KR20050105511A - 의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도 - Google Patents

의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 EP2 선택적 수용체 효능제를 사용하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 및 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법에 관한 것이다.

Description

의학적 치료에서 ＥＰ2 선택적 수용체 효능제의 용도 {USE OF EP2 SELECTIVE RECEPTOR AGONISTS IN MEDICAL TREATMENT}
본 발명은 EP2 선택적 수용체 효능제를 사용하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 및 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 수용체 리간드인 화합물은 골다공증과 같은 다양한 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 공지되어 있다. 다양한 천연 프로스타글란딘, 예를 들어 PGE, PGD 및 PDF는 골격 대사에 관련된다. PGE2가 전신으로 또는 국부로 투여되는 경우, 이는 골다공증에 걸린 동물 모델에서 골 형성을 자극하고, 골 질량 및 골 강도를 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 설사, 위장관 출혈, 음식 소비량 감소, 탈수, 체중 감소 및 신체 활동 감소와 같은, PGE2와 관련된 심각한 부작용이 존재한다. 따라서, 이러한 부작용 때문에 PGE2는 인간에게 보편적으로 사용되지는 않는다. 최근에, PGE2 수용체의 4종의 상이한 하위유형이 클로닝되었다. 상기 4종의 하위유형은 EP1, EP2, EP3 및 EP4로 명명되었고, 수용체 하위유형의 약리학에 대한 보다 나은 이해를 위한 연구가 현재 수행되고 있다.
본 발명은 EP2 선택적 수용체 효능제를 사용하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 및 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법을 제공한다. 특정 EP2 선택적 수용체 효능제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,498,172호를 참조한다.
<발명의 요약>
본 발명은 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 및 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 EP2 선택적 수용체 효능제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 EP2 선택적 수용체 효능제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 방법을 제공한다.
상기 식 중,
A는 SO2 또는 CO이고;
G는 Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(C1-C6)알킬렌, Ar-CONH-(C1-C6)알킬렌, R1R2-아미노, 옥시(C1-C6)알킬렌, Ar로 치환된 아미노 또는 Ar(C1-C4)알킬렌으로 치환된 아미노, 및 R11이고, 여기서 R11은 H 또는 (C1-C8)알킬이고, R1 및 R2는 개별적으로 취해질 수 있으며 H 및 (C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 아미노기의 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 아자시클로알킬을 형성하고, 상기 아자시클로알킬은 산소 원자를 임의로 함유하고 독립적으로 2개 이하의 옥소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
B는 N 또는 CH이고;
Q는
-(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C4-C8)알킬렌- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C1-C5)알킬렌- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C1-C5)알킬렌-X- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌- (여기서, 2개의 W는 서로 독립적이고, 상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에티닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨) 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에티닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨)이고;
Z는 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬술포닐카르바모일 또는 페닐술포닐카르바모일이고;
K는 결합, (C1-C9)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌옥시(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 상기 (C1-C9)알킬렌은 임의로 일치환되고, 여기서 K가 결합이 아닌 경우, K는 독립적으로 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
M은 -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-S02-Ar5 또는 -Ar4-O-Ar5이고;
Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8 원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 포화된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖거나; 또는 Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 완전 포화된 5 내지 7원의 고리이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 치환된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖고;
상기 Ar, Ar1 및 Ar2 잔기는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 1개의 고리 상, 잔기가 비시클릭인 경우 1개 또는 2개 모두의 고리 상, 또는 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상의 탄소 또는 질소 상에서 잔기 당 R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 R3, R4 및 R5는 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 카르복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 히드록시술포닐, 아미노카르보닐아미노, 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술피닐이고;
Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8 원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 치환된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기, 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖고; 상기 Ar3, Ar4 및 Ar5 잔기는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 1개의 고리 상, 잔기가 비시클릭인 경우 1개 또는 2개 모두의 고리 상, 또는 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상의 탄소 또는 질소 상에서 잔기 당 R31, R41 및 R51로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 R31, R41 및 R51은 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 카르복시, (C1-C7)알콕시,(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 히드록시술포닐, 아미노카르보닐아미노, 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술피닐이고;
W는 옥시, 티오, 술피노, 술포닐, 아미노술포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노술포닐-, 술포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌술포닐아미노, 카르복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카르복스아미도, 카르복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카르복스아미도옥시, 카르바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카르바모일, 카르바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카르바모일옥시이고, 여기서 상기 W 알킬 기는 탄소 상에서 1 내지 3개의 불소로 임의 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 또는 6원의 방향족 고리이고; 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카르바모일로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 및 R51은, 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우, 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
V 및 V1은 각각 독립적으로 결합, 또는 독립적으로 히드록시 또는 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌티오, (C1-C4)알킬렌옥시, 옥시(C1-C4)알킬렌 또는 (C1-C3)알킬렌이며;
단,
a. K가 (C2-C4)알킬렌이고, M이 Ar3이고, Ar3이 시클로펜트-1-일, 시클로헥스-1-일, 시클로헵트-1-일 또는 시클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)시클로알킬 치환기는 한 위치에서 히드록시로 치환되지 않고;
b. K가 결합이고, G가 페닐, 페닐메틸, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐메틸이고, Q가 (C3-C8)알킬렌이고, M이 Ar3 또는 Ar4-Ar5인 경우, A는 술포닐이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 및 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법을 제공한다.
EP2 선택적 수용체 효능제의 예는 미국 특허 제6,498,172호에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 바람직한 EP2 선택적 수용체 효능제는 상기 정의된 화학식 I의 화합물이다.
군 A를 나타내는 바람직한 화합물의 군은 상기 나타낸 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 B는 N이고; Z는 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 테트라졸릴이고; Ar은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 벤조(b)티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐 및 1,4-벤조디옥산이고; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 1,2,4-디아제피닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 1,4-벤조디옥산, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이고; X는 테트라히드로푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 푸라닐 또는 피리미딜이며, 여기서 상기 X는 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; 여기서 각각의 상기 Ar, Ar1 및 Ar2 기는 탄소 또는 질소 상에서 R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치환되고; 각각의 상기 Ar, Ar1 및 Ar2 기는 1 또는 2개의 옥소 기를 갖는 탄소 또는 황 상에서 독립적으로 임의 치환되고; 각각의 상기 Ar3, Ar4 및 Ar5 기는 탄소 또는 질소 상에서 3개의 R31, R41 및 R51 기로 독립적으로 임의 치환되고; 각각의 상기 Ar3, Ar4 및 Ar5 기는 탄소 또는 황 상에서 1 또는 2개의 옥소 기로 독립적으로 임의 치환된다.
군 B를 나타내며 군 A에 속하는 화합물의 군은, A가 CO이고; G가 옥시(C1-C6)알킬렌이고; Q가
-(C2-C6)알킬렌-O-(C1-C3)알킬렌-,
-(C4-C8)알킬렌- (여기서, 상기 -(C4-C8)알킬렌-은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-O-X-(C0-C3)알킬렌- 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-O-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 C를 나타내며 군 A에서 바람직한 또다른 화합물의 군은, A가 CO이고; G가 Ar이고; Q가
-(C2-C6)알킬렌-O-(C1-C3)알킬렌-,
-(C4-C8)알킬렌- (상기 -(C4-C8)알킬렌-은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-O-X-(C0-C3)알킬렌- 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-O-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 D를 나타내며 군 A에서 바람직한 또다른 화합물의 군은, A가 CO이고; G가 R1R2-아미노 또는 Ar로 치환된 아미노, 또는 Ar(C1-C4)알킬렌으로 치환된 아미노 및 R11이며, 여기서 R11은 H이고; Q가
-(C2-C6)알킬렌-O-(C1-C3)알킬렌-,
-(C4-C8)알킬렌- (상기 -(C4-C8)알킬렌-은 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-O-X-(C0-C3)알킬렌- 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-O-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
여기서 상기 R1 및 R2는 개별적으로 취해질 수 있으며 H 및 (C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R1 및 R2는 함께 5- 또는 6-원의 아자시클로알킬을 형성하고, 상기 아자시클로알킬은 산소 원자를 임의로 함유하는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 E를 나타내며 군 G에서 바람직한 또다른 화합물의 군은, A가 SO2이고; G가 R1R2-아미노 또는 Ar로 치환된 아미노 및 R11이고; Q가
-(C2-C6)알킬렌-O-(C1-C3)알킬렌-,
-(C4-C8)알킬렌- (상기 -(C4-C8)알킬렌-은 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-O-X-(C0-C3)알킬렌- 또는
-(CO-C4)알킬렌-X-O-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 개별적으로 취해질 수 있으며 H 및 (C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R1 및 R2는 함께 5- 또는 6-원의 아자시클로알킬을 형성하며, 상기 아자시클로알킬은 산소 원자를 임의로 함유하는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 F를 나타내며 군 A에서 바람직한 또다른 화합물의 군은, A가 SO2이고; G가 Ar, Ar(C1-C2)알킬렌 또는 Ar1-V-Ar2이고; Q가
-(C2-C6)알킬렌-O-(C1-C3)알킬렌-,
-(C4-C8)알킬렌- (상기 -(C4-C8)알킬렌-은 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-O-X-(C0-C3)알킬렌- 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-O-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 페닐, 피리미딜, 피리딜, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FA를 나타내며 군 F에서 특히 바람직한 화합물의 군은, G가 Ar 또는 Ar-(C1-C2)-알킬렌이고; Ar이 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이며, 여기서 각각의 상기 Ar 기는 탄소 또는 질소 상에서 R1, R2 또는 R3으로 임의 치환되고; Ar4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐 또는 티에피닐이며, 여기서 각각의 상기 Ar4 기는 탄소 또는 질소 상에서 R31, R41 또는 R51로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; Ar5는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 1,4-디옥사닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐 또는 티에피닐이고, 여기서 각각의 상기 Ar5 기는 탄소 또는 질소 상에서 R31, R41 또는 R51로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; Q가 -(C5-C7)-알킬렌-, -(C1-C2)-알킬렌-X-(C1-C2)-알킬렌-, -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-알킬렌-, -(C2-C4)-알킬렌-티에닐-, -(C2-C4)-알킬렌-푸라닐- 또는 -(C2-C4)-알킬렌-티아졸릴-이고; X는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 티에닐이고; 상기 X 기는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; 상기 -(C2-C4)-알킬렌-푸라닐- 및 -(C2-C4)-알킬렌-티에닐-은 2,5-치환 패턴을 갖는 것, 예를 들어
인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FB를 나타내며 군 FA에서 바람직한 화합물의 군은, K가 메틸렌이고, M이 Ar4-Ar5, Ar4-O-Ar5 또는 Ar4-S-Ar5이고, Ar이 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 Ar은 탄소 또는 질소 상에서 R3, R4 또는 R5로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FC를 나타내며 군 FB에서 바람직한 화합물의 군은, M이 Ar4-Ar5이고; Ar이 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴이고; Ar4가 페닐, 푸라닐 또는 피리딜이고; Ar5가 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 여기서 Ar, Ar4 및 Ar5는 탄소 또는 질소 상에서 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FD를 나타내며 군 FC에서 특히 바람직한 화합물의 군은, Q가 -(C5-C7)알킬렌-인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FE를 나타내며 군 FC에서 또다른 특히 바람직한 화합물의 군은 Q가 CH2-X-CH2-이고, X가 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일- 또는 이-치환된 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FE에 속하는 바람직한 화합물의 군은 (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; (3-(((5-페닐-푸란-2-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; 및 (3-(((4-피라진-2-일-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산으로부터 선택되는 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 FE에 속하는 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 Ar4-Ar5이며, 여기서 Ar4는 푸라닐 고리이고, Ar5는 페닐이며, 여기서 상기 페닐 잔기는 상기 푸라닐 고리의 5-위치에서 치환되고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 FE에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 Ar4-Ar5이며, 여기서 Ar4는 페닐이고, Ar5는 피리미드-2-일이며, 상기 피리미드-2-일 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 FE에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 Ar4-Ar5이며, 여기서 Ar4는 페닐이고, Ar5는 티아졸-2-일이며, 상기 티아졸-2-일 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 FE에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 Ar4-Ar5이며, 여기서 Ar4는 페닐이고, Ar5는 피리미드-5-일이고, 상기 피리미드-5-일 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 FE에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 Ar4-Ar5이며, 여기서 Ar4는 페닐이고, Ar5는 피라진-2-일이고, 상기 피라진-2-일은 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 G를 나타내며 군 FE에서 바람직한 화합물의 군은, Q가 -(C2-C4)-알킬렌-티에닐-, -(C2-C4)-알킬렌-푸라닐- 또는 -(C2-C4)-알킬렌-티아졸릴-인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 G에 속하는 특히 바람직한 화합물은 5-(3-((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산이다.
군 G에 속하는 특히 바람직한 화합물은, Q가 n-프로필레닐이고; X가 티에닐이고; Z가 카르복시이고; Ar이 3-피리딜이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 2-티아졸릴이고; 상기 2-티아졸릴은 상기 페닐의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 H를 나타내며 군 FC에서 특히 바람직한 화합물의 군은, Q가 -CH2-X-O-CH2-이고; Ar4가 페닐 또는 피리딜이고; 상기 페닐 및 피리딜은 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 메틸로 임의 치환되고; X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 H에 속하는 바람직한 화합물의 군은 (3-(((4-시클로헥실-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산; (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산; (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산; (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-4-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산; 및 (3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산이다.
군 H에 속하는 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 시클로헥실이고; 상기 시클로헥실 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 H에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 티아졸-2-일이고; 상기 티아졸-2-일 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물이다.
군 H에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 2-피리딜이고; 상기 2-피리딜 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물이다.
군 H에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 3-피리딜이고; 상기 3-피리딜 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물이다.
군 H에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; Ar4가 페닐이고; Ar5가 4-피리딜이고; 상기 4-피리딜 잔기는 상기 페닐 고리의 4-위치에서 치환되는 것인 화합물이다.
군 I를 나타내며 군 FA에서 바람직한 화합물의 군은, K가 메틸렌이고, G가 Ar이고; Ar이 페닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이며, Ar이 R3, R4 또는 R5로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, M이 Ar3이며, 여기서 상기 Ar3은 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프틸, 테트랄리닐, 2H-1-벤조피라닐 또는 1,4-벤조디옥산이고, R31, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 I에 속하는 특히 바람직한 화합물의 군은 (3-(((2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; 및 (3-((벤조푸란-2-일메틸-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산이다.
군 I에 속하는 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 6-(1,4-벤조디옥산)이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 I에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 2-벤조푸릴이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물이다.
군 J를 나타내며 군 I에서 또다른 특히 바람직한 화합물의 군은, Ar이 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴이며, 상기 페닐, 피리딜 및 이미다졸릴은 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환되고; Ar3이 R31로 치환된 페닐이며, 여기서 R31은 (C1-C7)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아민, 또는 (C1-C6)알콕시이며, 상기 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시는 독립적으로 히드록시 또는 플루오로로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; Ar3이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 추가 일- 또는 이-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 K를 나타내며 군 J에서 바람직한 화합물의 군은 Q가 -(C5-C7)알킬렌-인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 L을 나타내며 군 J에서 또다른 바람직한 화합물의 군은, Q가 -CH2-X-CH2-이고, 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸 화합물로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 L에 속하는 특히 바람직한 화합물의 군은 (3-(((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; (3-((벤젠술포닐-(4-부틸-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; (3-(((4-부틸-벤질)-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산; 및 (3-(((4-디메틸아미노-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산이다.
군 L에 속하는 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 n-부틸로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 L에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 페닐이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 n-부틸로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 L에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 4-(1-메틸-이미다졸릴)이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 n-부틸로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 L에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 디메틸아미노로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 J에 속하는 또다른 바람직한 화합물의 군은, Q가 -(C2-C4)알킬렌-티에닐, -(C2-C4)알킬렌-푸라닐 또는 -(C2-C4)알킬렌-티아졸릴인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 M을 나타내며 군 J에서 바람직한 화합물의 군은, Q가 -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)알킬렌-이고, 여기서 X는 메타페닐렌이며, 상기 X는 클로로, 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 M에 속하는 특히 바람직한 화합물의 군은 (3-(((4-디메틸아미노-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산이다.
군 M에 속하는 특히 바람직한 화합물의 군은, Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 디메틸아미노로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-O-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 M에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물은 Ar이 피리드-3-일이고; Z가 카르복시이고; M이 4-위치에서 tert-부틸로 치환된 페닐이고; Q가 -CH2-X-O-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 N을 나타내며 군 FA에서 또다른 바람직한 화합물의 군은 G가 Ar이고; K가 (C2-C4)알킬렌 또는 n-프로페닐렌이고; Ar이 페닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 티아졸릴이며, 여기서 Ar은 R3, R4 또는 R5로 임의로 일-, 이- 또는 삼-차환되고; M이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 Ar3인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 N에 속하는 특히 바람직한 화합물은 트랜스-(3-(((3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산이다.
군 N에 속하는 특히 바람직한 화합물은 K가 트랜스-n-프로페닐렌이고, 상기 M 기는 n-프로페닐렌의 1-위치에 부착되어 있고, 상기 N 원자는 n-프로페닐렌의 3-위치에 부착되고; Ar이 피리드-3-일이고; M이 클로로로 3,5-이치환된 페닐이고; Z가 카르복시이고; Q가 CH2-X-CH2-이며, 여기서 상기 X는 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 O를 나타내며 군 N에서 바람직한 화합물의 군은 Ar3이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환되는 페닐인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 P를 나타내며 군 O에서 바람직한 화합물의 군은 Q가 -(C5-C7)알킬렌-인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 Q를 나타내며 군 O에서 또다른 군의 화합물은 Q가 -CH2-X-CH2-이고, X가 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 R을 나타내며 군 O에서 또다른 군의 화합물은 Q가 -(C2-C4)알킬렌-X-이고, X가 푸라닐, 티에닐 또는 티아졸릴인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 S를 나타내며 군 O에서 또다른 바람직한 화합물의 군은, Q가 -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)알킬렌-이고, X가 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 T를 나타내며 군 FA에서 또다른 바람직한 화합물의 군은 G가 Ar이고; K가 티오에틸렌 또는 옥시에틸렌이고, Ar이 페닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 Ar은 3개 이하의 R3, R4 또는 R5로 임의 치환되고; M이 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 Ar3인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 U를 나타내며 군 T에서 바람직한 화합물의 군은 Ar3이 페닐인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 V를 나타내며 군 U에서 바람직한 화합물의 군은 Q가 -(C5-C7)알킬렌-인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 W를 나타내며 군 U에서 바람직한 화합물의 군은, Q가 -CH2-X-CH2-이고, X가 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 X를 나타내며 군 U에서 또다른 바람직한 화합물의 군은 Q가 -(C2-C4)알킬렌-X-이고, X가 푸라닐, 티에닐 또는 티아졸릴인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 Y를 나타내며 군 U에서 또다른 바람직한 화합물의 군은 Q가 -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)알킬렌-이고, X가 메타페닐렌인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 Y에 속하는 특히 바람직한 화합물은 (3-(((2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산이다.
