KR20050097976A - 골임플란트용 폴리우레탄 - Google Patents

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Abstract

생물학-기초 폴리우레탄 및 이를 제조하는 방법. 폴리우레탄은 폴리우레탄을 형성하기 위하여 (리신 디이소시아네이트와 같은) 생물분해성 폴리이소시아네이트를 선택적으로 수산화된 유생분자와 반응시킴으로써 형성된다. 형성된 폴리머는 골임플란트로 사용될 수 있는 복합물을 형성하기 위하여 세라믹 및/또는 골 입자와 조합될 수도 있다.

Description

골임플란트용 폴리우레탄{POLYURETHANES FOR OSTEOIMPLANTS}
본 출원은 2003년 2월 4일에 출원된 미국 가출원 제 60/444,759호의 이익을 주장하며, 이는 여기에 온전히 참고문헌으로 첨부되어 있다.
발명의 배경
척추골(vertebrate bone)은 포매된 그리고 인접한 세포 뿐만 아니라 하이드록시아파타이트, 콜라겐, 및 다양한 비콜라겐성 단백질로 구성된 합성 물질이다. 척추골은 예컨대 세포를 제거하고 무기질 및 세포밖 매트릭스를 남겨둠으로써, 타가이식(allograft)과 같은 이식가능한 생체재료(biomaterial)로 가공될 수 있다. 가공된 골 생체재료는 그에 적용되는 특수한 가공 및 처리에 따라 다양한 성질을 가질 수 있으며, 조합되는 다른 생체재료의 특성을 결합시킬 수 있다. 예컨대, 골-유도 생체재료는 환자의 골을 지탱하고 환자의 골과 결합되는, 부하를 견디는(load-bearing) 무기질화된 이식편으로 가공되거나, 다른 방법으로는 세포 치유 반응을 유도하는 능력을 가진 연한(soft), 주형가능한(moldable) 또는 유동가능한(flowable) 탈무기질화된 골 생체재료로 가공될 수도 있다.
정형 의학에서 골 이식편 및 골 치환 재료의 사용은 잘 알려져 있다. 골 상처는 흉터 조직을 형성하지 않고 재생할 수 있는 반면, 골이 생리적 부하를 지탱하지 못하는 동안, 파손 및 다른 정형적 상처는 치유하는데 오랜 시간이 걸린다. 금속 핀, 나사, 및 메쉬는 상처입은 골의 기계적 기능을 대체하기 위하여 종종 요구된다. 그러나 금속은 골보다 상당히 더 딱딱하다. 금속 임플란트의 사용은 응력 차단(stress shielding)으로 인하여 이식 부위 주위에 골 밀도의 감소를 가져올 수 있다. 더욱이, 금속 임플란트는 영구적이며, 생리학적 개조(remodeling)에 참여할 수가 없다.
다음의 이식, 호스트의 자기 골 개조 능력은 몇몇 골 이식편 및 특정한 골 치환 재료를 대부분의 경우에 호스트의 자기 골과 구별가능하게 하는 내생성(endogenous) 골로 개조하는 것을 허용한다. 그러나 일반적으로 보다 대부분의 타가이식은 완전하게 개조하지 않는 것, 그리고 잔여 타가이식 골이 이식편 부위에서 수년 동안 잔존하거나, 불명확하게, 잠재적으로 응력 발생자 및 가능한 파손 부위로서 작용할 수 있음은 타가이식 골의 제한이다. 골 이식편의 사용은 원하는 기계적 강도 및 분해 속도 뿐만 아니라 적절한 모양 및 크기를 가진 조직의 이용가능성에 의하여 더욱 제한된다.
내용이 여기에 참고문헌으로 첨부된 미국 특허 제 6,294,187호는 부하를 견디는 정형적 적용에서 사용하기 위하여 동종이계 골을 포함하는 복합물을 제조하는 방법을 설명한다. 매트릭스의 흡수가능한 성질을 유지시키는 반면, 매트릭스 재료의 강도를 증가시킴으로써 골-보강된(bone-reinforced) 복합물의 강도를 증가시키는 것이 바람직하다. 더욱이, 골 및 폴리머 모두의 기계적 특성을 가지는 이상적인 복합물을 제조하기 위하여 골와 상조적으로 상호작용할 수 있는 신규한 흡수가능성 폴리머에 대한 필요가 존재한다. 또한 폴리머 자체가 골촉진성(osteopromotive) 또는 골허용성(osteopermissive) 성질을 가지며 복합물의 골결합 및 개조에 기여하는, 골/폴리머 복합물의 제조를 위한 흡수가능성 폴리머를 개발할 필요가 존재한다. 또한 수용제로부터 바람직하지 않은 면역 반응을 이끌어내지 않는 임플란트를 개발하는 것이 바람직하다. 또한 이식편 조직의 이용을 최대화시키는 적절한 모양 및 크기의 복합물 이식편을 제공할 필요가 존재한다.
발명의 요약
일 양태에서, 본원 발명은 생물분해성 폴리우레탄 복합물이다. 복합물은 폴리우레탄 매트릭스 및 매트릭스 내에 포매된 보강재를 포함한다. 보강재는 골 또는 골 치환물 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)를 포함하는 반면, 폴리우레탄 매트릭스는 생물분해성 폴리머를 형성하기 위하여 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트)와 선택적으로 수산화된 유생분자 (예컨대, 인지질, 지방산, 콜레스테롤, 다당류, 전분, 또는 상기의 조합 또는 변형된 형태)와의 반응에 의하여 형성된다. 폴리우레탄은 가교-결합될 수도 있다. 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트일 수도 있다. 유생분자는 레시틴일 수 있다. 복합물은 폴리카프로락톤, 또는 유생분자, 생활성제, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제)를 포함할 수도 있다. 보강재는 10, 30, 50, 또는 70 중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 복합물은 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가지거나, 또는 3 MPa, 10 MPa, 50 MPa, 75 MPa, 또는 100 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가질 수도 있다. 복합물은 습윤시 3 MPa의 105 피로 주기(fatigue cycle) 이상, 또는 습윤시 25 MPa의 106 피로 주기 이상에서 잔존할 수 있다. 크리프 변형률(creep rate)은 습윤시 3 MPa에서 24시간 후 15% 미만, 또는 습윤시 25 MPa에서 24시간 후 10% 미만일 수 있다. 폴리우레탄은 생체내 이식 부위에서 새로운 조직의 발생을 허용하기에 충분한 속도로 분해할 수 있다. 분해 속도는 생체내에서 1개월 마다 최초 복합물 중량의 약 5%, 10%, 또는 25% 일 수 있다. 전단(shear), 압축(compression), 또는 장력(tension)에서의 최대 분해 강도(maximum resolved strength)는 3 MPa 이상일 수 있다.
다른 양태에서, 본원 발명은 생물분해성 폴리우레탄이다. 폴리우레탄은 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p- 페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트)와 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물과의 반응에 의하여 형성된다. 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물은 다당류 및 지질 또는 인지질을 포함하며, 레시틴을 포함할 수도 있다. 폴리우레탄은 가교-결합될 수도 있다. 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트일 수 있다. 폴리우레탄은 폴리카프로락톤, 또는 유생분자, 생활성제, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제)를 포함할 수도 있다. 또한 폴리우레탄은 보강재 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)를 포함할 수도 있으며, 보강재는 이렇게 형성된 복합물의 10, 30, 50, 또는 70 중량% 이상 일 수 있다. 복합물은 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가질 수도 있다. 폴리우레탄은 3 MPa, 10 MPa, 50 MPa, 75 MPa, 또는 100 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가질 수도 있다. 폴리우레탄은 습윤시 3 MPa의 105 피로 주기 이상, 또는 습윤시 25 MPa의 106 피로 주기 이상에서 잔존할 수 있다. 크리프 변형률은 습윤시 3 MPa에서 24시간 후 15% 미만, 또는 습윤시 25 MPa에서 24시간 후 10% 미만일 수 있다. 폴리우레탄은 생체내 이식 부위에서 새로운 조직의 발생을 허용하기에 충분한 속도로 분해할 수 있다. 분해 속도는 생체내에서 1개월 마다 최초 폴리우레탄 중량의 약 5%, 10%, 또는 25% 일 수 있다. 전단, 압축, 또는 장력에서의 최대 분해 강도는 3 MPa 이상일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원 발명은 흡수불가성(nonresorbable), 생물적합성 폴리우레탄이다. 폴리우레탄은 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트)와 다당류 유생분자, 그리고 선택적으로 지질 또는 인지질과의 반응에 의하여 형성된다. 폴리우레탄은 가교-결합될 수도 있다. 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트일 수도 있으며, 유생분자 상의 수산기와 반응할 수도 있다. 폴리우레탄은 폴리카프로락톤, 또는 유생분자, 생활성제, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제)는 다른 재료를 포함할 수도 있다. 또한 폴리우레탄은 보강재 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)를 포함할 수도 있으며, 보강재는 이렇게 형성된 복합물의 10, 30, 50, 또는 70 중량% 이상 일 수 있다. 복합물은 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가질 수도 있다. 폴리우레탄은 3 MPa, 10 MPa, 50 MPa, 75 MPa, 또는 100 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가질 수도 있다. 폴리우레탄은 습윤시 3 MPa의 105 피로 주기 이상, 또는 습윤시 25 MPa의 106 피로 주기 이상에서 잔존할 수 있다. 크리프 변형률은 습윤시 3 MPa에서 24시간 후 15% 미만, 또는 습윤시 25 MPa에서 24시간 후 10% 미만일 수 있다. 폴리우레탄은 생체내 이식 부위에서 새로운 조직의 발생을 허용하기에 충분한 속도로 분해할 수 있다. 분해 속도는 생체내에서 1개월 마다 최초 폴리우레탄 중량의 약 5%, 10%, 또는 25% 일 수 있다. 전단, 압축, 또는 장력에서의 최대 분해 강도는 3 MPa 이상일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원 발명은 폴리우레탄 복합물의 제조 방법이다. 상기 방법은, 내부에 포매된 보강재 입자를 가진 생물분해성 폴리머 매트릭스를 형성하기 위하여, 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 또는 방향족 폴리이소시아네이트)를 선택적으로 수산화된 유생분자 (예컨대, 인지질, 지방산, 콜레스테롤, 다당류, 전분, 또는 상기의 조합 또는 변형된 형태) 및 골 또는 골 치환물 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)을 포함하는 보강재와 반응시키는 단계를 포함한다. 또한 생활성제, 유생분자, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 화학유인물질)이 합성물에 첨가될 수도 있다. 반응은 사슬 연장제를 첨가하는 단계 또는 촉매(예컨대, 순한 염기, 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석-함유 화합물, 또는 트리에틸렌디아민 1,4-디아자 (2,2,2) 바이시클로옥탄)에 노출시키는 단계를 포함할 수도 있으며, 약 1분 내지 4시간 범위의 시간 기간동안 수행될 수도 있다. 또한 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계, 상기 초기폴리머를 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계, 그리고 상기 초기복합물을 반응시켜(예컨대, 가교-결합에 의해) 폴리우레탄 복합물을 형성하는 단계를 포함할 수도 있다 .
