KR20050067419A - 치환된 테트라린 및 인단으로의 ｘ 증후군의 치료 - Google Patents

치환된 테트라린 및 인단으로의 ｘ 증후군의 치료 Download PDF

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샤오리 첸
키스 티. 드마리스트
정 리
제이 엠. 매튜
필립 립신스키
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 테트라린 및 인단 화합물, 그들을 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 당뇨를 치료하거나 그 진행을 저해하기 위한 PPAR 알파 조절제로서 그들을 이용하는 방법을 특징으로 한다.

Description

치환된 테트라린 및 인단으로의 Ｘ 증후군의 치료{Treating syndrome X with substituted tetralins and indanes}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 "치환된 테트라린 및 인단"이라는 명칭의 2002년 10월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/419,927호 및 2003년 8월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/495,758호의 비-가특허 출원이다.
기술 분야
본 발명은 치환된 테트라린 및 인단 유도체, 그들을 함유하는 조성물 및 그들을 이용하는 방법을 특징으로 한다.
X 증후군 (또는 대사 증후군)은 인슐린 저항, 이상지혈증, 고혈압, 비만, 및 공복혈당부전(impaired fasting glucose)의 복합을 포함한다.
지방산 대사 및 인슐린 작용에 관련되어 있는 유전자 중 일부는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 알파 (peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR 알파)에 의해 조절된다.
PPAR 알파는 핵 수용체 패밀리, 리간드 활성화 전사 인자의 그룹의 일원이다. PPAR 알파 수용체는 간에서 두드러지게 발견된다. PPAR 알파에 의해 조절되는 유전자들은 지방산의 베타-산화, 간 지방산 운반 단백질, 및 apo A1, 고밀도 지질단백질 (HDL)의 중요한 성분에 포함된 효소를 포함한다. 선택적인 고친화성 PPAR 알파 작용제는 간의 지방산 산화를 증가시키며, 이는 차례로 트리글리세리드 및 유리 지방산의 순환을 감소시킨다. 순환하는 트리글리세리드의 환원은 PPAR 알파 작용제로 치료될 때, 인슐린 저항 또는 비만 동물에서의 인슐린 저항에서의 관찰된 감소 또는 개선을 매개할 것이다. 비만은 종종 인슐린 저항 및 결국 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM 또는 타입 II 당뇨병)에 의해 수반된다.
동물 비만 모델에서의 그러한 치료는 체중 감소와 관련된다. 고지혈증에 대한 치료제로서 공지된 파이브레이트(fibrates)는 약한 PPAR 알파 작용제이다.
고지혈증, 당뇨, 또는 죽상경화증에 다양하게 유용한 공지된 PPAR 알파 작용제의 예는 페노파이브레이트(Fournier), 젬파이브로질(Parke-Davis/Pfizer,Mylan, Watson), 클로파이브레이트(WyethAyerst, Novopharm), 베자파이브레이트, 및 GW 7647, GW 9578, 및 GW 9820 (GlaxoSmithKline)와 같은 시프로파이브레이트 및 우레이도파이브레이트이다. 인슐린 감작제로서 유용한 공지된 PPAR 알파/감마 이원 작용제는 라가글리타자(Novo Nordisk), 테사글리타자(AstraZeneca), 및 GW 409544 (GlaxoSmithKline/Ligand Pharmaceuticals)를 포함한다.
요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, C1-6 에스테르 또는 C1-6 아미드를 특징으로 한다:
여기에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8, 또는 (CH2)mCO2R8이며, 여기에서 Ra, Rb, 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R1 및 R2 은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-7사이클로알킬을 형성하고;
m은 1 내지 6 이며;
n은 1 또는 2 이고 ;
X는 O 또는 S 이며; 여기에서, n이 1일 때, X는 5 또는 6 위치이고; n이 2일 때, X는 6 또는 7 위치이며;
R3는 H, 페닐, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 할로, 시아노, C1-6알킬, 니트로, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 ; 및 COOR10 이고; R3는 X에 대해 오르토 또는 메타이며;
R4 는 H 또는 -(C1-5알킬렌)R15이고, 여기에서 R15는 H, C1-7알킬, [디(C1-2알킬)아미노] (C1-6알킬렌), (C1-3알콕시아실)(C1-6알킬렌), C1-6알콕시, C3-7알케닐, 또는 C3-8알키닐이며, 여기에서 R4는 9개 미만의 탄소 원자를 갖고; R4는 또한 -(C1-5알킬렌)R15 일 수 있고, 여기에서 R15 는 C3-6사이클로알킬, 페닐, 페닐-O-, 페닐-S-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴이며;
Y는 NH, NH-CH2, 또는 O이고 ;
R5 및 R7은 각각 H, C1-6알킬, 할로, 시아노, 니트로, COR11, COOR11, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 페닐, NR11R12 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 C1-6알킬, 할로, 시아노, 니트로, COR13, COOR13, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 페닐, NR13R14 및 N,O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
또한, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 함께 결합하여 -(CH2)3-, -(CH2)4-, 및 (CH1-2)pN(CH1-2)q로부터 선택되는, 포화 또는 불포화의 2가 부위를 형성하며,
p는 0-2이고, q는 1-3이며, 여기에서 (p + q)의 합이 적어도 2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6알킬이며 ;
R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고 ; 여기에서 상기 하이브로카르빌 및 헤테로카르빌 부위는 각각 F, Cl, Br, I, 아미노, 메틸, 에틸, 하이드록시, 니트로, 시아노, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
하기 이러한 조성물 및 방법은 지질-저하제 또는 혈압-저하제, 또는 둘다와 같은 추가적인 약제학적 활성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 PPAR 알파에 의해 매개되는 질환을 예방, 치료 또는 진행을 저해하는 다양한 방법에서의 개시된 화합물 또는 조성물을 이용하는 방법을 포함한다. PPAR 알파-매개 질환의 예는 이상지혈증 및 죽상경화증을 포함한다.
이상지혈증은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지혈증, 및 저-HDL-콜레스테롤혈증을 포함한다. 예를 들어, 이상지혈증은 하기 사항 중 하나 이상일 수 있다: 저 HDL ( < 35 또는 40 mg/dl), 고 트리글리세리드( > 200 mg/dl), 및 고 LDL ( > 150 mg/dl).
본 발명의 추가적 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예, 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 요약 부분의 화학식 (I)의 화합물 및 여기에서 개시된 화합물, 그들을 함유하는 조성물 및 그들을 이용하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 치료 방법은 예를 들어, PPAR 감마 작용제와 같은 다른 존재하는 치료법과 함께 일반적으로 관련된 부종 또는 체중 증가의 확장, 지속 또는 정도에서의 개선(예컨대, 감소)와 관련될 수 있다. 체중 감소, 또는 적어도 체중 유지와 관련된 치료법이 바람직하다. 체중 증가 또는 부종의 정도에서의 감소, 또는 실질적인 체중 감소는, 일반적으로 전체 환자 건강 및 안정을 개선한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 치료의 방법은 임의로 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제와 함께, 하나 이상의 개시된 화합물을 투여하여, 이상지혈증, 비만, 및 인슐린 저항, 당 내성 손상, 고인슐린혈증, 또는 타입 II 당뇨 (초기, 중기 또는 말기)의 형태 모두를 포함하는 X 증후군의 치료 방법일 수 있다. 당뇨 환자는 이상지혈증의 일부 정도를 또한 가질 수 있다.
