KR20050088656A - 항암 활성을 갖는 퓨란퀴논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 퓨란퀴논 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 퓨란퀴논 유도체는 암세포의 성장인자수용체 티로신키나아제(growth factor receptor tyrosine kinases, RTKs)와 토포아이소머라제-I(topoisomerase-I)에 대한 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
R1은 C1-C4 알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 2-, 3- 또는 4-피리디닐기; C1-C4 알킬아미노기; 디(C1-C4 알킬)아미노기; 피롤리딘기; 피페리딘기; 몰폴린기; 또는 기를 나타내며, 여기에서 R2는 수소; C1-C4 알킬; 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 페닐환에 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질기이다.

Description

항암 활성을 갖는 퓨란퀴논 유도체{FURANQUINON DERIVATIVES WITH AN ANTI-CANCER ACTIVITY}
본 발명은 암세포의 성장인자수용체 티로신키나아제(growth factor receptor tyrosine kinases, RTKs) 및 토포아이소머라제-I(topoisomerase-I, 이하 "Topo-I"이라 약칭함)에 대한 억제작용을 갖는 퓨란퀴논 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
성장인자(growth factor)와 그 수용체(growth factor receptor)간의 상호작용은 정상세포의 성장 및 분화에 필수적이다. 이러한 세포내 신호전달은 RTKs가 ATP로부터 하나의 인산기(phosphate group)를 수용체의 티로신기로 전달하는 수용체의 인산화과정으로 유발되는데, RTKs 및 수용체가 돌연변이(mutation) 또는 과발현(overexpression)되어 수용체의 조절기능이 저하되면, 세포내 신호전달에 이상이 생겨 비정상적인 세포성장을 일으키고, 궁극적으로 암이라고 일컬어지는 무한 세포 성장에 이르게 된다. 예를 들면, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 및 표피성장인자(epidermal growth factor, EGF)의 경우, 성장인자와 각 수용체간의 상호작용으로 인한 세포내 신호전달(cell signaling)이 세포분열을 유도하게 되는데, 이때, RTKs 또는 수용체의 조절기능이상은 유방암(breast cancer) 및 다른 장기(organ)에 일어나는 암과 관련되어 있다. 따라서, 세포내 신호전달의 이상 억제 및 종양유전자(oncogene) 활성 제거를 제공하는 RTKs 저해제가 암과 관련된 질병군의 치료에 중요한 치료법으로 부각되고 있다. 일례로, 2001년 노바티스(Novartis)사가 개발한 글리벡(Gleevec)의 성공 사례는 세포 내 신호전달 체계 (Signal Transduction system)의 제어를 통한 항암제 개념을 실체적으로 입증하였고, 아스트라제네카(AstraZeneca)사의 이레사(Iressa, Gefitinib, ZD1839)는 EGFR의 저해제로서 현재 비소세포폐암, 유방암, 전립선암, 난소암 등에 대하여 임상 3상 실험이 진행되고 있고 일본에서는 2002년에 승인을 받아서 치료제로 사용되고 있으며, 수젠(Sugen)사의 SU5416은 RTKs중에 혈관내피세포에만 존재하는 VEGRFR과 염기성 섬유아세포 성장인자 수용체(bFGFR)를 선택적으로 억제하여, 암세포의 신생혈관을 막는 것으로 밝혀졌다. 이외에도 다수의 EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR등의 RTK에 대한 저해제가 항암제로서 임상실험 중에 있다.
이중의 긴 나선구조로 되어 있는 DNA가 복제되기 위해서는 부분적으로 이중 나선 구조가 풀려야 하는데, Topo-I 및 Topo-Ⅱ는 DNA의 당-인산(sugar-phosphate)결합을 절단하여 나선을 풀어주고, 이로 인해 DNA가 해석되고 복제되면 다시 그 절단부분을 봉합하는 역할을 한다. 따라서 토포아이소머라제에 대한 억제제는, 암세포 내의 DNA 무한복제를 차단하고 암세포에 대한 세포독성을 제공함으로써, 중요한 항암치료제로 활용될 수 있다. 기존의 Topo-Ⅱ 억제제로는 아크리딘(acridine), 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 에피포도필로톡신(epipodophylotoxin)이 알려져 있고, Topo-I 억제제로는 캄토테신(camptothecin)이 알려져 있으나, 이들은 다약제내성(multidrug resistance)이나 P-당단백질(P-glycoprotein)의 발현에 의한 약제내성(drug resistance)으로 인해 그 효능을 제대로 발휘하지 못하는 문제가 있다.