또 다른 양태에서, 본원 발명은 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p- 페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 또는 방향족 폴리이소시아네이트)를 다당류 및 지질 또는 인지질을 포함하는 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물과 반응시킴으로써 생물분해성 폴리우레탄을 제조하는 방법이다. 이 방법은 합성 재료를 형성하기 위하여, 예를 들어 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계, 상기 초기폴리머를 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계, 및 상기 초기복합물을 반응시키는 단계(예컨대, 가교-결합에 의해)에 의하는 것과 같이, 보강재 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)를 폴리우레탄에 첨가하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 또한 생활성제, 유생분자, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 화학유인물질)와 같은 다른 물질이 폴리머에 첨가될 수도 있다. 반응은 사슬 연장제를 첨가하는 단계 또는 반응물을 촉매(예컨대, 순한 염기, 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석-함유 화합물, 또는 트리에틸렌디아민 1,4-디아자 (2,2,2) 바이시클로옥탄)에 노출시키는 단계를 포함할 수도 있으며, 약 1분 내지 4시간 범위의 시간 기간동안 수행될 수도 있다.
또한 또 다른 양태에서, 본원 발명은 폴리이소시아네이트 (예컨대, 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 또는 지방족, 지환족, 또는 방향족 폴리이소시아네이트)를 다당류를 포함하는 유생분자와 반응시킴으로써 흡수불가성, 생물적합성 폴리우레탄 폴리머를 제조하는 방법이다. 이 방법은 합성 재료를 형성하기 위하여, 예를 들어 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계, 상기 초기폴리머를 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계, 및 상기 초기복합물을 반응시키는 단계(예컨대, 가교-결합에 의해)에 의하는 것과 같이, 보강재 (예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 또는 이들의 조합 또는 변형된 형태)를 폴리우레탄에 첨가하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 또한 생활성제, 유생분자, 또는 소형 분자 (예컨대, 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 화학유인물질)와 같은 다른 물질이 폴리머에 첨가될 수도 있다. 반응은 사슬 연장제를 첨가하는 단계 또는 반응물을 촉매(예컨대, 순한 염기, 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석-함유 화합물, 또는 트리에틸렌디아민 1,4-디아자 (2,2,2) 바이시클로옥탄)에 노출시키는 단계를 포함할 수도 있으며, 약 1분 내지 4시간 범위의 시간 기간동안 수행될 수도 있다.
정의
여기서 사용되는 "유생분자(biomolecule)"라는 용어는 분자 자체가 천연적이든 인공적으로 제조된 것(예컨대, 합성 또는 재조합 방법에 의해)이든 상관없이, 세포 및 조직내에서 공통적으로 발견되는 분자의 종류(class)(예컨대, 단백질, 아미노산, 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오티드, 탄수화물, 당, 지질, 핵단백질, 글리코단백질, 지단백질, 스테로이드 등)를 의미한다. 예를 들어, 유생분자는 효소, 수용체, 신경 전달 물질, 호르몬, 사이토킨, 성장 인자 및 화학주성 인자(chemotactic factor), 항체, 백신, 합텐, 독소, 인터페론, 리보자임, 상보제(anti-sense agent), 플라스미드, DNA, 및 RNA 같은 세포 반응 수정자(modifier)를 포함하며, 그러나 이에 제한되지는 않는다.
여기서 사용되는 "생물적합성(biocompatible)"이란 용어는 생체내에 투여시 바람직하지 않은 장기 효과(long term effect)를 유도하지 않는 재료를 설명하고자 하는 것이다.
여기서 사용되는 "생물분해성(biodegradable)", "생물부식성(bioerodable)" 또는 "흡수가능성(resorbable)" 재료는 생리학적 조건하에서 조직 기관에 해를 가하지 않고 대사되거나 방출될 수 있는 생성물을 형성하기 위하여 분해하는 재료이다. 생물분해성 재료는 반드시 가수분해적으로 분해가능할 필요는 없으며, 완전히 분해하기 위하여 효소 작용을 필요로 할 수도 있다. 또한 생물분해성 재료는 세포 내에서 파괴되는 재료이다.
"폴리뉴클레오티드", "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" : "폴리뉴클레오티드", "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" 라는 용어는 뉴클레오티드의 폴리머를 의미한다. "폴리뉴클레오티드", "핵산" 및 "올리고뉴클레오티드" 라는 용어는 교환적으로 사용될 수도 있다. 전형적으로 폴리뉴클레오티드는 3개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. DNA와 RNA는 폴리뉴클레오티드이다. 폴리머는 천연 뉴클레오시드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 싸이티딘, 유리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시싸이티딘), 뉴클레오시드 유사체(analogs)(예컨대, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 파이롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, C5-프로피닐싸이티딘, C5-프로피닐유리딘, C5-브로모유리딘, C5-플루오로유리딘, C5-요오도유리딘, C5-메틸싸이티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오싸이티딘), 화학적으로 변형된 염기, 생물학적으로 변형된 염기(예컨대, 메틸화된 염기), 삽입된(intercalated) 염기, 변형된 당(예컨대, 2'-플루오로리보오스, 리보오스, 2'-데옥시리보오스, 아라비노오스, 및 헥소오스), 또는 변형된 인산 그룹[예컨대, 티오인산 및 5'-N-포스포아미다이트 결합(5'-N-phosphoramidite linkages)]을 포함할 수도 있다.
"폴리펩티드", "펩티드", 또는 "단백질" : 본원 발명에 의하면, "폴리펩티드", "펩티드" 또는 "단백질"은 펩티드 결합에 의하여 서로 결합된 2개 이상의 아미노산 스트링(string)을 포함한다. "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질" 이라는 용어는 교환적으로 사용될 수 있다. 펩티드는 각각의 펩티드 또는 펩티드의 모음을 의미할 수 있다. 비록 비-천연 아미노산 (즉, 자연적으로 발생하지 않지만 폴리펩티드 사슬로 결합될 수 있는 화합물; 예를 들어, http://www.cco.caltech.edu/-dadgrp/Unnatstruct.gif 참조, 여기서는 기능적 이온 채널로 성공적으로 결합된 비-천연 아미노산의 구조를 보여준다) 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같은 아미노산 유사체가 대안적으로 사용될 수 있다고 하더라도, 본원 발명의 펩티드는 바람직하게는 천연 아미노산만을 함유한다. 또한 본원 발명의 펩티드 중 하나 이상의 아미노산은 예를 들어, 탄수화물 그룹, 인산 그룹, 파르네실 그룹, 이소파르네실 그룹, 지방산 그룹, 공액, 기능화 또는 다른 변형 등을 위한 링커와 같은 화학적 성분의 첨가에 의하여 변형될 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 펩티드의 변형은 보다 안정한 펩티드(예컨대, 생체내에서 보다 긴 반감기)를 가져온다. 이러한 변형은 펩티드의 고리화, D-아미노산의 결합 등을 포함할 수도 있다. 어떠한 변형도 펩티드의 바람직한 생물학적 활성을 실질적으로 손상시켜서는 안된다.
"다당류", "탄수화물", "올리고당" 또는 "전분" 은 당의 폴리머를 의미한다. "다당류" 및 "탄수화물"은 임의의 길이의 당 폴리머를 의미하기 위하여 교환적으로 사용될 수도 있다. "전분"은 전형적으로 고분자량의 폴리머를 의미하지만, "올리고당"은 일반적으로 상대적으로 저분자량의 폴리머를 의미한다. 폴리머는 천연당(예컨대, 글루코오스, 프락토오스, 갈락토오스, 만노오스, 아라비노오스, 리보오스, 및 크실로오스) 및/또는 변형된 당 (예컨대, 2'-플루오로리보오스, 2'-데옥시리보오스, 및 헥소오스)를 포함한다. 다당류는 가교결합되거나 가교결합되어 있지 않을 수도 있다.
"소형 분자" : 여기서 사용되는 "소형 분자"라는 용어는 천연이든 인공적으로 제조된 것이든(예컨대, 화학합성을 통해) 저분자량을 가진 분자를 의미하는데 사용된다. 전형적으로, 소형 분자는 약 5000 g/mol 미만의 분자량을 가진다. 바람직한 소형 분자는 동물에, 바람직하게는 포유동물에, 더욱 바람직하게는 사람에게 국부적 또는 전신적 효과를 생성하는 점에서 생물학적 활성을 띤다. 특정 바람직한 실시예에서, 소형 분자는 약물이다. 바람직하게는, 반드시 필요한 것은 아니더라도, 약물은 적합한 정부 기관 또는 정부 조직체에 의해 사용이 이미 안전하고 효과적인 것으로 생각되어 왔던 것이다. 예를 들어, 여기에 참고문헌으로 첨부되고, FDA에 의하여 21 C. F. R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 열거된 사람에 사용하기 위한 약물; FDA에 의하여 21 C. F. R. §§ 500 내지 589에 열거된 동물에 사용하기 위한 약물은 모두 본원 발명에 따라 사용하기에 적합한 것으로 고려된다.
여기서 사용되는 "생활성제(bioactive)" 는 생물학적 또는 화학적 반응(event)을 바꾸고, 저해하고, 활성화시키고, 또는 그밖의 다른 영향을 미치는 화합물 또는 성분들을 의미하는데 사용된다. 예를 들어, 생활성제는 항AIDS 물질, 항암 물질, 항생 물질, 면역억제제 (예컨대, 사이클로스포린), 항바이러스 물질, 효소 저해제, 신경독소, 오피오이드, 수면제, 항히스타민제, 윤활제, 진정제, 항경련제, 근육 이완제 및 항파킨슨 물질, 진경제(anti-spasmodics) 및 채널 길항제를 포함하는 근육 수축제, 동공 축소제(miotics) 및 항콜린제(anti-cholinergics), 항-녹내장 화합물(anti-glaucoma compound), 항기생충 및/또는 항원충 화합물, 세포 성장 저해제 및 항접착 분자를 포함하는 세포-세포밖 매트릭스 상호작용의 수정자, 혈관확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성 저해제, 항고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항염증제, 항혈관신생제인자, 항분비제 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국부 마취제, 안염제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 항구토제, 조영제(imaging agents), 특이적 표적제, 신경 전달 물질, 단백질, 세포 반응 수정자, 및 특정 바람직한 실시예에서의 백신을 포함할 수도 있으며, 이에 제한되지 않으며, 상기 생활성제는 약물이다.