군 Y에 속하는 특히 바람직한 화합물은 K가 에틸레닐옥시이고; 상기 M 기는 에틸레닐옥시 기의 산소 원자에 부착되어 있고, 상기 N 원자는 에틸레닐옥시 기의 2-위치에 부착되어 있고; Ar이 피리드-3-일이고; M이 클로로로 3,5-이치환된 페닐이고; Z가 카르복시이고, Q가 -CH2-X-O-CH2-이며, 여기서 상기 X는 제2 페닐 고리이고, 상기 CH2 및 OCH2 치환기는 상기 제2 페닐 고리 상에 메타 치환 패턴으로 배치되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
군 Z를 나타내는 또다른 바람직한 화합물의 군은 B가 CH인 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 Z에 속하는 바람직한 화합물의 군은, A가 CO이고; G가 Ar이고, K가 메틸레닐, 프로필레닐, 프로페닐레닐 또는 옥시에틸레닐이고; M이 Ar3 또는 Ar4-Ar5이며; Ar3이 페닐 또는 피리딜이고; Ar4가 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸라닐이고; Ar5가 (C5-C7)시클로알킬, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이고; Ar이 페닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 Ar, Ar3, Ar4 및 Ar5는 독립적으로 3개 이하의 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
군 Z에 속하는 또다른 특히 바람직한 화합물의 군은 A가 CO이고; G가 Ar이고, K가 메틸레닐, 프로필레닐, 프로페닐레닐 또는 옥시에틸레닐이고; M이 Ar3 또는 Ar4-Ar5이고; Ar3이 페닐 또는 피리딜이고; Ar4가 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸라닐이고; Ar5가 (C5-C7)시클로알킬, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이고; Ar이 페닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이며, 여기서 Ar, Ar3, Ar4 및 Ar5는 독립적으로 3개 이하의 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환되는 것인 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리 (즉, X 고리)의 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.
산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8 원의 고리 (즉, Ar, Ar1 및 Ar2)의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 페닐이 있다. 추가로 5원 고리의 예로는 푸릴, 티에닐, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 있다.
6원 고리의 추가 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐이 있다.
7원 고리의 추가 예로는 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-디아제피닐이 있다.
8원 고리의 추가 예로는 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이 있다.
독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5원 및(또는) 6원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 1,4-벤조디옥산, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이 있다.
독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5원 및(또는) 6원 고리로 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리의 예로는 인다세닐, 비페닐레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 나프토티에닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐이 있다. 이들 고리의 완전 포화 및 모든 부분 불포화 형태가 본 발명의 범주 내에 있음을 이해할 것이다. 추가로, 질소가 헤테로시클릭 고리 내 브릿지헤드 위치를 비롯한 임의의 위치에서 헤테로원자로서 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 황 및 산소가 헤테로시클릭 고리 내 브릿지헤드가 아닌 임의의 위치에서 헤테로원자로서 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
알킬렌이란 포화 탄화수소 (직쇄 또는 분지형)를 의미하며, 여기서 수소 원자는 각 말단 탄소로부터 제거된다. 이러한 기의 예로는 (지정된 길이가 구체예를 포함하는 것으로 가정함) 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌이 있다.
알케닐렌이란, 1개의 이중 결합의 형태에서 1 불포화도를 함유하는 탄화수소를 의미하며, 여기서 상기 탄화수소는 직쇄 또는 분지형이고, 수소 원자는 각각의 말단 탄소로부터 제거된다. 이러한 기의 예로는 (지정된 길이가 구체예를 포함하는 것으로 가정함) 에테닐렌 (또는 비닐렌), 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 및 헵테닐렌이 있다.
알키닐렌이란, 1개의 삼중 결합의 형태에서 2 불포화도를 함유하는 탄화수소를 의미하며, 여기서 상기 탄화수소는 직쇄 또는 분지형이고, 수소 원자는 각각의 말단 탄소로부터 제거된다. 이러한 기의 예로는 (지정된 길이가 구체예를 포함하는 것으로 가정함) 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 및 헵티닐렌이 있다.
할로란, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
알킬이란, 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예로는 (지정된 길이가 구체예를 포함하는 것으로 가정함) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다.
알콕시란, 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지형 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시 기의 예로는 (지정된 길이가 구체예를 포함하는 것으로 가정함) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-Cx)알킬...은 이것이 디-N,N-(C1-Cx)알킬...인 경우 서로 독립적인 (C1-Cx)알킬 잔기를 나타낸다 (x는 정수를 나타내고, 이는 2개의 (C1-Cx)알킬 기가 존재하는 경우 서로 독립적이며, 예를 들어, 메틸에틸아미노는 디-N,N-(C1-Cx)알킬의 범주 내에 있는 것임).
달리 언급되지 않는 한, 상기 정의된 "M" 잔기는 임의 치환된다 (예를 들어, 명세서내 또는 독립항에서의 R1과 같은 단순한 치환기의 열거에서는, M 잔기가 R1로 치환된다고 언급되지 않는 한, M 잔기가 R1로 항상 치환되어 있는 것은 아님을 의미함). 그러나, 화학식 I의 화합물에서, K가 결합이고, M이 페닐인 경우, 상기 페닐 기는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, Ar 또는 Ar1이 완전 포화된 5 내지 8 원의 고리인 경우, 상기 고리는 불포화된다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 특정 부착 지점을 나타내지 않는 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합되거나 또는 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자를 통하든지 또는, 예를 들어, 3가 질소 원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물 또는 전구약물의 염이다. 특히 바람직한 염은 나트륨 염이다.
본 발명에 사용될 수 있는 기타 EP2 선택적 수용체 효능제는 미국 특허 제6,288,120호 및 동 제6,124,314호; 및 PCT 공개 특허 출원 WO 98/58911 (PCT/IB98/00866)에 기재되어 있는 프로스타글란딘 수용체 효능제를 포함한다. 미국 특허 제6,288,120호에 개시된 바람직한 EP2 화합물은 7-[(4-부틸-벤질)-메탄술포닐-아미노]-헵탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물 또는 전구약물의 염이다. 7-[{4-부틸-벤질)-메탄술포닐-아미노]-헵탄산의 바람직한 염은 일나트륨 염이다.
본 발명에 사용될 수 있는 기타 EP2 선택적 수용체 효능제는 하기 문헌에 개시된 화합물을 포함한다:
문헌[Burk, Robert M.; Holoboski, Mark; Posner, Mari F., Preparation of prostalandin E2 analogs as EP2-receptor agonists-US patent application no. 2002187961; Burk, Robert M.; Holoboski, Mark; Posner, Mari F., Preparation of prostalandin E2 analogs as EP2-receptor agonists-US patent 6,376,533; Duckworth, N.; Marshal, K.; Clayton, J. K., An investigation of the effect of the prostalandin EP2 receptor agonists, butaprost, on the human isolated myometrium from pregnant and non-pregnant women, Journal of Endocrinology (2002), 172(2), 263-269; Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Egashira, Hiromu; Odagaki, Yoshihiko; Miyazaki, Toru; Hasegawa, Tomoyuki; Kawanaka, Yasufumi; Nakai, Hisao; Ohuchida, Shuichi; Toda, Masaaki. Synthesis of a highly selective EP2-receptor agonists, Synlett (2002), (2), 239-242; Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Egashira, Hiromu; Sagawa, Kenji; Harada, Hiroyuki; Ogawa, Mikio; Maruyama, Takayuki; Ohuchida, Shuichi; Nakai, Hisao; Kondo, Kigen; Toda, Masaaki. Development of a highly selective EP2-receptor agonists. Part 2. Identification of 16-hydroxy-17,17-trimethylene 9b-cloro PGF derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(4), 1107-1114; Tani, Kousuke; Naganawa, Atsushi; Ishida, Akiharu; Sagawa, Kenji; Harada, Hiroyuki; Ogawa, Mikio; Maruyama, Takayuki; Ohuchida, Shuichi; Nakai, Hisao; Kondo, Kigen; Toda, Masaaki, Development of a highly selective EP2-receptor agonists. Part 1. Identification of 16-hydroxy-17,17-trimethylene PGE2 derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(4), 1093-1106; Michelet, Jean-Francois; Mahe, Yann; Bernard, Bruno, Use of non-prostanoic agonist of EP-2 and/or EP-4 prostaglandin receptors as cosmetic agent for reducing or stopping hair loss-European patent application EP 1175891 A1; Tani, K.; Naganawa, A.; Ishida, A.; Egashira, H.; Sagawa, K.; Harada, H.; Ogawa, M.; Maruyama, T.; Ohuchida, S.; Nakai, H.; Kondo, K.; Toda, M., Design and Synthesis of a Highly Selective EP2-Receptor Agonist, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11(15), 2025-2028; Crider, J. Y.; Sharif, N. A., Functional pharmacological evidence for EP2 and EP4 prostanoid receptors in immortalized human trabecular meshwork and non-pigmented ciliary epithelial cells., International Journal of Environmental Studies (2000), 58(1), 35-46; Crider, J. Y.; Sharif, N., A. Functional pharmacological evidence for EP2 and EP4 prostanoid receptors in immortalized human trabecular meshwork and nonpigmented ciliary epithelial cells. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (2001), 17(1), 35-46; Klimko, Peter G.; Sharif, Najam A.; Griffin, Brenda W. Prostaglandin E agonists for treatment of glaucoma-WO 0038667 A2; Woodward, David F., EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye-US 5877211; Regan, John W.; Gil, Daniel W.; Woodward, David F., Cloning of a novel human prostaglandin receptor with characteristics of the pharmacologically defined EP2 subtype-US 5716835; Woodward, David F. EP2-receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure-US 5698598; Woodward, David F. EP2-receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure. -WO 9519964; Woodward, D. F.; Bogardus, A. M.; Donello, J. E.; Fairbairn, C. E.; Gil, D. W.; Kedzie, K. M.; Burke, J. A.; Kharlamb, A.; Runde, E.; et al., Molecular characterization and ocular hypotensive properties of the prostanoid EP2 receptor, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (1995), 11(3), 447-54; Nials, Anthony T.; Vardey, Christopher J.; Denyer, Lois H.; Thomas, Malcolm; Sparrow, Susan J.; Shepherd, Gillian D.; Coleman, Robert A., AH13205, a selective prostanoid EP2-receptor agonist, Cardiovascular Drug Reviews (1993), 11(2), 165-79; and Woodward, D. F.; Protzman, C. E.; Krauss, A. H. P.; Williams, L. S., Identification of 19(R)-OH prostaglandin E2 as a selective prostanoid EP2-receptor agonist, Prostaglandins (1993), 46(4), 371-83]
본 발명의 방법은 폐 고혈압을 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐 중동맥 및 폐 소동맥을 포함하며 우심부전 또는 치명적인 소실을 발생시키는 폐 고혈압(1차 폐 고혈압으로서도 공지됨)은 원인이 알려지지 않은 질환으로서, 전형적으로 2 내지 5년 후에 발견된다. 혈관강이 초기 과형성되어 결과적으로 좁아지는 것은 항상 존재한다. 중막 비대 및 과형성, 비가역성 총상 변병 및 괴사성 동맥염 (얼기형성 동맥병증)의 영역은 보다 진행된 경우에 발생한다. 당업자들은 능숙하게 폐 고혈압에 걸린 환자를 식별한다.
본 발명의 방법은 또한 관절 융합의 촉진에도 사용될 수 있다. 관절 융합의 예로는 손목 또는 발목 뿐만 아니라 다른 관절에서의 골융합도 포함한다. 관절 융합에서는, 2개 이상의 골이 함께 융합된다.
본 발명의 방법은 또한 힘줄 및(또는) 인대 재건을 촉진하는 데 사용될 수 있다. 상기 재건은 힘줄 또는 인대를 강화시키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 힘줄 및(또는) 인대의 손상된 부분의 재구성을 포함할 수 있다. 힘줄 및 인대 재건의 또다른 측면은 힘줄 또는 인대가 뼈에 부착되는 것을 강화하거나 재건하는 것이다.
본 발명의 방법은 또한 2차 골절의 발생을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 2차 골절은 1차 골절 후의 골절이다. 일단 골절이 발생하면, 본 발명의 방법을 이용하여 또다른 골절의 발생을 방지하거나 임의의 2차 골절의 크기 및 복잡성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 환자의 둔부가 골절되었다면, 본 발명의 방법을 이용하여 제1 골절과 동일한 둔부측 또는 다른 둔부측에서의 2차 둔부 골절을 방지하거나 2차 골절의 정도를 호전시키는 것을 보조할 수 있다. 또한, 2차 골절로 인한 손상의 방지 또는 호전은 화학 요법에 대한 반응에서와 같이 2차 골절의 위험이 증가되는 경우에 중요하다. 또한, 척추에서의 2차 골절 방지 및 척추 안정화가 중요하다.
본 발명은 또한 무혈성 괴사의 치료 방법을 제공한다. 무혈성 괴사는 보충된 혈액 공급으로부터 나타나는 세포 사멸을 특징으로 한다. 둔부, 대퇴부 및 어깨가 일반적으로 영향받는 골이다. 다양한 증상이 대퇴부 경부 골절, 둔부 탈구, 감압병, 겸상 적혈구병, 방사능 요법, 고셔병 및 코르티코스테로이드 고용량 요법을 비롯한 무혈성 괴사와 관련된다. 무혈성 괴사와 관련된 다른 증상으로는 전신 홍반 루프스, 신장 이식, 역적혈구증가, 쿠싱 증후군, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 세포독성 화학요법, 알콜 중독, 지방간, 건선, 췌장염, 췌장암 및 통풍이 포함된다. 따라서, 무혈성 괴사와 관련된 증상이 존재하는 것은 본 발명의 방법을 적용하기 위한 지시자가 되어, 환자에서의 무혈성 괴사 발생을 예방하거나 방지하게 할 것이다.
본 발명은 또한 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱 성장 촉진, 녹내장 치료, 고안압증 치료, 또는 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건에 사용되고, 이러한 증상은 당업자들에게 공지되어 있다. 상기 증상을 나타내는 환자는 당업자들에 의해 쉽게 식별된다.
본 발명의 방법과 관련된 용어 "촉진하는", "촉진하다" 등은 방법을 덜 어렵게하거나 방법의 속도를 증진시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 골융합의 촉진은 EP2 선택적 수용체 효능제의 존재하에서 EP2 선택적 수용체 효능제의 부재하에서보다 더 빠르게 달성되거나 진행되도록 절차를 덜 어렵게 한다.
바람직한 투여량은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 약 0.001 내지 100 mg/kg/일이다. 특히 바람직한 투여량은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 약 0.01 내지 10 mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 담체, 용매, 희석제 등을 포함하는 제약 조성물에도 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 다른 치료에 유용한 화합물의 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 치료 유효량의 제1 화합물 (상기 제1 화합물은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물임); 및 치료 유효량의 제2 화합물 (상기 제2 화합물은 항골흡수제, 예를 들어 에스트로겐 효능제/길항제 또는 비스포스포네이트)을 포함한다. 에스트로겐 효능제/길항제는 또한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)로 불린다.
화합물이 본원에 논의되는 경우, 그 화합물은 치료상 허용되는 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염으로서 환자에게 투여될 수 있는 것으로 예상하는 것임을 주의한다. 모든 상기 변형물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 제1 단위 투여 형태의 소정량의 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태의 소정량의 항골흡수제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제; 및
c. 용기
를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또다른 측면은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 또다른 골 동화 제제 (기타 골 동화 제제가 또다른 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 상이한 화학식 I의 화합물일 수 있음)를 포함하는 제약 조성물 또는 키트에 관한 것이다. 상기 조성물은 치료 유효량의 제1 화합물 (상기 제1 화합물은 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물임); 및 치료 유효량의 제2 화합물 (제2 화합물은 또다른 골 동화 제제임)을 포함한다.
제1 화합물은 제2 화합물과 동시에 동일한 투여형으로 또는 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 별법으로, 제1 화합물 및 제2 화합물이 상이한 시점에서 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 조합물은 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2종의 EP2 선택적 수용체 효능제 및 항골흡수제 또는 골 동화 화합물이 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 제1 단위 투여 형태의 소정량의 EP2 수용체 선택적인 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물;
b. 제2 단위 투여 형태의 소정량의 또다른 골 동화 제제로서의 제2 화합물; 및
c. 용기
를 포함하는 키트이다.
바람직한 골 동화 제제로는 IGF-1, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 효능제/길항제, 플루오르화나트륨, 부갑상선 호르몬 (PTH), 부갑상선 호르몬의 활성 단편, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드, 및 부갑상선 호르몬 관련 펩티드의 활성 단편 및 유사체, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물 또는 전구약물의 염이 포함된다.
본 발명이 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물에 관한 측면을 가지기 때문에, 본 발명은 또한 키트 형태에서 개별 제약 조성물을 합치는 것과 관련된다. 키트는 상기 기재된 바와 같은 2개의 개별 제약 조성물, 즉 EP2 선택적 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 제2 화합물을 포함한다. 상기 키트는 용기 (분리된 병 또는 분리된 호일 포켓과 같은 개별 조성물을 함유하기 위한 것)를 포함하지만, 개별 조성물은 또한 분리되지 않은 단일 용기에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 상기 키트는 개별 성분의 투여를 위한 지침을 포함한다. 상기 키트 형태는, 바람직하게는 개별 성분이 상이한 투여형으로 투여되는 경우, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방하는 의사가 조합물의 개별 성분을 적정할 필요가 있는 경우 (예를 들어, 경구 및 비경구) 특히 유리하다.
상기 키트의 예는 이른바 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업계에 공지되어 있으며, 약제 단위 투여형 (정제, 캡슐제 등)의 포장에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱재의 플라스틱박으로 덮인 비교적 빳빳한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정에서, 플라스틱박에 음각이 형성된다. 상기 음각은 포장하고자 하는 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형상을 갖는다. 다음, 정제 또는 캡슐제를 상기 음각에 넣고, 비교적 빳빳한 재료의 시트를, 음각이 형성된 방향과 반대인 플라스틱박 전면에서 플라스틱박에 대하여 밀봉시킨다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐제는 상기 플라스틱박과 시트 사이의 음각 내에 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 시트의 강도는 음각 상에 손으로 압력을 인가하여 이로써 음각의 위치에 있는 시트에 개구가 형성되어 정제 또는 캡슐제를 블리스터 팩으로부터 수거할 수 있도록 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐제는 상기 개구를 통해 수거된다.
기억 보조물을, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 옆에 번호 형태로 제공하며, 여기서 그 번호는 기재된 투여형을 섭취해야 하는 레지멘의 일수와 상응하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는, 예를 들어, "제1 주, 월요일, 화요일.... 등...., 제2 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기타 다양한 기억 보조물이 용이하게 명백해질 것이다. "일일 투여량"은 소정일에 섭취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐제, 또는 여러개의 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 그의 전구약물의 제약상 허용되는 염의 일일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 일일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있으며, 반대 경우도 가능하다. 기억 보조물은 이를 반영해야만 한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 목적하는 용도를 위해 한번에 1회의 일일 투여량을 투여하도록 디자인된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 상기 디스펜서에 기억 보조물가 장착되어, 섭생에 따르는 것을 보다 용이하게 한다. 상기 기억 보조물의 예로는 분배되어 있는 다수의 일일 투여량을 나타내는 기계식 카운터가 있다. 상기 기억 보조물의 또다른 예로는, 예를 들어, 다음 투여량을 섭취해야 할 때, 바로 전 일일 투여량을 섭취한 일자 및(또는) 이를 상기시키는 일자를 판독하는, 액정 판독기와 커플링된 건전지 전원의 마이크로칩 메모리 또는 청각적 리마인더 신호가 있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제에는 미국 특허 제5,552,412호에 기재된 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 하기 나타낸 화학식 I'로서 나타낸 화학식 및 그의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 그의 전구약물로 기재된다.