임질, 단독 및 타박상 등의 치료목적으로 사용되는 참오동나무의 성분인 퓨란퀴논계 화합물은 새로운 유도체인 메틸 5-하이드록시-디나프토[1,2-2',3']퓨란-7,12-디온-6-카르복산이 분리되어 구조가 결정된 바 있으며(우영아 등, 약학회지, 38(5), 516, 1994; 장성기 등, 약학회지, 35(6), 483, 1991), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논과 페놀 유도체를 축합반응하여 퓨란퀴논계 화합물을 합성한 예가 알려져 있다 (C. C. Cheng 등, J. Med. Chem., 36, 4108, 1993; L. Weinberger 등, J. Heterocyclic Chem., 6, 761, 1969). 상기의 복환구조로 이루어진 퓨란퀴논계 화합물이나 헤테로고리 화합물들은 생리활성을 가지며, 특히 평면구조의 화합물들은 매우 뛰어난 항암 활성을 갖는다. 이와 비슷한 구조를 갖는 기존의 항암제로는 스트렙토니그린(streptonigrin), 캄토테신(camptothecin) 및 엘립티신(ellipticine) 등이 알려져 있으나, 충분한 항암활성이 부족하거나 정상세포에 대한 독성이 심각하여 많은 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 퓨란퀴논계 화합물들이 RTKs에 대한 억제작용을 나타낼 뿐만 아니라 기존의 토포아이소머라제 억제 항암제들과 비교하여 동등하거나 높은 항암활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항암효과가 뛰어난 새로운 퓨란퀴논계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퓨란퀴논계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
R1은 C1-C4 알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 2-, 3- 또는 4-피리디닐기; C1-C4 알킬아미노기; 디(C1-C4 알킬)아미노기; 피롤리딘기; 피페리딘기; 몰폴린기; 또는 기를 나타내며, 여기에서 R2는 수소; C1-C4 알킬; 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 페닐환에 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질기이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체중 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
7,12-디옥소-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(4-메톡시-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
7,12-디옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-{3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(4-tert-부톡시카보닐-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
5-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
7,12-디옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
7,12-디옥소-5-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-에톡시}-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르, 및
7,12-디옥소-5-(피리딘-4-일-메톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르.
본 발명에 따른 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체는 당 분야에 잘 알려진 방법에 따라 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물은 표피성장인자 수용체(EGFR) 및 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)의 RTKs 및 Topo-I의 활성을 억제하고, 결장암 세포주인 HT-29, 전립선암 세포주인 PC-3 및 유방암 세포주인 MCF-7 등의 암세포주들에 대한 세포독성을 나타내므로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 결장암, 전립선암 및 유방암을 포함하는 다양한 암의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제 및 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신) 및 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼륨염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 10 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구적 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예: 5-디하이드록시-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
(단계 1) 1,4-디하이드록시-2-나프토산 메틸 에스테르의 제조
반응용기에 물 8 ㎖에 녹인 수산화칼륨(5 g, 89 mmol)과 에탄올 10 ㎖을 넣고, 수조를 이용하여 60-70℃로 가열하였다. 적가 깔때기(dropping funnel)에 디아잘드(Diazald, 5.0 g, 23 mmol)를 디에틸에테르 45 ㎖에 녹여 넣은 후 상기용액에천천히 적가하였으며, 적가하면서 분출되어 나오는 디아조메탄(diazomethane)을 포집하였다. 1,4-디하이드록시-2-나프토산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid, 2.04 g, 10 mmol)을 디에틸에테르 25 ㎖에 녹여 250 ㎖ 반응용기에 넣은 후, 상기의 방법대로 준비된 디아조메탄을 가하여 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류하고 생성고체를 에틸 아세테이트로 재결정하였다.
수율: 1.52 g(70%), 녹는점: 192-193.5℃.