이상지혈증은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지혈증, 및 저-HDL-콜레스테롤혈증을 포함한다. 예를 들어, 이상지혈증은 하기 사항 중 하나 이상일 수 있다: 저 HDL ( < 35 또는 40mg/dl), 고 트리글리세리드 > 200mg/dl), 및 고 LDL ( > 150 mg/dl). 본 발명의 바람직한 화합물은 고밀도 지질단백질 (HDL)의 증가된 혈청 농도, 중밀도 지질단백질(IDL)의 개선된 농도, 및 트리글리세리드, 저밀도 지질단백질 (LDL), 죽종형성 분자, 및/또는 유리 지방산 (FFA)의 저 혈청 농도와 같은 효과를 제공하는 강력한 PPAR 알파 작용제이다. 그러한 효과는 심혈관 건강을 위해 이로워, 죽상경화증, 고혈압, 관상 동맥 질환 (CAD), 또는 관동맥심질환을 예방 또는 진행을 저해한다. 그러므로, 예를 들어, 이들 성분에 대해 일반적으로-허용되는 범위의 파라미터 내에서, 트리글리세리드 및 LDL의 농도를 저하시키고, HDL의 농도를 증가시키고, 총 콜레스테롤을 저하시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 목적은 단일 PPAR 알파 작용제의 투여에 의해 X 증후군을 치료, 예방 또는 진행을 저해하기 위한 방법이다.
본 발명의 또다른 목적은 (a) X 증후군 중 하나 이상의 구성질환을 치료, 예방, 또는 진행을 저해; (b) 혈청 글루코스의 개선(예컨대, 저하) ; (c) 당 내성의 개선; (d) 혈청 인슐린 농도의 개선 ; (e) 인슐린 민감성의 개선; (f) 혈청 트리글리세리드 농도의 개선(예컨대, 저하) ; (g) LDL 농도의 저하 ; (h) HDL 농도의 증가 ; (i) 총 콜레스테롤 농도의 저하 ; 또는 t) 상기의 것 중 임의의 조합을 위해 유용한 PPAR-알파 선택적 작용제이다.
본 발명은 하기에서 추가로 설명된다.
A. 용어
하기 용어들은 하기 및 본 개시에 걸친 그들의 용법에 의해 정의된다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위해 적어도 하나의 수소가 제거된 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 갖는 상기와 같은 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일 (또는 알릴), 이소프로펜일 (또는 1-메틸비닐), 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐, 등을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같은 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합을 갖는 탄화수소 라디칼은, 여기에서 알키닐로서 분류된다.
알케닐은 사이클로알케닐을 포함한다. 시스 및 트랜스 또는 (E) 및 (Z) 형태는 본 발명 내에 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (sp)를 갖는 상기와 같은 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다.
알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같은 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합물 갖는 탄화수소 라디칼이 여기에서 알키닐로서 분류된다. 알키닐은 사이클로알키닐은 포함하지 않는다.
"알콕시"는 알킬 그룹을 분자의 나머지에 결합시키는 말단 산소를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다.
알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시와 유사하여, 각각, NH(또는 NR), S, 및 S02로 알콕시의 말단 산소 원자를 대체한다. 헤테로알킬은 알콕시, 아미노알킬, 티오알킬, 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 비페닐일, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 등을 포함하며, 이 중 어떤 것은 임의로 치환될 수 있다. 아릴은 또한 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬을 포함한다. 아릴은 임의로 치환된 6-원 카보사이클릭 방향족 환을 함유하는 환 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 바이사이클릭, 브릿지,및/또는 융합된 것 일 수 있다. 시스템은 방향족, 또는 부분적이거나 완전히 포화된 환을 포함할 수 있다. 환 시스템의 예는 인데닐, 펜탈레닐, 1-4-디하이드로나프틸,인다닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 내에 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(O, S, N) 또는 헤테로원자 부위(SO2, CO, CONH, COO)를 갖는 임의로 치환된 방향족 및 비방향족 환을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로사이클릭 라디칼은 3-푸릴 또는 2-이미다졸릴과 같이 탄소 원자를 통해, 또는 N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같이 헤테로원자를 통해, 그것을 분자의 나머지에 결합시키는 원자가를 가질 수 있다. 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 5 내지 7개의 환 원자, 또는 5 내지 6개의 환 원자를 가지며; 환 내에는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부위가 있을 수 있다. 헤테로사이클릴은 포화, 불포화, 방향족 (예컨대, 헤테로아릴), 비방향족이거나, 또는 융합된 것일 수 있다.
헤테로사이클릴은 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원의 방향족 환과 임의로 축합된 것과 같은, 융합된, 예컨대, 바이사이클릭, 환을 포함한다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 환과 축합된 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 6-원의 헤테로방향족 환을 포함한다. 상기 5- 또는 6-원의 방향족 환과 축합된 상기 헤테로사이클릭 5- 또는 6 원의 방향족 환은 그것이 6-원 환인 경우, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함할 수 있거나, 그것이 5 원의 환인 경우, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
헤테로사이클릴의 예는 티아졸릴,푸릴, 티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 푸라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 모폴리닐을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 티에닐을 포함하며, 보다 바람직하게는, 피페리딜 또는 모폴리닐을 포함한다.
헤테로아릴을 설명하는 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐,벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴이다.
"아실"은 수소 원자 (즉, 포르밀 그룹) 또는 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐 쇄, 또는 헤테로사이클릴에 결합된 카보닐 부위를 말한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도, 및 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 또는 플루오로메틸티오와 같은 하나 이상의 할로 원자를 갖는 알킬 그룹 상의 치환체로서의 플루오로 또는 클로로를 포함한다.
"알칸디일" 또는 "알킬렌"은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌과 같은 직쇄 또는 분지쇄 임의로 치환된 2가의 알칸 라디칼을 나타낸다.
"알켄디일"은 상기와 유사한, 예를 들어, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 헥세닐렌과 같은 직쇄 또는 분지쇄 임의로 치환된 2가의 알켄 라디칼을 나타낸다. 그러한 라디칼에서, 질소 원자에 결합된 탄소 원자는 바람직하게는 불포화여서는 안된다.
"아로일"은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 결합된 카보닐 부위를 말하며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴은 상기 언급된 정의를 갖는다. 특히, 벤조일은 페닐카보닐이다.
여기에서 정의한 바와 같이, 그들이 결합되는 원자와 함께 두 개의 라디칼은 임의로 치환된 4- 내지 7-, 5- 내지 7-, 또는 5- 내지 6원의 환 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 환은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 상기 환은 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같은 것일 수 있다. 그러한 환의 특정한 예는 다음 섹션 내에서 하기된 바와 같다.
"약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및 아미드"는 합리적인 이득/위험 비율 내에 있고, 약학적으로 유효하며, 부적당한 독성, 자극, 또는 알러지 반응 없이 환자들의 조직과 접촉하기에 적합한 카복실레이트 염, 아미노 산 부가 염, 에스테르, 및 아미드를 포함한다. 이들 염, 에스테르, 및 아미드는 예를 들어, C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, C2-10헤테로아릴, 또는 C2-10 비-방향족 헤테로사이클릭 염, 에스테르, 및 아미드일 수 있다. 염, 유리산, 및 에스테르는 화학식 (I)의 왼쪽 상의 말단 카복실레이트/카복실산 그룹 상의 아미드보다 바람직하다.
