KR20050091720A

KR20050091720A - 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20050091720A
Application number: KR1020057010817A
Authority: KR
Inventors: 히사요시 후지와라; 겐조우 다케무라
Original assignee: 히사요시 후지와라
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2005-09-15
Also published as: CA2509618A1; CN1738638A; WO2004054604A1; US20060051318A1; JPWO2004054604A1; EP1579867A4; AU2003289031A1; EP1579867A1

Abstract

본 발명의 목적은, 심근증의 악화에 의한 허혈성 심부전을 치료하기 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다. 콜로니-자극 인자를 장기 투여함으로써, 진행성의 심근선유화, 좌실 리모델링 및 심부전이 개선된다.

Description

비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITION FOR TREATING ISCHEMIC CARDIAC FAILURE}

본 발명은 콜로니 자극 인자를 활성 성분으로 포함하는 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 콜로니 자극 인자를 투여하는 것을 포함하는 비허혈성 심부전의 치료방법에 관한 것이다.

심부전은, 심기능이 저하됨으로써 전신의 조직 대사에 필요한 혈액량을 구출할 수 없는 상태, 또는, 그것이 심실충만압의 상승에 의해서만 가능한 상태이다 [Shin Rinsho Naikagaku (New Clinical Internal Medicine), Igaku-shoin Ltd., Japan]. 허혈성 심부전은 대사에 필요한 혈액을 받을 수 없어 산소부족에 빠지는 것에서 기인하는 심부전이고, 비허혈성 심부전은 허혈성 심부전 이외의 심부전이다. 비허혈성 심부전에는 심근증의 악화에 의한 것 등이 있고, 심근증의 예로는, 특발성 심근증, 2차성 심근증 등을 들 수 있다.

인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 는 과립구계 조혈 전구 세포의 분화 증식 인자로서 발견된 조혈인자로서, 생체 내에서는 호중구의 조혈을 촉진시키는 점에서, 골수이식이나 암 화학요법 후의 호중구 감소증 치료제로서 임상응용되고 있다. 또한, 상기 작용 이외에도 인간 G-CSF 는 조혈 줄기세포에 작용하여 그 증식분화를 자극하는 작용이 있다. 또한, 본 발명자 등은 최근, G-CSF 가 골수 중의 조혈 줄기세포를 말초혈 중에 동원하여, 심근경색소로의 이동, 심근세포로의 분화를 촉진시킴으로써, 심근경색후의 좌실 리모델링 및 심부전을 경감시키는 것을 보고하고 있다 (Minatoguchi, S. 등, Circulation, 2004 (in press)).

그러나, 확장형 심근증 등의 심근증에 의한 비허혈성 심부전에 대하여, G-CSF 또한 유효한지 여부는 명확하지 않았다.

도 1 은 심실을 가로로 둥글게 자른 절편을 Masson's trichrome 염색한 표본의 현미경 사진이다. (A) 는 대조군, (B) 는 G-CSF 군을 나타낸다. 청색으로 염색된 영역 (화살표) 이 선유화 영역이다.

도 2 는 공초점 레이저 현미경으로 관찰한 골수세포유래 심근세포의 현미경 사진이다. (A) 는 DiI 표지한 골수세포를 나타내고 (적색, 가는 화살표), (B) 는 핵염색 (청색, 굵은 화살표), (C) 는 α-사코머 액틴 염색된 심근세포 (녹색) 를 나타낸다. (D) 는 (A)∼(C) 를 함께 나타낸 것이다. 스케일 바는 20㎛ 이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명은 콜로니 자극 인자를 활성 성분으로 포함하는 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 비허혈성 심부전에는, 예를 들어 심근증의 악화에 의한 것이 있고, 심근증의 예로서는, 확장형 심근증, 비대형 심근증 및 구속형 심근증과 같은 특발성 심근증 및 심근염 및 유육종 (sarcoidosis) 과 같은 2차성 심근증 등을 들 수 있다. 본 발명은 예를 들어 확장형 심근증에 사용할 수 있다.