(단계 2) 5-디하이드록시-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 단계 1에서 제조한 화합물(1.5 g, 6.9 mmol, 1.5 eq), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 1.04 g, 4.6 mmol), 피리딘(pyridine, 50 ㎖) 및 탄산칼륨(K2CO3, 7 g, 51 mmol)을 넣고 상온에서 30분간 교반하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 식힌 후, 차가운 염산에 반응물을 넣어 피리딘을 제거하였다. 생성된 고체를 감압여과하여 물로 충분히 씻은 후, 다시 헥산(hexane)으로 씻었다. 클로로포름(chloroform)으로 재결정하여 주황색의 고체를 얻었다.
수율: 1.11 g(64%), 녹는점: 248-250℃,
분자량: 372.33.
실시예 1: 7,12-디옥소-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 제조예에서 제조한 화합물(200 mg, 0.54 mmol), DMF 50 ㎖, 탄산칼륨(2.0 g, 14.5 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤질브로마이드 (4-trifluoromethylbenzylbromide, 385 mg, 1.6 mmol, 3 eq)를 넣고, 8시간동안 교반 후 반응을 완료하였다. 반응용기에 물 150 ㎖을 붓고 생성고체를 감압여과하여 물로 충분히 씻은 후 공기 중에서 건조하였다.
수율: 285 mg(0.54 mmol, 100%),
분자량: 530.45,
1H NMR: 8.55(d, 1H, J=7.9), 8.29-8.23(m, 2H), 8.20(d, 1H, J=8.7), 7.81-7.71(m, 8H), 5.32(s, 2H), 4.11(s, 3H).
실시예 2: 5-(4-메톡시-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 제조예에서 제조한 화합물(50 mg, 0.13 mmol), DMF 15 ㎖, 탄산칼륨(0.5 g, 3.6 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(4-methoxybenzyl chloride, 577 mg, 3.7 mmol)를 넣고 1시간 30분 후 반응을 완료하였다. 반응용기에 물 60 ㎖을 붓고 생성고체를 감압여과하여 물로 충분히 씻은 후 공기 중에서 건조하였다.
수율: 37.4 mg(0.076 mmol, 58.4%),
분자량: 492.48,
1H NMR: 8.55(d, 1H, J=7.8), 8.30-8.23(m, 3H), 7.82-7.69(m, 4H), 7.50(d, 2H, J=8.6), 6.98(d, 2H, J=8.6), 5.19(s, 2H), 4.16(s, 3H), 3.86(s, 3H).
실시예 3: 5-(2-디에틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 제조예에서 제조한 화합물(200 mg, 0.54 mmol), DMF 50 ㎖, 탄산칼륨(2.0 g, 14.5 mmol) 및 2-(디에틸아미노)에틸클로라이드 하이드로클로라이드(2-(diethylamino)ethylchloride hydrochloride, 275 mg, 1.6 mmol, 3 eq)를 넣고 24시간동안 교반 후 반응을 완료하였다. 반응용기에 물 150 ㎖을 붓고 생성고체를 감압여과하여 물로 충분히 씻은 후 공기 중에서 건조하였다.
수율: 213 mg (0.45 mmol, 84%),
분자량: 471.50,
1H NMR: 8.53(d, 1H, J=8.9), 8.43(d, 1H, J=8.8), 8.28-8.21(m, 2H), 7.79-7.75(m, 4H), 4.27(t, 2H, J=6.2), 4.19(s, 3H), 3.01(t, 2H, J=6.2), 2.69(q, 4H, J=7.1, 14.3), 1.12(t, 6H, J=7.1).
실시예 4: 7,12-디옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로- 디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 제조예에서 제조한 화합물(50 mg, 0.13 mmol), DMF 15 ㎖, 탄산칼륨(0.5 g, 3.6 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드(1-(2-chloroethyl)piperidine monohydrochloride, 74 mg, 0.4 mmol, 3 eq)를 넣고 5시간 후 반응을 완료하였다. 반응용기에 물 60 ㎖을 붓고 생성고체를 감압여과하여 물로 충분히 씻은 후 공기 중에서 건조하였다.
수율: 55 mg (0.114 mmol, 87.5%),
분자량: 483.51,
1H NMR: 8.54(d, 1H, J=7.2), 8.47(d, 1H, J=7.5), 8.30-8.23(m, 2H), 7.81-7.74(m, 4H), 4.34(t, 2H, J=5.7), 4.18(s,3H), 2.88(s, 2H), 2.58(s, 4H), 1.68-1.66(m, 6H).