대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트,라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 및 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민, 및 에틸아민과 같은 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예 참조, 여기에서 참조로서 포함되는 S. M. Berge, 등, "Pharmaceutical salts,"J. Pharm. Sci., 1977,66 : 1-19. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용되는 아미드는 암모니아, 1급 C1-6알킬 아민 및 2급 디(C1-6알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 2급 아민은 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환 부위를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1급 아민, 및 디(C1-2알킬) 아민으로부터 유도된다.
본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 및 에틸 에스테르를 포함한다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질환 또는 증상과 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 및 동물(개, 고양이, 말, 쥐, 래빗, 마우스, 비-인간 영장류)와 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자 또는 대상은 인간이다.
"조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 산물 및 특정된 양의 특정된 성분의 배합으로부터 생긴 임의의 산물을 포함한다.
"치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 치료될 증상 또는 장애의 징후의 경감을 포함하여, 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 생각되어지는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서 및 청구항에서의 다양한 라디칼과 관련하여, 세가지 일반적인 리마크가 만들어진다. 첫번째 리마크는 원자가에 관한 것이다. 포화, 불포화 또는 방향족이든지, 사이클릭, 직쇄, 또는 분지쇄이든지 간에, 모든 탄화수소 라디칼에 관하여, 또한 유사하게 모든 헤테로사이클릭 라디칼에 관하여, 각각의 라디칼은 그 타입의 치환된 라디칼 및 청구항의 내용에서 나타낸 바와 같은 1가, 2가, 및 다가 라디칼을 포함한다. 그 내용은 치환체가 알킬렌이거나 적어도 두 개의 수소 원자가 제거된(2가의) 또는 그 이상의 수소 원자가 제거된(다가의) 탄화 수소 라디칼임을 나타낸다. 분자의 두 부분이 결합된 2가의 라디칼의 예는 분자의 나머지에 R5, R6, 및 R7 으로 치환된 페닐을 결합시킨 화학식 (I) 내의 Y이다.
둘째, 여기에서 정의한 바와 같은 라디칼 또는 구조 단편은 치환된 라디칼 또는 구조 단편을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로카르빌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐 (방향족이거나 불포화이든지 간에)과 같은 탄소 및 수소를 포함하는 1가 라디칼, 및 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌, 등과 같은 상응하는 2가(또는 다가) 라디칼을 포함한다. 헤테로카르빌은 탄소, 임의로 수소, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 1가 및 2가(또는 다가) 라디칼을 포함한다. 1가 헤테로카르빌의 예는 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 등을 포함한다. 예로서, "알킬"을 이용하면, "알킬"은 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 2 내지 4개의 치환체와 같은, 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야할 것이다. 치환체는 동일(디하이드록시, 디메틸), 유사(클로로플루오로)하거나, 또는 상이(클로로벤질- 또는 아미노메틸- 치환된)할 수 있다. 치환된 알킬의 예는 할로알킬 (플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 3-요오도사이클로펜틸과 같은), 하이드록시알킬 (하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필), 아미노알킬 (아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 및 2-아미노프로필과 같은), 니트로알킬, 알킬알킬, 등을 포함한다. 디(C1-6알킬) 아미노 그룹은 예를 들어, 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노를 형성하는 독립적으로 선택된 알킬 그룹, 부가적으로, 디메틸 아미노 또는 디에틸아미노와 같은 동일한 알킬 그룹 중 두 개를 갖는 디알킬아미노그룹을 포함한다.
셋째, 오직 안정한 화합물만이 의도된다. 예를 들어, NR11R12 그룹이 있고, R 이 알케닐 그룹일 수 있을 때, 이중 결합은 에나민 형성을 피하기 위해 질소로부터 적어도 하나의 탄소가 제거되다. 유사하게, -(CH2)p-N-(CH2)q-이 불포화일 수 있는 경우, -(CH)-(CH2)- 또는 -(CH2)-NH-(CH)=(CH)-에서 보이는 바와 같이 적당한 수소 원자(들)이 포함되거나 빠질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 섹션에서 추가로 설명된다.
B. 화합물
본 발명은 상기 요약 부분에서 기술된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 이용하는 방법을 특징으로 한다.
예는 이들 화합물을 포함한다: (a) R1 및 R2 중 하나가 메틸 또는 에틸 ; (b) R1 및 R2 각각이 메틸 ; (c) R1 및 R2 이 함께 결합하여 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 형성 ; (d) R3 이 H; (e) R4 가 H 또는 C2-7알킬 ;(e) R4 가 H 또는 C2-5알킬 ; (f) R4 가 에틸 ; (g) R4 가 H; (h) n이 1; (i) n이 2; j) Y가 NHCH2 ; (k) Y 가 NH; (I) X가 S; (m) X가 O ; (n) R5 및 R7 중 적어도 하나가 H; (o) R6가 C1-4알킬, 할로메톡시, 또는 할로티오메톡시 ; (p) R6 가 t-부틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로티오메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 디메틸아미노 ; (q) R3 가 H, R4 가 C2-7알킬이고, Y가 NH; (r) R4가 C2-5알킬 ; (s) R6 가 사이클로프로필메틸, 이소프로필, 이소부틸,메틸에틸아미노, 또는 디에틸아미노 ; (t) 인단 또는 테트라린 상의 C-2 위치에서 (S) 에난티오머 ; (u) 인단 또는 테트라린 상의 C-2 위치에서 (R) 에난티오머 ; (v) R15가 C1-7알킬인 경우, [디(C1-2알킬)아미노](C1-6알킬렌), (C1-3알콕시아실) (C1-6알킬렌), C1-6알콕시, C3-7알케닐, 또는 C3-8알키닐 ;(w) R6 가 트리플루오로메틸티오 또는 트리플루오로메톡시 ; 또는 (x) 상기의 조합.
추가적으로 바람직한 화합물은 하기를 포함한다 :
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-1,4-디플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{4-클로로-6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-3-에틸-6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
3-(1-카복시-1-메틸-에틸설파닐)-7-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르
2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시페녹시카보닐)-아미노]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[1-에틸-3-(4-하이드록시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
2-{6-[4-아미노페닐)-1-에틸-우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
가장 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
2-{6-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산; 및
2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산.
관련 화합물
본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된, 그의 염, 에스테르, 아미드, 산, 하이트레이트 또는 솔베이트 형태와 같은, 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태; 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세믹 혼합물, 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다. 관련된 화합물은 또한 탐지가능하게 수정된, 예컨대, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일광자 방출 전산화 단층 촬영법 (SPECT)에서의 프로브로서의 이용을 위한 18F로 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 보호기로 차폐된 하나 이상의 기능기(예컨대, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실)을 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 예컨대, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY, 참조. 이렇게 차폐되거나 보호된 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능하며; 다른 것들은 중간체로서 유용할 것이다. 여기에서 개시된 합성 중간체 및 방법 및 그의 미미한 수정은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
하이드록실 보호기
하이드록실 그룹에 대한 보호는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예는 메티옥시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, t-부톡시메틸을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예는 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예는 p-메톡시벤질, 3,4- 디메톡시벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 디페닐메틸을 포함한다.