본원 발명에서 사용하기에 적합한 생활성제 및 특이적 약물의 보다 완전한 목록은 1999년에 Thieme Medical Publishing 사가 출판하고 Axel Kleemann and Jurgen Engel가 저술한 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Application"; 1996년에 CRC Press 사가 출판하고, Susan Budavari 등이 편집한 "Merck Index: An Encyclope디a of Chemicals, Drugs, and Biologicals", 2001년에 the United States Pharmcopeial Convention, Inc., Roclcville MD에 의하여 출판된 "the United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20", 및 1987년 Stuttgart/New York사가 출판하고, Von Keemann 등이 편집한 "Pharmazeutische Wirkstoffe"에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 여기에 참고문헌으로 첨부되어 있다.
여기서 사용되는 "항-AIDS 물질"은 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 치료하거나 예방하는데 사용되는 물질이다. 이러한 물질의 예는 CD4, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 9-(2-하이드록시에톡시메틸)-구아닌 아시클로비어, 포스포노포믹 애시드, 1-아다만탄아민, 펩티드 T, 및 2', 3' 디데옥시싸이티딘을 포함한다.
여기서 사용되는, "항암 물질(anti-cancer substrate)"은 암을 치료하거나 예방하는데 사용되는 물질이다. 이러한 물질의 예는 메토트렉세이트, 시스플라틴, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 디에틸스티레스트롤, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 다우노루비신, 독소루비신, 하이드록시유레아, 프로카바진, 아미노글루테티미드, 메클로레트아민, 시클로포스파미드, 멜파란, 우라실 머스타드, 클로람부실, 부설판, 카르무스틴, 로무스린, 다카르바진(DTIC: 디메틸트리아제노미졸카르복사미드), 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 시토신 아라비녹사이드, 메르캡토퓨린, 6-메르캡토퓨린, 및 티오구아닌을 포함한다.
여기서 사용되는 "항생물질(antibiotics)"은 미생물의 성장을 저해하거나 죽이는 물질이다. 항생물질은 미생물에 의하여 또는 합성적으로 제조될 수 있다. 항생물질의 예는 페니실린, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 미노사이클린, 독시사이클린, 바노미신, 바시트라신, 카나마이신, 네오마이신, 젠타마이신, 에리트로미신 및 세팔로스포린을 포함한다.
여기서 사용되는 "항바이러스제(anti-viral agent)"는 바이러스의 복제를 파괴하거나 억제할 수 있는 물질이다. 항바이러스제의 예는 a-메틸-P-아다만탄메틸아민, 1,-D-리보퓨라노실-1,2,4-트리아졸-3 카르복사미드, 9-[2-하이드록시-에톡시]메톡시구아닌, 아다만탄아민, 5-요오도-2'-데옥시유리딘, 트리플루오로티미딘, 인터페론, 및 아데닌 아라비노사이드를 포함한다.
여기서 사용되는 "효소 저해제"는 효소 반응을 저해하는 물질이다. 효소 저해제의 예는 에드로포늄 클로라이드, N-메틸파이소스티그민, 네오스티그민 브로마이드, 파이소스티그민 설페이트, 타크린 HCI, 타크린, 1-하이드록시 말리에이트, 요오도튜베르시딘, p-브로모테트라미졸, 10-(α-디에틸아미노프로피오닐)-페노티아진 하이드로클로라이드, 칼미다졸리움 클로라이드, 헤미콜리늄-3,3,5-디니트로카테콜, 디아실글리세롤 키나아제 저해제 I, 디아실글리세롤 키나아제 저해제 II, 3-페닐프로파르길아민, N6-모노메틸-L-아르기닌 아세테이트, 카르비도파, 3-하이드록시벤질하이드라진 HCI, 하이드라라진 HCI, 클로르길린 HCI, 데프레닐HCl, L(-)-, 데프레닐HCl, D(+)-, 하이드록실아민 HCI, 이프로니아지드 포스페이트, 6-MeO-테트라하이드로-9H-피리도-인돌, 니알아미드, 파르길린HCl, 퀸아크린HCl, 세미카르바지드 HCI, 트라닐사이프로민 HCI, N,N- 디에틸아미노에틸-2,2-디페닐발러레이트 하이드로클로라이드, 3-이소부틸-1-메틸잔탄, 파파베린 HCI, 인도메트아신드, 2-사이클로옥틸-2-하이드록시에틸아민 하이드로클로라이드, 2,3-디클로로-a-메틸벤질아민(DCMB), 8,9-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-2-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, p-아미노글루테티미드, p-아미노글루테티미드 타르트레이트, R(+)-, p-아미노글루테티미드 타르트레이트, S(-)-, 3-요오도티로신, α-메틸티로신, L-, α-메틸티로신, DL-, 아세트아졸아미드, 디클로로펜아미드, 6-하이드록시-2-벤조티아졸설폰아미드, 및 알로퓨리놀을 포함한다.
여기서 사용되는 "신경 독소(neurotoxins)"는 예컨대, 신경 세포와 같은 신경계에 독성의 영향을 미치는 물질이다. 신경독소는 아드레날린성 신경독소, 콜린성 신경독소, 도파민성 신경독소, 및 그밖의 신경독소를 포함한다. 아드레날린성 신경독소의 예는 N-(2-클로로에틸)-N-에틸-2-브로모벤질아민 하이드로클로라이드를 포함한다. 콜린성 신경독소의 예는 아세틸에틸콜린 머스타드 하이드로클로라이드를 포함한다. 도파민성 신경독소의 예는 6-하이드록시도파민 HBr, 1-메틸-4-(2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드, 1-메틸-4-페닐-2,3-디하이드로피리디늄 퍼클로레이트, N-메틸-4-페닐-l,2,5,6-테트라하이드로피리딘 HCI, 1-메틸-4-페닐피리디늄 요오다이드를 포함한다.
여기서 사용되는 "오피오이드(opioid)"는 오퓸(opium)에서 유도되지 않는 진정제-유사의 효과를 가지는 물질이다. 오피오이드는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제를 포함한다. 오피오이드 작용제는 코데인 설페이트, 펜타닐 시트레이트, 하이드로코돈 바이타르트레이트, 로페라미드 HCI, 몰핀 설페이트, 노스카핀, 노르코데인, 노르몰핀, 테바인을 포함한다. 오피오이드 길항제는 노르-비날토르피민 HCI, 부프레노르핀, 클로날트렉사민2HCl, 퓨날트렉사미온 HCI, 날부핀 HCl, 날오르핀 HCI, 날옥 HCI, 날옥소나진, 날트렉손 HCI, 및 날트린돌 HCI을 포함한다.
여기서 사용되는 "수면제"는 수면 효과를 생성하는 물질이다. 수면제는 펜토바르비탈 소듐, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 티오펜탈 및 이들의 혼합물, 헤테로사이클릭 수면제, 디옥소피페리딘, 글루타르이미드, 디에틸 이소발레르아미드, a-브로모이소발러릴 유레아, 우레탄 및 디설판을 포함한다.
여기서 사용되는 "항히스타민제"는 히스타민의 효과를 경쟁적으로 저해하는 물질이다. 예에는 피릴아민, 클로르페니라민, 테트라하이드라졸린 등을 포함한다.
여기서 사용되는 "윤활제"는 윤활제가 전달되는 환경의 윤활성을 증가시키는 물질이다. 생물학적 활성의 윤활제의 예는 물 및 식염수를 포함한다.
여기서 사용되는 "진정제"는 진정 효과를 제공하는 물질이다. 진정제의 예는 클로로프로마진, 프로마진, 플루펜자인, 레세르핀, 데세르피딘, 및 메프로바메이트를 포함한다.
여기서 사용되는 "항경련제(anti-convulsants)"는 경련을 예방, 감소 또는 제거하는 효과를 미치는 물질이다. 이러한 제제의 예는 프리미돈, 페니토인, 발프로에이트, Chk 및에토숙시미드를 포함한다.
여기서 사용되는 "근육 이완제" 및 "항파킨슨제"는 근육을 이완시키거나 파킨슨병과 관련된 증상을 감소시키거나 제거하는 제제이다. 이러한 제제의 예는 메펜신, 메토카르보말, 사이클로벤즈아프린 하이드로클로라이드, 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드, 레보도파/카르비도, 및 바이페리덴을 포함한다.
여기서 사용되는 "진경제(anti-spasmodics)" 및 "근육 수축제"는 근육 경련 또는 수축을 예방하거나 경감시킬 수 있는 물질이다. 이러한 제제의 예는 아트로핀, 스코폴라민, 옥시페노늄, 및 파파베린을 포함한다.
여기서 사용되는 "동공 축소제(motics)" 및 "항콜린제"는 기관지 확장을 유발하는 물질이다. 예에는 에코티오페이트, 필로카르핀, 파이소스티그민 살리실레이트, 디이소프로필플루오로포스페이트, 에피네프린, 네오스티그민, 카르바콜, 메타콜린, β네콜 등을 포함한다.
여기서 사용되는, "항-녹내장 화합물(anti-glaucoma compound)"은 녹내장의 예방 또는 치료를 위한 화합물이며, 베탁살올, 필로카르핀, 티몰올, 티몰올 염, 및 티몰올의 조합, 및/또는 필로카르핀을 가진 이들의 염을 포함한다.
여기서 사용되는 "항기생충제", "항원충제", 및 "항진균제"는 기생충, 원충, 및 진균의 체내침입을 예방, 또는 치료하기 위한 화합물이며, 이베르멕틴, 피리메트아민, 트리설파피리미딘, 클린다마이신, 암포테리신 B, 나이스타틴, 플루사이토신, 나타마이신, 및 미코나졸을 포함한다.
여기서 사용되는 "항고혈압제"는 고혈압을 방해하는 물질이다. 이러한 물질의 예는 α-메틸도파 및 α-메틸도파의 피발로일옥시에틸 에스테르를 포함한다.
여기서 사용되는, "진통제"는 통증을 예방, 또는 감소, 또는 경감시킬 수 있는 물질이다. 진통제의 예에는 몰핀 설페이트, 코데인 설페이트, 메페리딘, ㅁ미및 날오르핀을 포함한다.
여기서 사용되는 "해열제"는 열을 경감 또는 감소시킬 수 있는 물질이며, 그리고 "항염증제"는 염증을 저해하거나 억제시킬 수 있는 물질이다. 이러한 물질의 예는 아스피린(살리실릭 애시드), 인도메타신, 소듐 인도메타신트리하이드레이트, 살리실아미드, 나프록센, 콜히친, 페노프로펜, 설린닥, 디플루니살, 디클로페낙, 인도프로펜, 및 소듐 살리실아미드를 포함한다.