상기 식 중,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환되는 C3-C8 시클로알케닐;
(e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 5원 헤테로사이클;
(f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 6원 헤테로사이클; 또는
(g) 페닐 고리에 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 비시클릭 고리계 (상기 헤테로시클릭 고리는 -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는
(a) -NR7R8; 또는
(b)
(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CH2-이고; 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 임의 융합되고, 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 임의 치환되고, 질소 상에서 독립적으로 치환기 R4로부터 선택되는 화학적으로 적합한 치환기로 임의 치환됨); 또는
(c) 가교되거나 융합되고, R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민
이거나; 또는
Z1과 G는 함께
일 수 있고;
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) ;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j) ; 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) C1-C4 알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6 알킬;
(d) C1-C4 알콕시;
(e) C1-C4 아실옥시;
(f) C1-C4 알킬티오;
(g) C1-C4 알킬술피닐;
(h) C1-C4 알킬술포닐;
(i) 히드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(L) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4 알킬아민;
(q) C1-C4 디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이거나, 함께 C3-C10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6 알킬이거나; 또는
(f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며;
선형 또는 고리형인 R7 및 R8은 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치한될 수 있고;
R7과 R8에 의해 형성되는 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
추가 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제5,552,412호에 개시되어 있고 하기 화학식 IA로서 본원에 나타낸 화학식 및 그의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 그의 전구약물로 기재된다:
상기 식 중,
G는 이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 방법에 특히 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8- 테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
및 이들의 제약상 허용되는 염이다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 D-타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제5,047,431호에 개시되어 있다. 이러한 화합물의 구조는 하기 화학식 II로서 본원에 나타낸 화학식 및 그의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 그의 전구약물로 기재된다.
상기 식 중,
RIA 및 R2A는 동일 또는 상이할 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질 기이다.
추가 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제4,536,516호에 개시된 화합물; 4-히드록시 타목시펜 (즉, 2-페닐 잔기가 4 위치에 히드록시를 갖는 타목시펜) 및 미국 특허 제4,623,660호에 개시된 기타 화합물; 랄록시펜: (메타논, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-히드로클로라이드) 및 미국 특허 제4,418,068호, 동 제5,393,763호, 동 제5,457,117호, 동 제5,478,847호 및 동 제5,641,790호에 개시된 기타 화합물; 토레미펜: (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1) 및 미국 특허 제4,696,949호 및 동 제4,996,225호에 개시된 화합물; 센트크로만: 1-[2-[[4-(-메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제3,822,287호에 개시된 기타 화합물; 이독시펜: 피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제4,839,155호에 개시된 기타 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국 특허 제5,484,795호에 개시된 기타 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논 및 공개된 국제 특허 출원 WO 95/10513에 개시된 기타 화합물이 있다. 기타 바람직한 화합물은 GW 5638 및 GW 7604를 포함하고, 이들의 합성은 문헌[Willson et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1550-1552]에 기재되어 있다.
추가 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 EM-652 (하기 화학식 III으로서 본원에 나타냄) 및 EM-800 (하기 화학식 IV로서 본원에 나타냄)이 있다. EM-652 및 EM-800의 합성 및 다양한 거울상 이성질체의 활성은 문헌[Gauthier et al., J. Med. Chem., 1997; 40: 2117-2122]에 기재되어 있다.
추가 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 TSE 424, 및 하기 화학식 V 및 VI를 나타내는 화학식 및 이들의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 그의 전구약물을 비롯하여, 미국 특허 제5,998,402호, 미국 특허 제5,985,910호, 미국 특허 제5,780,497호, 미국 특허 제5,880,137호 및 유럽 특허 출원 EP 0802183 A1호에 개시된 기타 화합물이 포함된다.
상기 식 중,
R1B는 H, OH 또는 C1-C12 에스테르 (직쇄 또는 분지형) 또는 그의 C1-C12 (직쇄 또는 분지형 또는 환형) 알킬 에테르, 또는 할로겐, 또는 할로겐화된 C1-C4 에테르 (예를 들어 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르)로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B는 H, OH 또는 C1-C12 에스테르 (직쇄 또는 분지형) 또는 그의 C1-C12 알킬 에테르 (직쇄 또는 분지형 또는 환형), 할로겐, 또는 할로겐화된 C1-C4 에테르 (트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르 포함), 시아노, C1-C6 알킬 (직쇄 또는 분지형), 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는
a) 잔기:
(식 중, R7B 및 R8B는 H, C1-C6 알킬, 또는 CN, C1-C6 알킬 (직쇄 또는 분지형), C1-C6 알콕시 (직쇄 또는 분지형), 할로겐, -OH, -CF3 또는 -OCF3에 의해 임의 치환되는 페닐의 군으로부터 독립적으로 선택됨);
b) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 5원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클;
c) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 6원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클;
d) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 7원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클; 또는
e) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되며, 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 가교된 또는 융합된 비시클릭 헤테로사이클
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 화학식 V 또는 VI를 갖는 화합물 및 이들의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 그의 전구약물이며, 여기서,
R1B는 H, OH 또는 C1-C12 에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B는 H, OH 또는 C1-C12 에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며, 단, R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니고;
XA는 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택되고;
YA는 잔기 이고;
R7B 및 R8B는 독립적으로 H, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 또는 -(CH2)w- (식 중, w는 2 내지 6의 정수임)에 의해 결합되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4 알킬), -NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬아미노, -NHSO2(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬) 및 -NO2의 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된다.
상기 언급된 바와 같이, 연결된 R7B와 R8B에 의해 형성된 고리로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리가 포함될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식 V 및 VI의 바람직한 화합물은 R1B가 OH이고; R2B 내지 R6B가 상기 정의된 바와 같고; XA가 Cl, NO2, CN, CF3 또는 CH3의 군으로부터 선택되고; YA가 잔기 이고; R7B 및 R8B가 -(CH2)t- (식 중, t는 4 내지 6의 정수임)와 함께 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHCO(C1-C4)알킬 및 -NO2로부터 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 임의 치환되는 고리를 형성하는 것인 화합물; 및 그의 광학 및 기하 이성질체; 및 무독성의 제약상 허용되는 산 부가염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄 염, 및 그의 전구약물이다.
또다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Va로서 나타낸 화학식으로서 기재되는 TSE-424이다.
본 발명의 조합물 측면에서 사용될 수 있는 또다른 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제5,723,474호에 개시되어 있는 아르족시펜이다.
EP2 선택적 수용체 효능제와 에스트로겐 효능제/길항제의 특히 바람직한 조합물은 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산과 (-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올이다. 보다 바람직한 조합물에서, (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산은 나트륨 염의 형태이고, (-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올은 D-타르트레이트 염의 형태이다.
바람직한 비스포스포네이트로는 틸루드론산, 알렌드론산, 졸레드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산 및 파미드론산, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 또는 전구약물의 염이 포함된다.
전구약물 및 제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물로부터 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 이렇게 형성된 모든 상기 전구약물 및 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 에스트로겐 효능제/길항제의 특히 바람직한 염 형태로는 랄록시펜 히드로클로라이드, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 및 라소폭시펜 타르트레이트가 포함된다.
당업자들은 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트류, 에스트로겐 효능제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합물, 프레마린(Premarine)(R) (접합형 에스트로겐), 에스트론, 에스트리올 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올과 같은 항골흡수제가 본 발명의 방법에서 EP2 선택적 수용체 효능제와 함께 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
예시적인 프로게스틴은 공급처로부터 구입가능하고, 알게스톤 아세토페니드, 알트레노게스트, 아마디논 아세테이트, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신게스톨, 클로게스톤 아세테이트, 클로메게스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데솔게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루로게스톤 아세테이트, 게스타클론, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 할로프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스토멧, 노르게스트렐, 옥소게스톤 펜프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트, 퀸게스트론 및 티게스톨을 포함한다.
바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노레틴드론 및 노레티노드렐이다.
예시적인 폴리포스포네이트는 미국 특허 제3,683,080호에 개시된 유형의 폴리포스포네이트를 포함한다. 바람직한 폴리포스포네이트는 같은 자리 디포스포네이트 (비스포스포네이트로서도 칭함)이다. 틸루드로네이트 이나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트가 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 기타 바람직한 폴리포스포네이트로는 6-아미노-1-히드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-히드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이 있다. 폴리포스포네이트는 산의 형태, 또는 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토 금속 염의 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스테르도 마찬가지로 포함된다. 특정 예로는 에탄-1-히드록시 1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 히드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N(2-히드록시에틸)아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산 및 이들의 제약상 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.
임의의 프로스타글란딘은 본 발명의 방법에서 EP2 선택적 수용체 효능제와 함께 사용될 수 있다. 용어 프로스타글란딘은 천연 프로스타글란딘 PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 및 PGF2의 유사체인 화합물을 의미한다. 이들 화합물은 프로스타글란딘 수용체에 결합한다. 이러한 결합은 표준 분석법으로 당업자들에 의해 용이하게 측정된다 (예를 들어, 문헌[An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Hyman Receptros for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270]).
프로스타글란딘은 기초 화합물 프로스탄산과 관련된 지환족 화합물이다. 기초 프로스타글란딘의 탄소 원자는 카르복실계 탄소 원자로부터 시클로펜틸 고리를 통해 인접한 측쇄 상의 말단 탄소 원자까지 차례로 번호를 매긴다. 일반적으로 인접한 측쇄는 트랜스 배향이다. 시클로펜틸 잔기의 C-9에 옥소 기가 존재하는 것은 E 부류의 프로스타글란딘을 나타내며, PGE2는 C13-C14 위치에서의 트랜스 불포화 이중 결합 및 C5-C6 위치에서의 시스 이중 결합을 함유한다.
다양한 프로스타글란딘이 하기에 기재되고 참조된다. 그러나, 다른 프로스타글란딘도 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 예시적인 프로스타글란딘은 미국 특허 제4,171,331호 및 동 제3,927,197호에 개시되어 있다.
문헌[Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990]은 골 동화성 프로스타글란딘의 리뷰이다.
임의의 프로스타글란딘 효능제/길항제는 본 발명의 특정 측면에서 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 프로스타글란딘 효능제/길항제는 프로스타글란딘 수용체에 결합하고 (예를 들어, 문헌[An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270]) 생체내에서 프로스타글란딘의 작용을 모방하는 화합물을 나타낸다. 상기 작용은 표준 분석법으로 당업자들에 의해 용이하게 측정될 수 있다 (문헌[Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50- 62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296]). 다양한 상기 화합물은 하기에 기재되고 참조된다. 그러나, 다른 프로스타글란딘 효능제/길항제는 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 예시적인 프로스타글란딘 효능제/길항제는 하기 문헌에 개시되어 있다. 미국 특허 제3,932,389호에는 2-데스카르복시-2-(데트라졸-5-일)-11-데속시-15-치환된-오메가-펜타노르프로스타글란딘이 개시되어 있고; 미국 특허 제4,018,892호에는 16-아릴-13,14-디히드로-PGE2 p-비페닐 에스테르가 개시되어 있고; 미국 특허 제4,219,483호 및 동 제4,132,847호에는 2,3,6-치환된-4-피론이 개시되어 있고; 미국 특허 제4,000,309호 및 동 제3,982,016호에는 16-아릴-13,14-디히드로-PGE2 p-비페닐 에스테르가 기재되어 있고; 미국 특허 제4,621,100호에는 치환된 시클로펜탄이 개시되어 있고; 미국 특허 제5,216,183호에는 시클로펜타논이 개시되어 있다.
플루오르화나트륨은 본 발명의 특정 측면에서 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 플루오르화나트륨은 모든 형태의 플루오르화나트륨 (예를 들어, 서방형 플루오르화나트륨, 지속 방출형 플루오르화나트륨)을 나타낸다. 지속 방출형 플루오르화나트륨은 미국 특허 제4,904,478호에 개시되어 있다. 플루오르화나트륨의 활성은 당업자들에 의해 생물학적 프로토콜로 용이하게 측정된다 (예를 들어, 문헌[Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphomet, Raven Press, New York, 1994, pages 1- 74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296] 참조).
임의의 부갑상선 호르몬 (PTH)은 본 발명의 특정 측면에서 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 부갑상선 호르몬은 부갑상선 호르몬, 그의 단편 또는 대사산물, 및 골 형성을 자극하고 골 질량을 증가시킬 수 있는 그의 구조적 유사체를 나타낸다. 또한, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드 및 활성 단편, 및 부갑상선 관련 펩티드의 유사체가 포함된다 (PCT 공개번호 WO 94/01460 참조). 다양한 상기 화합물들은 하기에 기재되고 참조된다. 그러나, 다른 부갑상선 호르몬은 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 예시적인 부갑상선 호르몬은 문헌["Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203] 및 문헌["PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1: 162-170]에 개시되어 있다.
임의의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제는 본 발명의 특정 측면에서 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 성장 호르몬 분비촉진제란 성장 호르몬의 방출을 자극하거나 성장 호르몬의 작용을 모방하는 (예를 들어, 골 형성을 증가시켜 증가된 골 질량을 유도하는) 화합물을 나타낸다. 상기 작용은 당업자에 의해 당업자들에게 공지되어 있는 표준 분석법으로 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물은 공개된 PCT 특허 출원 WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; 및 WO 95/34311에 개시되어 있다. 그러나, 다른 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제는 당업자들에게 공지되어 있을 것이다.
특히 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제는 N-[1(R)-[1,2-디히드로-1-메탄술포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 (MK-677)이다.
다른 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제로는
2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드 또는 그의 L-타르타르산 염;
2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸)이소부티르아미드;
2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)이소부티르아미드; 및
2-아미노-N-(1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드
이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 억제 (예를 들어, 예방), 경감 및 치유적 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염 또는 전구약물이 제제의 다른 성분과 융화성이고 그의 수용자에게 무해해야만 함을 의미한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물을 수득하게 하는 화합물을 의미한다. 상기 변형은 다양한 메카니즘, 예를 들어 혈중 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물 사용에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노-(C2-C3)알킬과 같은 기로 산 기의 수소 원자를 대체함으로써 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 기로 알콜 기의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 RX-카르보닐, RXO-카르보닐, NRXRX'-카르보닐 (식 중, RX 및 RX'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 상기 RX-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OYX (식 중, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OYX0)YX1 (식 중, YX0은 (C1-C4)알킬이고, YX1은(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-Ce)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(YX2)YX3 (식 중, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 아민 기에서의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있다.
표현 "제약상 허용되는 염"은 (이에 제한되지 않지만) 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트 및 4-톨루엔-술포네이트와 같은 음이온을 함유하는 무독성의 음이온성 염을 나타낸다. 상기 표현은 또한 (이에 제한되지 않지만) 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민 (N-메틸-글루카민), 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 무독성의 양이온성 염을 나타낸다.
본원에 사용되는 표현 "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 목적하는 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 말한다.
본 발명의 화합물은 방사능표지된 형태로 존재할 수 있는데, 즉 상기 화합물은 보통 천연적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 1종 이상의 원자를 함유할 수 있음을 인지할 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위원소에는 각각 3H, 14C, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기의 방사성 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)와 같은 방사성 동위원소는 제조의 용이함 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 본 발명의 방사능표지된 화합물은 일반적으로 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 편리하게는, 상기 기재된 절차, 하기의 반응식 및(또는) 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 방사능표지되지 않은 시약을 용이하게 사용가능한 방사능표지된 시약으로 치환함으로써 상기 방사능표지된 화합물을 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 일부 화합물이 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체임을 인지할 것이다. 부분입체 이성질체성 혼합물은 이들의 물리화학적 차이를 근거로 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과 반응시킴으로써 부분입체 이성질체성 혼합물로 변환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 변환시킴으로써 (예를 들어, 화학적 가수분해 방법 및 미생물 리파제 가수분해 방법, 예를 들어 효소 촉매화 가수분해 둘다를 포함하여 가수분해시킴으로써) 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 상기 이성질체는 본 발명의 부분으로 고려된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)이고, 이는 본 발명의 부분으로 고려된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 항골흡수제, 골 동화 제제, 프로스타글란딘 효능제/길항제, 부갑상선 호르몬, 성장 호르몬 및 성장 호르몬 분비촉진제를 비롯한 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 전신적으로 및(또는) 국부적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 투여될 수 있다. 이러한 방법에는 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구로 투여되지만, 예를 들어, 경구 투여가 표적에 대해 부적절한 경우 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없을 경우, 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 경피, 피하, 직장 또는 골수내)도 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 담체 또는 희석제 중에서, 임의로는 상기 기재된 1종 이상의 동화 제제 또는 항골흡수제와 함께 환자 내 또는 환자 상의 부위에 국부적으로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 시기는 물론 치료하고자 하는 대상체에 따라, 고통의 중증도에 따라, 투여 방식에 따라 및 처방하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 환자마다 다양하므로, 본원에서 제시된 투여량은 지침일 뿐이고, 의사가 환자에게 적절하다고 여기는 약물 투여량으로 조정하여 치료를 달성할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 환자의 연령, 기존 질환의 존재, 및 다른 질환의 존재 (예를 들어, 심혈관 질환)와 같은 다양한 인자의 균형을 이루어야 한다.
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 상기 기재된 동화 제제의 유효 투여량은 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg/일이다.
하기에는 다양한 항골흡수제에 대한 바람직한 투여량 범위를 제공한다.
일반적으로, 항골흡수제의 유효 투여량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일이다.
일반적으로, 프로게스틴의 유효 투여량은 1 일 당 약 0.1 내지 10 mg이고; 바람직한 투여량은 1 일 당 약 0.25 내지 5 mg이다.
일반적으로, 폴리포스포네이트의 유효 투여량은 표준 분석법에서 골 흡수 억제제로서의 그의 효능에 따라 결정된다.
일부 폴리포스포네이트의 일일 투여량 범위는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일이다.
일반적으로, 본 발명의 치료, 예를 들어 본 발명의 골 흡수 치료에 유효한 본 발명의 에스트로겐 효능제/길항제의 투여량은 0.01 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/kg/일이다.
특히, 랄록시펜의 유효 투여량은 0.1 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일이다.
특히, 타목시펜의 유효 투여량은 0.1 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg/일이다.
특히, 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올의 유효 투여량은 0.001 내지 1 mg/kg/일이다.
특히,
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 또는
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
의 유효 투여량은 0.0001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 함께 임의의 종래 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 및 특정 착화 실리케이트와, 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제 중의 충전제로서 사용되고; 이러한 관계에서 바람직한 물질로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수현탁액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 에멀젼화제 및(또는) 현탁화제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 배합될 수 있다.
비경구 투여 목적을 위해, 참깨유 또는 땅콩유 중, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 용액이 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액도 사용될 수 있다. 필요하다면, 상기 수용액을 적합하게 완충시킬 수 있고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글르코스로 등장성이 되게 한다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자들에게 공지된 표준 기술로 쉽게 수득가능하다.
경피 (예를 들어, 국소) 투여 목적을 위해, 멸균 수용액 또는 부분 수용액을 희석시키고 (일반적으로 농도 약 0.1% 내지 5%), 아니면, 상기 비경구 용액제와 유사하게 제조한다.
소정량의 활성 성분을 포함하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자들에게 공지되어 있거나 본 명세서의 관점에서 명확해질 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예는, 문헌[Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]를 참조한다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70% 함유한다. 임의의 경우, 투여하고자 하는 조성물 또는 제제는 본 발명의 화합물(들)의 양을 치료하고자 하는 대상체의 질환/상태를 치료하기에 유효한 양으로 함유할 것이다.
본 발명은 또한 주사되는 국부 부위에서 생분해가능한 고체 또는 겔 데포우, 매트릭스 또는 이식물을 형성함으로써 지속 방출을 제공하는 주사가능한 유동성 조성물을 사용하여 투여될 수 있다. 상기 투여 시스템의 예로는 서방형 생분해가능한 중합체 기재의 전달 시스템 중 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물이 있다.