에스테르
에테르에 부가적으로, 하이드록실 그룹은 에스테르로서 보호될 수 있다.
에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트,트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 벤조에이트를 포함한다.
설포네이트
설포네이트의 예는 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트를 포함한다.
아미노 보호기
아미노 그룹에 대한 보호는 카바메이트, 아미드, 및 특수한 -NH 보호기를 포함한다.
카바메이트의 예는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조절단 카바메이트, 광분해 절단 카바메이트, 우레아-타입 유도체, 및 혼합 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, t-부틸, 비닐, 알릴,1-이소프로필알릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질 및 디페닐메틸을 포함한다.
광분해 절단
광분해 절단의 예는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 및 페닐 (o-니트로페닐)메틸을 포함한다.
아미드
아미드의 예는 N-포르밀, N-아세틸, N-트리클로로아세틸, N트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아미드, N-벤조일, N-p-페닐벤조일, 및 프탈로일을 포함한다.
카보닐 그룹에 대한 보호
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디옥산 및 5-메틸렌-1,3-디옥산을 포함한다.
카복실 그룹에 대한 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실메틸펜아실, 및 p-메톡시펜아실을 포함한다. 에스테르의 예는 또한 t-부틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 에스테르를 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2, 6-디메톡시벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴,t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
C. 합성 방법
본 발명은 통상적인 유기 합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 합성 방법에 따라 개시된 화합물을 만드는 방법을 제공한다. 반응식 1 내지 10은 제시된 합성 과정을 기술한다. 이들 반응식, 하기 가이드라인 및 실시예를 이용하여, 당업자는 본 발명 내에 있는 주어진 화합물에 대해 유사하거나 비슷한 방법을 개발시킬 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 합성이 여기에서 기술된 어떠한 반응식에서 기술된 중간체 또는 보호된 중간체 화합물을 구매하여 달성할 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 추가로 본 발명의 화합물의 어떠한 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민간성 또는 반응성 그룹이 보호될 필요가 있고/거나 바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 이는 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991에서 기술된 것과 같은 통상적인 보호기를 이용하여 달성될 수 있다. 이들 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
기술된 합성 과정의 예는 합성 실시예 1 내지 57을 포함한다. 이들 화합물의 목적 화합물과 유사한 화합물이 있을 수 있으며, 많은 경우에서, 유사한 과정에 다라 만들어진다. 개시된 화합물은 기본 연구에서 그리고 다음 섹션에서 기술되는 약제학적 제제로서 유용하다.
일반적 안내
X가 S (그리고 R3이 H)인 화학식 14의 바람직한 합성이 반응식 1-5에서 증명된다.
여기에서 사용된 약어 또는 두문자는 다음을 포함한다: AcOH(빙 아세트산); DCC (1, 3-디사이클로헥실카보디이미드) ; DCE (1, 2-디클로로에탄) ; DIC (2-디메틸아미노이소프로필 클로라이드 하이드로클로라이드) ; DIEA (디이소프로필에틸아민) ; DMF (디메틸포름아미드) ; EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) ; EtOAc (에틸 아세테이트); mCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산); NMI (1-메틸이미다졸e) ; TEA (트리에틸아민) ; TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라하이드로푸란); TMEDA (N, N,N', N'-테트라메틸- 에틸렌디아민).
반응식 1
반응식 1에 따라, 테트라린은 화합물 1을 화합물 2로 전환하여 만들 수 있다. 예를 들어, 6-메톡시-2-테트라론과 같은 메톡시-2-테트라론을 암모늄 아세테이트 또는 암모니아, 또는 하이드록실 아민과 같은 시약으로 처리할 수 있다. 소듐 보로하이드라이드, 소듐시아노보로하이드라이드, 또는 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 적당한 환원제로 상응하는 이민을 환원시키고, 생성된 옥심을 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 양자 용매 중에서 팔라듐 또는 플래티늄을 이용하여 촉매적으로 환원시켜, 라세미 화합물 2를 얻을 수 있다.
하이드로클로라이드 염의 제조는 당업자에 의해 쉽게 수행할 수 있다.
반응식 2
반응식 2에 따라, 인단은 화합물 3을 화합물 5로 전환시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-메톡시-1-인단온과 같은 메톡시 인단온을 메탄올 또는 에테르와 같은 극성 용매 중에서 하이드로클로로산 또는 하이드로브롬산과 같은 촉매적 양의 산의 존재 하에서 부틸 니트리트 또는 이소아밀 니트리트와 같은 아실화제로 처리할 때, 케토-옥심 4를 얻을 수 있다. 화합물 4의 환원은 적당한 온도에서, 아세트산-황산, THF, 또는 메탄올와 같은 적당한 용매 중에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소와 같은 적당한 환원제 및 팔라듐 또는 플래티늄과 같은 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 염 형성 방법의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
반응식 3
반응식 3에 따라, 화합물 2 또는 5를 화합물 12로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 라세미 아민 하이드로클로라이드를 DMF 또는 THF과 같은 극성 비양자성 용매 중에서 소듐 하이드라이드 또는 리튬 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, 증온 하에서 프탈릭 언하이드라이드와 같은 언하이드라이드와 계속적으로 반응시키면, 사이클릭 이미드 6가 생성된다. 화학식 7의 화합물로의 화학식 6의 메틸 아릴 에테르의 절단은 냉각하거나 냉각없이 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 디클로로에탄과 같은 비극성, 비양자성 용매 중에서 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드 또는 트리메틸실릴아이오다이드와 같은 루이스산을 이용하여 수행할 수 있다. 화학식 8의 화합물로의 화학식 7의 페놀의 아실화는 냉각하거나 냉각 없이, 디클로로메탄, DMF, 또는 THF와 같은 비양자성 용매 중에서 디메틸아미노티오카바모일 클로라이드 또는 디에틸티오카바모일 클로라이드과 같은 티오카바모일 클로라이드 및 트리에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로 [5.4.0] 언덱-7-엔, 또는 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2.] 옥탄과 같은 비-반응성, 4급 아민을 이용하여 수행할 수 있다. 화학식 8의 화합물은 멜트(melt)로서 순수하게 또는 DOWTHERM® A (예를 들어, Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI USA에 의해 판매된 비페닐 및 비페닐 에테르의 혼합물), N, N-디메틸아닐린, 디페닐 에테르 또는 데칼린과 같은 고비점 용매를 사용하여, 180 ℃ 내지 350 ℃의 온도에서 화학식 9의 화합물로 열적으로 재배열될 수 있다.
화학식 10의 화합물은 증온 하에서 에탄올 또는 THF과 같은 적당한 극성 용매 중에서 하이드라진, 디소듐 설피드 또는 메틸아민과 같은 적합한 구핵원자로 처리하여 화학식 9의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 10의 화합물의 화학식 11의 화합물로의 전환은 THF 또는 에테르 중에서 에탄올 또는 메탄올, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 알콜성 용매 중에서 포타슘 하이드록사이드와 같은 적당한 시약을 이용하여 달성할 수 있으며, 이후 t-부틸 2-브로모이소부티레이트, 에틸 브로모아세테이트, 또는 에틸 2- 브로모부티레이트와 같은 적당하게 치환된 알킬 할라이드 및 리튬 보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 화학식 11의 화합물을 카복실산 또는 산 클로라이드 및 보란-THF 또는 보란-디메틸설피드와 같은 적당한 환원제를 이용하고, THF,디클로로메탄, 또는 헥산과 같은 비양자성 용매를 이용하여 치환시켜 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 치환은 THF,디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 적당한 비양자성 용매 중에서 알데히드 및 소듐시아노보로하이드라이드 또는 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 수행할 수 있다.