콜로니 자극 인자에는, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 단구 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 단구 콜로니 자극 인자 (M-CSF) 등이 있다. 본 발명에 있어서는, 예를 들어 G-CSF 를 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 활성 성분으로서 G-CSF 를 사용하는 경우에는, 어떠한 G-CSF 라도 사용할 수 있는데, 고도로 정제된 G-CSF 가 바람직하다. 구체적으로는, 포유동물 G-CSF, 특히 인간 G-CSF 또는 이것들과 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 갖는 것을 들 수 있다. 여기에 사용되는 G-CSF 의 유래는 특별히 한정되지 않고, 천연 유래의 G-CSF, 유전자 재조합법에 의해 얻어진 G-CSF 등을 사용할 수 있다. 유전자 재조합법에 의해 얻어지는 G-CSF 는, 천연 유래의 G-CSF 와 아미노산 서열이 동일한 것 (예를 들어, 일본 특허공보 평2-5395호, 일본 공개특허공보 소62-236488호 등), 또는 그 아미노산 서열 중의 하나 이상의 아미노산 잔기를 결실, 치환 및/또는 부가한 것으로, 천연 유래의 G-CSF 와 동일한 생물학적 활성을 유지하는 것 등이어도 된다. 예를 들어, 부위 특이적 변이 유발법 (Gotoh, T. 등, (1995) Gene 152, 271-275; Zoller, M.J. And Smith, M.(1983) Methods Enzymol. 100, 468-500; Kramer, W. 등, (1984) Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456; Kramer. W. and Fritz H.J. (1987) Methods Enzymol. 154, 350-367; Kunkel, T.A. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 488-492; Kunkel (1988) Methods Enzymo1. 85, 2763-2766) 등을 사용하여, G-CSF 의 아미노산 서열에 적절하게 변이를 도입함으로써, G-CSF 와 기능적으로 동등한 폴리펩티드를 제조할 수 있다. 또한, 아미노산의 변이는 자연계에서도 생길 수 있다. 어느 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 부가 및/또는 다른 아미노산에 의한 치환에 의한 또다른 아미노산 서열로부터 수식된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 본래의 폴리펩티드로서의 동일한 생물학적 활성을 유지하는 것은 이미 알려져 있다 (Mark, D.F. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1984) 81, 5662-5666; Zoller, M.L. & Smith, M. Nucleic Acids Research (1982) 10, 6487-6500; Wang, A. 등, Science (1984) 224, 1431-1433; Dalbadie-McFarland, G. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1982) 79, 6409-6413).

따라서, G-CSF 의 아미노산 서열에 있어서 하나 이상의 아미노산 변이를 포함하는 아미노산 서열을 갖고, G-CSF 와 기능적으로 동등한 폴리펩티드 또한 본 발명의 의약 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 폴리펩티드에 있어서의 아미노산의 변이수는, 통상, 30 아미노산 이하이고, 바람직하게는 15 아미노산 이하이고, 더욱 바람직하게는 5 아미노산 이하 (예를 들어, 3 아미노산 이하) 이다.

치환 변이체에 있어서, 아미노산 치환은 바람직하게는 아미노산 측쇄의 성질이 보존되는 방식으로 일어난다. 상기 아미노산 치환에 유용한 아미노산의 예로는 소수성 아미노산 (A, I, L, M, F, P, W, Y, V), 친수성 아미노산 (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, T), 지방족 측쇄를 갖는 아미노산 (G, A, V, L, I, P), 수산기 함유 측쇄를 갖는 아미노산 (S, T, Y), 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산 (C, M), 카르복시산 또는 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산 (D, N, E, Q), 염기 함유 측쇄를 갖는 아미노산 (R, K, H) 및 방향족 함유 측쇄를 갖는 아미노산 (H, F, Y, W) 를 들 수 있다 (괄호 내는 모두 아미노산의 1 문자 표기를 나타낸다).