상기 중합체 기재의 전달 시스템은 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물, 및 임의로, 유기 용매 중의 생분해가능한 열가소성 중합체 용액 또는 분산액에 용해 또는 분산되는, 치료에 유용한 임의의 추가 화합물을 함유한다. 유동성 조성물을 주사함에 따라, 유기 용매는 주사 부위로부터 확산되고, 중합체는 침전되거나 겔화되어; 이로써 서방형 데포우 중에 화합물을 포획한다. 상기 화합물은 중합체성 매트릭스로부터의 확산에 의해서 및 중합체성 매트릭스의 침식에 의해 추후에 방출된다. 중합체성 매트릭스는 가수분해에 의해 서서히 침식되고, 결국 투여 부위로부터 사라진다. 중합체의 분자량 및 농도는 생체내 화합물의 방출을 제어할 뿐만 아니라 매트릭스의 분해 속도도 제어할 수 있다.
중합체 기재의 전달 시스템는 이를 필요로 하는 환자에서 최소 또는 감소된 버스트(burst)를 갖는 지속 기간 동안, 생체내 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 지속 방출을 제공한다. 화합물의 대형 버스트는 화합물의 국부 효과로 인한 국부 내성 (예를 들어, 자극)을 저하시키고, 효능을 위해 사용가능한 화합물의 양을 최소화한다. 이러한 투여 방법의 이점은 초기 버스트를 최소화하거나 감소시키지만, 1회 국부 주사에 따라 화합물을 지속 기간 동안 여전히 효율적인 수준으로 전달한다는 점이다.
중합체 시스템은 유동성 조성물을 겔화 매질과 접촉시켜 조성물을 고체, 미세다공성 중합체성 매트릭스 또는 겔 중합체성 매트릭스로 응고시키거나 겔화시킴으로써 제조된다. 유동성 조성물은 열가소성 중합체 또는 공중합체를 적합한 용매와 함께 함유한다. 매트릭스의 본체를 형성하는 중합체 또는 공중합체는 물 및 체액 중에서 실질적으로 불용성, 바람직하게는 필수적으로 완전 불용성이다. 매트릭스 본체의 불용성은 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 제어 방출을 위해 단일 부위에서 기능할 수 있게 한다. 상기 중합체 또는 공중합체는 또한 동물, 예를 들어, 포유동물의 신체 내에서 생체친화성 및 생분해가능성 및(또는) 생체침식성이다. 생분해는 환자가 중합체 매트릭스를 대사시킬 수 있게 하여 이를 제거하기 위한 추가 수술에 대한 필요없이 환자가 이를 배출할 수 있게 한다. 유동성 조성물 및 중합체 시스템이 생체친화성이기 때문에, 중합체 시스템의 삽입 방법 및 신체 내에서의 존재는 이식 부위에서 사실상 조직 자극 또는 괴사를 야기하지 않는다. 본 발명의 조성물은 유동성 조성물로서 신체 조직 내로 직접 투여된다.
제어 방출형 중합체 시스템의 고체 매트릭스 내로 혼입시키기에 적합한 열가소성 중합체는 세포 작용에 의해 및(또는) 체액의 작용에 의해 제약상 융화성이고 생분해가능한 고체이다. 적절한 열가소성 중합체의 예로는 디올과 디카르복실산의 폴리에스테르 또는 히드록시카르복실산의 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 포함된다. 보다 바람직하게는, 상기 중합체는, 가수분해에 따라 락트산 및 글리콜산을 생성하는 폴리-락트산-코-글리콜산 (약어: PLGH)인 공중합체이다. 상기 공중합체를 방출하는 버스트는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 첨가함으로써 PEG 말단-캡핑된 PLGH를 형성하여 추가로 최소화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 물질은 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체이다. 이러한 중합체는 이들이 우수한 생체친화성을 나타내기 때문에 중합체 시스템에서 일부분 유리하게 사용될 수 있다. 이들은 임의의 어떠한 조직 자극, 염증, 괴사 또는 독성을 거의 생성하지 않는다. 물의 존재하에서, 이들 중합체는 각각 락트산 및 글리콜산을 생성하고, 이들은 신체에 의해 용이하게 대사된다. 폴리락티드는 또한 글리콜리드 단량체를 혼입하여, 생성된 중합체의 분해를 향상시킬 수 있다. 또한, 이들 중합체가 중합체 시스템으로부터의 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 방출 속도를 효과적으로 제어하기 때문에 및 이들이 투여 부위에서 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물을 국부 보유되도록 하기 때문에, 상기 중합체가 사용될 수 있다.
조성물의 유기 용매 중 열가소성 중합체의 용해성 또는 혼화성은 결정성, 친수성, 수소 결합능 및 중합체의 분자량과 같은 인자에 따라 다양해질 것이다. 결론적으로, 중합체의 분자량 및 용매 중 농도를 조정하여 목적하는 혼화성, 및 혼입된 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 목적하는 방출 속도를 달성한다.
열가소성 중합체의 유동성 조성물, 용매 및 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물은 안정한 유동성 성분이다. 유기 용매 중 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 균질화된 용액이 생성되는 것이 바람직하다. 열가소성 중합체는 유기 용매 중 실질적으로 가용성이다. 유동성 조성물이 신체 내에 위치하면, 용매는 방산될 것이고, 중합체는 고체화 또는 겔화되어 고체 또는 겔 중합체성 매트릭스 내에 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물을 갖는 중합체 시스템을 형성할 것이다.
유동성 조성물이 중간체로서 사용되는 한, 사용된 중합체의 분자량이 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 방출 속도, 및 중합체의 그 부위로부터의 분해 속도에 명백하게 영향을 미침을 발견하였다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 특정 중합체에 대하여, 중합체 또는 공중합체의 분자량을 골 성장 촉진 화합물의 효과적인 지속 방출을 위해 약 0.2 내지 약 0.4 고유 점도 (정맥내, 데시리터/g) 범위 내로 조정한다. 혼입된 골 성장 촉진 화합물의 전형적인 방출 속도는 정맥내에서 약 0.2 (분자량 약 8,000 내지 약 16,000) 또는 약 0.3 (분자량 약 23,000 내지 약 45,000)이지만, 조성물의 특정 성분에 따라 다양해질 수 있다. 대부분의 시스템에 대하여, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 효과적인 지속 방출을 위해 정맥내에서 중합체의 분자량이 약 0.2가 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 분자량 측정 단위는 달톤이다.
폴리(DL-락티드) 또는 락티드-코-글리콜리드 중합체 시스템에 대하여, 목적하는 분자량 범위는 정맥내에서 약 0.2 내지 약 0.4이고, 정맥내에서 약 0.2인 것이 가장 바람직하다. 중합체의 분자량은 임의의 다양한 방법에 의해 다양해질 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 중합체 조성물의 유형에 따라 선택된다. 사용에 바람직한 중합체는 시판 구입가능하다.
본 발명의 용도에 가장 바람직한 열가소성 중합체는 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1이고 고유 점도가 약 0.2 dl/g인 PLGH 공중합체 (베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)사로부터 공중합체 레조머(RESOMER)(R) RG 502 H로서 구입가능함) (분자량 약 12,000); 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1이고 고유 점도가 약 0.3 dl/g인 PLGH 공중합체 (베링거 인겔하임사로부터 공중합체 레조머(R) RG 503 H로서 구입가능함) (분자량 약 37,000); 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1이고 고유 점도가 약 0.4 dl/g인 PLGH 공중합체 (베링거 인겔하임사로부터 공중합체 레조머(R) RG 504 H로서 구입가능함) (분자량 약 47,000); 및 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1이고 고유 점도가 약 0.79 dl/g인, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 말단-캡핑된 PLGH 공중합체 (베링거 인겔하임사로부터 PLG-PEG로서 구입가능함) (분자량 약 52,000)이다.
중합체의 분자량 및 점도를 적절하게 선택함으로써, 중합체 시스템으로부터의 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 방출 속도 및 범위를 매우 빠르거나 매우 느리게까지 다양하게 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라, (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산, 나트륨 염의 방출 속도는 약 7일 내에 화합물이 실질적으로 완전 방출되도록 느려질 수 있다. 본 발명에 따라 보다 큰 점도의 중합체를 사용하면, 기간을 약 14일로 증가시킬 수 있다. EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 목적하는 방출 속도는 몇몇 인자들, 예를 들어 치료하고자 하는 동물의 종 및 치료하고자 하는 특정 증상에 따라 좌우될 것이다.
또한, 시스템 중 중합체의 농도를 다양하게 하여, 혼입된 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 방출 속도를 조정할 수 있다. 중합체 농도를 보다 희석시키면, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물이 보다 용이하게 방출될 것임이 밝혀졌다. 이러한 효과는 다른 방법과 함께 이용되어, 혼입된 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 방출을 목적하는 바에 따라 보다 효과적으로 제어할 수 있다. 예를 들어, 필요하다면 중합체 및 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 농도를 조정함으로써, 광범위한 방출 속도를 얻을 수 있다.
본 발명의 열가소성 조성물 중에 사용되는 용매는 바람직하게는 제약상 허용되고 생체적합성이며, 이들이 고용해성 내지 불용성 범위의 수용해도를 갖는 것에 따라 분류될 수 있을 만큼, 그 자리에서 체액 내로 방산될 것이다. 바람직하게는, 주사 및 이식 부위에서 만약 있다면 조직 자극 또는 괴사를 비교적 거의 야기하지 않는다. 바람직하게는, 용매는 적어도 최소 정도의 수용해도를 가질 수 있다. 유기 용매가 수불용성이거나 또는 수난용성인 경우, 용매는 유동성 중합체성 조성물로부터 서서히 분산될 것이다. 그 결과, 이식물은 그 수명 동안 다양한 양의 잔류 용매를 함유할 수 있을 것이다. 특히 바람직하게는, 유기 용매는 높은 정도의 적절한 수용해도를 가져서, 중합체성 조성물로부터 체액 내로 손쉽게 분산될 것이다. 가장 바람직하게는, 용매는 중합체성 조성물로부터 빠르게 분산되어 고체 이식물을 신속하게 형성한다. 용매의 분산을 수반하면서, 열가소성 중합체는 고체 중합체 시스템으로 응고되거나 겔화된다. 바람직하게는, 열가소성 중합체가 응고됨에 따라, 용매 분산액은 중합체 시스템 내에 공극을 형성한다. 결과적으로, 열가소성 중합체, 용매 및 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물을 함유하는 유동성 조성물은 다공성 고체 중합체 시스템을 형성할 것이다. 또한, 용매가 약간 수용성이거나 수불용성인 경우, 용매 분산액은 고체 다공성 이식물을 형성하거나, 또는 일부 용매가 이식물과 함께 잔류하는 경우, 공극을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 겔 이식물을 형성할 수 있다.
적합한 용매는 상기 척도를 만족하는 액체 유기 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 용매는 적어도 부분적으로 그의 용매화능 및 생체적합성 때문에 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)이다.
열가소성 중합체 유동성 조성물을 위한 용매는 중합체와 용매의 적합성 및 적절한 용해도를 위해 선택된다. 보다 낮은 분자량의 열가소성 중합체는 일반적으로 고분자량의 중합체보다 용이하게 용매에 용해될 것이다. 결과적으로, 다양한 용매에 용해되는 열가소성 중합체의 농도는 중합체의 유형 및 그의 분자량에 따라 달라진다. 반대로, 보다 고분자량의 열가소성 중합체는 매우 저분자량의 열가소성 중합체보다 더 빠르게 응고화, 겔화 또는 고체화되는 경향이 있을 것이다. 또한, 보다 고분자량의 중합체는 저분자량 물질보다 높은 용액 점도를 제공하는 경향이 있다. 따라서, 유리한 주사 효능을 위해, 유리한 방출 속도 이외에, 중합체의 분자량 및 용매 중 농도를 조절한다.
유동성 조성물로부터 중합체 시스템이 형성됨에 따라, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물은 중합체 매트릭스 내로 혼입된다. 유동성 조성물이 삽입되어 그자리에서 중합체 시스템을 형성한 후에, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물은 확산 및 중합체 분해 메카니즘에 의해 매트릭스로부터 인접한 조직 또는 체액 내로 방출될 것이다. 이러한 메카니즘의 조작은 또한 제어된 속도에서 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물을 주변으로 방출하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 효과적이고(이거나) 상당한 양의 EP2 선택적 수용체 효능제 화합물이 매트릭스로부터 방출된 후에 분해되도록 제제화될 수 있다. 따라서, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 매트릭스로부터의 방출은, 예를 들어, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 수용해도, 매트릭스 내 골 성장 촉진 화합물의 분포, 또는 다른 인자 중 중합체 매트릭스의 크기, 형상, 다공도, 용해도 및 생분해성에 의해 다양해질 수 있다. EP2 선택적 수용체 효능제 화합물의 매트릭스로부터의 방출은 중합체 분자량을 다양하게 함으로써 고유 속도에 관련되어 제어되어 목적하는 방출 지속시간 및 속도를 제공한다.
예를 들어, EP2 선택적 수용체 효능제 화합물, 즉 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 바람직한 투여형은 투여 전에 NMP 중 PLGH의 용액으로 재구성되는 나트륨 염의 동결건조물이다. 제1 시린지 (시린지 A) 중의 동결건조된 화합물 및 제2 시린지 (시린지 B) 중의 NMP 중 PLGH의 용액으로 이루어진 투여형은 A/B 재구성 시스템으로서 공지되어 있다. 상기 두 시린지의 내용물은 부위에서 또는 부위 근처에서 투여량 전달 직전에 함께 혼합된다. 재구성 후에, 내용물을 눈금이 그려진 전달용 투여 시린지 내로 옮긴다. 투여되는 투여형은 용액제일 것이고, 예를 들어, 5 내지 50 mgA/ml의 목적하는 농도의 NMP 중 PLGH를 사용한 화합물의 분산액을 생성할 것이다 (mgA/ml이란 화합물의 나트륨 염의 유리산 당량을 나타낸다). 투여형은 국부 투여를 위한 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내 또는 골수내) 지속 방출형 주사이다. 서방형 중합체 매트릭스 (데포우 주사) 중의 상기 화합물은 부위에 또는 부위 근처에 투여하기 위해 고안되고, 정맥내 투여용으로 의도되지는 않는다. 투여형을 위한 적절한 저장 안정성을 제공하기 위해, 상기 기재된 바와 같은 2개-시린지 시스템 (A/B)은 바람직하게는 화합물의 나트륨 염 형태와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는 화합물의 유리산 형태를 갖는 단일 상 제제는 바람직한 차선의 제제이다. 화합물 및 중합체 안정성에 기초하여, 화합물의 멸균 여과 및 중합체 용액의 조사는 안정한 멸균 생성물을 제조하기에 바람직할 수 있다. 한 실시양태에서, 투여형은 하나의 파우치 내에 화합물의 동결건조물 및 다른 파우치 내에 중합체 용액으로 채워진 시린지를 함유하는 별도의 알루미늄 파우치료서 제작되고 이동될 수 있다. 본 발명의 골 성장 촉진 화합물을 동결건조하여 제약 조성물 및 키트를 제조하기 위한 전달 용기, 시스템 및 방법은 공개된 국제 특허출원 WO 01/73363에 기재되어 있다.
실시예 A
농도 5 및 50 mgA/ml의 투여형을 얻기 위해, 각각 동결건조물 및 중합체 시린지 A) 및 B)의 하기 조합을 사용하였다:
A) (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산, 나트륨 염 제제 5 mgA/ml (재구성시):
단계적 변화 없이 1.25 ml 들이 수시린지 (두꺼운 시린지) 중 나트륨 염 동결건조물 4 mgA를 함유하는 약물 시린지 A; 및
단계적 변화 없이 1.25 ml 들이 암시린지 (얇은 시린지) 중 50% RG502H/50% NMP 용액 0.8 ml를 함유하는 비히클 시린지 B.
B) (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산, 나트륨 염 제제 50 mgA/ml (재구성시):
단계적 변화 없이 1.25 ml 수시린지 B 내지 D 중 나트륨 염 동결건조물 40 mgA를 함유하는 약물 시린지 A; 및
단계적 변화 없이 1.25 ml 들이 암시린지 중 50% RG502H/50% NMP 용액 0.8 ml를 함유하는 비히클 시린지 B.
mgA는 화합물의 나트륨 염 형태의 유리산의 당량을 나타낸다.
이들 실시예에서 사용되는 백뷴율은 나타낸 성분의 중량에 기초한다.
RG502H는 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1이고 고유 점도가 0.2 dl/gm인 PLGH 공중합체이며, 이는 베링거 인겔하임의로부터 공중합체 레조머(R) RG 502 H로서 시판 구입가능하다.
예 1
50% RG502H/50% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 5 mgA/ml, A/B 혼합함 (중합체 용액을 오토클레이브하고, 화합물을 동결건조시킴).
예 2
50% RG502H/50% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 10 mgA/ml, A/B 혼합함 (중합체 용액을 조사시키고, 화합물을 동결건조시킴).
예 3
50% RG502H/50% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, A/B 혼합함 (중합체 용액을 조사시키고, 화합물을 동결건조시킴).
예 4
47% RG502H/3% PLG-PEG/50% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, 단일상.
예 5
47% RG503H/3% PLG-PEG/50% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, 단일상.
예 6
45% RG504H/55% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, 단일상.
예 7
37% RG503H/63% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, A/B 혼합함 (중합체 용액을 오토클레이브하고, 화합물을 동결건조시킴).
예 8
37% RG503H/63% NMP와 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염 50 mgA/ml, A/B 혼합함 (중합체 용액을 조사시키고, 화합물을 동결건조시킴).
예 9
50% RG502H/50% NMP와 (3-((((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 5 mgA/ml, 단일상.
상기 기재된 중합체 매트릭스 전달 시스템의 추가 실례는 2001년 11월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/337,255호에서 발견될 수 있다.
바람직한 투여 시스템에서, 시린지 A는 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산의 나트륨 염의 동결건조물을 함유하며, 이는 시린지 당 4 mg 또는 시린지 당 40 mg으로 제조된다. 시린지 B는 레조머 502H, 50:50 폴리(D,L 락티드-코-글리콜리드), (50,50 PLGH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 함유한다.
상기 기재된 A/B 시린지 시스템에 사용되는 투여량은 매우 다양할 수 있고 다른 인자 중 치료하고자 하는 질환에 따라 결정된다. 바람직한 투여량 범위는 0.5 mgA 내지 약 100 mgA를 포함한다. 50 mgA/ml를 함유하는 시린지에서, 바람직한 투여량은 0.1 ml, 0.2 ml, 0.6 ml 및 2 ml를 포함한다. 5 mgA/ml를 함유하는 시린지에서, 바람직한 투여량은 0.1 ml, 0.2 ml, 0,3 ml, 0.6 ml 및 2 ml를 포함한다.
EP2 선택적 수용체 효능제의 다른 투여 방법은 주사에 의한 특정 부위로의 국부 투여 또는 카테터에 의한 부위로의 전달을 포함한다. 추가 예는 2001년 11월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/335,156호에서 발견할 수 있다.
<일반 실험 절차>
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 업계, 특히 본원에 포함되는 설명의 관점에서 공지된 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 설명된다. 다른 방법은 실험 부분에 기재되어 있다.
일부 치환기 (예를 들어, 카르복실)는 합성 순서 중보다 이후 시점에서 또다른 관능기의 전환을 통해 가장 잘 제조될 수 있다 (예를 들어, 카르복실 치환기는, 예를 들어, 히드록실 또는 카르복스알데히드의 전환을 통해 제조될 수 있다).