실시예 5: 5-{3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(3-클로로페닐)-4-(클로로프로필)피페라진 모노하이드로클로라이드(1-(3-Chlorophenyl)-4-(3-Chloropropyl)piperazine monohydrochloride, 251 mg, 0.81 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 101 mg (0.17 mmol, 62%),
1H NMR: 8.55(d, 1H, J=7.5), 8.35(d, 1H, J=7.2), 8.28-8.23(m, 2H), 7.81-7.75(m, 4H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.83-6.80(m, 2H) 4.30(t, 2H, J=6.3), 4.20(s, 3H), 3.26(t, 4H, J=4.8), 2.77-2.68(m, 6H), 2.21-2.12(m, 2H).
실시예 6: 5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 2-(다이메틸아미노)에틸클로라이드 하이드로클로라이드(2-(dimethylamino)ethylchloride hydrochloride, 117 mg, 0.81 mmol)를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 52 mg (0.12 mmol, 44%),
1H NMR: 8.55(d, 1H, J=6.9), 8.37(d, 1H, J=7.5), 8.30-8.23(m, 2H), 7.81-7.74(m, 4H), 4.31(t, 2H, J=5.7), 4.18(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=5.7), 2.42(s, 6H).
실시예 7: 5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로- 디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 2-(디메틸아미노)프로필클로라이드 하이드로클로라이드(2-(dimethylamino)propylchloride hydrochloride, 128 mg, 0.81 mmol)를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 63 mg (0.14 mmol, 51%),
1H NMR: 8.54(d, 1H, J=8.9), 8.30-8.22(m, 3H), 7.80-7.73(m, 4H), 4.26(t, 2H, J=6.4), 4.19(s, 3H), 2.60(t, 2H, J=7.1), 2.32(s, 6H), 02.15-2.06(m, 2H).
실시예 8: 5-(4- tert -부톡시카보닐-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 4-클로로메틸-벤조산 tert-부틸에스테르(4- Chloromethyl-benzoic acid tert-butyl ester, 122 mg, 0.54 mmol )를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 59 mg (0.10 mmol, 39%),
1H NMR: 8.56(d, 1H, J=8.1), 8.29-8.24(m, 2H), 8.22(d, 1H, J=4.5), 8.08(d, 2H, J=8.1), 7.81-7.71(m, 4H), 7.62(d, 2H, J=8.1), 5.31(s, 2H), 4.12(s, 3H), 1.63(s, 9H).
실시예 9: 5-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 4-(2-클로로에틸)몰폴린 하이드로클로라이드(4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride, 100 mg, 0.54 mmol)를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 112 mg (0.23 mmol, 85%),
1H NMR: 8.54(d, 1H, J=8.0), 8.44(d, 1H, J=8.3), 8.29-8.22(m, 2H), 7.81-7.76(m, 4H), 4.34(t, 2H, J=5.4), 4.18(s, 3H), 3.81(t, 4H, J=4.5), 2.92(t, 2H, J=5.3), 2.65(t, 4H, J=4.5).
실시예 10: 7,12-디옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로- 디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride, 92 mg, 0.54 mmol)를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 82 mg (0.17 mmol, 65%),
1H NMR: 8.55(d, 1H, J=7.8), 8.38(d, 1H, J=7.2), 8.30-8.23(m, 2H), 7.81-7.73(m, 4H), 4.35(t, 2H, J=5.7), 4.18(s, 3H), 3.05(s, 2H), 2.70(s, 4H), 1.88(s, 4H).
실시예 11: 7,12-디옥소-5-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-에톡시}-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(80 mg, 0.21 mmol)과 1-(2-클로로에틸)-4-(4-트리플루오로메틸벤질)-피페라진(1-(2-chloroethyl)-4-(4-trifluoromethylbenzyl)-piperazine, 193 mg, 0.63 mmol)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 36 mg (0.056 mmol, 27%),
1H NMR: 8.52(d, 1H, J=7.8), 8.43(d, 1H, J=8.1), 8.26-8.21(m, 2H), 7.79-7.70(m, 4H), 7.59(d, 2H, J=8.1), 7.48(d,2H, J=8.1), 4.32(t, 2H, J=5.4), 4.17(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.93(t, 2H, J=5.4), 2.74-2.58(m, 8H).