여기서 사용되는 "국부 마취제"는 국부화된 구역에 마취 효과를 미치는 물질이다. 이러한 마취제의 예는 프로카인, 리도카인, 테트라카인 및 디부카인을 포함한다.
여기서 사용되는 "안염제(ophthalmics)"는 소듐 플루오레신, 로즈 벤갈, 메타콜린, 아드레날린, 코카인, 및 아트로핀과 같은 진단 시약을 포함한다. 눈 외과적 첨가제는 α-키모트립신 및 하이알루로니다아제를 포함한다.
여기서 사용되는 "프로스타글란딘"은 다양한 생물학적 효과를 가지는 천연 화학적으로 관련된, 긴-사슬 수산화 지방산의 당해 기술 분야에 공지된 종류이다.
여기서 사용되는 "항우울제"는 우울증을 예방 또는 경감시킬 수 있는 물질이다. 항우울제의 예는 이미프라민, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아르녹사핀, 독세핀, 마프로틸린, 트라닐사이프로민, 페넬진, 및 이소카르복사지드를 포함한다.
여기서 사용되는 "항정신병 물질"은 정신병 행동을 수정하는 물질이다. 이러한 제제의 예는 페노티아진, 부티로페논 및 티오잔텐을 포함한다.
여기서 사용되는 "항구토제"는 메스꺼움 또는 구토를 예방 또는 경감시키는 물질이다. 이러한 물질의 예는 드라마민이다.
여기서 사용되는 "조영제(imaging agent)"는 예컨대, 생체내 종양과 같은 원하는 부위를 조영할 수 있는 제제이다. 조영제의 예는 예컨대, 형광 라벨에 부착된 항체와 같이 생체내에서 검출가능한 라벨을 가진 물질을 포함한다. 항체라는 용어는 전체 항체 또는 이들의 단편을 포함한다.
여기서 사용되는 "특이적 표적화 제제(specific targeting agent)"는 예컨대, 종양과 같이 원하는 부위로 치료제를 전달할 수 있고, 치료 효과를 제공할 수 있는 제제를 포함한다. 표적화 제제의 예는 독소 또는 이로운 효과를 제공하는 다른 제제를 운반할 수 있는 제제를 포함한다. 표적화 제제는 예컨대, 리신 A와 같이, 독소에 결합된 항체일 수도 있고, 또는 약물에 결합된 항체일 수도 있다.
여기서 사용되는 "신경 전달 물질(neurotransmitters)"은 자극 상태의 뉴런으로부터 방출되고 표적 세포를 저해하거나 자극시키기 위해 이동하는 물질이다. 신경 전달 물질의 예는 도파민, 세로토닌, q-아미노부티릭 애시드, 노르에피네프린, 히스타민, 아세틸콜린, 및 에피네프린을 포함한다.
여기서 사용되는 "세포 반응 수정자"는 혈소판-유도 성장 인자(PDGF)와 같은 화학주성(chemotactic) 인자이다. 그밖의 화학주성 인자는 혈소판-유도 성장 인자 단백질, 단핵세포 화학유인 단백질, 대식세포-염증 단백질, 혈소판 인자, 혈소판 기초 단백질, 및 멜라닌종 성장 자극 활성; 상피세포 성장 인자, 전환 성장 인자 (α), 섬유아세포 성장 인자, 혈소판-유도 내피세포 세포 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 신경 성장 인자, 및 골 성장/연골-유도 인자 (α 및 β), 또는 다른 골 형성 단백질을 포함한다. 그밖의 세포 반응 수정자는 인터루킨 1 내지 인터루킨 10을 포함하는, 인터루킨 저해제 또는 인터루킨 수용체; α, β 및 γ를 포함하는 인터페론; 에리트로포이에틴, 과립구 집락 형성 인자, 대식세포 집락 형성 인자 및 과립구-대식세포 집락 형성 인자를 포함하는 조혈 인자; α 및 β를 포함하는 종양 괴사 인자; β-1, β-2, β-3, 인히빈(inhibin), 및 액티빈(activin)을 포함하는 전환 성장 인자(β); 및 모든 BMP를 포함하는 골 형성 단백질을 포함한다.
여기서 골임플란트에 사용되는 "모양지어진"이란 용어는 (덩어리 또는 그밖의 다른 특이적이지 않은 형태의 고체 덩어리에서와 같이) 불확정한 또는 애매한 형태 또는 구조와 대조적으로, 확정된 또는 보통의 형태 또는 구조를 의미하며, 시트(sheet), 플레이트(plate), 입자, 구, 반구 가닥, 감긴(coiled) 가닥, 모세혈관망, 피막, 섬유, 메쉬(mesh), 디스크, 원뿔, 원뿔의 일부, 핀, 나사, 튜브, 컵, 치아, 치근, 버팀목(strut), 쐐기, 쐐기의 일부, 실린더, 나사산내어진 실린더(threaded cylinder), 막대, 경첩(hinge), 리벳, 추(anchor), 회전타원체(spheroid), 타원체, 편원 타원체(oblate spheroid), 편장 타원체(prolate ellipsoid), 쌍곡포물면 등과 같은 재료의 특성이다.
여기서 사용되는 "습윤 압축 강도"라는 어구는 골임플란트를 최소 12 시간 동안 생리 식염수(물 100 ml 당 0.9 g NaCl을 함유하는 물)에 담근 이후의 골임플란트의 압축 강도를 의미한다. 압축 강도는 기계적 강도에 대한 잘-알려진 도량법이며 여기에 기술된 절차를 이용하여 측정된다.
본원 발명의 골임플란트에 적용되는 "골형성의(osteogenic)" 또는 "골촉진성의(osteopromotive)"라는 용어는 골형성, 골전도 및/또는 골유도(osteoinduction)와 같은 하나 이상의 메카니즘에 의하여 새로운 골 조직의 성장을 강화 또는 촉진시키는 골임플란트의 능력을 의미하는 것으로 이해된다.
본원 발명의 골임플란트에 사용되는 "골허용성의(osteopermissive)" 라는 용어는 골형성, 골전도 및/또는 골유도와 같은 하나 이상의 메카니즘에 의하여 새로운 골 조직의 성장을 방해하지 않는 임플란트의 능력을 의미하는 것으로 이해된다.
여기서 골 입자에 사용되는 "인공적으로 탈무기질화된"이라는 용어는 최초의 무기적 무기질 함량의 약 90 중량% 이상을 가지는 골 입자를 의미한다. 골 입자에 사용되는 "부분적으로 탈무기질화된"이란 어구는 최초 무기적 무기질 함량의 약 8 내지 약 90 중량%를 가지는 골 입자를 의미하며, 골 입자에 사용되는 "완전히 탈무기질화된"이란 어구는 약 1 중량% 미만과 같이 최초 무기적 무기질 함량의 약 8 중량% 미만을 가지는 골 입자를 의미한다. 골 입자에 사용되는 수식되지 않은 "탈무기질화된"이란 용어는 앞서 말한 탈무기질화된 골 입자 유형 중 하나 또는 조합을 포함하고자 한다.
다른 특별한 언급이 없으면, 여기서 사용되는 모든 재료 비율은 중량%이다.
여기서 사용되는 "폴리이소시아네이트"라는 용어는 둘 또는 그 이상의 시아네이트 그룹을 포함하는 화학적 구조를 포함한다. 여기서 사용되는 "디이소시아네이트"는 폴리이소시아네이트의 종류, 정확하게 두개의 시아네이트(-CN) 그룹을 함유하는 화학 구조의 부분집합이다. 유사하게, "디올"은 정확히 두 개의 알코올 그룹을 함유하는 반면에, "폴리올"은 둘 이상의 알코올(-OH) 그룹을 함유한다.
여기서 사용되는 "폴리우레탄"이란 용어는 폴리머 골격에서 하나 이상의 우레탄 그룹(-NH-CO-O-)을 결합하는 모든 폴리머를 포함한다. 폴리우레탄은 통상적으로 (디이소시아네이트와 같은) 폴리이소시아네이트를 (디올과 같은) 폴리올과 반응시킴으로써 형성된다:
폴리우레탄은 곧은 사슬일 수도 있고 또는 가지형일 수도 있으며, 고분자량 또는 저분자량을 가질 수도 있다. Rl 및 R2 그룹은 폴리우레탄의 기계적 및 화학적 성질을 맞추는데 있어서 적절한 작용기의 선택에 의하여 단단한, 연한, 가소성의 및/또는 엘라스토머로 만들어 질 수 있는 탁월한 가용성(flexibility)을 제공한다.
여기서 사용되는 "복합물"이라는 용어는 "매트릭스"와 "보강재"라 명명된 둘 이상의 상이한 재료의 혼합물을 의미한다. 다수의 보강재 재료는 단일 복합물내에 존재할 수도 있다. "보강재"라는 용어는 복합물의 기계적 성질에 대한 재료의 기여 또는 이렇게 명명된 재료의 기계적 성질을 제한하거나 설명하고자 하는 것은 아니다. "매트릭스"로 명명된 재료는 입자, 섬유, 또는 보강재 물질의 단편을 서로 지지하기 위한 결합제로서 작용할 수 있지만, 매트릭스 재료가 복합물 전부와 완전히 상호 연결될 것을 요하는 것은 아니다; 보강재 재료가 복합물 전부와 상호 연결되거나 되지 않음을 가정하지 않는다. 또한 "매트릭스" 및 "보강재"라는 용어는 복합물에 존재하는 각각의 재료 단편에 제한되지 않는다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
본원 발명에 의하면, 폴리우레탄 재료는 적절한 폴리이소시아네이트 가교결합제(예컨대, 디이소시아네이트)를 지질(예컨대, 인지질, 레시틴, 지방산, 또는 콜레스테롤, 중합을 개선시키기 위하여 수산화된 것), 다당류(예컨대, 올리고당 또는 아밀라아제-저항성 전분), 및/또는 골과 같은 유생분자에 첨가함으로써 형성된다. 이러한 폴리우레탄 재료는 바람직하게는 골촉진성, 골형성, 및/또는 골유도성 성질을 가지는 복합물을 형성하기 위하여, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 그밖의 세라믹, 또는 골과 혼합될 수 있다. 전통적인 폴리우레탄 합성의 상세는 예를 들어, 1998년 CRC Press사가 출판한 Lamba 등의 "Polyurethans in biomedical applications"에서 찾을 수 있으며, 이는 여기에 참고문헌(특히 제 2장에)으로 첨부되어 있다.
