 보유하는 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자에게 투여된다.
(특히 초기 발병 알츠하이머 질환에 대한) 유전적 소인은, 하나 이상의 APP, 프레세닐린(presenilin)-1 및 프레세닐린-2 유전자에서의 점 돌연변이로 인한 것일 수 있다. 또한, 아포지방단백질 E 유전자의 ε4 이소형(isoform)에 대해 동형접합성인 환자는 AD가 발병할 위험이 크다.
환자의 인지 저하 또는 장애의 정도는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용한 치료 과정 전, 중 및/또는 후에 규칙적 간격으로 유리하게 평가되므로, 이의 변화, 예를 들면 인지 저하의 늦춤 또는 중지가 발견될 수 있다. 상기 목적을 위한 각종 신경심리학적 시험, 예를 들면 연령 및 교육에 대해 조정된 일반 수준의 미니-정신 상태 검사(MMSE: Mini- Mental State Examination)가 당업계에 공지되어있다[참조 문헌: Folstein et al., J. Psych. Res., 12 (1975), 196-198, Anthony et al., Psychological Med., 12 (1982), 397-408; Cockrell et al., Psychopharmacology, 24 (1988), 689-692 ; Crum et al., J Am. Med. Sssoctn. I 8 (1993), 2386-2391]. MMSE는 성인의 인지 상태의 간단한 정량적 측정법이다. 이는 인지 저하 또는 장애에 대해 스크리닝하고, 주어진 시점에서 인지 저하 또는 장애의 중증도를 평가하고, 시간의 경과에 따른 개개인의 인지 변화의 과정을 추적하고, 치료에 대한 개개인의 반응을 입증하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 화합물은, 화학식 I의 화합물 (또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여되는 것이 통상적이다. 바람직하게는, 이들 조성물은, 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여를 위한, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이제, 점적제, 앰플제, 경피 패치제, 자동-주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형이다. 주요 활성 성분은 통상적으로 약제학적 담체, 예를 들면 통상적인 정제화 성분(예:옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 인산이칼슘) 또는 고무, 분산제, 현탁화제, 또는 계면활성제(예: 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합되어, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 균질한 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 당해 활성 성분은, 균등하게 효과적인 단위 투여형, 예를 들면 정제, 환제 및 캡슐제로 쉽게 세분될 수 있도록, 당해 조성물 전체를 통해 균일하게 분산된 것을 의미한다. 이때, 이러한 예비제형 조성물은, 예를 들어 0.1 내지 약 150 mg의 활성 성분을 함유하는 상기된 유형의 단위 투여형으로 세분될 수 있다. 유리한 단위 투여형은 0.5 내지 100 mg, 예를 들면 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60 또는 75 mg의 유리 염기 또는 동등한 양의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다. 약제학적 조성물의 정제 또는 환제는 피복되거나, 달리 혼합되어, 지속적 작용의 이점을 부여하는 투여형을 형성한다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 이때 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대한 외피 형이다. 두 성분들은, 위 속에서 붕괴되지 않는 작용을 하고, 내부 성분이 온전하게 십이지장으로 통과될 수 있도록하거나 내부 성분의 방출을 지연시킬 수 있는 장용(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 상기와 같은 장용 층 또는 피복물로서 각종 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 수 많은 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
약제학적 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형은 수용액, 액체- 또는 겔-충전된 캡슐제, 적절히 방향처리된 시럽제, 수성 또는 유성 현탁액제, 및 식용 오일, 예를 들어 면실유, 참깨 기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 기름을 함유한 방향처리된 유탁액제 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액제를 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 고무, 예를 들면 트래거캔스, 아라비아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐피롤리돈) 또는 젤라틴을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 적합한 이의 염의 약제학적 제형은 미국 특허 제6,123,964호에 기재되어 있다.
본 발명에 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물의 안전성 및 효능 면에서의 최적 투여량 수준은 알츠하이머 질환이 발병할 위험감 및/또는 개개의 환자에 특이적인 기타 인자에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 말하면, 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 2.5mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0 mg/kg(체중)/일의 투여량이 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방법으로, 예를 들면 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있으나, 1일에 1 또는 2회 투여가 바람직하며, 1일에 1회 투여가 가장 바람직하다. 이러한 투여는 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 장기간, 예를 들면 3개월, 6개월, 1년 또는 그 이상, 또는 환자의 나머지 생애 동안에 걸쳐, 규칙적 간격으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 경구 투여에 특히 적합하다. 따라서, 경구 투여가능한 단위 투여량의 약제학적 조성물이 본 발명의 방법 및 용도에 가장 적절하게 사용된다.
본 발명의 일 태양에서, 화합물 N-[l(R)-[(1,2-디하이드로-l-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메탄설포네이트가 1일에 1인당 유리 염기 약 25 mg에 상당하는 총 투여량으로 투여된다. 두 가지의 추가적 태양에서, 상기 화합물은 1일에 유리 염기 10 mg 또는 5 mg에 상당하는 총 투여량으로 투여된다. 이들 태양에서, 1일 투여량은 1회에, 예를 들면 하나의 정제 또는 두 개의 정제로서 투여되는 것이 바람직하다.
위에 약술된 범위를 벗어나는 다른 방법 및/또는 투여량 수준은 필요하다면 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 가진 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
  2. 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자에게서 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  3. 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자에게서 알츠하이머 질환과 관련된 치매의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 55세 이상의 사람인 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 60세 이상의 사람인 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 65세 이상의 사람인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 질환의 가족력, 질환에 대한 유전적 소인, 상승된 혈청 콜레스테롤, 성인 당뇨병, 전체 타우(tau)의 증가된 CSF 수준, 포스포-타우(phospho-tau)의 증가된 CSF 수준, 및 Aβ42의 저하된 CSF 수준 중에서 선택되는 알츠하이머 질환을 일으킬 위험 인자를 하나 이상 추가로 보유하는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 경증 인지 장애를 앓고 있는 용도.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 노화-관련 인지 저하를 앓고 있는 용도.
  10. 노화-관련 인지 저하 또는 경증 인지 장애를 앓고 있는 환자의 뇌 속의 불용성 Aβ의 축적을 예방하거나, 지연시키거나 또는 중지시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 경구 투여에 적합한 용도.
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