G-CSF 의 아미노산 서열에 복수개의 아미노산 잔기의 부가를 포함하는 폴리펩티드에는, G-CSF 를 함유하는 융합 폴리펩티드가 포함된다. 융합 폴리펩티드는, G-CSF 와 다른 폴리펩티드가 융합된 것으로, 이러한 폴리펩티드 또한 본 발명에 사용할 수 있다. 융합 폴리펩티드를 제조하기 위해서는, 예를 들어, G-CSF 를 인코딩하는 DNA 와 상이한 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 를 프레임이 일치하도록 연결하여 이것을 바람직한 발현 벡터에 도입하여, 바람직한 숙주 내에서 발현시키면 된다. G-CSF 와의 융합되는 다른 폴리펩티드로서는, 생성 융합 폴리펩티드가 G-CSF 와 동일한 생물학적 활성을 유지하는 한 특별히 한정되지 않는다.

G-CSF 의 아미노산 서열을 변화시킨 G-CSF 유도체에 관해서는 이미 수많은 보고가 있으므로, 이들 공지된 G-CSF 유도체를 사용하는 것도 가능하다 (예를 들어, USP 5,581,476호, USP 5,214,132호, USP 5,362.853호, USP 4,904,584호 등).

또한, 화학적으로 개질된 G-CSF 를 사용하는 것도 가능하다. 화학적으로 개질된 G-CSF 의 예로는 예를 들어, 당쇄의 구조변환, 부가 및/또는 결실조작을 한 G-CSF, 폴리에틸렌 글리콜 등의 화합물과 공액시킨 G-CSF 등을 들 수 있다 (예를 들어, USP 5,824,778호, USP 5,824,784호, WO96/11953호, W095/21629호, W094/20069호, USP 5,218,092호, 일본 공개특허공보 평4-164098호 등).

본 발명에 있어서의 G-CSF 는, 어떠한 방법으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 인간 종양 세포주를 배양하거나, 또는 유전자 공학적 수법에 의해 대장균 ; 효모 세포 ; 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO 세포), C127 세포, COS 세포, 골수종 세포 또는 BHK 세포 등의 포유류 세포 ; 곤충세포 등에서 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 그렇게 제조된 G-CSF 는 여러 가지 방법으로 추출, 단리 및 정제될 수 있다 (예를 들어, 일본 특허공보 평1-44200호, 일본 특허공보 평2-5395호, 일본 공개특허공보 소62-129298호, 일본 공개특허공보 소62-132899호, 일본 공개특허공보 소62-236488호, 일본 공개특허공보 소64-85098호).

본 발명의 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물에는, 그 투여방법이나 투여량 형태에 따라 필요에 의해, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 황함유 환원제, 산화방지제 등을 적절히 첨가할 수 있다.

현탁제의 예로는, 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가간트 분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 등을 들 수 있다.

용액보조제로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 매그로골 및 피마자유 지방산의 에틸에스테르 등을 들 수 있다.

안정화제로는 덱스트란 40, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨 등을 들 수 있다.

등장화제로는 예를 들어, D-만니톨 및 소르비톨 등을 들 수 있다.

보존제로는 예를 들어, 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸 등을 들 수 있다.

흡착방지제로는 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 레시틴, 덱스트란, 에틸렌옥시드-프로필렌옥시드 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

황함유 환원제로는 예를 들어, N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산 및 그 염, 티오황산나트륨, 글루타티온, 탄소원자수 1∼7 의 티오알칸산 등의 술프히드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다.

산화방지제로는 예를 들어, 에리소르빈산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, α-토코페롤, 아세트산토코페롤, L-아스코르브산 및 그 염, L-아스코르브산 팔미테이트, L-아스코르브산 스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 갈릭산트리아밀 및 갈릭산프로필뿐만 아니라, 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염 (EDTA), 피롤린산나트륨 및 메타인산나트륨 등의 킬레이트제를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨 및 탄산수소나트륨 등의 무기염 ; 시트르산나트륨, 시트르산칼륨 및 아세트산나트륨 등의 유기염 등의 통상 사용되는 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물은, 주사제 (예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 또는 복강내 주사) 의 투여량 형태로서, 또는 경피, 경점막 또는 경비 등의 투여에 알맞은 투여량 형태, 또는 경구투여에 알맞은 투여량 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 액제, 현탁제) 로 투여할 수 있는데, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 의약 조성물의 투여성, 투여회수는 치료되는 질환 환자의 증후를 고려하여 당업자가 적절히 결정할 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, G-CSF 의 1회의 투여량은 통상 성인 1인 당 0.1∼100㎍/㎏, 바람직하게는 1∼10㎍/㎏ 이며, 투여회수는 통상 1주일에 1∼7일간, 1일 1회∼3회이다.