합성 반응의 폴리우레탄 조성물은 흡수가능성 및 생물적합성인 것이 바람직하다. Zhang 등은 생물적합성인 것으로 밝혀진 리신 디이소시아네이트 에틸 에스테르를 합성하였다(Zhang 등, "A new peptide-based urethane polymer: synthesis, biodegradation, and potential to support cell growth in vitro", Biomaterials 21: 1247-1258(2000), 및 Zhang 등, "Synthesis, Biodegradability, and Biocompatibility of Lysine 디isocyanate-Glucose Polymers," Tis. Eng, 8(5): 771-785 (2002) 참고, 이들 모두 여기에 참고문헌으로 첨부됨). 이러한 디이소시아네이트로 제조된 폴리우레탄 또는 생체내에서 바람직하지 않은 독성 영향을 미치지 않고 호스트로부터 분해할 수 있는 그밖의 폴리이소시아네이트(예컨대, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 프롤린 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트)로부터 제조된 폴리우레탄은 본원 발명의 폴리우레탄 및 복합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
만약 본원 발명의 폴리우레탄의 폴리올 성분이 만약 반응을 수행하기 위한 충분한 수산기를 가지지 않는다면, 이는 표준화된 방법에 의하여 수산화될 수 있는 유생분자이다. 예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드, 지방산, 및 콜레스테롤을 포함하는 지질은, 중합 반응을 수행하기 위하여 수산기의 첨가를 필요로 할 수도 있다. 대조적으로, 전분과 같은 다당류는 전형적으로 고도로 가교-결합된 폴리머로 용이하게 중합시키기 위하여 충분한 수산기를 이미 가진다. 유생분자 폴리올은 그밖의 폴리올과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 폴리(ε-카프로락톤)은 폴리우레탄 블럭 코폴리머를 합성할 때 통상적인 첨가제이며, 본원 발명에서 사용될 수도 있다. 또한 다른 폴리카프로락톤은 다른 적절한 폴리머와 같이 최종 폴리머로 공중합되거나 혼합될 수도 있다.
디올이 디이소시아네이트와 반응할 때, 최소의 가교결합을 가진 폴리우레탄이 일반적으로 형성된다. 이러한 폴리머는 일반적으로 열가소성이고 용이하게 변형가능하며, 경화(hardening)를 위하여 변형-유도된 결정화를 거칠 수 있다. 대조적으로, 적어도 폴리올 또는 폴리이소시아네이트 중 몇몇이 반응에 참여하는 적어도 세 개의 활성 그룹을 포함한다면, 이후 폴리머는 일반적으로 크게 가교결합될 것이다. 이러한 폴리머는 전형적으로 열경화성 수지이며, 낮은 가교-결합을 가지는 폴리머 보다 더 단단해지는 경향이 있다. 또한 이러한 폴리머의 기계적 성질은 이들이 어떻게 가공되었느냐에 덜 의존적인 경향이 있으며, 이는 폴리머를 보다 기계가공가능(machinable)하게 만들 수 있다.
반응 공정은 이소시아네이트를 생물학적 분자와 조합시키기 때문에, 폴리머의 분해 산물은 일반적으로 생물적합성이며, 바람직하게는 흡수가능성이다. 본원 발명의 폴리우레탄은 효소적으로 분해가능하며, 생물부식성이며, 가수분해적으로 안정하며, 및/또는 생체흡수성인 것이 바람직하다. 그러므로 골임플란트가 본원 발명의 재료로부터 형성될 때, 임플란트가 분해함에 따라 천연 골의 성장에 의하여 천천히 대체될 수 있다. 이러한 골형성 공정은 예를 들어, 생활성제의 첨가에 의하여 가속화될 수도 있다. 이러한 생활성제는 골격 원소로서 또는 부 그룹(side group)으로서 폴리머 구조로 결합될 수도 있으며, 또는 고체 폴리머안에 용질로서 또는 비-공유적으로 결합된 부착으로서 존재할 수도 있다. 어떠한 경우에는, 이들은 폴리우레탄이 분해함에 따라 점차적으로 방출될 수 있다. 방출 속도는 생활성제의 부착 또는 결합을 폴리머로 변형시킴으로써 맞출 수 있다. 사용될 수 있는 생활성제는 골형성 성질을 가지는 제제 뿐만 아니라, 면역억제성, 화학유인성, 또는 첨부 A에 열거된 성질과 같은 생물학적 성질을 가지는 제제 또한 포함한다. 특히 폴리머가 렉틴에 용이하게 결합하는 탄수화물을 포함할 때, 렉틴은 존재하는 폴리머로 결합시키기 위한 특정한 관심종이다.
몇몇 실시예에서, 본원 발명의 폴리우레탄은 효소적으로 분해가능하며, 생물부식성이며, 가수분해적으로 안정하며, 및/또는 생체흡수성인 것이 바람직하다. 그러므로 본원 발명의 재료로부터 형성된 골임플란트가 분해할 때, 효소적 공정 또는 생물부식의 부산물은 생물적합성일 수 있으며, 효소적 공정 또는 생물부식의 부산물은 생물적합성일 수 있고, 세포 호흡, 해당, 발효, 또는 트리카르복실릭 애시드 사이클과 같은(이에 제한되지는 않음) 세포적 물질대사 경로에서 이용될 수 있거나 물질대사 될 수 있다.
특정 적용에 있어서는, 고체 폴리우레탄 보다는 발포된(foamed) 폴리우레탄을 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 하이드로클로로-플루오로카본, 하이드로플로로카본, 및 펜탄과 같은 전형적인 발포제는 많은 시스템에 대하여 생물적합성이 아닐 수 있지만, 그밖의 생물적합성 제제가 사용될 수도 있다. 예를 들어, Zhang 등은 물이 리신 디이소시아네이트/PEG/글리세롤 폴리우레탄(Zhang 등의 "Three-dimensional biocompatible ascorbic acid-containing scaffold for bone tissue engineering" supra 참조)을 위한 적합한 발포제가 될 수 있음을 발견하였다. 다른 발포제는 드라이 아이스, 또는 복합물로 이산화탄소 또는 다른 기체를 방출하는 그밖의 제제를 포함한다.
발포되었든(foamed) 또는 고체이든 간에 본원 발명에 따른 폴리우레탄은 (선택적으로 탈무기질화된) 골 미립자, 또는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 또는 그밖의 세라믹과 같은 골 치환물과 함께 복합물로 형성될 수도 있다. 또한 콜라겐은 골을 첨가하거나 첨가하지 않고 폴리우레탄과 함께 복합물로 형성될 수도 있다. 복합물로 결합시키기 위한 골 입자의 처리는 이하에서 논의된다. 천연 골, 하이드록시아파타이트, 및 콜라겐은 상당수의 활성 수산기를 함유하고 있기 때문에 폴리머를 형성하는데 사용되는 이소시아네이트에 강하게 결합할 수 있음을 알아둔다. 그러므로 몇몇 실시예에서는 이소시아네이트를 첨가하기 전에 먼저 골, 하이드록시아파타이트, 및/또는 콜라겐을 폴리올 모노머와 함께 혼합하는 것이 바람직할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 보강재를 이미-조합된 폴리올 및 이소시아네이트 안으로 혼합하는 것, 또는 이러한 성분 모두를 동시에 조합하는 것은 본원 발명의 범위에 속한다.
본원 발명의 폴리우레탄 및 복합물은 바람직하게는 치유하는 동안 골임플란트에 기계적 안정성을 제공하기 위한 충분한 습윤 압축 강도를 가진다. 또한 이들은 바람직하게는 낮은 크리프 변형률 및 우수한 피로 저항성(fatigue resistance)을 가진다. 예를 들어, 3 MPa, 10 MPa, 또는 50 MPa 이상의 습윤 압축 강도가 바람직하며, 75 MPa 또는 100 MPa 이상의 강도를 가지는 것이 더욱 바람직하다. 25 MPa(습윤)에서 피로 저항성이 106 주기 이상일 때, 25 MPa(습윤)에서 24시간 당 10% 미만의 크리프 변형률이 바람직하다.
그러나 비록 이러한 기계적 성질이 폴리머 또는 복합물에 존재하지 않는다 하더라도, 본원 발명의 폴리머 및 복합물은 본원 발명에 따른 골임플란트에서 다른 재료와 조합되거나 또는 단독으로 사용될 수 있다. 몇몇 바람직한 실시예에서, 임플란트의 기계적 강도, 탄성 계수, 및 이방성 성질은 폴리머 사슬 길이 분포, 부사슬 길이, 가교-결합의 정도, 및/또는 물리적 가공을 조절함으로써 맞추어질 수 있다.
복합물로 결합시키기 위한 골의 제조
골 입자-함유 조성물의 제조에 사용되는 골 입자는 자가, 동종이계 및/또는 이종발생 기원일 수 있으며, 그리고 세포 및/또는 세포 성분을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 피질, 해면, 및/또는 피질해면 골로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는, 골 입자는 동종이계 기원의 피질 골로부터 수득된다. 돼지 및 소과의 골은 골 입자를 위한 공급원으로서 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 이종발생 골 조직의 특히 유리한 유형이다. 입자는 섬유를 제조하기 위하여 골 전체를 분쇄함으로써, 액체 질소에서 골 전체를 잘게 자름(chipping)으로써, 골 전체를 자름(cutting)으로써, 골 전체를 부러뜨림(fracturing)으로써, 또는 그렇지 않으면 골 조직을 분해시킴으로써 형성된다. 특정 크기의 입자를 준비하기 위하여 입자를 선택적으로 체로 칠 수 있다.
조성물에 사용되는 골 입자는 상대적으로 고운 분말에서 거친 입자까지의 범위 및 훨씬 더 큰 조각(chips), 입방체(cube), 파편(shard), 또는 섬유의 폭넓은 범위의 입자 크기를 가지는 분말형 골 입자와 같이 전체 골의 단편 또는 일부일 수 있다. 한 실시예에서, 골 입자는 약 0.05 mm 내지 약 1.2 mm의 평균 입자 크기의 범위일 수 있으며, 약 1:1 미만 내지 약 10:1 이상의 평균 길이:평균 두께 비를 가질 수 있다. 또다른 실시예에서, 골 입자는 약 0.005 mm 내지 약 10 mm의 평균 입자 크기 일 수 있으며, 약 1:1 미만 내지 약 100:1 이상의 평균 길이:평균 두께 비를 가진다. 만약 필요하다면, 분말형 골 입자는 존재할 수 있는 덜 바람직한 입자 크기를 감소시키거나 제거하기 위하여 상이한 크기로 분류될 수 있다. 폴리머와 복합물은 어떠한 원하는 모양으로도 주조될 수 있기 때문에, 골 입자 및 폴리머의 조합은 임플란트를 제조하는데 필요한 골의 양을 감소시키며, 골 자체에 모양 제약을 제거한다.