B가 질소인 화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 5에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 (a) 2종의 적절한 알킬화제, 일반적으로 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트를 사용하는 술폰아미드 또는 아미드의 순차적 알킬화; (b) 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트를 사용하는 술폰아미드 또는 아미드의 알킬화; 또는 (c) 알데히드의 환원성 아민화 다음, 아실화제, 예를 들어 아실 클로라이드, 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 클로로카르보닐 아미드, 또는 술포닐화제, 예를 들어 술포닐 클로라이드와의 반응을 포함한다. 순차적 알킬화를 수행하는 경우, 1종의 알킬화제는 Q-Z 부분을 함유할 것이고, 여기서 Z 부분은 필요한 경우 적합하게 보호되고, 기타 알킬화제는 K-M 부분을 함유하고, 여기서 보호를 필요로 하는 임의의 관능기는 적합하게 보호된다. Q-Z 부분을 함유하는 알킬화제가 처음 또는 두번째로 첨가되는 알킬화 순서는 친전자성 측쇄의 반응성에 따라 좌우될 것이다. 환원성 아민화를 수행하는 경우, Q-Z 부분은 환원성 아민화 반응에서 시약의 제조 용이성 및 시약의 반응성에 따라 아민 시약 또는 알데히드 시약에 부착될 수 있다. 환원성 아민화에 이어 적절한 아실화제 또는 술포닐 클로라이드로 아실화 또는 술포닐화시키고, 필요에 따라, 생성물을 가수분해시킨다. 아민, 알데히드 및 알킬화제를 포함하는 출발 물질은 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 이들의 제조들 위한 바람직한 특정 방법은 본원에 기재되어 있다.
예를 들어, B가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 기재된 방법으로 제조된다. 일반적으로, 그 순서는 적절한 화학식 1의 술폰아미드 또는 화학식 1의 아미드를 2종의 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트로 순차적으로 알킬화시키는 것을 포함한다. 반응식 1 및 2는 2종의 알킬화제 첨가 순서만 상이하다. 알킬화 순서는 전형적으로 친전자성 측쇄의 반응성에 따라 선택된다. 일반적으로, 덜 반응성인 친전자성 측쇄를 먼저 반응시키는 것이 바람직하다. 이것은 제1 알킬화 단계에서 발생하는 디알킬화 양을 감소시켜서, 다음 알킬화를 수행하고자 하는 모노알킬화된 물질을 보다 높은 수율로 생성한다. 반응식 1 및 2에서는, 하나의 알킬화제는 카르복실산 또는 카르복실산 등가근을 함유하며, 이는 필요하다면 적절한 보호기로 적합하게 보호된다. 또한, 반응식 1 및 2에서, 화학식 3의 카르복실산 전구체는 R이 적합한 카르복실산 보호기인 카르복실산 에스테르이다. 일반적으로, 보호기는 직쇄 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 tert-부틸 또는 페닐 기이다. 당업자들에게 공지된 반응식 1 및 2의 방법을 적절하게 변형하여 다른 산 등가근을 사용할 수 있다 (예를 들어, 테트라졸 제법을 나타내는 반응식 6 참조). 전형적인 알킬화제는 1차, 2차 벤질성 또는 알릴성 할라이드 및 술포네이트이고, 바람직하게는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드이다.
화학식 1의 술폰아미드 또는 아미드를 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드/벤젠 중 강염기, 예를 들어 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용하여 그의 음이온으로 전환시킨다. 생성된 음이온을 화학식 2 또는 3의 적절한 알킬 할라이드 또는 화학식 2 또는 3의 적절한 알킬 술포네이트로 0℃ 내지 약 100℃에서 알킬화시켜 (여기서, X'는 알킬화제의 할라이드 또는 술포네이트 부분임) 화학식 4 또는 5의 상응하는 모노알킬화된 화합물을 수득한다. 일부 경우, 아미드 또는 술폰아미드의 디알킬화로 생성된 부산물이 다양한 양으로 수득되고, 크로마토그래피 기술, 바람직하게는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 제거될 수 있다 (문헌[W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978]). 제1 알킬화가 완결된 후에, 화학식 4 또는 5의 화합물은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드/벤젠 또는 아세톤 중 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산칼륨을 사용하여 음이온으로 전환된다. 화학식 3 또는 2의 적절한 제2 알킬 할라이드 또는 화학식 3 또는 2의 알킬 술포네이트로 음이온을 알킬화시켜 상응하는 화학식 6의 디알킬화된 화합물을 수득한다. R이 메틸 또는 에틸인 경우, 화학식 6의 에스테르는 희석된 염기성 수용액을 사용하여 상응하는 화학식 I의 카르복실산으로 가수분해된다. 이러한 가수분해는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 수성 알콜성 용매 또는 수성 테트라히드로푸란 중의 수산화리튬을 사용하여 수행된다. 별법으로, 가수분해는 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis, "Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991]에 기재된 방법으로 수행될 수 있다.
B가 N인 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3 내지 4에 기재된 아민으로부터도 제조된다. 일반적으로, 화학식 9 및 10의 적절한 아민 출발 물질은 구입가능거나 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (문헌["The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compound and their Derivatives," Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982] 참조). 예를 들어, 아민 출발 물질은 상응하는 화학식 7 또는 8의 니트릴로부터 제조된다. 상기 니트릴은 공급처로부터 구입가능하거나 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (문헌[Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group," Interscience, New York, 1970; 또는 Patai and Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups," pt. 2, Wiley, New York, 1983] 참조). 화학식 7 또는 8의 니트릴은 약 -78℃ 내지 약 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중의 환원제, 예를 들어 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-메틸 술피드 착물 또는 리튬 알루미늄 수소화물로 환원된다. 별법으로, 상기 니트릴은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매 존재하에 전형적으로 0 내지 50 psi의 수소 분위기하에서 수소화된다. 동량의 산, 예를 들어 염화수소를 첨가하여 환원을 달성하는 것이 바람직할 수 있다. 이에 따라 얻어진 화학식 9 또는 10의 아민은 술포닐 클로라이드로의 술포닐화에 의해 화학식 11 또는 12의 술폰아미드로 전환되거나, 또는 상기 아민은 적절한 아실 클로라이드로의 아실화에 의해 화학식 11 또는 12의 아미드로 전환된다. 술포닐화 반응 및 아실화 반응 둘다는 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 중의 약염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-메틸모르폴린의 존재하에 수행된다. 별법으로, 화학식 9 또는 10의 아민과 카르복실산의 커플링은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 커플링제, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)에 의해 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT)의 존재하에 수행되어 화학식 11 또는 12의 화합물을 생성한다. 상기 아민이 히드로클로라이드 또는 다른 염으로서 존재하는 경우, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 1 당량을 상기 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 별법으로, 상기 커플링은 불활성 용매, 예를 들어 메탄올 중의 커플링제, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)의 영향을 받을 수 있다. 상기 커플링 반응은 일반적으로 온도 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃에서 수행된다. 커플링 펩티드에 대해 사용되는 다른 조건에 대한 논의는 문헌[Houben-Weyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart]를 참조한다. 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 11 또는 12의 화합물의 알킬화 및 필요한 경우 탈보호는 상응하는 화학식 13 및 14의 산 화합물을 제공한다. 화학식 11 및 12의 화합물은 상기 반응식 1 및 2에서의 화학식 1, 4 및 5의 화합물의 알킬화와 유사한 방식으로 알킬화된다. 알킬화된 생성물을 필요하다면 탈보호시켜 화학식 13 및 14의 화합물을 수득한다.
화학식 9 및 10의 아민은 또한 적절한 화학식 15 및 16의 아미드의 환원을 통해 제조된다. 이러한 환원은 온도 약 -78℃ 내지 약 60℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중의 시약, 예를 들어 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-메틸 술피드 착물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물을 사용하여 달성된다.
화학식 9 및 10의 아민은 또한 환원제, 예를 들어 아연/HCl을 사용한 니트로기의 환원, 및 라니 니켈, 팔라듐, 또는 백금 촉매, 및 문헌[P. N. Rylander in "Hydrogenation Methods, "Academic Press, New York, 1985]에 기재된 다른 시약의 존재하에서의 수소화에 의해 상응하는 니트로 전구체로부터 수득된다.
상기 합성에 유용한 아민 및 알킬화제는 하기 제법 부분에 나타낸 바와 같이 설명되고 제조된다.
별법으로, B가 N인 화학식 I의 화합물은 적합하게 보호된 적절한 산성 관능기를 함유하는 알데히드를 아민으로 환원성 아민화시킴으로써 제조된다. 이 순서는 하기 반응 5에 나타낸다. 별법으로, 상기 아민은 적절하게 보호된 적절한 산성 관능기를 함유할 수 있다.
환원성 아민화는 전형적으로 pH 6 내지 8에서 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 온도 약 -78℃ 내지 약 40℃에서 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행된다 (예를 들어, 문헌[A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990] 참조). 환원성 아민화 반응은 또한 티타늄 이소프로폭시드 및 나트륨 시아노보로히드리드를 사용하여 (문헌[R. J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4]) 또는 탈수 조건 하에 이민을 예비형성한 다음 환원시켜 수행될 수 있다. 생성된 화학식 42 및 42A의 아민은 반응식 3 및 4에 나타낸 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 카르복실산과의 커플링에 의해 목적하는 아미드 또는 술폰아미드로 변형된다. 필요에 따라, 화학식 42 또는 42A의 아민 중간체는 클로로포르메이트로 처리함으로써 우레탄으로 전환되거나, 또는 클로로카르보닐 아미드로 처리함으로써 4치환된 우레아로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 온도 약 -20℃ 내지 약 50℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 중의 약염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-메틸모르폴린의 존재하에 수행된다. 화학식 42 또는 42A의 아민의 삼치환된 우레아로의 전환은 온도 -20℃ 내지 50℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 중에서 이소시아네이트로 처리함으로써 달성된다 (예를 들어, 반응식 5A 참조). 아민이 히드로클로라이드 염으로써 존재하는 경우에는, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 등가량을 반응에 첨가하는 것이 바람직하다. 목적하는 경우, 생성된 술폰아미드 또는 아미드를 가수분해시켜 상응하는 산을 수득한다.
상기 반응식 5에 유용한 알데히드는 하기 제법 부분에 나타낸 바와 같이 설명되고 제조된다.
B가 N이고 Z가 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화학식 4의 술폰아미드 또는 아미드는 적절한 알킬 할라이드 또는 술포네이트 (식 중, X'는 할라이드 또는 술포네이트임), 바람직하게는 1차, 2차 벤질성 또는 알릴성 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 술포네이트로 알킬화되며, 이는 니트릴을 함유하여 화학식 59의 니트릴을 제공한다. 이러한 알킬화는 화학식 59의 술폰아미드 또는 아미드를 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/벤젠 또는 아세톤 중에서 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산칼륨으로 처리한 다음, 생성된 음이온을 적합한 알킬화제와 반응시킴으로써 달성된다. 알킬화는 온도 약 -78℃ 내지 약 100℃에서 수행한다. 생성된 화학식 59의 니트릴을 화학식 60의 테트라졸로 전환시키기 위한 바람직한 방법은 알킬화된 니트릴을 환류 톨루엔 중에서 디부틸주석 옥시드 및 트리메틸실릴아지드로 처리하는 것이다 (문헌[S. J. Wittenberger and B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993]). 테트라졸의 별도 제법의 리뷰에 대해, 문헌[R. N. Butler, Tetrazols, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T. Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838]를 참조한다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서, 화학식 46의 에스테르는 반응식 1 및 2에 상기 기재된 절차를 이용하여 제조된다. 이후, 상기 중간체의 아릴 할라이드 (바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드), 아릴 트리플레이트, 또는 비닐 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 함유하는 고리계로의 헥(Heck) 커플링은 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 달성된다. 일부 경우, 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르센과 같은 첨가제가 반응에 첨가될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 온도 약 0℃ 내지 약 150℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에 수행될 수 있다 (문헌[R. F. Heck in Comp. Org. Syn., Vol. 4, Ch. 4.3, p. 833 or Daves and Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433] 참조). 필요에 따라, 화학식 47의 화합물을 상응하는 산으로 가수분해할 수 있다. 별법으로, 화학식 47의 화합물을 수소화시키고, 필요에 따라 상응하는 화학식 49의 산으로 가수분해시킬 수 있다. 수소화는 바람직하게는 0 내지 50 psi의 수소 분위기하 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 알콜성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중의 팔라듐 또는 백금 촉매 존재하에서 수행된다. M이 부분 포화된 고리계를 나타내는 경우, 수소화는 완전 포화 고리계를 생성할 것이다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 51의 화합물은 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이, M 고리 상에 적절한 관능기를 함유하는 화학식 2의 친전자체를 사용하여 화학식 5의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조된다. M 고리 상의 1개 이상의 관능기는 알데히드로의 추후 전환에 적합해야만 한다. 예를 들어, M 고리 상에 보호된 알콜을 함유하는 화학식 2의 친전자체를 알킬화시킨 후, 당업자들에게 공지된 시약을 사용하여 알데히드로 탈보호 및 산화되어 화학식 51의 화합물을 생성할 수 있다. 별도 방법은 M이 비닐 기를 함유하는 것인 화학식 2의 친전자체를 사용하여 알킬화시키는 것이다. 알킬화 이후에, 이중 결합의 산화성 분해는 목적하는 화학식 51의 알데히드를 제공한다. 상기 산화성 분해는 촉매성 오스뮴 테트록시드 및 N-메틸모르폴린 사용하여 이중 결합을 1,2-디올로 변형시킨 후, 과요오드산나트륨을 사용하여 알데히드를 산화성 분해시킴으로써 달성된다. 별법으로, 오존분해를 통한 산화성 분해 다음, 메틸 술피드, 트리페닐포스핀, 아연/아세트산 또는 티오우레아와 같은 시약을 사용하는 환원은 목적하는 화학식 51의 알데히드를 생성한다. 온도 약 -78℃ 내지 약 80℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 임의의 유기금속성 시약, 예를 들어 유기리튬 또는 그리나드(Grignard) 시약인 L금속을 첨가한 후, 상기 기재된 바와 같이 에스테르를 가수분해하여 목적하는 화학식 50의 화합물을 수득한다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조된다. 적절한 화학식 5의 술폰아미드 또는 아미드는 반응식 1 및 2에 기재된 조건을 이용하여 알킬화된다. 알킬화제는 화학식 53의 화합물을 제공하기 위한 방향족 브로마이드 또는 요오다이드, 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드를 함유한 고리계 (Ar1)를 함유하는 친전자체이다. 이에 따라 수득되는 화학식 53의 화합물을 아릴 보론산 (Ar2)과 스즈끼(Suzuki)형 커플링시켜 화학식 53a의 화합물을 수득한다. 스즈끼 반응의 리뷰는 문헌[A. R. Martin and Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221]을 참조한다. 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,4-비스(디페닐포스핀)부탄]팔라듐(0)의 존재하에 약 2 당량의 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화탈륨 또는 인산칼륨를 사용하여 달성된다. 상기 반응은 온도 약 0℃ 내지 약 120℃에서 수성 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올; 또는 기타 수성 용매, 예를 들어 수성 테트라히드로푸란, 수성 아세톤, 수성 글리콜 디메틸 에테르 또는 수성 벤젠 중에서 수행될 수 있다. Ar1이 부분 포화 고리인 경우, 포화 고리계를 제공하는 고리의 환원은 필요에 따라 이 시점에서 수행될 수 있다. 이러한 변형은 알콜성 용매 (에탄올 또는 메탄올) 및(또는)에틸 아세테이트 중의 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 백금의 존재하에서 부분 포화 고리를 수소화시킴으로써 달성된다. 화학식 53 또는 53a의 화합물의 에스테르 가수분해는 필요에 따라 상응하는 산을 제공한다. 생성된 산은 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 변형될 수 있는 고리계 (Ar1 또는 Ar2) 상에 관능기를 함유할 수 있다. 상기 변형의 예는 반응식 10에 나타낸다.
알데히드 관능기를 함유한 화학식 54의 화합물은 반응식 8 및 9에 기재된 방법으로 제조된다. 반응식 10에서, 온도 약 -78℃ 내지 약 80℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 화학식 54의 화합물을 적절한 유기금속성 시약 (L금속), 예를 들어 유기리튬 또는 그리나드 시약으로 처리한 후 에스테르를 가수분해시켜 화학식 56의 화합물을 수득한다. 별법으로, 알데히드의 환원에 이은 가수분해로 화학식 55의 화합물을 수득한다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 58의 출발 알콜은 당업자들에게 공지된 방법으로, 예를 들어, 반응식 1 및 2에 기재된 방법을 이용하여 제조된다. 당업자는 보호기가 상기 특정 알콜의 합성에 요구될 수 있음을 인지할 것이다. 중간체 58은 다양한 아릴 알콜 (M은 상기 정의된 바와 같음)과 미쯔노부(Mitsonobu) 커플링 조건을 이용하여 커플링된다 (문헌[O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981] 참조). 전형적으로, 커플링은 온도 약 0℃ 내지 약 80℃에서 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중의 커플링제, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 첨가에 의해 달성된다. 필요에 따라, 추후 가수분해로 상응하는 산이 수득된다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조한다. 루이스산, 예를 들어 티타늄 테트라클로라이드 또는 광물산, 예를 들어 염산의 존재하에 화학식 102의 화합물을 화학식 105의 화합물 (식 중, X는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)에 첨가한다. 필요에 따라, 화학식 106의 에스테르를 가수분해 또는 탈보호하여 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 13에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 104의 클로로메틸 화합물을 온도 약 0℃ 내지 약 80℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 중 루이스산, 예를 들어 티타늄 테트라클로라이드 또는 광물산, 예를 들어 염산의 존재하에서 적절하게 치환된 방향족 고리계 M, 예를 들어 4-에톡시벤젠 또는 티오펜로 처리하여 화학식 107의 화합물을 수득하고, 추후에 이를 상기 기재된 바와 같이 가수분해 또는 탈보호하여 상응하는 카르복실산을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 104의 클로로메틸 화합물은 온도 약 -50℃ 내지 약 50℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 루이스산, 예를 들어 티타늄 테트라클로라이드 및 적절하게 치환된 비닐 실란으로 처리하여 화학식 108의 화합물을 수득할 수 있다. 필요에 따라, 화학식 108의 화합물을 추후에 상기 기재된 바와 같이 가수분해 또는 탈보호하여 상응하는 산을 수득할 수 있다. 필요에 따라, 반응식 7에 기재된 조건을 이용하여 이중 결합을 환원시킬 수 있다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 14에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 104의 클로로메틸 화합물을 온도 약 0℃ 내지 약 80℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 중 루이스산, 예를 들어 티타늄 테트라클로라이드 및 적절하게 치환된 알릴 실란으로 처리하여 화학식 109의 화합물을 수득하고, 추후에 이를 상기 기재된 바와 같이 가수분해 또는 탈보호하여 상응하는 카르복실산을 수득할 수 있다.
별법으로, B가 N인 특정 화학식 I의 화합물은 반응식 15에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 104의 클로로메틸 화합물을 온도 약 -30℃ 내지 약 50℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 중 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 화학식 111의 술핀산으로 처리하여 화학식 112의 화합물을 수득하고, 추후에 이를 상기 기재된 바와 같이 가수분해 또는 탈보호하여 상응하는 산을 수득한다.
B가 C(H)이고 Q, G, M 및 K가 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은 반응식 16으로 제조될 수 있다. 화학식 113의 베타-케토에스테르를 화학식 114의 화합물로 차례로 알킬화시켜 화학식 115의 화합물을 형성한 다음, 화학식 116의 화합물로 알킬화시켜 화학식 117의 화합물을 수득한다 (문헌[J. Med. Chem. 26, 1993, p335-41]). 알킬화는 온도 약 -78℃ 내지 약 80℃에서 적절한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, LDA 또는 탄산칼륨을 사용하여 적합한 용매, 예를 들어 DMF, THF, 에테르 또는 벤젠 중에서 수행될 수 있다. 생성된 화학식 117의 이치환된 케토에스테르를 가수분해 및 탈카르복실화하여, 즉 수성 염기, 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 에스테르를 가수분해한 다음, 예를 들어 수성 염산을 사용하는 산성 켄칭과 같이 탈카르복실화에 영향을 미침으로써 상응하는 화학식 118의 화합물를 수득한다.