콜로니 자극 인자를 활성 성분으로 포함하는 본 발명의 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물은 비허혈성 심부전의 치료 및/또는 예방에 유효하다.

또한, 본 발명의 키트는, 콜로니 자극 인자, 하나 이상의 약학적으로 허용가능하고 적절한 담체뿐만 아니라, 사용설명서 등을 포함한다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되지는 않는다.

발명의 개시

본 발명은 심근증의 악화에 의한 비허혈성 심부전의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 심근증 동물 모델에 있어서의 진행성의 심근선유화, 좌실 리모델링 및 심부전이 G-CSF 의 장기 투여에 의해 개선되는 것을 발견하였다. 상기 발견은 본 발명의 완성을 이끌었다.

즉, 본 발명은 콜로니 자극 인자를 활성 성분으로 포함하는 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 비허혈성 심부전 치료에 유효한 양의 콜로니 자극 인자를, 그것을 필요로 하는 환자에게 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함하는, 비허혈성 심부전의 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 콜로니 자극 인자의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 비허혈성 심부전의 치료에 유효한 양의 콜로니 자극 인자및 사용설명서를 포함하는, 비허혈성 심부전 치료용 키트를 제공한다.

심근증 동물 모델을 사용하여, G-CSF 투여가 심근증에 의한 심부전의 진행을 예방하는지 여부를 검토하였다.

(1) 실험방법

심부전 동물 모델 :

UM-X7.1 심근증 햄스터는 δ-사코글리칸 유전자 결손 동물로서 (Sakamoto A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:13873-13878), 생후 4주부터 심근세포의 탈락이 시작된다 (Jasmin G. 등, Muscle Nerve 1982, 5: 20-25). 그 후, 진행성으로 다발성의 탈락소가 형성되어 선유화가 현저해져, 심확대 및/또는 심수축력의 저하를 초래하여 심부전사에 이른다. 자연경과에서는 생후 30주에서의 생존율은 약 50% 이다.

G-CSF 투여방법 :

실험 1 : 생후 15 주된 수컷 UM-X7.1 심근증 햄스터 16 마리에, 10㎍/㎏/day 로 G-CSF 를 연속 5일간 피하 주사하고, 2일간 투약을 하지 않는 투여 패턴을 생후 30주까지 15 주간 계속하였다. 대조군으로서 동일 연령의 수컷 UM-X7.1 햄스터 15 마리에 증류수를 동일하게 피하 주사하였다. 양 군에서 생존율을 비교하여, 생후 30 주 때에 혈행 동태, 조직학적 및 생화학적 평가를 실시하였다.

실험 2 : G-CSF 또는 증류수 (각 군, n=6) 를 상기 투여 패턴으로 2주간투여한 후, Evans blue 색소를 복강 내에 주사하여, 동일 색소가 심근세포로 들어가는 것을 조사하였다.

실험 3 : 추가로 심근으로의 골수세포의 동원 및 그 심근세포로의 분화의 유무를 알아보기 위해 이하의 실험을 하였다. 생후 15주된 수컷 UM-X7.1 햄스터의 대퇴골로부터 골수세포를 채취하고, 이것을 DiI 색소로 표지한 후, 골수강에 재이식하였다. G-CSF 또는 증류수 (각 군, n=6) 를 상기 투여 패턴으로 투여한 후, 2주일 후에 심근을 조직학적으로 검토하였다.

혈행 동태 평가 :

초음파 진단장치 SSD-2000 (Aloka) 을 사용하여 심초음파로 평가하였다.