MS (m/z, 상대적 강도): 642(M+, 18), 340(57), 257(100), 214(15), 159(43), 70(16).
실시예 12: 7,12-디옥소-5-(피리딘-4-일-메톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
제조예에서 제조한 화합물(80 mg, 0.21 mmol)과 4-피코일 클로라이드 하이드로클로라이드(4-picoyl chloride hydrochloride, 84 mg, 0.63 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
수율: 41 mg (0.088 mmol, 42%),
1H NMR: 8.71(dd, 2H, J=1.5, 4.5), 8.54(d, 1H, J=8.1), 8.27-8.21(m, 2H), 8.17(d, 1H, J=8.1), 7.80-7.70(m, 4H), 7.51-7.49(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.09(s, 3H).
MS (m/z, 상대적 강도): 463(M+, 96), 371(100), 343(85), 315(18), 256(15), 200(30), 92(16).
시험예 1: 수용체 티로신키나아제(RTKs)의 인산화활성 억제실험
표피성장인자 수용체인 EGFR 및 혈관내피성장인자 수용체인 VEGFR에 대한 RTKs의 인산화 활성도는 알파스크린(Alpha ScreenTM) P-Tyr-100 분석방법(팩커드 바이오 사이언스, Packard BioScience)을 이용하여 측정하였다. 알파스크린이란 증폭된 발광 근접 등질분석(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)을 의미하며, 발광 산소라디칼 채널(Luminescent Oxygen Radical Channel)을 이용하는 면역분석(Immunoassay)방법이다. 구체적인 실험과정은 다음과 같다.
(단계 1) RTKs와 억제제의 전반응
5 ng의 EGFR RTKs(Sigma, 미국) 또는 VEGFR RTKs(ProQuinase, 독일) 및 ATP 100 mM과 상기 실시예의 화합물 또는 비교물질로서 표준억제제인 티르포스틴 A51(Tyrphostin A51, Upstate Biotech사)을 0.01 내지 100 uM의 농도로 10% DMSO에 용해시켜 384웰 플레이트(384 well plate, Greiner Bio-One사)의 각 웰에 10 ㎕ 부피로 첨가하여 15분 동안 상온에서 반응시켰다.
(단계 2) RTKs와 기질의 인산화 반응
단계 1의 웰에 기질로서 비오티닐화된 폴리[글루타민:티로신](4:1)(biotinylated-poly[Glu:Tyr](4:1), 팩커드 바이오 사이언스) 5 ㎕를 최종농도가 5 nM이 되도록 첨가하여 1시간 동안 상온에서 효소 반응을 진행시켰다. 이때 효소반응 용액의 조성은 50 mM 트리스-염산(Tris-HCl, pH 7.5), 5 mM 염화마그네슘(MgCl2), 5 mM 염화망간(MnCl2), 2 mM DTT 및 0.01% 트윈-20(Tween-20)이었다.
(단계 3) 인산화정도 결정
단계 2의 웰에 각각의 최종농도가 20 mg/㎖인, 기질들과 결합하도록 스트렙타비딘(Streptavidin)이 피복된 증여체 비드(donor bead)와 인산화된 기질을 인지하여 반응할 수 있는 항체(P-Tyr-100)가 결합된 수용체 비드(acceptor bead)가 포함된 10 ㎕의 캡쳐 완충액(capture buffer)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 캡쳐 완충액의 조성(2.5배 농도)은 62.5 mM HEPES(pH 7.4), 250 mM NaCl, 100 mM EDTA 및 0.25% BSA 이었다. 이 과정은 진행중인 효소반응을 중지시키고 기질의 인산화 정도를 결정하기 위한 것으로, 기질의 인산화정도는 퓨전 마이크로플레이트(FusionTM microplate) 분석장치(퍼킨엘머, PerkinElmer)를 이용하여 알파스크린 신호를 측정함으로써 결정하였다.
그 결과는 도 1 및 도 2에 나타내었으며, 도 1은 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 화합물 및 티르포스틴 A51의 농도에 따른 EGFR RTKs 활성저해도를 측정한 결과이고, 도 2는 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 화합물 및 티르포스틴 A51의 농도에 따른 VEGFR RTKs 활성저해도를 측정한 결과이다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, EGFR 및 VEGFR의 RTKs가 실시예 4 및 10의 화합물에 의해 효과적으로 저해되었다(IC50 < 10 uM). 이는 EGFR 티로신키나아제의 표준 억제제로 알려진 비교물질 티르포스틴 A51과 동등한 정도였다. 실시예 3, 6 및 7의 화합물도 10 내지 31 uM의 IC50값을 보였다.