반응식 4
반응식 4에 따라, 화학식 13의 화합물은 촉매성 DMF로 또는 촉매성 DMF 없이, 순수하게 또는, 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 이용하여, 2급 아민을 아릴 아세트산과 아실화시켜, 화학식 12의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 커플링은 디클로로메탄 중에서 EDC, DCC, 또는 DIC과 같은 표준 펩타이드 조건를 이용하여 수행할 수 있다. Y = NH 또는 O일 때, THF, 디클로로메탄 또는 헥산과 같은 비-극성 비양자성 용매 중의 아릴 이소시아네이트 또는 아릴클로로포르메이트 각각을 이용하여 화학식 13의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 14의 화합물을 제공하는, 탈보호 방법의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
반응식 5
유사하게, 화학식 16의 화합물은 화학식 15의 화합물을 얻기 위한 반응식 5에서 기술한 바와 같이 1급 아민을 아실화시켜 화학식 11의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 16의 화합물을 제공하기 위한 탈보호 방법의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
반응식 6
화학식 18의 화합물은 반응식 6에서 설명한 바와 같이 화학식 10의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 10의 화합물을 가열하거나 가열없이, 순수하게 또는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 에틸 포르메이트 또는 암모늄 포르메이트로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 17의 화합물을 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적당한 시약을 이용하여 화학식 18의 화합물로 전환시킨 후, t-부틸 2- 브로모이소부티레이트, 에틸 브로모아세테이트, 또는 에틸 2-브로모부티레이트와 같은 적당하게 치환된 알킬 할라이드 및 리튬 보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 알킬화시킬 수 있다.
반응식 7
X가 O (그리고 R3가 H)인 화학식 21의 바람직한 합성은 반응식 7에서 설명된다. 예를 들어, 화학식 2 또는 5의 화합물을 상기 기술한 바와 같이 카복실산 또는 산 클로라이드로 아실화시킬 때, 화학식 19의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 20의 화합물로의 화학식 19의 메틸 아릴 에테르의 절단은 냉각하거나 냉각없이, 톨루엔,디클로로메탄, 또는 디클로로에탄과 같은 비극성, 비양자성 용매 중에서 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드 또는 트리메틸실릴아이오다이드와 같은 루이스 산을 이용하여 수행할 수 있다. 화학식 20의 화합물은DMF 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 적당한 염기 및 t-부틸 2- 브로모이소부티레이트, 에틸 브로모아세테이트, 또는 에틸 2-브로모부티레이트와 같은 적당하게 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 21의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 8
화학식 24의 화합물은 반응식 8에 설명된 바와 같이 화학식 22의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 22의 화합물을 TMEDA 및 냉각이 있거나 없이, 에테르 또는 THF와 같은 적당한 용매 중의 부틸 리튬 또는 sec-부틸 리튬과 같은 적당한 염기 및 알킬 할라이드, 알데히드, 또는 디설피드와 같은 친전자체로 처리하여 화학식 23의 화합물을 만들 수 있다. 화학식 23의 화합물은 화합물 8의 화합물 9로의 전환에 대해 반응식 3에서 기술된 것과 유사한 방식으로 화학식 24의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 9
화학식 32의 화합물에 대한 대안적인 합성 방법이 반응식 9에 개략된다. 예를 들어, 4-메틸티오페닐 아세트산, 화학식 26을, 메탄올의 존재하에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리할 때, 화학식 27의 화합물을 얻는다. 에틸렌과 같은 알켄의 존재 하에서, 클로로포름 도는 디클로로에탄과 같은 염소처리된 용매 중에서, 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스 산으로의 화학식 27의 화합물의 처리는 화학식 28의 테트라론을 제공한다. 반응식 1에 개략된 방법을 이용하여, 화학식 29의 테트라린을 제조할 수 있다. 화학식 29의 화합물을 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 4급 아민으로 상기 개략된 커플링 조건 하에서 카복실산 또는 산 클로라이드를 이용하여 치환시켜 화학식 30의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 30의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 mCPBA 또는 수소 퍼옥사이드와 같은 산화제로 이용한 후, 화학식 30의 화합물을 클로로포름과 같은 용매가 존재하거나 없이, 트리플루오로아세트 언하이드라이드로 화학식 30의 화합물을 계속적으로 처리하고, 그 후 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 4급 아민으로 처리하여, 화학식 31의 화합물을 얻는다. 다르게는, 화학식 30의 화합물 중의 티오 에테르의 탈보호는 DMF, N-메틸-2-피롤리돈 또는 암모니아와 같은 적합한 용매 중에서, t-부틸 소듐 설피드, 소듐, 소듐 메틸 티올과 같은 염기를 이용하여 수행하여, 화학식 31의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 10의 화합물 11로의 전환에 대한 반응식 3에서 기술된 것과 유사한 화학을 이용하여, 화학식의 화합물을 화학식 32의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다.
반응식 10
반응식 10에 따라, 화학식 22의 화합물을 R3 = OCH3인 화학식 32a의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다, 예를 들어, 화학식 22의 화합물은 TMEDA 및 냉각이 있거나 없이, 에테르 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 부틸 리튬 또는 sec-부틸 리튬과 같은 적당한 염기, 및 디메틸 디설피드 또는 디벤질 디설피드와 같은 적당한 디설피드로 처리하여, 화학식 33의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 33의 화합물로부터의 디메틸아미노 티오카바메이트의 제거는 가열하거나 가열없이, 물, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 포타슘 또는 소듐 하이드록사이드를 이용하여 수행하여, 화학식 34의 화합물을 제공한다.
화학식 34의 화합물을 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기로, 또는 염기 없이, DMF, 메탄올, 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 메틸 아이오다이드, 디메틸설페이트, 또는 디아조메탄을 이용하여 메틸화시켜 화학식 19a의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 30의 화합물의 화학식 32의 화합물로의 전환에 대한 반응식 9에서 기술된 것과 유사한 화학을 이용하여, 화학식 32a의 화합물을 화학식 19a의 화합물로부터 쉽게 합성할 수 있다.
과정 1
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산.
화합물 1.0(실시예 1)
A.6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드.
반응식 1. MeOH(400 mL)중에 용해된 6-메톡시-2-테트랄론(10.0g; 56.7mmol) 용액에 아세트산암모늄(65g; 0.84 mol)을 가하고 반응물을 RT에서 30분간 교반하였다. 이어서 반응물에 소듐시아노보로하이드라이드(17.8g; 0.28 mol)를 가하고 반응물을 1-2h동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 1N NaOH를 가하고 반응을 퀸칭시켰다. 수성 상을 분리하고 유기상을 H20, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 조 잔류물을 수득하고, CH2Cl2/MeOH : NH40H(10%)로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 검은 오일로서 5.0g(50%)의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민을 수득하였다. 용액이 포화될 때까지 0℃으로 냉각된 에테르(100 mL)중 표제 화합물 용액에 HCl(g)를 버블링시켰다. 현탁액을 추가의 30분동안 RT에서 교반하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 남은 고체를 에테르로 연마하고, 여과하고, 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 4.9g의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
LC/MS:C11H15NO : m/z 178(M+1)
B.2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3-디온.