조직학적평가 :

실험 1 에 있어서, 10% 포르말린-고정 및 파라핀-포매된 심실을 가로로 둥글게 자른 절편 (4㎛) 을 Masson's trichrome 염색하여 심근의 선유화 영역을 동정하고, 이미지 애널라이저 Luzex-F (NIRECO사 제조) 로 정량해석하였다. 또한, 심장의 일부를 전자현미경으로 고정하여, 전자현미경으로 관찰하였다.

실험 2 및 실험 3 의 심장은 동결표본을 제작하였다.

생화학적 평가 :

젤라틴자이모 전기영동법으로 심근조직의 매트릭스메탈로프로테아제 (Matrix metalloprotease, MMP) 의 활성을 조사하였다.

공초점 레이저 현미경 :

DiI 표지 골수세포의 재이식을 받은 동물의 심근 동결 절편 (6㎛) 에, α-사코머 액틴으로 형광 면역 염색하여, 공초점 레이저 현미경 (Zweiss) 으로 관찰하였다.

면역 조직 과학 :

심근조직의 4㎛ 파라핀 절편 상에서, ABC 키트 (Vector) 를 사용하여 항δ-사코글리칸 항체로 면역염색하였다.

통계 :

수치는 평균±표준오차로 표시하였다. 두 군간 수치의 비교는 Student's t-test 로 행하고, 생존율 비교는 Kaplan-Meier법으로 행하였다. p〈0.05 를 통계학적 유의로 하였다.

(2) 결과

생존율 :

생후 30 주에 있어서의 G-CSF 투여군의 생존율은 100%, 대조군에서는 53% 로서, G-CSF 투여는 유의하게 생존율을 개선시켰다 (p〈0.0001).

혈행 동태 및 좌실 리모델링 :

심초음파 평가에 의해, G-CSF 투여군에 있어서 좌실 구출률 (ejection fraction, EF) 및 좌실 내경 단축률 (% fraction shortening, %FS) 의 유의한 개선이 관찰되고, 좌실 수축능의 개선이 관찰되었다. 또한, 좌실 확장 말기 직경 (LVEDD) 및 좌실 수축 말기 직경 (LVESD) 모두, 대조군에 비하여 G-CSF 투여군에서 유의하게 축소되어 있고, 좌실 리모델링의 예방이 관찰되었다 (표 1).

부검시의 장기 중량 측정에 의해, 양 군에서 체중의 차는 없었지만, 심장/체중비 및 폐/체중비는 G-CSF 투여군에 있어서 유의하게 작았다 (표 1).

혈행 동태 및 좌실 리모델링의 파라미터의 비교
	대조군	G-CSF군	p 값
EF (%)	29.4±10.6	42.6±9.2	〈0.0001
%FS (%)	12.0±4.8	18.2±4.7	0.0001
LVEDD (㎜)	7.7±1.1	6.8±0.8	0.0038
LVESD (㎜)	6.8±1.2	5.6±0.8	0.0001
체중 (g)	130±16	132±11
심/체중비	0.41±0.04	0.36±0.05	0.0134
폐/체중비	0.82±0.35	0.56±0.10	0.0106

좌실선유화 :

좌실에서의 선유화 면적률은, 대조군 (20.2±6.5%) 에 비하여 G-CSF 투여군 (8.6±4.0%) 에 있어서 유의하게 축소되었다 (p〈0.0001) (도 1).

젤라틴자이모 전기영동법에 의해, 대조군에 비하여 G-CSF 군의 심근조직에 있어서 MMP-2 및 MMP-9 활성의 상승이 관찰되었다 (데이터는 나타내지 않음).

심근세포의 초미세 형태 :

생후 30주된 햄스터의 대조군에서는, 심장에 변성된 미토콘드리아를 함유하는 자기 빈식성 공포 변성 (autophagic degeneration) 을 갖는 심근세포가 다수 관찰되었는데, G-CSF 군에서는 그 빈도가 감소되었다.