시험예 2: 토포아이소머라제-I 저해도 실험
Topo-I은 수퍼코일 DNA(supercoiled DNA, SC DNA, form I)에 틈(nick)을 도입하여, 열린고리형(open circular, OC) 또는 선형(linear) DNA를 만들었다가 이완된 DNA(relaxed DNA)를 생성한다. Topo-I의 저해제는 중간체인 OC 또는 선형 DNA와 Topo-I의 결합체를 안정화시켜 OC DNA를 증가시키는데 이는 아가로스 겔(agarose gel) 상에서 관찰되어진다. Topo-I의 활성 저해도 실험에는 토포젠(TopoGEN, 콜럼버스, 미국)의 토포아이소머라제-I 약제 분석키트(Topoiomerase I drug assay kit)가 사용되었다.
SC DNA(1 ㎕ 당 0.25 ug), 실시예에서 제조된 화합물(100 uM) 또는 비교물질인 캄토테신(camptothecin, 100 uM), 및 Topo-I(5 단위)을 분석완충액(assay buffer; 10 mM 트리스-염산(pH 7.9), 1 mM EDTA, 0.15 M 염화나트륨(NaCl), 0.1% BSA, 0.1 mM 스페르미딘(Spermidine) 및 5% 글리세롤)에 첨가하여 37℃에서 30분 동안 반응시키고, 20% SDS 2 ㎕를 가하여 반응을 중지한 후, DNA에 결합되어 있는 Topo-I을 제거하기 위하여 50 ug/㎖의 프로티나제 K(proteinase K)를 첨가하여 37℃에서 30분 동안 반응시켰다. 상기 반응액에 CIA(클로로포름(chloroform):아이소아밀알콜(isoamyl alcohol), 24:1)를 동량으로 넣고 원심분리한 후 상층액을 에티디움 브로마이드(ethidium bromide, EtBr)를 함유하지 않는 1% 아가로즈 겔에 로딩하여 TAE(Tris-Acetate-EDTA) 완충용액에서 전개하였다. 전기영동은 30V로 천천히 4 내지 5시간동안 하였고, 전개된 겔을 EtBr용액으로 30분간 염색하고, 다시 물로 30분간 탈색한 후 관찰하였다. SC DNA 및 이완된 DNA의 겔상 이동거리를 비교하여 Topo-I의 저해정도를 결정하였다.
그 결과, 도 3으로부터 알 수 있듯이, 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 화합물들(레인 7, 8, 10, 13 및 16)이 시험관내에서 Topo-I을 저해하였다.
또한, 실시예 10의 화합물을 0.16 내지 100 uM의 농도로 사용하여 상기와 동일한 실험을 실시한 결과, 도 4에서와 같이 실시예 10의 화합물이 100 및 20 uM 농도(레인 5 및 6)에서 Topo-I의 활성을 거의 완전히 저해함을 확인하였고, 4 uM(레인 7)에서도 현저히 저해함을 확인하였다. 이는 캄토테신(레인 4)의 효과보다 강력한 것이었다.
시험예 3: 암세포주들에 대한 세포독성 실험
암세포주들에 대한 세포독성은 MTT 분석(MTT assay)으로 결정하였고, 사용한 세포주는 결장암 세포주인 HT-29(서울대 세포주은행, KCLB 30038), 전립선암 세포주인 PC-3(서울대 세포주은행, KCLB 21435) 및 유방암 세포주인 MCF-7(서울대 세포주은행, KCLB 30022) 등이었다. 세포를 96-웰 플레이트(96-well plate)에 웰당 2 x 104개 세포/200 ㎕ 배지 씩 분주하고, 세포독성을 측정하고자 하는 비교물질인 독소루비신(doxorubicin) 및 상기 실시예의 화합물들을 0.01 내지 100 uM 농도로 0.5%의 DMSO에 용해시켜 각 웰에 처리하였다. 상기 세포를 24 내지 72시간 동안 배양한 후, 각 화합물이 세포증식에 미친 영향을 확인하기 위해 5 mg/㎖의 MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Thiazolyl blue) 용액을 웰당 10 ㎕씩 첨가하여 3 내지 4시간 재배양하였다. 배지를 제거한 후, DMSO를 100 ㎕씩 가하고 570 nm에서 흡광도를 측정하여 세포독성을 결정하였다.