다른 방법으로는, 또는 전술된 골 분말과의 조합에서, 상대적으로 높은 평균 두께 : 평균 길이 비를 가지며, 긴(elongate) 것으로 일반적으로 특징되는 골 입자가 여기서 이용될 수 있다. 이러한 긴 입자는 예컨대, 골 전체 또는 골의 상대적으로 큰 부분의 표면을 분쇄하거나 깎음(shaving)으로써와 같이 몇 가지 방법 중 하나에 의하여 용이하게 수득될 수 있다. 분쇄 기술을 이용하여, 우리는 예를 들어, 약 2 내지 200 mm 또는 그 이상의 평균 길이, 약 0.05 내지 약 2 mm의 평균 두께, 및 약 1 mm 내지 약 20 mm의 평균 폭을 가지는 약 60 중량% 이상의 긴 골입자를 함유하는 덩어리를 수득할 수 있다. 이러한 긴 골 입자는 적어도 약 50:1 에서 약 500:1 까지의 또는 그 이상까지의 평균 길이:평균 두께 비율 및 약 10:1 내지 약 200:1의 평균 길이:평균 폭 비율을 가질 수 있다. 분쇄 공정은 골 입자의 크기 및 크기 분포를 조절하기 위하여 최적화될 수 있으며, 실질적으로는 전체 골의 단편 또는 부분을 분쇄 공정에 의하여 만들 수 있다. 임플란트의 기계적 강도, 탄성 계수, 및 이방성은 복합물에 이용되는 다양한 모양(긴, 미립자 등)의 골입자의 중량%를 조절함으로써 맞추어질 수 있다.
긴 골 입자, 특히 최고 약 100 mm 길이의 골 조각에 유용한 긴 골 입자를 수득하기 위한 또다른 절차는 여기에 전체 내용이 참고문헌으로 첨부되어 있는 통상적으로 지정된 미국 특허 제 5,607,269 호에 기술된 골 가공 분쇄이다. 이러한 골 분쇄의 사용은 튜브모양-유사한 골 입자를 제공하기 위하여 빠르게 세로로 감기는 길고, 얇은 스트립(strip)의 제조를 가져온다. 만약 필요하다면, 존재할 수 있는 덜 바람직한 입자 크기를 감소시키거나 또는 제거하기 위하여 긴 골 입자를 상이한 크기로 분류할 수 있다. 전체적인 외관에서, 긴 골 입자는 필라멘트, 섬유, 실, 가느다랗거나 좁은 스트립 등으로서 설명될 수 있다.
골 입자는 골 입자의 무기적 무기질 함량을 줄이기 위하여 공지된 전통적인 절차에 따라 선택적으로 탈무기질화 된다. 탈무기질화 방법은 예컨대, 산 용액을 사용함으로써 골의 무기적 무기질 성분을 제거한다. 이러한 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Reddi, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1972,69 : 1601-1605 참고, 이 내용은 여기에 참고문헌으로 첨부되어 있다). 산 용액의 강도, 골 입자의 모양 및 탈무기질화 처리 기간은 탈무기질화의 정도를 결정할 것이다. 이에 관하여 Lewandrowski, et al., J. Biomed. Mater. Res., 1996,31 : 365-372 를 참고할 수 있으며, 이 내용은 여기에 참고문헌으로 첨부되어 있다.
바람직한 탈무기질화 절차에서, 골 입자는 탈지/살균 단계를 거치게 되고, 산 탈무기질화 단계를 수반한다. 바람직한 탈지/살균 용액은 에탄올의 수성 용액이다. 에탄올은 지질에 대하여 우수한 용제이며, 물은 용액을 골 입자 내부로 더욱 깊이 침투할 수 있게 하는 우수한 친수성 담체이다. 가장 단 시간안에 최적의 지질 제거 및 살균을 일으키기 위하여, 보통 적어도 약 10 내지 약 40 중량%의 물(즉, 약 60 내지 약 90 중량%의 알코올과 같은 탈지제)이 탈지/살균 용액에 존재하여야 한다. 바람직한 탈지 용액의 농도 범위는 약 60 내지 약 85 중량% 알코올, 가장 바람직하게는 약 70 중량% 알코올이다. 탈지를 수반하면서, 골 입자는 이들의 탈무기질화를 효과있게 하기 위하여 시간에 걸쳐 산에 담가진다. 산은 또한 바이러스, 균사체 미생물, 및 포자를 죽임으로써 골을 살균한다. 이러한 단계에서 사용될 수 있는 산은 하이드로클로릭 애시드와 같은 무기산 및 퍼아세틱 애시드와 같은 유기산을 포함한다. 산 처리 이후에, 잔여량의 산을 제거하고 이로써 pH를 올리기 위하여 탈무기질화된 골 입자를 멸균수로 헹군다. 골 입자는 복합물에 결합되기 전에 바람직하게는 예를 들어, 동결건조에 의하여 건조된다. 골 입자는 사용되기 전까지 무균 상태하에서 저장되거나 모노머와 함께 조합되기 바로 전에 공지된 방법을 사용하여 살균될 수도 있다.
상기 유형의 골 입자 중 하나 이상의 혼합물 또는 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 탈무기질화된 골 입자의 전술한 유형 중 하나 이상은 탈무기질화 되지 않은 골 입자, 즉, 탈무기질화 공정을 거치지 않은 골 입자와 조합하여 사용될 수 있다. 탈무기질화 되지 않은 골 입자는 복합물에서 파괴 인성을 증가시키기 위하여 작용하는 짧은 섬유로 작용할 수도 있다. 탈무기질화 되지 않은 골 입자는 복합물의 압축 강도를 증가시키는 세라믹 함유물로 작용할 수도 있다. 탈무기질화 되지 않은 골은 그 자체로 섬유-보강된 복합물인데, 이는 복합물이 골 입자가 부서지기 전에 견딜 수 있는 결합 응력 및 인장 응력을 증가시킬 수 있다. 인공 탈무기질화는 무기질화된 코어를 함유하는 입자를 제조한다. 탈무기질화 정도에 따라 이러한 유형의 입자는 복합물에서 탈무기질화 되지 않은 입자로 작용할 수 있다.
골 입자는 골에서 물을 제거하기 위하여 동결건조된 및/또는 다른 방법으로 처리되거나 동결건조 시키지 않고 사용될 수도 있다. 설명된 본원 발명의 몇몇 바람직한 실시예는 동결건조된 골의 사용을 포함한다.
또한 복합물내의 골 입자는 생물학적인 역할을 한다. 탈무기질화 되지 않은 골 입자는 골전도성에 의하여 새로운 골 성장(ingrowth)을 야기하는데, 성장하는 골 앞부분은 입자 표면에 결합한다. 마찬가지로 탈무기질화된 골 입자는 골유도성에 의하여 새로운 골 성장을 야기시키는데 있어서 생물학적인 역할을 하는데, 이식 부위에서 골을 재생하기 위하여 호스트 조직으로부터 보충된다. 두가지 유형의 골 입자는 복합물의 분해가 시간이 지나면서 진척됨에 따라 점차적으로 개조되고 새로운 호스트 골에 의하여 대체될 수 있다. 이러한 공정은 부하를 견디는 역량이 임플란트로부터 새로운 골 성장으로 점차적으로 이동되고, 이에 의하여 빠른 분해로 인한 이식 실패의 위험을 줄일 수 있기 때문에 바람직하다.
실시예
실시예 #1
약 66.6%의 골과 33.3%의 피마자 폴리우레탄 수지; 소과의 골 분말 (입자 크기 120 pm-500 um) 20 g으로 제조된 복합물 임플란트의 압축 강도를 측정하기 위하여 두 부분의 폴리우레탄(Doctors Research Group, Plymouth CT and described in "Vegetal polyurethane Resin Implant Cranioplasty. Experimental Studies in Rabbits" by Luiz Fernando Francisco, Sao Jose do Rio Preto, 1998, 이는 여기에 참고문헌으로 첨부되어 있음)과 조합하였다. 우선, 폴리이소시아네이트 종결된 분자 "초기폴리머"를 포함하는 액체 6.10 g을 피마자 오일 지방산 트리글리세라이드 "디올"을 포함하는 액체 3.60 g과 조합하였다. 다음, 골 입자를 골이 잘 코팅될 때까지 점차적으로 폴리우레탄 용액과 혼합하였다. 이후 혼합물을 손으로 세 개의 5 cc 주사기안에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 이후 중합시키기 위하여 샘플을 실온에서 48 시간 이상 놓아두었다. 중합이 끝난 후, 샘플을 주사기에서 제거하고, 길이로 자른다(약 16 mm). 4개의 샘플을 테스트하였다; 2개는 인공 체액(SBF)[7.992-7.998 NaCl, 0.2230-0.2243 g KCI, 0.2275-0.2289 g K2HPO4·3H20, 0.3041-0.3059 g MgCl2·6H20, 36-40 ml HCl (1N), 0.3665-0.3687 g CaC12·2H20, 0.0708-0.0712 g Na2S04, 0.3517-0.3539 g NaHCO3 및 1000 ml를 만들기 위한 탈이온수를 함유하고, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 완충 용액에 의하여 pH 7.2-7.4로 조절된 SBF 용액]에서 24 시간 동안 수화시켜 습윤 상태에서 테스트한 반면, 2개는 건조 상태에서 테스트하였다. Bionix MTS 858 (Edin Prarrie MN)을 사용하는 기계적 정지 압축 테스트 결과가 표 1의 5열에 나타나있다. 건조 임플란트의 압축 강도와 비교된 수화된 임플란트에 관한 결과는 압축 강도면에서 약간의 감소(약 7%)를 나타내었지만, 부하를 견디는 역량은 임플란트로 사용하기에 여전히 만족스러운 것으로 간주되었다.