반응식 3. 0℃에서 DMF(400 mL)중 60% NaH(6g; 0.182mmol)의 교반된 현탁액에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(30g; 0.140 mol)을 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 추가의 1h동안 교반하였다. 프탈산 무수물(20.7g; 0.139 mol)을 RT에서 1회분 가할 때 반응 혼합물을 추가의 1h 이어서 18h동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, H20로 희석시키고 EtOAc로 수회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 고체를 NaOH로 연마하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 29.1g(67%)의 2-(6-메톡시-1,2,3,4-)테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
C. 2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3, 디온.
반응식 3. -60℃으로 냉각된 무수 CH2Cl2(500 mL)중에 용해된 2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3-디온(29g; 94.3mmol)에 1.0M의 보론트리브로마이드-CH2Cl2(471 mL)을 적가하여 반응 온도를 -50 내지 -60℃으로 유지시켰다. 첨가 종결시, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 추가의 4h동안 교반하였다. 반응을 0℃으로 냉각시키고, 포화 NaHC03(400 mL)으로 퀸칭하고 추가의 0.5h동안 RT에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, H20으로 철저하게 세척하고, 에테르에 현탁시키고, 여과하고 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 25.4g(92%)의 2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
D.디메틸-티오카밤산-O-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)- 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]에스테르.
반응식 3. 무수 DMF(200 mL)에 용해된 2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이소인돌-1,3-디온(25.4g; 86.5mmol)에 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(48.5g; 4.32 mol), 이어서 디메틸아미노티오카바모일 클로라이드(53.4g; 4.32 mol)를 가하고 용액을 RT에서 4h동안 교반하였다. 반응물을 빙수(1 L)상에 붓고 18h동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H20로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 조 고체를 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 30g(91%)의 디메틸티오카밤산-O-[6-(1,3-디옥소-1,3,디하이드로이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]에스테르를 수득하였다.
E. 디메틸티오카밤산 S-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일l 에스테르.
반응식 3. 환류 축합기 및 교반 막대가 장착되고, 모래-배쓰에서 330℃으로 사전가열시킨 50ml의 라운드형-바닥 플라스크에 디메틸-티오카밤산 0-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]에스테르(5.32g; 13.9mmol)를 1회분 가하였다. 멜트를 7-8분동안 330℃에서 교반하고, N2 기류를 사용하여 RT로 신속하에 냉각시켰다. 조 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 백색 고체로서 3.1g(58%)의 디메틸티오카밤산 S-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일] 에스테르를 수득하였다.
F.디메틸티오카밤산 S-[6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에스테르.
반응식 3. 환류 축합기 및 기계 교반기가 장착된 3-목 플라스크에 EtOH(115 mL) 및 디메틸티오카밤산 S-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일] 에스테르(8.7g; 23.5mmol)를 채웠다. RT에서 하이드라진(6.6 mL; 2.11 mol)를 1회분 가하고 반응물을 40분동안 기계로 교반시키면서 환류시켰다. 반응물을 RT로 냉각시키고 젤라틴 모양의 백색 고체를 여과하고 에테르로 철저하게 세척하였다. 에테르 세액을 혼합하고, 감압하에 증발시키고 조 잔류물을 추가로 에테르로 연마하고, 여과하고 에테르를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 6.1g(100%)의 디메틸티오카밤산 S-[6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 에스테르를 수득하였다.
G. 2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. MeOH(25 mL)에 용해된 디메틸티오카밤산 S-[6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 에스테르(6.1g; 24.4mmol)를 RT에서 MeOH(25 mL)중 KOH(4.1g; 73.2mmol) 용액을 가하였다. 용액을 5h동안 환류 교반하고 RT로 냉각시켰다. t-부틸 2-브로모이소부티레이트(16.3g; 73.2mmol)를 용액에 가하고 RT에서 16h동안 교반하였다. NaBH4(9.2g; 2.44 mol)를 가하고 반응물을 RT에서 추가의 48h동안 교반하였다. 반응물을 H20로 퀸칭하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 H20 및 CH2Cl2에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 4.7g(60%)의 2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
H. 2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸 프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. CH2Cl2(25 mL)중 용해된 2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(4.7g; 14.6mmol)에 DIEA(3.3 mL; 18.9mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃으로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(1.25 mL; 17.5mmol)를 가하여 온도를 0-5℃으로 유지시켰다. 반응물을 RT로 가온시키고 16h동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, H20로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 오일을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)로 정제하여 검은색 고체로서 1.7g(32%)의 2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
I. 2-(6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. THF(42 mL)중 2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(1.7g; 4.64mmol) 용액에 1.0 M 보란-THF(42 mL)을 RT에서 적가하였다. 반응물을 18 h동안 RT에서 교반하고, MeOH로 주의하여 퀸칭하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 추가로 잔류 오일을 MeOH(3x)와 함께 공비하여 오일로서 1.9g(100%)의 2-(6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 및 그의 보란 컴플렉스 혼합물을 수득하였다.
J. 2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 4. CH2Cl2(15 mL)에 용해된 2-(6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 및 보란 컴플렉스(1.9g; 5.2mmol) 용액에 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트(1.6g; 7.8mmol)를 가하고 반응물을 RT에서 18h간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 백색 기포로서 1.66g(58%)의 2-[6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도] -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
K. 2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐]-2-메틸프로피온산.
반응식 4.
CH2Cl2(15 mL)중에 용해된 2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(1.66g; 3.0mmol)에 TFA(15 mL)를 가하고 반응물을 RT에서 1.5h동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.643g(43%)의 2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산을 수득하였다.
과정 2
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
화합물 2.0(실시예 2)
A.5-메톡시인단-1,2-디온-2-옥심.
반응식 2. 45℃에서 MeOH(1.4 L)중 5-메톡시인단-1-온(75.8g; 0.467 mol) 용액에 부틸 니트라이트(81 mL; 0.693 mol)를 45분에 걸쳐 적가하였다. 진한 HCl(45 mL)을 20분에 걸쳐 뜨거운 용액에 가하고 반응물을 추가의 1.5-2 h동안 45℃에서 교반하였다. 반응 현탁액을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 냉 MeOH로 수회 세척하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체로서 55.8g(62%)의 5-메톡시인단-1,2-디온-2-옥심을 수득하였다.
B.5-메톡시인단-2-일아민 하이드로클로라이드.
반응식 2. 빙초산(0.99 L)중에 현탁된 5-메톡시인단-1,2-디온-2-옥심(55.7g; 0.291mol)에 진한 H2SO4(67 mL), 이어서 10% Pd-C(27 g)을 가하고 반응물을 18h동안 60 psi에서 H2하에 Parr 기기상에서 혼합하였다. 반응물을 N2로 펀지시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 AcOH로 세척하였다. 용매를 감압하에서 1/5 용량으로 제거하고 남은 용매는 H20(500 mL)로 희석하고, 0℃으로 냉각시키고, 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 중화시켰다. 수성 상을 CHCl3으로 수회 추출하고 추출액을 혼합하고 H20, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 77.3g(66%)의 조 오일을 수득하였다. 오일을 40: 2.2 : 0.2 CHCl3 :MeOH : NH40H로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 43.8g(37%)의 검은색 오일을 수득하였다. 오일을 에테르(1 L)에 용해시키고, 0℃으로 냉각시키고, 용액을 HCl(g)으로 포화시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 고체를 에테르로 연마하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고체로서 43.8g(30%)의 5-메톡시인단-2-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
C.2-(5-메톡시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온.