별법으로, B가 C(H)이고 G, Q, M 및 K가 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 17로 제조될 수 있다. 화학식 119의 말로네이트 유도체의 순차적 알킬화는 화학식 121의 디알킬화된 화합물을 제공한다. 온도 약 -20℃ 내지 약 50℃에서 에탄올 중의 강산, 예를 들어 TFA 또는 HCl로 처리함으로써 에스테르 기를 탈보호하여 화학식 122의 탈카르복실화된 생성물을 유도한다. 온도 약 -78℃ 내지 약 50℃에서 비양성자성 용매 중의 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 사용하여 산을 산 클로라이드로 전환시키거나, 또는 온도 약 -30℃ 내지 약 50℃에서 비양성자성 용매 중 적합한 커플링제, 예를 들어 DCC 또는 DEC의 존재하에 메톡시메틸 아민을 사용하여 산을 바인렙(Weinreb) 아미드로 전환시켜 화학식 123의 화합물을 수득한다. 화학식 123의 화합물은 다양한 유기금속종, 예를 들어, 그리나드 시약 및 유기카드뮴 시약의 첨가에 적합한 기질이고, 말단 에스테르 가수분해 후에, 화학식 118의 케토-산 화합물을 제공한다.
별법으로, 화학식 118의 화합물은 알카노일 단편에 부착한 후에 하나 또는 둘다의 측쇄를 추가 관능화시키는, 상기 반응식 7 내지 11에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<제법>
아민, 아미드 및 술폰아미드
화학식 21, 22 및 23의 특정 아미드 또는 술폰아미드 (식 중, W 및 Z는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고, X 및 M은 방향족 또는 포화 고리계임)는 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화학식 25, 26 및 27의 알키닐 아미드 또는 술폰아미드는 화학식 24의 알키닐 술폰아미드 또는 알키닐 아미드를 방향족 또는 비닐 할라이드, 바람직하게는 방향족 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드로 커플링시켜 제조된다 (식 중, W 및 Z는 상기 기재된 바와 같고, X 및 M은 방향족 고리 또는 부분 포화 고리계를 나타냄). 상기 커플링은 전형적으로 온도 약 0℃ 내지 약 100℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 구리 요오다이드, 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 부틸아민의 존재하에 달성된다. 화학식 25, 26 및 27의 알킨은 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및(또는)에틸 아세테이트 중 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하의 수소화를 통해 상응하는 화학식 21, 22 또는 23의 알칸으로 전환된다. M이 부분 포화 고리계를 나타내는 경우, 수소화로 M이 완전 포화 고리계로 전환될 것이다. 별법으로, 알킨은 린들라(Lindlar) 촉매 (Pd-CaCO3-PbO) 또는 기타 적합한 촉매를 사용하여 시스-알켄으로 전환된다. 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 알킬화 및 탈보호로 상응하는 화학식 I의 화합물이 수득된다.
화학식 33의 화합물은 화학식 32의 적합한 아민 (예를 들어, 메톡시아릴알킬아민)으로부터 제조된다. 화학식 32의 아민은 상업적으로 구입가능하거나 당업자들에게 공지된 방법으로 제조된다 (예를 들어, 반응식 4 참조). 화학식 32의 아민은 반응식 3 및 4에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 화학식 31의 술폰아미드 또는 아미드로 전환시킨다. 화학식 31의 생성된 방향족 메틸 에테르는 시약, 예를 들어 보란 트리브로마이드, 피리디늄 히드로클로라이드, 브롬화수소/아세트산, 또는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991]에 기재된 기타 시약을 사용하여 탈보호된다. 온도 약 0℃ 내지 약 100℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 아세톤 중 순한 염기, 예를 들어 탄산칼륨을 사용하여 브로모알킬에스테르로 알킬화하는 것은 화학식 33의 술폰아미드 또는 아미드를 생성한다.
<알킬화제>
다수의 방법으로 상기 절차에서 사용되는 목적 알킬화제를 합성하고 이는 당업자들에게 공지되어 있다 (문헌["The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond, "Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973; 및 "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides, "Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983] 참조). 일부 예는 하기 반응식 20 내지 24에 나타낸다. 반응식 20에 나타낸 바와 같이, 톨릴 또는 알릴성 기질은 할로겐화를 통해 벤질성 또는 알릴성 브로마이드로 번환될 수 있다 (식 중, M, X, W 및 Z는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같음). 상기 반응은 전형적으로 라디칼 개시제, 예를 들어 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 또는 퍼옥시드, 바람직하게는 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 수행된다. 별법으로, 반응은 빛에 의해 개시될 수도 있다. 반응은 불활성 용매, 예를 들어 사염화탄소 또는 클로로포름 중 온도 약 50℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.
반응식 21은 화학식 I의 화합물 (식 중, M은 비아릴 또는 아릴 시클릭기를 나타냄)을 제조하는 데 유용한 알킬화제의 합성을 나타낸다. 반응식 9에 기재된 조건을 이용하는, 아릴 요오다이드 또는 브로마이드, 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드 (Ar2)를 함유하는 고리계와 메틸아릴 보론산 (Ar1)을 스즈끼형 커플링시켜 화학식 34의 화합물을 수득한다. 비닐 브로마이드 또는 요오다이드가 사용되는 경우, 화학식 34의 화합물을 환원시켜 완전 포화 고리를 생성할 수 있다. 상기 환원은 전형적으로 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올; 또는 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 달성된다. 반응식 20에 기재된 바와 같은 시약 및 조건을 사용하여 메틸 기를 할로겐화시켜 화학식 35의 알킬화제를 수득한다.
알킬 할라이드에 접근하기 위한 또다른 일반적인 방법은 알콜 또는 알콜 유도체의 할로겐화에 의한 것이다. 알콜은 공급처로부터 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 22는, 이에 제한되지 않지만, 붕수소화나트륨, 리튬 알루미늄 히드리드, 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-메틸 술피드 착물 등과 같은 시약을 사용하여 카르복실산 또는 에스테르를 상응하는 알콜로 환원시키는 것을 나타낸다. 상응하는 알킬 클로라이드는 전형적으로 염화수소, 염화티오닐, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소와 같은 시약을 사용하여 알콜로부터 제조된다. 알킬 브로마이드의 제조를 위해, 일반적으로 브롬화수소, 삼브롬화인, 트리페닐포스핀/브롬 또는 카르보닐디이미다졸/알릴 브로마이드와 같은 시약으로 알콜을 처리한다 (문헌[Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189]). 알킬 요오다이드를 얻기 위해, 적절한 알콜을 전형적으로 트리페닐포스핀/요오드/이미다졸 또는 요오드화수소와 같은 시약과 반응시킨다. 별법으로, 알킬 클로라이드를 용매, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 중에서 브롬화나트륨, 브롬화리튬, 요오드화나트륨, 또는 요오드화칼륨과 같은 무기염과 반응시킴으로써 보다 반응성의 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드를 전환시킬 수 있다. 알킬 술포네이트는 또한 친전자체로서 사용될 수 있거나, 또는 알킬 할라이드로 전환될 수 있다. 알킬 술포네이트는 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 중 순한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘 및 술포닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 알콜로부터 제조된다. 필요에 따라, 할라이드로의 전환은 알킬 술포네이트를 무기 할라이드 (요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨,염화리튬, 브롬화리튬 등) 또는 테트라부틸암모늄 할라이드로 처리함으로써 달성된다.
신남산 또는 신남산 에스테르는 일반적으로 공급처로부터 구입가능하고 하기에 따라 화학식 37 또는 38의 알킬화제로 전환될 수 있다 (반응식 23 참조). 신남산 또는 신남산 에스테르 유도체는 전형적으로 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중 팔라듐 또는 백금 촉매 존재하에서 수소화에 의해 환원된다. 반응식 22에 기재된 바와 같은 알킬 할라이드 또는 술포네이트로의 환원 및 전환으로 화학식 38의 화합물이 수득된다. 적절한 경우, 신남산 또는 신남산 에스테르는 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 시약으로 신남산 또는 신남산 에스테르를 처리함으로써 화학식 39의 알콜로 직접 전환된다. 별법으로, 신남산 또는 신남산 에스테르는 리튬 알루미늄 히드리드/염화알루미늄, 디이소부틸알루미늄 히드리드 또는 붕수소리튬과 같은 시약을 사용하여 화학식 40의 알릴성 알콜로 환원될 수 있다. 반응식 22에 기재된 바와 같은 알릴성 할라이드 또는 술포네이트로의 전환으로 화학식 37의 화합물이 수득된다.
화학식 41의 알킬화제 (식 중, W 및 M은 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같음)의 제법은 반응식 24에 나타낸다. 화학식 42의 화합물을 다양한 염기로 알킬화시킬 수 있다. 염기는 W 및 M의 성질에 따라 선택된다. 일부 바람직한 염기로는, 이에 제한되지는 않지만, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다. 생성된 음이온을 다양한 디알킬할라이드로 처리하여 목적하는 화학식 41의 알킬화제를 생성시킨다. W가 산소이고 M이 방향족 고리인 화합물의 제조를 위해서는, 수산화나트륨을 사용하여 알콕시드 음이온을 형성한 다음, 디할로알칸, 예를 들어 디브로모알칸을 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 약 75℃ 내지 약 125℃에 물 중에서 수행된다.
반응식 5에 기재된 방법에 유용한 알데히드는 공급처로부터 구입가능하거나, 이용가능한 중간체로부터 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다 (일반 참조 문헌["The Chemistry of the Carbonyl Group, "Ed. S. Patai, Interscience, New York (1966-70)] 참조). 반응식 25는 화학식 43의 히드록시 알데히드 (여기서, 반응식 5에서의 M은 히드록시 치환된 알킬 기를 함유함)를 제조하는 데 사용되는 예시적인 방법을 입증한다. 디알데히드 (여기서, 하나의 알데히드는 화학식 44의 아세탈로서 보호되며, 여기서 OR 기는 아세탈 보호기에서 사용되는 통상의 치환기임)를 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 유기금속성 시약 (L금속), 바람직하게는 유기리튬 또는 그리나드 시약로 처리하여 화학식 45의 화합물을 수득한다. 순한 산성 조건, 예를 들어 희석된 염화수소, 암베를리스트(Amberlyst)-15(R) 수지, 실리카겔, 또는 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis, "Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같은 시약 하에서 추후 아세탈 가수분해하여 목적하는 화학식 43의 히드록시 알데히드를 수득한다.
반응식 5에 기재된 방법에 유용한 알데히드는 반응식 26 내지 28에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응식 26에 기재된 바와 같이, 반응식 9에 기재된 스즈끼 프로토콜을 이용하여, 알데히드를 함유하는 아릴 보론산을 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드, 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드를 함유하는 고리계와 커플링시켜 화학식 60의 알데히드를 수득할 수 있다.
반응식 27은 적절하게 보호된 산 잔기를 함유하는 화학식 62의 알데히드의 제조를 기재하고 있고, 이를 반응식 5에 기재된 화학식 42A의 화합물의 제법에 사용할 수 있다. 화학식 61의 니트릴의 선택적인 환원 (반응식 3 내지 4의 제법 참조)으로 화학식 62의 알데히드를 수득한다. 상기 환원을 위한 바람직한 방법은 니트릴을 알루미늄-니켈(라니) 합금과 함께 포름산과 같은 산의 존재하에 가열하는 것을 포함한다. 화학식 42의 화합물의 제조에 유용한 화학식 64의 알데히드 (반응식 5)는 다양한 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드리드, 주석(II) 클로라이드/염화수소 또는 리튬 트리에톡시알라네이트로 처리함으로써 화학식 63의 출발 나트릴로부터 제조될 수 있다.
화학식 65의 프로프리온알데히드의 제조를 위한 방법은 반응식 28에 기재되어 있고 문헌[Kang, J. Org. Chem. 1996, 61, 2604; 및 Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 19, 1287]의 절차를 따른다. 아릴 요오다이드 또는 브로마이드는 적합한 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트의 존재하에 알릴 알콜로 커플링된다. 상기 반응은 적합한 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에 염기, 예를 들어 중탄산나트륨, 및 암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 클로라이드를 첨가하면서 수행되고, 화학식 65의 프로프리온알데히드를 생성한다.
<클로로메틸 중간체>
중간체 클로로메틸 화합물은 반응식 29 및 30에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적으로, 적절한 화학식 66 또는 68의 술폰아미드 또는 카르복스아미드를 온도 약 0℃ 내지 약 60℃에서 적합한 촉매, 예를 들어 HCl, 아연 클로라이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드를 함유하는 불활성 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중에서 포름알데히드 등가물, 예를 들어 파라포름알데히드로 처리하여 각각 화학식 67 및 69의 클로로메틸 유도체를 수득한다.
반응식 31은 화학식 60의 비아릴 알데히드의 합성을 나타낸다. 화학식 70의 플루오로벤조니트릴을 적합한 용매, 바람직하게는 DMF 중에서 피라졸 또는 이미다졸과 같은 친핵성기와 함께 가열하여 플루오로 기의 치환에 영향을 미침으로써 화학식 71의 중간체를 수득한다. 목적하는 화학식 60의 비아릴 알데히드는 포름산 중 라니 합금을 사용하는 수소화를 통한 니트릴의 환원에 의해, 또는 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 히드리드원을 사용한 환원에 의해 수득된다.
본 출원에 기재된 실시예 및 합성 절차는 본 발명의 특정 실시양태를 설명하는 것을 의도하지 않으며 어떠한 방법으로 명세서 및 청구범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 출원에 제시된 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1
7-((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-헵탄산
단계 A: 환원성 아민화
7-(4-부틸-벤질아미노)-헵탄산 메틸 에스테르
MeOH 20 mL 중 제법 1로 제조되는 7-아미노-헵탄산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.12 g, 5.9 mmol), 4-부틸-벤즈알데히드 (0.915 g, 5.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.83 mL, 5.98 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaBH4 (0.342 g, 9.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 NaHCO3:H2O로 켄칭하고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 단계 A의 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
단계 B: 아미드 형성
7-((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-헵탄산 메틸 에스테르
CH2Cl2 3 mL 중 실시예 1, 단계 A에서 제조된 7-(4-부틸-벤질아미노)-헵탄산 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.33 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.85 g 0.66 mmol) 및 제법 2에서 제조되는 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.070 g, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 단계 B의 표제 화합물을 수득였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
7-((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-헵탄산
MeOH 2 mL와 2N NaOH 0.5 mL 중 실시예 1, 단계 B에서 제조된 7-((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-헵탄산 메틸 에스테르 (0.040 g, 0.158 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N HCl로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
실시예 1a 내지 1an
실시예 1a 내지 1an을 적절한 출발 물질로부터 실시예 1의 방법과 유사한 방식으로, 언급된 반응 시간, 온도 및 시약을 다양하게 하여 제조하였다.
실시예 1a
7-(벤젠술포닐-(4-부틸-벤질)-아미노)-헵탄산
실시예 1b
(3-(((1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1c
(3-(((5-페닐-푸란-2-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1d
(3-(((5-벤질-피리딘-2-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1e
3-(((4-펜에틸술파닐-벤질)-(피리딘-3-술포닐-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 4 시간.
실시예 1f
(3-(((3-히드록시-4-프로폭시-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1g
(3-(((4-펜틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1h
(3-(((4-메틸술파모일-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1i
(3-(((4-이소프로폭시-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1j
(3-(((4-클로로-티오펜-2-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 3.5 시간.
실시예 1k
(3-(((4-부틸-벤질)-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1l
(3-(((4-부틸-벤질)-(4-시아노-벤젠술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1m
(3-(((4-부틸-벤질)-(3-플루오로-벤젠술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1n
(3-(((4-부틸-벤질)-(5-피리딘-2-일-티오펜-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1o
(3-(((4-부틸-벤질)-(톨루엔-4-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1p
(3-(((2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1q
(3-((벤조푸란-2-일메틸-(피리딘-2-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1r
(3-(((4-부틸-벤질)-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1s
(3-(((4-이미다졸-1-일-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1t
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1u
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1v
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1w
(3-(((4-디메틸아미노-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노]-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서의 반응 시간 4 시간. 단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1x
(3-(((4-시클로헥실-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1y
(3-(((2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1z
(3-(((4-디메틸아미노-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1aa
(3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1ab
(3-(((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1ac
(3-(((4-tert-부틸-벤질)-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1ad
(3-(((4-시클로헥실-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1 ae
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-페녹시-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1af
(3-(((4-페녹시-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1ag
(3-(((4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1 ah
(3-((벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1ai
(3-((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하였다.
실시예 1aj
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1ak
(3-(((4-피라진-2-일-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1al
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1am
(3-(((4-부틸-벤질)-페닐메탄술포닐-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 1an
5-(3-((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민으로 대체하였다.
실시예 2
(3-(((2-(3-클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 알킬화
(3-(((2-(3-클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
DMF 2 mL 중 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.016 g, 0.3996 mmol)의 용액에 (3-((피리딘-3-술포닐아미노)-메틸)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (제법 14, 0.096 g, 0.333 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-벤젠 (제법 29, 0.094 g, 0.399 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0.5% MeOH/CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 단계 A의 표제 화합물 (0.025 g)을 수득하였다. MS 475 (M+1).
단계 B: 에스테르 가수분해
(3-(((2-(3-클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
MeOH 2 mL와 2N NaOH 0.5 mL 중 실시예 2, 단계 A의 화합물 (0.025 g, 0. 053 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N HCl로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 1N HCl 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
실시예 2a 내지 2c
실시예 2a 내지 2c를 적절한 출발 물질로부터 실시예 2의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2a
트랜스-(3-(((3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 2b
(3-(((2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 2c
(3-(((4-(1-히드록시-헥실)-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 3
5-(3-((2-벤질술파닐-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 환원성 아민화
5-(3-(2-벤질술파닐-에틸아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 A를 실시예 1, 단계 A의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 B: 아미드 형성
5-(3-((2-벤질술파닐-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민 대신 사용한 것을 제외하고, 상기 단계 B를 실시예 1, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
5-(3-((2-벤질술파닐-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산·TFA
CH2Cl2 1 mL 중 실시예 3, 단계 B에서 제조된 5-(3-((2-벤질술파닐-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.038 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 첨가된 CH2Cl2로 공비혼합하면서 CH2Cl2 및 TFA를 증발로 제거하여 표제 화합물 (46.3 mg)을 수득하였다. MS 475 (M-1).
실시예 3a 내지 3i를 적절한 출발 물질로부터 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로, 이에 지적된 것을 변화시키면서 제조하였다.
실시예 3a
5-(3-((2-(3-클로로-페닐술파닐)-에틸)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 3b
(3-((피리딘-3-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·2TFA
실시예 3c
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·2HCl
TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반시킨 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시킴으로써 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 3d
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·2TFA
실시예 3e
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·2HCl
단계 A에서 트리에틸아민을 사용하지 않았다. TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반한 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. MS 490 (M+1), 488 (M-1).
실시예 3f
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
단계 A에서 트리에틸아민을 사용하지 않았다. TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반한 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. MS 493 (M+1), 491 (M-1).
실시예 3g
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
단계 A에서 트리에틸아민을 사용하지 않았다. TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반한 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. MS 490 (M+1), 488 (M-1).
실시예 3h
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
단계 A에서 트리에틸아민을 사용하지 않았다. TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반한 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. MS 493 (M+1), 491 (M-1).