샘플 길이(mm) 직경(mm) 중량(g) 압축 강도(MPa)
A-건조 16.74 11.85 2.70 72
B-건조 16.58 11.84 2.64 72
C-습윤 16.68 11.87 2.63 66
D-습윤 16.70 11.87 2.63 67
실시예 #2
두-부분의 피마자 폴리우레탄 레진 100%로 제조된 임플란트의 압축강도를 측정하기 위하여, (Doctors Research Group, Plymouth CT and described in"Vegetal polyurethane Resin Implant Cranioplasty. Experimental Studies in Rabbits"by Luiz Fernando Francisco, Sao Jose do Rio Preto, 1998) 충분한 초기폴리머와 디올을(실시예 1에서 지시된 바와 같이) 서로 혼합하여, 5 cc 주사기에 채웠다. 재료를 주사기 안에 손으로 채우고, 실온에서 18시간 동안 중합시켰다(샘플 안에서 공기 기포가 발견되었다). 중합이 끝난 후, 샘플을 주사기에서 제거하고, 길이로 잘랐다(약 13 mm). Bionix MTS 858 (Edin Prarrie MN)를 사용하는 기계적 정지 압축 테스트 결과가 표 2의 5열에 나타나있다. 열거된 MPa 값은 임플란트의 가시적인 가소성 변형 지점에서의 근사값일 뿐이다. 샘플은 20MPa 에서 기계적으로 부서지지는 않았지만, 다소 가소적으로 변형되어 약 50%의 변형에서 실험은 중단되어야 했다. 임플란트의 부하를 견디는 역량은 임플란트로 사용하기에 만족스러운 것으로 간주되었다.
샘플 ID 길이(mm) 직경(mm) 중량(g) 대략의 압축 강도(MPa)
A-건조 12.96 8.55 0.78 20
B-건조 13.97 8.52 0.81 20
실시예 #3
약 75%의 골과 25%의 피마자 폴리우레탄 수지로 제조된 복합물 임플란트의 압축 강도를 측정하기 위하여, 20g의 소과의 골 분말(입자 크기 120 ㎛-500 ㎛)을 두 부분의 폴리우레탄 (Doctors Research Group, Plymouth CT and described in"Vegetal polyurethanes Resin Implant Cranioplasty. Experimental Studies in Rabbits"by Luiz Fernando Francisco, Sao Jose do Rio Preto, 1998) 6.82 g과 조합하였다. 이후 혼합물을 손으로 5 cc 주사기 3개에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 이후 중합시키기 위하여 샘플을 실온에서 48 시간 이상 놓아두었다. 중합이 끝난 후, 샘플을 주사기에서 제거하고, 길이로 잘랐다(약 14 mm). 6개의 샘플을 테스트하였다; 2개는 인공 체액(SBF)에서 24시간 동안 수화되고 습윤 상태로 테스트 하였으나, 4개는 건조 상태에서 테스트하였다. Bionix MTS 858 (Edin Prarrie MN)를 사용하는 기계적 정지 압축 테스트 결과가 표 3의 5열에 나타나있다. 건조 임플란트의 압축 강도와 비교된 수화된 임플란트에 관한 결과는 압축 강도면에서 감소(약 21.8%)를 나타내었지만, 부하를 견디는 역량은 임플란트로 사용하기에 여전히 만족스러운 것으로 간주되었다.
샘플 ID 길이(mm) 직경(mm) 중량(g) 압축 강도(MPa)
A1-건조 13.92 11.88 2.03 51
A2-건조 14.02 11.87 2.14 56
A3-습윤 12.37 11.96 1.96 43
B1-건조 14.16 11.86 2.25 59
B2-건조 14.16 11.81 2.11 54
B3-습윤 14.34 11.92 2.23 43
실시예 #4
레시틴과 피마자 폴리우레탄 수지를 사용하여 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 3.0 g의 레시틴 분말을 폴리이소시아네이트 종결된 분자 "초기폴리머"를 포함하는 3.0 g의 액체와 (실시예 1에서 지시된 바와 같이) 조합하였다. 이후 혼합물을 손으로 5 cc 주사기안에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 샘플이 중합하는 동안, 반응은 48시간 이상 일어났다.
실시예 #5
복합물 임플란트 압축 강도가 골 입자 및 "디올"의 우레탄 결합의 수 및/또는 회합(association)을 개선시킴으로써 증가될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 15 g의 탈무기질화된 골 분말 (입자 크기 120 ㎛-500 ㎛)을 실시예 1에서 지시된 바와 같은 "디올"과 먼저 혼합함으로써 73%의 골 입자 및 23%의 두-부분 피마자 폴리우레탄 수지를 포함하는 임플란트를 (실시예 1에서와 같이) 제조하였다. "디올"이 골 안으로 침투하도록 혼합물을 1시간 동안 놓아두었다. 다음, 폴리이소시아네이트 종결된 분자 "초기폴리머"를 포함하는 액체를 상기 재료와 혼합하고, 손으로 5 cc 주사기 안에 채웠다. 중합이 끝난 후, 상기 재료를 주사기에서 제거하였지만, 산산이 조각났다. 이는 과량의 디올 또는 충분한 초기폴리머의 부족으로 인한 것일 수 있다. 이러한 방법의 변형은 임플란트의 모양을 유지시키고, 이식에 적합한 임플란트를 제조할 것이다.
실시예 #6
폴리우레탄이 톨루엔 디이소시아네이트와 피마자 폴리우레탄 수지를 사용하여 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 4.0 g의 톨루엔 디이소시아네이트를 피마자 오일 지방산 트리글리세라이드 4.0 g과 실시예 1에서 지시된 바와 같이 조합하였다. 이후 혼합물을 손으로 5 cc 주사기에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 샘플은 부분적으로 중합하였지만, 상기 재료는 굳지 않았다. 본 실시예에서 촉매의 첨가는 중합 속도 및 중합 효율을 증가시킬 수 있다. 또한 본 실시예는 65% 톨루엔 디이소시아네이트와 35% 디올로 수행되었고, 다시 상기 샘플은 적어도 부분적으로 중합하였다. 반응은 48시간 이상 일어났지만, 상기 재료는 굳지 않았다.
실시예 #7
폴리우레탄이 톨루엔 디이소시아네이트와 수산화된 레시틴을 사용하여 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 4.0 g의 톨루엔 디이소시아네이트를 4.0 g의 수산화된 레시틴과 조합하였다. 이후 혼합물을 손으로 5 cc 주사기에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 샘플은 실시예 6에서 보다 빠르게 적어도 부분적으로 중합하였지만, 상기 재료는 굳지 않았다.
실시예 #8
폴리우레탄이, 중합 속도를 개선시키기 위하여 열을 첨가하고 톨루엔 디이소시아네이트와 수산화된 레시틴을 사용하여 제조되는 경우를 측정하기 위하여, (핫 플레이트에서) 93-95℃로 가열시키는 동안, 50: 50 혼합물을 실시예 7에서와 같이 제조하였다. 상기 재료는 거품이 일게 되었으며, 혼합 용기를 넘쳐 흘렀다. 재료가 냉각되었을 때, 적어도 부분적으로 중합된 시트에서 기공을 형성하였다.
실시예 #9
폴리우레탄이 리신 디이소시아네이트과 수산화된 레시틴을 사용하여 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 6.0 g의 리신 디이소시아네이트를 6.0 g의 수산화된 레시틴과 조합하였다. 이후 혼합물을 중합시키기 위하여 실온에 놓아두었다. 72시간 이후 샘플은 단단한 껍질을 가지면서 적어도 부분적으로 중합하였지만, 상기 재료는 굳지 않았다.
실시예 #10
폴리우레탄이 리신 디이소시아네이트와 수산화된 레시틴을 사용하여 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여, 12.0 g의 리신 디이소시아네이트를 4.0 g의 수산화된 레시틴과 조합하였다. 이후 혼합물을 중합시키기 위하여 실온에 놓아두었다. 샘플은 매우 빠르게 중합하였지만, 몇 시간 후 샘플은 단단한 껍질을 만드는 거품을 생성하는 공기 기포로 가득찬 채로 부풀어 올랐다.
실시예 #11
복합물 임플란트가 리신 디이소시아네이트와 피마자 폴리우레탄 수지를 가진 골로 제조될 수 있는 경우를 측정하기 위하여; 6 g의 리신 디이소시아네이트를 피마자 오일 지방산 트리글리세라이드 "디올"을 포함하는 액체 3.50 g과 조합하였다. 다음, 혼합물을 (핫 플레이트에서) 93-95℃로 가열하고, 골이 잘 코팅될 때까지, 골 입자(입자 크기 120 ㎛-500 ㎛)를 점차적으로 폴리우레탄 용액과 혼합하였다. 이후 혼합물을 손으로 5 cc 주사기에 채웠다(가벼운 손 압력으로 채움). 이후 샘플을 중합시키기 위하여 48시간 이상 실온에 놓아두었다. 상기 재료는 부분적으로 중합하였으며, 주사기에서 빼낼 수 있었다.
실시예 #12
3 g의 리신 디이소시아네이트를 ProGenix 담체 #2와 혼합하고, 몇 시간 이내에 탄력성 있는 겔과 같은 시트를 제조하기 위하여 적어도 부분적으로 중합시켰다.
실시예 #13
3 g의 리신 디이소시아네이트를 1.5 g의 글리세롤과 혼합하였다. 2주 후 혼합물은 적어도 부분적으로 단단한 중합된 피막층을 형성하였다.
실시예 #14
6 g의 리신 디이소시아네이트를 3 g의 전분 담체 B90 및 M180(Grain processing Corporation, Muscatine, Iowa)과 조합하였다. 혼합물이 부분적으로 중합되었을 때, 슬러리를 생성하기 위하여 1.5 g의 골(입자 크기 120 ㎛-500 ㎛)을 첨가하였다. 이후 상기 재료를 손으로 5cc 주사기에 채우고, 플런저(plunger)로 가볍게 눌렀다. 비록 재료가 적어도 부분적으로 중합하였을 수 있더라도, 연하고 탄력적인 채로 남았다.
실시예 #l5
본원 발명에 따른 중합을 측정하기 위하여, 모노머 또는 모노머 조합은 골과 혼합된다. 바람직한 중량% 제형이 표 4에 주어져있다. 폴리머에 대한 가교결합제의 비율은 바람직한 생체재료의 특정 필요에 따라 넓은 범위에 걸쳐, 적어도 약 10:1 내지 1:10 범위로 달라질 수 있다. (아민 또는 주석 화합물과 같은) 당해 분야의 당업자에게 알려진 전통적인 중합 촉매는 첨가될 수도 있고 또한 첨가되지 않을 수도 있으며, 이후 혼합물은 지시된 가교결합제와 조합되고, 중합시키기 위하여 (테플론과 같은) 주형안에 배치된다. 복합물 충진재(즉, 골)로 구성된 최종 복합물의 백분율은 생체재료의 특정 필요에 따라 5% 내지 95% 사이에서 다를 수 있다. 혼합물은 골-폴리우레탄 복합물을 형성하기 위하여 중합한다. 한 바람직한 실시예에서, 칼슘 포스페이트 입자는 제형의 골 비율로 치환된다. 대표적인 칼슘 포스페이트의 제조는 Lee 등에 부여된 미국 특허 제 5,650,176호, Constantz등에 부여된 미국 특허 제 6,002,065호에 기술되어 있으며, 이들은 모두 여기에 참고문헌으로 첨부되어 있다.