반응식 3. 0℃으로 냉각된 DMF(250 mL)중 60% NaH(8g; 0.240 mol) 현탁액에 5-메톡시인단-2-일아민 하이드로클로라이드(40.0g; 0.2 mol)를 가하고 RT에서 1h동안 현탁액을 교반하였다. 프탈산 무수물(30g; 0.2 mol)를 1회분 가하고 현탁액을 추가의 1-1.5 h동안 RT에서, 이어서 96h동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 H20로 세척하고, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc, MeOH로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 25.2g(43%)의 2-(5-메톡시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 유기상을 H20로 세척하고, 감압하에 증발시키고 고체를 NaOH로 연마하고, 여과하고 건조시켜 추가의 19.7(33%)g의 2-(5-메톡시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
D.2-(5-하이드록시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온.
반응식 3. 무수 CH2Cl2(350 mL)에 용해되고 -60℃으로 냉각된 2-(5-메톡시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온(19.7g; 67mmol)에 1.0 M의 보론 트리브로마이드-CH2Cl2(340 mL) 용액을 일정한 속도로 적가하여 내부 온도를 -50℃ 내지 -60℃으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 추가의 5h동안 교반하였다. 반응물을 0℃으로 냉각시키고, 포화 NaHC03(500 mL)으로 퀸칭하고 추가의 0.5 h동안 RT에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, H20로 세척하고, 에테르에 현탁시키고, 여과하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체로서 14.8g(79 %)의 2-(5-하이드록시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
F.디메틸티오카밤산 O-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르.
반응식 3. 무수 DMF(400 mL)에 용해된 2-(5-하이드록시인단-2-일)이소인돌-1,3-디온(31g; 0.11 mol)에 1,4-디아자비사이클로[2.2.2] -옥탄(62g; 0.55 mol) , 이어서 디메틸아미노티오카바모일 클로라이드(68g; 0.55 mol)를 가하고 용액을 RT에서 16h동안 교반하였다. 반응물을 빙수(1 L)에 붓고 18h동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H20로 세척하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체로서 41.6g(100 %) 의 디메틸티오카밤산 O-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르를 수득하였다.
G. 디메틸티오카밤산 S-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르.
반응식 3. 환류 축합기 및 교반 막대가 장착되고, 모래-배쓰에서 330℃으로 사전가열시킨 50ml의 라운드형-바닥 플라스크에 디메틸티오카밤산 0-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르(6.30g ; 18.7mmol)를 1회분 가하였다. 멜트를 12분동안 330℃에서 교반하고, N2 기류를 사용하여 RT로 신속하게 냉각시키고 조 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 3.88g(61%)의 디메틸티오카밤산 S-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르를 수득하였다.
H. 디메틸티오카밤산 S-(2-아미노인단-5-일) 에스테르.
반응식 3. 환류 축합기 및 기계 교반기가 장착된 3-목 플라스크에 EtOH(98 mL)및 디메틸티오카밤산 S-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)인단-5-일] 에스테르(6.9g; 20.6mmol)를 채웠다. 하이드라진(5.8 mL; 186mmol)를 RT에서 1회분 가하고 반응물을 30분동안 기계로 교반시키면서 환류시켰다. 반응물을 RT로 냉각시키고 젤라틴 모양의 백색 고체를 여과하고 에테르로 수회 세척하였다. 에테르 세액을 혼합하고, 감압하에 증발시키고 조 잔류물을 추가로 에테르로 연마하고, 여과하고 에테르를 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 4.6g(95%)의 디메틸티오카밤산 S-(2-아미노인단-5-일) 에스테르를 수득하였다.
I.2-(2-아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. MeOH(60 mL)에 용해된 디메틸티오카밤산 S-(2-아미노인단-5-일) 에스테르(4.9g; 20.9mmol)에 MeOH(110 mL)중 KOH(11.8g; 0.210 mol) 용액을 RT에서 가하였다. 용액을 5h동안 환류 교반하고 RT로 냉각시켰다. t-부틸 2-브로모이소부티레이트(7.0g; 31.3mmol)를 용액에 가하고 RT에서 18h동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 잔류물을 H20 및 EtOAc에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 H20, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 4.9g(76%)의 2-(2-아미노인단-5-일설파닐)-2 메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
J.2-(2-아세틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. CH2Cl2(100 mL)중 용해된 2-(2-아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(14.6g; 47.4mmol)를 TEA(8.6 mL; 61.7mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃으로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(4.1 mL; 57.6mmol)를 일정한 속도로 적가하여 온도를 0-5℃으로 유지시켰다. 반응물을 RT로 가온시키고, 16 h동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, H20로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 오일을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 11.7g(71 %) 2-(2-아세틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
K.2-(2-에틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 3. THF(280 mL)중 2-(2-아세틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(11.7g; 33.5mmol) 용액에 RT에서 1.0 M 보란-THF(226 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 5 h동안 RT에서 교반하고, 0℃으로 냉각시키고, MeOH(100 mL)로 퀸칭하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 추가로 MeOH(3x)와 공비증류시켜 오일로서 11g(100%)의 2-(2-에틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 및 그의 보란 컴플렉스 혼합물을 수득하였다.
L.2-{2-[1-에틸-3-4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 4. CH2Cl2(100 mL)중 2-(2-에틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 및 보란 컴플렉스(11.0g; 33mmol) 혼합물에 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트(10.2g; 50.2mmol)를 가하고 반응물을 18h동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 백색 기포로서 11.2g(62%)의 2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
M. 2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
반응식 4. CH2Cl2(15 mL)에 용해된 2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(4.8g; 8.91mmol)에 TFA(15 mL)를 가하고 반응물을 RT에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 헥산-EtOAc 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 백색 고체로서 3.13g(73%)의 2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산을 수득하였다.
필요한 반응 조건을 조정하고 시약을 대체하고 과정 2의 단계 J, K, L 및 M 및 반응식 3 및 4에 따라 하기 14개의 화합물을 제조하였다.
(S)-2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
화합물 2.1(실시예 3)
과정 2의 중간체 L(11 g)을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD 칼럼; 헥산/메탄올/에탄올 :92/4/4의 균일용매 구배(isocratic gradient))에 의해 분할하여 (S)-중간체 L(4.8 g)를 수득하였다. 과정 2의 단계 M을 사용하여, 화합물 2.1(3.1 g)을 제조하였다.