실시예 3i
(3-(((피리딘-3-술포닐)-(4-피리딘-4-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
단계 A에서 트리에틸아민을 사용하지 않았다. TFA 염을 1 N HCl 2 당량 중에 교반한 다음 물을 제거하고 진공하에 건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. MS 490 (M+1), 488 (M-1).
실시예 4
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 술폰아미드 형성
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
0℃에서 합쳐진 CH2Cl2 10 mL 중 5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (제법 8, 0.0855 g, 0.243 mmol), 트리에틸아민 (0.0541 g 0.534 mmol) 및 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (제법 2, 0.0572 g, 0.267 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용액을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 단계 A의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS 494 (M+1).
단계 B: 에스테르 가수분해
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
EtOH 5 mL와 1 N NaOH 0.72 mL 중 실시예 4, 단계 B에서 제조된 5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.119 g, 0.241 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 6.2로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
실시예 4a 내지 4h
실시예 4a 내지 4h를 적절한 출발 물질로부터 실시예 4의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 4a
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4b
5-(3-((벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4c
5-(3-(벤젠술포닐-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4d
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-페닐메탄술포닐-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4e
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-프로필)-푸란-2-카르복실산
실시예 4f
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4g
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(나프탈렌-1-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 4h
5-(3-((2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 5
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-카르보닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 아미드 형성
5-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-카르보닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2 10 mL 중 5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (제법 8, 0.075 g, 0.213 mmol), DCC (0.0483 g 0.234 mmol) 및 니코틴산 (0.0289 g, 0.234 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 15 mL 중에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하였다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 단계 A의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (113 mg). MS 457 (M+).
단계 B: 에스테르 가수분해
단계 B를 실시예 4, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 5a 내지 5b
실시예 5a 내지 5b를 적절한 출발 물질로부터 실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5a
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-2-일-아세틸)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 5b
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피리딘-3-일-아세틸)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6
5-(3-((2-클로로-벤젠술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 아미드 형성
5-(3-((2-클로로-벤젠술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 10 mL 중 5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 9, 0.10 g, 0.254 mmol)의 원액을 제조하고, 상기 용액 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol)를 1 드람(dram) 들이 바이알에 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 (0.78 mL, 0.056 mmol)과 2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (0.0059 g, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2 2 mL로 희석하였다. 유기 용액을 5.5% HCl 수용액 3 mL (2X) 및 포화 중탄산 용액 3 mL (2X)로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고 농축하여 단계 A의 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
5-(3-((2-클로로-벤젠술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6, 단계 A에서 제조된 5-(3-((2-클로로-벤젠술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.010 g, 0.010 mmol)의 용액을 1,4 디옥산 (3 mL) 중 4N HCl에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응 완결이 확인될 때까지 HCl (g)을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 유기 잔류물을 CCl4와 공비혼합하여 분말 (5 mg)을 수득하였다.
실시예 6a 내지 6j
실시예 6a 내지 6j를 적절한 출발 물질로부터 실시예 6의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6a
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(2,5-디메틸-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6b
5-(3-((3-클로로-페닐)-프로필)-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6c
5-(3-((4-(2-카르복시-벤조일아미노)-부탄-1-술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6d
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6e
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(2-메톡시카르보닐-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6f
5-(3-((4-브로모-벤젠술포닐)-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6g
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-4(1,1-디메틸-프로필)-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6h
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6i
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 6j
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(2-플루오로-벤젠술포닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-에틸-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 이소시아네이트 첨가
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-에틸-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 10 mL 중 5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 9, 0.10 g, 0.254 mmol)의 원액을 제조하고, 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol)를 1 드람 들이 바이알에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.7 mL, 0.051 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.004 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 2 mL로 희석하였다. 유기 용액을 5.5% HCl 수용액 3 mL (2X)에 이어 포화 중탄산 용액 3 mL (2X)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 단계 A의 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
단계 B를 실시예 6, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 7a 내지 7j
실시예 7a 내지 7j를 적절한 출발 물질로부터 실시예 7의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7a
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-이소프로필-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7b
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-페닐-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7c
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7d
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-프로필-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7e
5-(3-(3-(4-클로로-페닐)-1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7f
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7g
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-(3,5-디클로로-페닐)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7h
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7i
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 7j
5-(3-(3-부틸-1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 8
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
단계 A: 아미드 형성
5-(3-(1-(3-(3-클로로-페닐)-프로필)-3-에틸-우레이도)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 10 mL 중 5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 9, 0.10 g, 0.254 mmol)의 원액을 제조하고, 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol)를 1 드람 들이 바이알에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.7 mL, 0.051 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.004 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 2 mL로 희석하고, 유기 용액을 5.5% HCl 수용액 3 mL (2X)에 이어 포화 중탄산 용액 3 mL (2X)로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고 농축하여 단계 A의 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
단계 B를 실시예 6, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 8a 내지 8c
실시예 8a 내지 8c를 적절한 출발 물질로부터 실시예 8의 방법과 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 8a
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-(모르폴린-4-카르보닐)-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 8b
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 8c
5-(3-((3-(3-클로로-페닐)-프로필)-프로폭시카르보닐-아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산
실시예 9
(3-(((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 A: 환원성 아민화
(3-((4-부틸-벤질아미노)-메틸)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH 중 4-부틸-벤질아민 (제법 15, 0.918 g, 6 mmol)의 용액을 디옥산 중 4N HCl (0.75 mL, 3 mmol)에 첨가한 다음 (3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (제법 13, 0.534 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. NaCNBH3 (0.194 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N NaOH를 첨가하였다. 유기 용액을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50% 헥산, 50% EtOAc, 0.1% Et3N)를 통해 정제하여 단계 A의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 아미드 형성
(3-(((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B를 실시예 1, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
(3-(((4-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
단계 C를 실시예 1, 단계 C의 방법과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9a 내지 9d
실시예 9a 내지 9d를 적절한 출발 물질로부터 실시예 9의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 9a
(3-(((벤젠술포닐-(4-부틸-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 9b
(3-(((4-부틸-벤질)-(티오펜-2-술포닐)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 9c
(3-(((4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 9d
(3-(((벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노)-메틸)-페닐)-아세트산
실시예 10
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
단계 A: 환원성 아민화
(3-((4-피리미딘-2-일-벤질아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르
단계 A를 실시예 1, 단계 A의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 B: 아미드 형성
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
단계 B를 실시예 1, 단계 B의 방법과 유사한 방식으로, 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용하여 수행하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
(3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산·HCl
디에틸 에테르 중 1 N HCl 중의 실시예 10, 단계 B에서 제조된 (3-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.094 g, 0.17 mmol)의 용액을 20 분 동안 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물에 물 1 mL 및 디옥산 1 mL를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올과 공비혼합하면서 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (54 mg).
제법 1
7-아미노-헵탄산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
MeOH 25 mL와 진한 HCl 2.4 mL 중의 7-아미노-헵탄산 (3.0 g, 21.0 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하고, 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.3 g)을 수득하였다.
제법 2
피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
표제 화합물을 문헌[Karaman, R. and coworkers J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898]에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
제법 3
3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데히드
DMF 25 mL 중 1-클로로-3-요오도벤젠 (9.63 g, 40.38 mmol), 알릴 알콜 (5.86 g, 100.96 mmol), 중탄산나트륨 (8.48 g, 100.96 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (11.22 g, 40.38 mmol) 및 Pd(OAc)2 (317 mg, 1.413 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 수용액을 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (5.04 g).
제법 4
5-(3-옥소-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 A: 에스테르 형성
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 100 mL 중 무수 MgSO4 (11.60 g, 96.4 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (1.45 mL, 24.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (5.0 g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 1 분 동안 교반한 다음, tert-부탄올 (11.6 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 맑은 오일을 얻고, 이를 중간 압력 크로마토그래피 (헥산 중 3% EtOAc)를 통해 정제하여 단계 A의 표제 화합물 (4.97 g)을 수득하였다.
단계 B: 알데히드 형성
5-(3-옥소-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 5 mL 중 제법 4, 단계 A의 방법으로 제조된 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.89 mmol)의 용액에 알릴 알콜 (0.51 mL, 7.57 mmol)에 이어 NaHCO3 (0.397 g, 4.72 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.525g, 1.89 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.021 g, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열된 오일조에 넣고, 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 25 mL로 희석하고, 고체를 셀라이트(R)를 통해 여과 제거하였다. 층을 분리하고, 유기 용액을 물로 세척하고 (4x), MgSO04 상에서 건조시키고, 어두운 황색 오일로 농축하고, 이를 중간 압력 크로마토그래피 (7:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.190 g)을 수득하였다.
제법 5
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
단계 A: 5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴 50 mL 중 프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제법 41, 1.67 g, 0.011 mmol), 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.50 g, 0.011 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀(0) 팔라듐 (0.622 g, 0.0538 mmol), CuI (0.102 g, 0.538 mmol) 및 트리에틸아민 (1.57 mL, 0.011 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 75 mL로 희석시키고, 5.5% HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 오일로 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 내지 4:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 단계 A의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.06 g). MS 313 (M+18).
단계 B: 5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH 50 mL 중 제법 5, 단계 A에서 제조된 5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.06 g)와 10% Pd/C (1.03 g)의 용액을 파르(Parr) 진탕기 상에서 50 psi H2하에 16 시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 MeOH의 보조로 셀라이트(R)를 통해 여과하고, 그 여액을 진공하에 농축하여 단계 B의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.93 g). MS 317 (M+18).
단계 C: 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH 50 mL 중 제법 5, 단계 B에서 제조된 5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.118 g, 0.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl (g)로 포화시켰다. 반응물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 용액을 고체로 농축하여, 이를 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 층을 분리하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (399 mg). MS 200 (M+1).
제법 6
5-(3-아미노-프로필)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염
제법 6의 화합물을 (1) 단계 B에서 수행되는 수소화를 5.5 시간 동안 수행하고; (2) 단계 C에서, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하는 것을 제외하고는, 적절한 출발 물질로부터 제법 5의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 7
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 A: 프로프-2-이닐-카르밤산 벤질 에스테르
피리딘 (100 mL) 중 프로파길아민 (6.4 g, 71.2 mmol)의 용액에 CH2Cl2 100 mL 중 벤질클로로포르메이트 (13.37 g, 78.2 mmol)를 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기 용액을 물 (2x)로 세척하였다. 유기 용액을 희석된 수성 HCl에 이어 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 단계 A의 표제 화합물 (4.43 g)을 수득하였다.
단계 B: 5-(3-벤질옥시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 B의 표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제법 5의 단계 A에 이용된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 C: 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH 15 mL와 1 N HCl (aq) 2.69 mL 중 제법 7, 단계 B에서 제조된 5-(3-벤질옥시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.69 mmol)의 용액에 Pd(OH)2를 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기 상의 45 psi H2하에 16 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(R)를 통해 여과하고, 촉매를 대체하고, 반응물을 추가 6 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트(R)를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CCl4를 사용하여 제거하고 Et20로 연화처리하였다. 생성물을 고체 (360 mg)로서 단리하였다.
제법 8
5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH 10 mL 중 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (제법 5, 단계 C, 0.118 g, 0.5 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.071 g, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데히드 (제법 3, 0.093 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (30.3 mg, 0.801 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 1:1 NaHCO3:H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (171 mg). MS 352 (M+1).
제법 9 내지 10
제법 9 및 10의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제법 8의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 9
5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-티오펜-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제법 10
5-(3-(3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노)-프로필)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
MS 336 (M+1).
제법 11
(3-포르밀-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
DMF 25 mL 중 (3-포르밀-페녹시)-아세트산 (3.6 g, 20.0 mmol), 탄산칼륨 (3.30 g, 23.9 mmol) 및 요오드화메틸 (1.86 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 110℃로 2 시간 동안 가열하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 상기 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (4:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (3.4 g).
제법 12
3-(3-클로로-페닐)-프로필아민
단계 A: 3-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드
염화티오닐 50 mL 중 3-(3-클로로-페닐)-아크릴산 (알드리치(Aldrich), 15.0 g, 82.15 mmol)의 용액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 잉여의 염화티오닐을 주위 압력하에 증류 제거하였다. 잔류물을 진공하에 벤젠으로 공비화하여 오렌지색 오일 17.288 g을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 25 mL 중에 용해시키고, 상기 용액을 CHCl3 (50 mL) 중 액체 NH3 (20 mL, 80.07 mmol)에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 진공하에 농축하여 단계 A의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (19.38 g).
단계 B: 3-(3-클로로-페닐)-프로필아민
THF 중 LiAlH4의 1.0 M 용액 (6.0 mL)을 THF 30 mL 중 제법 12, 단계 A에서 제조된 3-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드 (1.0 g, 5.51 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 5 시간 동안 교반하였다. 1 M LiAIH4의 추가 4 mL를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 1 M LiAIH4의 추가 2 mL를 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 물을 적가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 THF를 제거하고 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 유기 용액을 1 M HCl로 세척하였다. 1 M NaOH를 사용하여 수용액을 pH 11로 염기성화시키고, 생성물을 CHCl3 내로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.134 g).
제법 13
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 A: (3-시아노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
(3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (22.85 g, 99.78 mmol), Zn(CN)2 (7.25 g, 61.75 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물을 통해 약 5 분 동안 질소를 버블링시킨 다음, 테트라키스트리페닐포스핀(0) 팔라듐 (4.60 g, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 수성 2N NH40H를 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3x) 내로 추출하였다. 유기 용액을 2N NH4OH (2x)에 이어 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (6:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 단계 A의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (15.19 g).
단계 B: (3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
제법 13, 단계 A에서 제조된 (3-시아노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.56 g, 8.91 mmol), 알루미늄-니켈 합금 (1.63 g) 및 75% 포름산 (25 mL)의 혼합물을 1.75 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 끓는 EtOH의 보조로 셀라이트(R)를 통해 여과 제거하였다. 물을 첨가하고, 수용액을 CH2Cl2 (3x)로 세척하였다. pH가 약 8 내지 9가 될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 유기 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 맑고 무색의 오일로서 수득하였다 (870 mg).
제법 14
(3-((피리딘-3-술포닐아미노)-메틸)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 10 mL 중 (3-아미노메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (제법 18, 0.56 g)와 디이소프로필아민 (2.2 mL)의 용액에 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (제법 2, 0.601 g, 2.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl을 첨가하고, 상기 용액을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제법 15
방법 A: 4-부틸벤질아민
THF (10 mL) 중 4-부틸벤조니트릴 (3.63 g, 22.8 mmol)의 용액을 비그럭스(Vigreux) 컬럼 및 최단-경로 증류 헤드가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 상기 용액을 환류 가열하고, BH3-메틸 술피드 착물 (THF 중 2.0 M, 15 mL, 30 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 메틸 술피드를 반응 혼합물로부터 1 시간에 걸쳐 증류 제거하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 수성 HCl (6N, 25 mL)을 첨가 깔대기를 통해 서서히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaOH (7.0 g)를 부분씩 첨가하였다. 수용액을 EtOAc (3x)로 세척하고, 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 방법 A의 표제 화합물 (4.01 g)을 수득하였다.
방법 B: 4-부틸벤질아민 히드로클로라이드
EtOH (380 mL)와 HCl (디옥산 중 4N, 50 mL, 200 mmol) 중 4-부틸벤조니트릴 (30.09 g)의 용액을 파르 진탕기 상에서 탄소 상의 10% 팔라듐 (6.09 g) 존재하에 50 psi하에 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(R)를 통해 여과 제거하고, 상기 용액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O 중에 현탁시키고 여과하여 4-부틸벤질아민 히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다 (32.47 g).
적절한 출발 물질을 사용하여, 제법 16 내지 18의 화합물을 제법 15의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 16
2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸아민
표제 화합물을 하기 제법 15의 방법 A로 제조하였다.
제법 17
2-(3-클로로-페녹시)-에틸아민
표제 화합물을 하기 제법 15의 방법 A로 제조하였다.
제법 18
(3-아미노메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
수소화를 MeOH 중에서 수행하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 (3-시아노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (제법 13, 단계 A)로부터 제법 15, 방법 B에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. 촉매를 여과 제거하고, 유기 용액을 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc 중에 교반하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제법 19
트랜스-1-(3-브로모-프로페닐)-3,5-디클로로-벤젠
단계 A: 1-(3,5-디클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-올
THF (75 mL) 중 3,5-디클로로벤즈알데히드 (7.5 g, 43 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 48 mL, 48 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (1 N) 및 EtOAc를 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 세척하고, 유기 용액을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B
단계 A에서 제조된 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, HBr 기체를 상기 용액 내로 약 15 분 동안 버블링시켰다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 용액을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 제법 19의 표제 화합물 (6.91 g)을 수득하였다.
제법 20
(3-아미노메틸-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
단계 A: (3-포르밀-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMF (40 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (5.00 g, 40.9 mmol)의 용액에 tert-부탄올 중 1 M 칼륨 tert-부톡시드 (40.9 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 분 동안 교반하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (6.61 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 물 200 mL로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc 내로 추출하고, 유기 용액을 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 단계 A의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (3.53 g).
단계 B: (3-(히드록시이미노-메틸)-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
MeOH (30 mL) 중 제법 20, 단계 A에서 제조된 (3-포르밀-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 8.68 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl (0.66 g, 9.54 mmol) 및 피리딘 (3.5 mL, 43.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 단계 B의 표제 화합물 (1.99 g)을 수득하였다.
단계 C: (3-아미노메틸-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
EtOH (10 mL) 중 제법 20, 단계 B에서 제조된 (3-(히드록시이미노-메틸)-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.25 g, 5.96 mmol)의 용액에 EtOH 100 mL 중 라니 니켈 (약 1 g, 물에 이어 EtOH로 세척함)을 첨가하였다. 추가 EtOH (90 mL)가 이동을 위해 요구되었다. 수산화암모늄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45 psi의 H2 하에 4 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트(R)를 통해 여과 제거하고, 용액을 맑은 오일로 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (96.5/3.5/0.1 내지 9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH40H)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
제법 21
4-피리미딘-2-일-벤즈알데히드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (30 mL) 중 2-브로모피리미딘 (1.00 g, 6.3 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀(0) 팔라듐 (0.218 g, 0.189 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 물 15 mL 중 4-포르밀벤젠 보론산 (1.14 g, 7.61 mmol)과 중탄산나트륨 (1.58 g, 18.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% 내지 30% 헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.979 g)을 수득하였다.
제법 22 내지 27
제법 22 내지 27을 적절한 출발 물질로부터 제법 21의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 22
4-피리딘-2-일-벤즈알데히드
제법 23
4-피리딘-3-일-벤즈알데히드
제법 24
4-피리딘-4-일-벤즈알데히드
제법 25
4-티아졸-2-일-벤즈알데히드
MS 189 (M+).
제법 26
4-피리미딘-5-일-벤즈알데히드
제법 27
4-피라진-2-일-벤즈알데히드
제법 28
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디클로로-벤젠
물 (20 mL) 중 NaOH (2.45 g, 61.3 mmol)의 용액에 3,5-디클로로페놀 (5 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 1,2-디브로모에탄 (11.52 g, 61.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기 용액을 HCl (1N, 1x), 물 (1x) 및 염수 (1x)로 차례로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.79 g)을 수득하였다.
제법 29
1-(2-브로모-에톡시)-3-클로로벤젠
제법 29의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제법 28의 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 30
4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-벤질 브로마이드
단계 A: 그리나드 반응 및 보호
4-((1-아세틸옥시)-헥실)-톨루엔
펜틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2.0 M, 25 mL, 50 mmol)를 THF (50 mL) 중 p-톨릴벤즈알데히드 (5.0 mL, 42.4 mmol)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl을 첨가하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (35 mL) 중에 용해시키고, Ac20 (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (3x) 내로 추출하고, 유기 용액을 1 N HCl에 이어 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-((1-아세틸옥시)-헥실)-톨루엔 (2.082 g)을 수득하였다.