도 5, 도 6 및 도 7로부터 알 수 있듯이, RTKs와 Topo-I에 대한 억제효과가 관찰된 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 화합물들은 세포독성 또한 높게 나타남을 확인하였다. 이들 화합물의 세포 독성은 독소루비신보다 높게 나타났다.
본 발명의 퓨란퀴논 유도체는 RTKs 및 토포아이소머라제에 대한 저해효과가 뛰어나고, 사람의 암세포에 대한 세포독성 또한 우수하여, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 퓨란퀴논계 화합물, 및 비교물질인 티르포스틴 A51의 농도에 따른 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)의 티로신키나아제 활성저해도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 3, 4, 6, 7 및 10의 퓨란퀴논계 화합물, 및 티르포스틴 A51의 농도에 따른 혈관내피성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)의 티로신키나아제 활성저해도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 10의 퓨란퀴논계 화합물 및 비교물질인 캄토테신의 토포아이소머라제-I 활성 저해여부에 대한 전기영동 결과를 나타낸 것이다.
레인 1 및 11: 대조군 SC DNA(supercoiled DNA),
레인 2 및 12: 대조군 이완된 DNA,
레인 3: 토포아이소머라제-I만 처리한 SC DNA,
레인 4: 캄토테신을 토포아이소머라제-I과 함께 처리한 SC DNA,
레인 5 내지 10, 레인 13 내지 16 : 각각 순서대로 실시예 1 내지 10의 화합물을 토포아이소머라제-I과 함께 처리한 SC DNA.
도 4는 캄토테신 및 농도별 실시예 10의 화합물의 토포아이소머라제-I 활성저해여부에 대한 전기영동 결과를 나타낸 것이다.
레인 1: 대조군 SC DNA,
레인 2: 대조군 이완된 DNA,
레인 3: 토포아이소머라제-I만 처리한 SC DNA,
레인 4: 100 uM의 캄토테신을 토포아이소머라제-I과 함께 처리한 SC DNA,
레인 5 내지 9: 각각 100 uM, 20 uM, 4 uM, 0.8 uM 및 0.16 uM의 실시예 10의 화합물을 토포아이소머라제-I과 함께 처리한 SC DNA.
도 5는 결장암 세포주 HT-29에 대한 실시예 1 내지 11의 퓨란퀴논 화합물 및 비교물질인 독소루비신의 세포독성을 MTT 분석으로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 전립선암 세포주 PC-3에 대한 실시예 1 내지 11의 퓨란퀴논 화합물 및 독소루비신의 세포독성을 MTT 분석으로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 유방암 세포주 MCF-7에 대한 실시예 1 내지 7, 9 및 10의 퓨란퀴논 화합물 및 독소루비신의 세포독성을 MTT 분석으로 측정한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    R1은 C1-C4 알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 2-, 3- 또는 4-피리디닐기; C1-C4 알킬아미노기; 디(C1-C4 알킬)아미노기; 피롤리딘기; 피페리딘기; 몰폴린기; 또는 기를 나타내며, 여기에서 R2는 수소; C1-C4 알킬; 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 페닐환에 아미노, C1-C4 알킬아미노, 하이드록시, C1-C4 알킬옥시, 카복실, C1-C4 알킬옥시 카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    7,12-디옥소-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(4-메톡시-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(2-디에틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    7,12-디옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-{3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(4-tert-부톡시카보닐-벤질옥시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    5-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-7,12-디옥소-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    7,12-디옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르,
    7,12-디옥소-5-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-에톡시}-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르, 및
    7,12-디옥소-5-(피리딘-4-일-메톡시)-7,12-디하이드로-디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-6-카복실산 메틸에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 퓨란퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항의 화학식 1의 퓨란퀴논 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    성장인자수용체 티로신키나아제(RTKs)의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  5. 제 3항에 있어서,
    토포아이소머라제의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 암이 결장암, 전립선암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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