심근세포의 세포막 투과성 (취약성) :

실험 2 에 있어서, 대조군에서는 Evans blue 를 넣은, 즉 세포막의 투과성이 증가된 심근세포가 많이 관찰되었지만 (0.75±0.11%), G-CSF 군에서는 그 빈도가 유의하게 감소되었다 (0.071±0.004%).

골수세포의 심근세포로의 분화 :

공초점 레이저 현미경 하, G-CSF 군의 심근조직에 있어서 DiI 양성 및 α-사코머 액틴 양성세포, 즉, 골수세포 유래의 심근세포가 관찰되었다 (도 2).

δ-사코글리칸 :

심근조직에 있어서의 δ-사코글리칸의 발현은 양 군 모두 관찰되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).

(3) 고찰

상기한 바와 같이, 심근증 동물 모델에 G-CSF 를 장기 투여함으로써, 진행성의 심근선유화, 좌실 리모델링 및 심부전이 개선되었다. 이러한 G-CSF 의 유효성의 기전으로서, 적어도 하기의 4 가지 이상의 가능성을 생각할 수 있다.

1) 골수세포의 심근조직으로의 동원·심근세포로의 분화에 의한 심근 재생 작용

2) 심근 세포 탈락 억제 작용

3) 심근의 선유화 억제 작용

4) 항사이토카인 작용

1) G-CSF 에 의한 심근 재생의 가능성은, 공초점 레이저 현미경 하에, Di I 색소 표지된 골수세포 유래의 세포에 있어서 α-사코머 액틴 양성의 세포 (즉, 심근세포) 가 G-CSF 군의 심근조직에서 관찰된 점에서 분명하다,

2) 초미 형태 관찰 및 Evans blue 염색으로부터, G - CSF 는 심근세포에 대하여 항 자기 빈식성 골초 변성/사멸 작용을 갖고 있을 가능성이 시사되었다. 심근세포 탈락 억제 작용 (즉, 심근세포 보호 작용) 은 좌실 선유화 면적률의 축소에서 분명한 바와 같이 G-CSF 군에서 심근세포 탈락소가 작은 점에서 충분히 추측될 수 있다.

3) G-CSF 에 의한 항선유화 작용은 도 1 로부터 명확하다. 또한 G-CSF 군의 심근에 있어서의 MMP 의 활성이 상승되어 있었던 점에서, G-CSF 는 MMP 활성의 상승을 통해 콜라겐 선유의 분해를 촉진시켜, 항선유화 작용을 나타내는 가능성을 생각할 수 있다.

4) 심부전에 있어서는 종양 괴사 인자 α (TNF-α) 나 인터류킨 6 (IL-6) 등의 사이토카인의 혈중 농도가 상승되는 것으로 알려져 있는데, 특히 TNF-α는 심기능 억제작용을 갖는 것이 분명하다 (Meldrum DR., Am. J. Physiol. 1998, 274:R577-R595). G-CSF 는 이들 사이토카인을 억제하여, 심기능을 개선시키고 있을 가능성이 추찰된다.

따라서, G-CSF 가 인간의 확장형 심근증에 유효한 것을 나타낸다.

콜로니 자극 인자를 장기 투여함으로써, 심근증의 악화에 의한 비허혈성 심부전을 치료할 수 있다.

Claims

콜로니-자극 인자를 활성 성분으로 포함하는 비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 비허혈성 심부전이 심근증의 악화에 의한 것인 의약 조성물.
제 2 항에 있어서, 심근증이 특발성 심근증인 의약 조성물.
제 3 항에 있어서, 특발성 심근증이 확장형 심근증인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로니-자극 인자가 과립구 콜로니-자극 인자인 의약 조성물.
비허혈성 심부전의 치료에 유효한 양의 콜로니-자극 인자를, 그것을 필요로 하는 환자에게 활성 성분으로 투여하는 것을 포함하는, 비허혈성 심부전의 치료방법.
비허혈성 심부전 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 콜로니-자극 인자의 용도.
비허혈성 심부전의 치료에 유효한 양의 콜로니-자극 인자 및 사용설명서를 포함하는, 비허혈성 심부전 치료용 키트.