단계 B: 벤질성 브롬화
사염화탄소 (30 mL) 중 제법 30, 단계 A에서 제조된 4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-톨루엔 (2.082 g, 8.89 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.58 g, 8.89 mmol) 및 촉매성 2,2'-아조비스이소부티로니트릴의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 NaHC03 (포화)으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여 제법 30의 표제 화합물 (2.67 g)을 수득하였다.
제법 31
1-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드
표제 화합물을 문헌[Comins and coworkers, J. Org. Chem., 52, 1, 104-9,1987]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 32
5-페닐-푸란-2-카르브알데히드
표제 화합물을 문헌[D'Auria and coworkers, Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 33
4-펜에틸술파닐-벤즈알데히드
표제 화합물을 EP 332331호(Clark and coworkers)에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 34
3-히드록시-4-프로폭시-벤즈알데히드
표제 화합물을 문헌[Beke, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 35
4-포르밀-N-메틸-벤젠술폰아미드
표제 화합물을 문헌[Koetschet, Helv. Chim. Acta., 12, 682, 1929]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 36
4-클로로-티오펜-2-카르브알데히드
표제 화합물을 문헌[Raggon and coworkers, Org. Prep. Proced. Int.; EN, 27, 2, 233-6, 1995]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 37
4-시클로헥실-벤질아민
표제 화합물을 문헌[Meglio and coworkers, Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 38
4-이미다졸-1-일-벤즈알데히드
표제 화합물을 문헌[Sircar and coworkers, J. Med. Chem. 30, 6, 1023-9, 1987]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 39
4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈알데히드
표제 화합물을 문헌[Kukalenko, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.), 8, 43, 1972]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 40
2-(3-클로로-페닐술파닐)-에틸아민
표제 화합물을 문헌[Elz and coworkers, Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제법 41
프로프-2-이닐-카르밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물을 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201-2208]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
달리 나타내지 않은 한, 모든 반응을 질소 (N2)와 같은 불활성 기체하에서 수행하였다.
약 23℃에서, 양성자에 대해서는 300 또는 400 MHz 및 탄소 핵에 대해서는 75.4 MHz으로 바리안(Varian) XL-300 (캘리포니아주, 팔로 알토 소재의 바리안 캄파니), 브루커(Bruker) AM-300 분광계 (매사추세츠주, 빌러리카 소재의 브루커 캄파니) 또는 바리안 유니티(Varian Unity) 400 상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학 이동은 트리메틸실란으로부터 다운필드에 백만 당 부로 표현된다. 피크 형상은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선, q, 사중선; m, 다중선; bs = 넓은 단일선으로 나타낸다. 샘플을 동일 용매 중에서 D2O 몇 방울과 함께 진탕하는 별도의 NMR 실험에서는 교환가능한 것으로 나타난 공명이 나타나지 않았다. 기압 화학 이온화 (APCI) 질량 스펙트럼을 피존스 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계 상에서 얻을 수 있었다. 화학 이온화 질량 스펙트럼을 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 5989 기기 (캘리포니아주, 팔로 알토 소재의 휴렛-패커드 캄파니) (암모니아 이온화, PBMS) 상에서 수득하였다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재되어 있는 경우, 예상되는 강도 비율은 35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 대략 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1로 관찰되고, 단지 보다 낮은 질량 이온의 강도가 제공된다.
낮은 질소 압력하의 유리 컬럼 (40 ㎛) 중에 베이커 실리카겔 (뉴저지주 소재의 필립스버그 소재의 J. T. 베이커) 또는 실리카겔 60 (뉴저지주, 깁스타운 이엠 사이언스(EM Sciences))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 크로마토트론(Chromatotrone)(R) (모델 7924T, 해리슨 리서치(Harrison Research))를 사용하여 방사형 크로마토그래피를 수행하였다. 플래쉬 40 바이오티지 시스템(Flash 40 Biotage System) (버지니아주, 샬롯테스빌 소재의 바이오티지 인크. 다이악스 코프.(Dyax Corp.)) 상에서 중간 압력 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 구체화하지 않는 한, 시약을 공급처로부터 구입한 것을 사용하였다. 디메틸포름아미드, 2-프로판올, 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄이 반응 용매로서 사용되는 경우, 이들은 알드리치 케미칼 컴퍼니 (위스콘신주, 밀워키 소재)에 의해 공급되는 무수 등급이었다. 용어 "농축된" 및 "공동증발된"이란 45℃ 미만의 조 온도를 이용하여 회전 증발기 상의 물 흡인기 압력하에서 용매를 제거하는 것을 의미한다. "0 내지 20℃" 또는 "0 내지 25℃"에서 수행되는 반응은 몇 시간에 걸쳐 실온으로 가온되는 절연성 얼음조에서 용기를 초기 냉각시켜 수행될 수 있다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 나타낸다. DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 일부 제법은 원격 관능기의 보호를 요구할 수 있다 (예를 들어, 화학식 I의 전구체 중 1차 아민, 2차 아민, 카르복실). 상기 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제법의 조건에 따라 다양할 것이다. 상기 보호에 대한 필요는 당업자들에 의해 쉽게 결정된다. 상기 보호/탈보호 방법은 또한 당업계에 공지되어 있다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적인 기재는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]를 참조한다.
<생물학적 분석>
재조합 인간 EP 2 및 EP 4 수용체를 안정적으로 과발현시키는 293-S 세포주에서 cAMP 상승의 측정
공개된 서열 (1, 2)을 기초로 하는 올리고뉴클레오티드 프라이머 및 주형으로서의 1차 인간 신장 세포 (EP2) 또는 1차 인간 폐 세포 (EP4)로부터의 RNA를 사용하여, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 인간 EP2 및 EP4 수용체의 완전한 오픈 리딩 프레임을 나타내는 cDNA를 생성하였다. cDNA를 pcDNA3 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation), 92121 캘리포니아주 샌디에고 소렌토 밸레이 블러바드 3985B)의 다수의 클로닝 부위내로 클로닝하고, 293-S 인간 배아 신장 세포를 인산칼슘 공동침전을 통해 형질감염시키는 데 사용하였다. G418-내성 콜로니를 성장시키고 특이적 [3H]PGE2 결합에 대해 시험하였다. 높은 수준의 특이적 [3H]PGE2 결합을 증명하는 형질감염체는 또한 PGE2에 대한 Bmax 및 Kds를 결정하기 위한 스캣차드(Scatchard) 분석을 특징으로 한다. 화합물 스크리닝을 위해 선택되는 세포주는, PGE2 (EP2)에 대해 세포 당 대략 338,400 개의 수용체 및 Kd = 12 nM을 갖고, PGE2 (EP4)에 대해 세포 당 대략 256,400 개의 수용체 및 Kd = 2.9 nM을 갖는다. 293-S 모세포에서 두가지 수용체의 구성 발현은 무시할만 하다. 세포를 소태아 혈청 (최종 10%) 및 G418 (최종 700 ug/ml)이 보충된 RPMI에서 유지하였다.
Ca++ 및 Mg++ 결핍 PBS 1 ml 중 배양 플라스크를 세게 쳐서 세포를 탈착시키고, 혈청 무함유 RPMI를 최종농도 1 X 106 세포수/ml로 첨가하고, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX)을 최종 농도 1 mM로 첨가함으로써, 293-S/EP2 및 293-S/EP4 세포주에서의 cAMP 반응을 측정하였다. 세포 현탁액 1 ml를 개별 2 ml 들이 스크류캡 미세원심분리 튜브에 즉시 분취하고, 37℃, 5% C02, 95% 상대 습도에서 덮개를 덮지 않고 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 시험하고자 하는 화합물을 DMSO 또는 에탄올의 최종 농도가 1%이도록 1:100 희석하여 세포에 첨가하였다. 화합물 첨가 직후에, 튜브를 덮고, 2회 전도시켜 혼합하고, 37℃에서 12 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플을 100℃에서 10 분 동안 인큐베이션함으로써 용해시키고 5 분 동안 얼음 상에서 즉시 냉각시켰다. 세포 파편을 1000 x g에서 5 분 동안 원심분리하여 펠렛화하고, 깨끗한 용해물을 신선한 튜브에 옮겼다. 구입가능한 cAMP 방사능면역검사 키트 RIA (NEK-033, 02118 매사추세츠주 보스톤 알바니 스트리트 549 소재의 듀폰/NEN 리써치 프로덕츠 (DuPont/NEN 리써치 프로덕츠)를 사용하여, 깨끗한 용해물을 cAMP RIA 분석 완충액 (키트에 포함됨) 중에 1:10으로 희석한 후에 cAMP 농도를 측정하였다. 전형적으로, 시험하고자 하는 화합물의 6 내지 8 농도를 1 로그 증분에서 세포에 처리하였다. 투여량 반응 곡선의 직선 부분에 대해 선형 회귀 분석을 이용하여, 계산기로 EC50을 계산하였다.
<참조문헌>
1. Regan, J. W. Bailey, T. J. Pepper, D. J. Pierce, K. L. Bogardus, A. M. Donello, J. E. Fairbairn, C. E. Kedzie, K. M. Woodward, D. F. and Gil, D. W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46: 213-220.
2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., and Adam, M. 1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol 269,16 : 11873-11877.
<프로스타글란딘 E2 수용체로의 결합 분석>
막 제조:
모든 조작을 4℃에서 수행하였다. 프로스타글란딘 E2 1형 수용체 (EP), 2형 (EP2), 3형 (EP3) 또는 4형 (EP4) 수용체를 발현시키는 형질감염 세포를 수집하고, 완충액 A [50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM 페파블록(Pefabloc) 펩티드, (인디애나주 인디안폴리스 소재의 베링거 만하임 코프(Boehringer Mannheim Corp.)), 10 uM 포스포라미돈(Phosporamidon) 펩티드, (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)), 1 uM 펩스타틴 A 펩티드, (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마), 10 uM 엘라스타티널 펩티드, (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마), 100 uM 안티페인 펩티드, (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마)] 1 ml 당 2백만개의 세포를 현탁시켰다. 브란손 소니피어(Branson Sonifier) (모델 #250, 코네티컷주 댄버리 소재의 브란손 울트라소닉스 코퍼레이션(Branson Ultrasonics Corporation))로 2회 15초 버스트에서 음파처리함으로써 상기 세포를 용해시켰다. 용해되지 않은 세포 및 파편을 100 x g에서 10 동안 원심분리하여 제거하였다. 이어서, 45,000 x g에서 30 분 동안 원심분리하여 막을 수집하였다. 펠렛화된 막을 1 ml 당 단백질 3 내지 10 mg로 재현탁시키고, 상기 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 방법으로 측정하였다(문헌[Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]). 이어서, 재현탁된 막을 사용할 때까지 -80℃에서 동결 저장하였다.
결합 분석:
상기와 같이 제조된 동결된 막을 해동시키고, 상기 완충액 A 1 ml 당 단백질 1 mg으로 희석하였다. 막 제제 1 부피를 시험 화합물 또는 완충액 0.05 부피, 및 완충액 A 중 3 nM 3H-프로스타글란딘 E2 (#TRK 431, 일리노이드주, 알링톤 헤이츠 소재의 아머샴(Amersham)) 1 부피와 합쳤다. 상기 혼합물 (총 부피 205 ㎕)을 1 시간 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 톰텍(Tomtec) 수확기 (모델 매치(Model Mach) II/96, 코네티컷주 오렌지 소재의 톰텍)를 이용하여 GF/C 유형의 유리 필터 (#1205-401, 매릴랜드주, 개이터스버그 소재의 왈락(Wallac))를 통해 여과함으로써 상기 막을 수거하였다. 3H-프로스타글란딘 E2와 결합된 상기 막은 상기 필터에 잡히지만, 완충액 및 결합되지 않은 3H-프로스타글란딘 E2는 필터를 통해 폐기물로 빠져나간다. 이어서, 각각의 샘플을 [50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA] 3 ml로 3회 세척하였다. 이어서, 필터를 마이크로파 오븐에서 가열함으로써 건조시켰다. 막에 결합된 3H-프로스타글란딘의 양을 결정하기 위해, 건조된 필터를 음파처리액과 함께 플라스틱 백에 넣고 LKB 1205 베타플레이트(Betaplate) 판독기 (매릴랜드주, 개이터스버그 소재의 왈락)에서 카운팅하였다. IC50은 특이적으로 결합된 3H-프로스타글란딘 E2 50%를 대체하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도로부터 측정되었다.
전장의 EP1 수용체는 문헌[Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772]에 개시된 바와 같이 제조된다. 전장의 EP2 수용체는 문헌[Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220]에 개시된 바와 같이 제조된다. 전장의 EP3 수용체는 문헌[Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385]에 개시된 바와 같이 제조된다. 전장의 EP4 수용체는 문헌[Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877]에 개시된 바와 같이 제조된다. 이러한 전장의 수용체를 사용하여 EP1, EP2, EP3 및 EP4 수용체를 발현하는 293-S 세포를 제조하였다.
인간 EP1, EP2, EP3 또는 EP4 프로스타글란딘 E2 수용체를 발현시키는 293-S 세포는 당업자들에게 공지된 방법에 따라 생성되었다. 전형적으로, 공개된 전장의 수용체의 5' 및 3' 말단에 상응하는 PCR (폴리머라제 연쇄 반응) 프라이머를 상기 개시된 공지된 방법에 따라 제조하고, 공급원으로서의 인간 신장 (EP1), 인간 폐 (EP2), 인간 폐 (EP3) 또는 인간 림프구 (EP4)로부터의 전체 RNA를 사용하여 RT-PCR 반응에 사용하였다. PCR 생성물을 TA 오버행(overhang) 방법으로 pCR2.1 (캘리포티아주 카를스배드 소재의 인비트로젠) 내로 클로닝하고, 클로닝된 수용체의 본질을 DNA 서열화로 확인하였다.
293-S 세포 (마요(Mayo), 노쓰웨스턴 대학의 생화학 분야)를 pcDNA3 내에 클로닝된 수용체로 전기천공법에 의해 형질감염시켰다. 수용체를 발현시키는 안정한 세포주는 G418을 사용하여 형질감염된 세포로서 추후 선택된다.
최대 수의 수용체를 발현시키는 클로날 세포주는 경쟁자로서 표지되지 않은 PGE2를 사용하는 전세포 3H-PGE2 결합 분석에 따라 선택된다.

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 EP2 선택적 수용체 효능제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 또는 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법.
  2. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 또는 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    A는 SO2 또는 CO이고;
    G는 Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(C1-C6)알킬렌, Ar-CONH-(C1-C6)알킬렌, R1R2-아미노, 옥시(C1-C6)알킬렌, Ar로 치환된 아미노 또는 Ar(C1-C4)알킬렌으로 치환된 아미노, 및 R11이고, 여기서 R11은 H 또는 (C1-C8)알킬이고, R1 및 R2는 개별적으로 취해질 수 있으며 H 및 (C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 아미노기의 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 아자시클로알킬을 형성하고, 상기 아자시클로알킬은 산소 원자를 임의로 함유하고 독립적으로 2개 이하의 옥소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    B는 N 또는 CH이고;
    Q는
    -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C4-C8)알킬렌- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -X-(C1-C5)알킬렌- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C1-C5)알킬렌-X- (상기 알킬렌은 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌- (여기서, 2개의 W는 서로 독립적이고, 상기 알킬렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의 치환됨),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에테닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨),
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에티닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨) 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌- (상기 알킬렌 및 상기 에티닐렌은 각각 독립적으로 플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 각각 임의 치환됨)이고;
    Z는 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬술포닐카르바모일 또는 페닐술포닐카르바모일이고;
    K는 결합, (C1-C9)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌옥시(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 상기 (C1-C9)알킬렌은 임의로 일치환되고, 여기서 K가 결합이 아닌 경우, K는 독립적으로 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메틸로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    M은 -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-S02-Ar5 또는 -Ar4-O-Ar5이고;
    Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8 원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 포화된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖거나; 또는 Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 완전 포화된 5 내지 7원의 고리이고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 치환된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖고;
    상기 Ar, Ar1 및 Ar2 잔기는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 1개의 고리 상, 잔기가 비시클릭인 경우 1개 또는 2개 모두의 고리 상, 또는 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상의 탄소 또는 질소 상에서 잔기 당 R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 R3, R4 및 R5는 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 카르복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 히드록시술포닐, 아미노카르보닐아미노, 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술피닐이고;
    Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8 원의 고리, 또는 독립적으로, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 비시클릭 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3개의 5 또는 6 원의 고리가 융합되어 이루어진 트리시클릭 고리이고, 상기 부분 또는 완전 치환된 고리, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기, 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 갖고; 상기 Ar3, Ar4 및 Ar5 잔기는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 1개의 고리 상, 잔기가 비시클릭인 경우 1개 또는 2개 모두의 고리 상, 또는 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상의 탄소 또는 질소 상에서 잔기 당 R31, R41 및 R51로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 R31, R41 및 R51은 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 카르복시, (C1-C7)알콕시,(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 히드록시술포닐, 아미노카르보닐아미노, 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술피닐이고;
    W는 옥시, 티오, 술피노, 술포닐, 아미노술포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노술포닐-, 술포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌술포닐아미노, 카르복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카르복스아미도, 카르복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카르복스아미도옥시, 카르바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카르바모일, 카르바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카르바모일옥시이고, 여기서 상기 W 알킬 기는 탄소 상에서 1 내지 3개의 불소로 임의 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 또는 6원의 방향족 고리이고; 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카르바모일로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 및 R51은, 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우, 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    V 및 V1은 각각 독립적으로 결합, 또는 독립적으로 히드록시 또는 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 티오(C1-C4)알킬렌, (C1-C4)알킬렌티오, (C1-C4)알킬렌옥시, 옥시(C1-C4)알킬렌 또는 (C1-C3)알킬렌이며;
    단,
    a. K가 (C2-C4)알킬렌이고, M이 Ar3이고, Ar3이 시클로펜트-1-일, 시클로헥스-1-일, 시클로헵트-1-일 또는 시클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)시클로알킬 치환기는 한 위치에서 히드록시로 치환되지 않고;
    b. K가 결합이고, G가 페닐, 페닐메틸, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐메틸이고, Q가 (C3-C8)알킬렌이고, M이 Ar3 또는 Ar4-Ar5인 경우, A는 술포닐이다.
  3. 치료 유효량의 (3-(((4-tert-부틸-벤질)-(피리딘-3-술포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 관절 융합의 촉진, 힘줄 및 인대 재건의 촉진, 2차 골절 발생의 감소, 무혈성 괴사의 치료, 연골 재건의 촉진, 사지 이식 후 골 치유의 촉진, 간 재생의 촉진, 상처 치유의 촉진, 위 궤양 발생의 감소, 고혈압의 치료, 치아 에나멜 또는 손톱 또는 발톱의 성장 촉진, 녹내장의 치료, 고안압증의 치료, 또는 전이성 골질환으로 인한 손상의 재건 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압을 치료하거나 폐 고혈압을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 관절 융합을 촉진하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 힘줄 및 인대 재건을 촉진하거나 연골 재건을 촉진하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 골절의 발생을 감소시키는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 무혈성 괴사를 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사지 이식 후의 골 치유를 촉진하는 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 간 재생을 촉진하는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상처 치유를 촉진하는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위 궤양의 발생을 감소시키는 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치아 에나멜, 손톱 또는 발톱의 성장을 촉진하는 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장을 치료하거나 고안압증을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전이성 골질환으로 인한 손상을 재건하는 방법.
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