본원 발명의 다른 실시예는 여기 개시된 본원 발명의 명세서 또는 실시예의 고려로부터 당해 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 대표적 실시예로서만 고려되며, 본원 발명의 진정한 범위 및 원리는 다음의 청구항에 의하여 지시되는 것이다.

Claims (111)

  1. 다음을 포함하는 생물분해성 폴리우레탄 복합물:
    생물분해성 폴리우레탄 폴리머를 형성하기 위하여 선택적으로 수산화된 유생분자와 폴리이소시아네이트의 반응에 의하여 형성된 폴리우레탄 매트릭스; 및
    매트릭스 안에 포매된(embedded) 보강재, 여기서 상기 보강재는 골와 골 치환물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함함.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된(demineralized) 골, 무기질화된(mineralized) 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 생물분해성 폴리우레탄 폴리머는 가교 결합됨을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트임을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 및 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 유생분자는 인지질, 지방산, 콜레스테롤, 다당류, 전분, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 유생분자는 레시틴임을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  8. 제 1항에 있어서, 폴리카프로락톤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  9. 제 1항에 있어서, 유생분자, 생활성제, 및 소형 분자에서 선택된 하나 이상의 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 및 화학유인물질(chemoattractants)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  11. 제 1항에 있어서, 10 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  12. 제 1항에 있어서, 30 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  13. 제 1항에 있어서, 50 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  14. 제 1항에 있어서, 70 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 3 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 10 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 50 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 .
  19. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 75 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 100 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 습윤시 3 MPa에서 105 피로 주기 이상으로 될 때 약해지지 않음을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄 복합물은 습윤시 25 MPa에서 106 주기 피로 이상으로 될 때 약해지지 않음을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 3 MPa 에서 24시간 후 15% 미만의 크리프 변형률(creep rate)을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 25 MPa에서 24시간 후 10% 미만의 크리프 변형률을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 생체내 이식 부위에서 새로운 조직의 발생을 허용하기에 충분한 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 복합물 중량의 5%의 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 복합물 중량의 10%의 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 복합물 중량의 25%의 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 전단 강도(maximum resolved shear strength)를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 압축 강도(maximum resolved compression strength)를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 장력 강도(maximum resolved tensile strength)를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물.
  32. 폴리우레탄 폴리머를 형성하기 위하여, 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물과 폴리이소시아네이트의 반응에 의하여 형성되는 생물분해성 폴리우레탄, 여기서 상기 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물은 다음을 포함함
    다당류; 및
    지질 또는 인지질.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 폴리머는 가교-결합됨을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트임을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  35. 제 32항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 및 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  36. 제 32항에 있어서, 상기 유생분자의 혼합물은 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  37. 제 32항에 있어서, 폴리카프로락톤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  38. 제 32항에 있어서, 유생분자, 생활성제, 및 소형 분자에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 및 화학유인물질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  40. 제 32항에 있어서, 복합물 재료를 형성하기 위하여 상기 폴리우레탄의 매트릭스 안에 포매된 보강재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  42. 제 40항에 있어서, 10 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  43. 제 40항에 있어서, 30 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  44. 제 40항에 있어서, 50 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  45. 제 40항에 있어서, 70 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  46. 제 40항에 있어서, 상기 복합물 재료를 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  47. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  48. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 10 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  49. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 50 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  50. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 75 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  51. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 100 MPa 이상의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  52. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 3 MPa의 105 피로 주기 이상일 때 약해지지 않음을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  53. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 25 MPa의 106 피로 주기 이상일 때 약해지지 않음을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  54. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 3 MPa 에서 24시간 후 15% 미만의 크리프 변형률을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  55. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 습윤시 25 MPa 에서 24시간 후 10% 미만의 크리프 변형률을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  56. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 생체내의 이식 부위에서 새로운 조직의 발생을 허용하기에 충분한 속도로 분해하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  57. 제 32항에 있어서, 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 중량의 5%의 속도로 분해하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  58. 제 32항에 있어서, 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 중량의 10%의 속도로 분해하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  59. 제 32항에 있어서, 생체내에 이식될 때 1개월 마다 최초 중량의 25%의 속도로 분해하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  60. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 전단 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  61. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  62. 제 32항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 3 MPa 이상의 최대 분해 장력 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  63. 흡수불가성(nonresorbable), 생물적합성(biocompatible) 폴리우레탄 폴리머를 형성하기 위하여 폴리이소시아네이트와 유생분자와의 반응이 의해 형성된 폴리우레탄, 여기서 상기 유생분자는 다당류를 포함함.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 폴리이소시아네이트와 다당류 그리고 폴리이소시아네이트와 지방 또는 인지질의 반응에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  65. 제 63항에 있어서, 상기 폴리머는 가교-결합됨을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  66. 제 63에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 디이소시아네이트임을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  67. 제 63항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 리신 디이소시아네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아르기닌 디이소시아네이트, 아스파라긴 디이소시아네이트, 글루타민 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트, 메틸렌 bis-p-페닐 디이소시아네이트, 이소시아뉴레이트 폴리이소시아네이트, 1,4-부탄 디이소시아네이트, 유렛디온 폴리이소시아네이트, 및 지방족, 지환족, 방향족 폴리이소시아네이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  68. 제 63항에 있어서, 상기 유생분자의 혼합물은 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  69. 제 63항에 있어서, 폴리카프로락톤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  70. 제 63항에 있어서, 유생분자, 생활성제, 및 소형 분자에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  71. 제 70항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제 및 화학유인물질로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  72. 제 63에 있어서, 복합물 재료를 형성하기 위하여 폴리우레탄의 매트릭스 내에 포매된 보강재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  74. 제 72항에 있어서, 10 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  75. 제 72항에 있어서, 30 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  76. 제 72항에 있어서, 50 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  77. 제 72항에 있어서, 70 중량% 이상의 보강재를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  78. 제 72항에 있어서, 상기 복합물 재료는 폴리우레탄 단독의 습윤 압축 강도를 넘는 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  79. 제 63항에 있어서, 상기 폴리이소시아네이트는 상기 유생분자 상의 수산기와 반응하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄.
  80. 다음을 포함하는, 폴리우레탄 복합물 제조 방법:
    내부에 포매된 보강재 입자를 가지는 생물분해성 폴리우레탄 폴리머 매트릭스를 형성하기 위하여 폴리이소시아네이트를 선택적으로 수산화된 유생분자 및 보강재와 반응시키는 단계,
    여기서 상기 보강재는 골와 골 치환물로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함함.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  82. 제 80항에 있어서, 생활성제, 유생분자, 및 소형 분자 물질에서 선택된 물질을 상기 복합물에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 및 화학유인물질로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  84. 제 80항에 있어서, 반응은 사슬 연장제(chain extender)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  85. 제 80항에 있어서, 반응은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법:
    상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계;
    상기 초기폴리머를 상기 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계; 및
    상기 초기복합물을 반응시켜 폴리우레탄 복합물을 형성하는 단계.
  86. 제 85항에 있어서, 반응하는 상기 초기복합물은 상기 초기폴리머를 가교-결합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  87. 제 80항에 있어서, 반응은 1분 내지 4시간의 시간 기간동안 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  88. 제 80항에 있어서, 반응은 상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 촉매에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  89. 제 88항에 있어서, 상기 촉매는 순한 염기(mild bases), 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석, 및 트리에틸렌 디아민 1,4 디아조 (2,2,2) 바이시클로옥탄으로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 복합물 제조 방법.
  90. 다음을 포함하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법:
    폴리이소시아네이트를 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물과 반응시켜 폴리우레탄 폴리머를 형성하는 단계, 여기서 상기 선택적으로 수산화된 유생분자의 혼합물은 다음을 포함함
    다당류; 및
    지질 또는 인지질.
  91. 제 90항에 있어서, 보강재를 상기 폴리우레탄 폴리머에 첨가하여 복합물 재료를 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  93. 제 91항에 있어서, 반응이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법:
    상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계;
    상기 초기폴리머를 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계; 및
    상기 초기복합물을 반응시켜 폴리우레탄 복합물을 형성하는 단계.
  94. 제 93항에 있어서, 반응하는 상기 초기복합물은 상기 초기폴리머를 가교-결합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  95. 제 90항에 있어서, 생활성제, 유생분자, 및 소형 분자에서 선택된 물질을 상기 폴리머에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  96. 제 95항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 및 화학유인물질로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  97. 제 90항에 있어서, 반응은 사슬 연장제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  98. 제 90항에 있어서, 반응은 1분 내지 4시간의 시간 기간동안 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  99. 제 90항에 있어서, 반응은 상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 촉매에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  100. 제 98항에 있어서, 상기 촉매는 순한 염기, 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석, 및 트리에틸렌 디아민 1,4 디아조 (2,2,2) 바이시클로옥탄으로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 폴리우레탄 제조 방법.
  101. 폴리이소시아네이트를 유생분자와 반응시켜 비흡수성, 생물적합성 폴리우레탄 폴리머를 형성하는 단계를 포함하는 폴리우레탄 제조 방법, 여기서 상기 유생분자는 다당류를 포함함.
  102. 제 100항에 있어서, 보강재를 상기 폴리우레탄 폴리머에 첨가하여 복합물 재료를 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  103. 제 102항에 있어서, 상기 보강재는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드록시아파타이트, 탈무기질화된 골, 무기질화된 골, 및 상기의 조합 및 변형된 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  104. 제 102항에 있어서, 반응이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법:
    상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 반응시켜 초기폴리머를 형성하는 단계;
    상기 초기폴리머를 보강재와 혼합하여 초기복합물을 형성하는 단계; 및
    상기 초기복합물을 반응시켜 폴리우레탄 복합물을 형성하는 단계.
  105. 제 104항에 있어서, 반응하는 상기 초기복합물은 상기 초기폴리머를 가교-결합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  106. 제 100항에 있어서, 생활성제, 유생분자, 및 소형 분자에서 선택된 물질을 상기 폴리머에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  107. 제 100항에 있어서, 상기 물질은 렉틴, 성장 인자, 면역억제제, 및 화학유인물질로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  108. 제 100항에 있어서, 반응은 사슬 연장제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  109. 제 100항에 있어서, 반응은 1분 내지 4시간의 시간 기간동안 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  110. 제 100항에 있어서, 반응은 상기 폴리이소시아네이트와 유생분자를 촉배에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
  111. 제 109항에 있어서, 상기 촉매는 순한 염기, 강염기, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 주석, 및 트리에틸렌 디아민 1,4 디아조 (2,2,2) 바이시클로옥탄으로 구성되는 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 제조 방법.
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