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
화합물 2.2(실시예 4)
화합물 2.2(0.33g; 2단계 57%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-트리플루오로티오메톡시 이소시아네이트로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐} 프로피온산
화합물 2.3(실시예 5)
화합물 2.3(0.22g; 2단계 32%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 발레릴 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.2에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-에틸-3-(4이소프로필페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.4(실시예 6)
화합물 2.4(0.18g; 2단계 34%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-이소프로필페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-에틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.5(실시예 7)
화합물 2.5(0.34g; 2 단계 66%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4디메틸아미노페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.6(실시예 8)
화합물 2.6(0.29g; 2 단계 77%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 발레릴 클로라이드로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-디메틸아미노메틸)-1-펜틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.7(실시예 9)
화합물 2.7(0.25g; 2 단계 36%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 발레릴 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.5에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.8(실시예 10)
화합물 2.8(5 mg; 2 단계 14%; 백색 고체)은 아세틸 클로라이드를 발레릴 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.4에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-t-부틸메틸)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산
화합물 2.9(실시예 11)
화합물 2.9(4 mg; 2 단계 9%; 백색 고체)를 4-트리플루오로티오페닐 이소시아네이트를 4-t-부틸페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.3에 따라 제조하였다.
2-[2-(3-(바이페닐-4-일-1-펜틸우레이도)인단-5-일설파닐]-2-메틸프로피온산
화합물 2.10(실시예12)
화합물 2.10(3 mg; 2단계 7%; 백색 고체)는 4-트리플루오로티오페닐 이소시아네이트를 4-바이페닐릴 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.3에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-헥실)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.11(실시예13)
화합물 2.11(13 mg; 2 단계 44%; 오일)은 발레릴 클로라이드를 카프로일 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.4에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5일설파닐} 프로피온산
화합물 2.12(실시예 14)
화합물 2.12(18 mg; 2 단계 54%; 백색 고체)는 발레릴 클로라이드를 카프로일 클로라이드로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5일설파닐} 프로피온산
화합물 2.13(실시예15)
화합물 2.13(14 mg; 2단계 36%; 백색 고체)는 발레릴 클로라이드를 카프로일 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐} 프로피온산
화합물 2.14(실시예16)
화합물 2.14(1.2 mg; 2단계 3%; 오일)은 아세틸 클로라이드를 프로피오닐 클로라이드로 대체하여 과정 2에 의해 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5일설파닐} 프로피온산
화합물 2.15(실시예17)
화합물 2.15(11 mg; 2단계 32%; 오일)는 아세틸 클로라이드를 부티릴 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐} 프로피온산
화합물 2.16(실시예 18)
화합물 2.16(11 mg; 2단계 49%; 오일)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 아실화하여 과정 2에 따라 제조하였다.
과정 3
2-메틸-2-{2-[1-펜트-4-에닐-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5일설파닐}프로피온산
화합물 3.0(실시예19)
DCE(4 mL)에 용해된 2-(2-아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(0.220g; 0.72mmol)에 펜트-4-에날(0.060 mg; 0.72 mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.21g; 1.0mmol)를 가하고 반응 혼합물을 18 h동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H20, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 조 오일로서 2-메틸-2-(2-펜트-4-에닐아미노인단-5-일설파닐) 프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
화합물 3.0(0.149 mg; 3 단계 40%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 아실화하여 과정 2 및 단계 L 및 M에 따라 제조하였다.
필요한 반응 조건을 조정하고 시약을 대체하고 과정 2의 단계 L 및 M 및 반응식 3 및 4에 따라 하기 2개의 화합물을 제조하였다:
2-메틸-2-{2-[1-(3-메틸부틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 3.1(실시예 20)
화합물 3.1(13 mg; 3단계 29%; 백색 고체)는 펜트-4-에날을 이소부티르알데히드도 대체하고 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 아실화하여 과정 3에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-메틸부틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 3.2(실시예 21)
화합물 3.2(11 mg; 3 단계 27%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-이소프로필페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 3 및 화합물 3.1에 따라 제조하였다.
필요한 반응 조건을 조정하고 시약을 대체하고 과정 1의 단계 J 및 K 및 반응식 1 및 3에 따라 하기 3개의 화합물을 제조하였다:
2-{6-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.1(실시예 22)
화합물 1.1(41 mg; 2 단계 68%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 부티릴 클로라이드로 대체하여 과정 1에 따라 제조하였다.
2-{6-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도] -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸 프로피온산
화합물 1.2(실시예 23)
화합물 1.2(23 mg; 2단계 34%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 부티릴 클로라이드 및 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-트리플루오로티오페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 1 및 화합물 1.1에 따라 제조하였다.
2-{6-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도] -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.3(실시예 24)
화합물 1.3(36 mg; 2 단계 57%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 카프로일 클로라이드로 대체하여 과정 1에 따라 제조하였다.
필요한 반응 조건을 조정하고 시약을 대체하고 과정 2의 단계 L 및 M 및 반응식 3 및 4에 따라 하기 2개의 화합물을 제조하였다:
2-{2-[3-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시페닐)-1-에틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.17(실시예 25)
화합물 2.17(0.018g; 3단계 19%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시 페닐 이소시아네이트를 3-브로모-4트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다. THF(1 mL)중 3-브로모-4-트리플루오로메톡시 아닐린(0.214g; 0.836mmol)에 디-t-부틸 디카보네이트(0.255g; 1.17mmol), 이어서 4-디메틸아미노피리딘(0.102g; 0.835mmol)을 가하였다. 비등(effervesence) 종결 후(30분), THF(1 mL)중 2-(2-에틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르(0.058g; 0.167mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 18 h동안 RT에서 교반하였다. 과정 2의 단계 K 및 L을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
2-{2-[1-에틸-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.18(실시예 26)
화합물 2.18(13 mg; 3단계 12%; 백색 고체)을 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 3-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 대체하여 실시예 2.0에 따라 제조하였다. 50℃으로 가열된 THF(2 mL)중 카보닐이이미다졸(0.454g; 2.8mmol) 용액에 3-트리플루오로메톡시아닐린(0.522g; 2.94mmol)을 적가하였다. 15분 후 반응물을 냉각시키고 THF(1 mL)중 2-(2-에틸아미노인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산 tert부틸 에스테르(0.077g; 0.22 mmol) 용액에 가하였다.
2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.19(실시예 27)
A.디메틸티오카밤산 S-(2-포르밀아미노-인단-5-일) 에스테르.
반응식 6. CHCl3(10 mL)중 디메틸티오카밤산-S-(2-아미노인단-5-일) 에스테르(2.0g; 8.46mmol) 용액에 에틸 포르메이트(50 mL)를 가하고 반응물을 55℃으로 24h동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 에틸 아세테이트-메탄올 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.77g(35%)의 디메틸티오카밤산-S-(2-포르밀아미노인단-5-일) 에스테르를 제조하였다.
B.2-메틸-2-(2-메틸아미노인단-5-일설파닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 6. N2하에 THF(9 mL)중 디메틸티오 카밤산 S-(2-포르밀아미노인단-5-일) 에스테르(0.772g; 2.9mmol)에 1.0 M의 수소화알루미늄리튬 용액(9 mL)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고 24 h동안 환류가열시켰다. 반응물을 0℃으로 냉각시키고, H20로 퀸칭하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(4 mL)에 용해시키고, Cs2CO3(0.304g; 0.93mmol), t-부틸 2브로모이소부티레이트(0.311 mL; 1.39mmol), NaBH4(2.0g; 52.8mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 18h동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 H20 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2-MeOH 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 오일로서 0.186g(20%)의 2-메틸-2-(2-메틸아미노인단-5-일설파닐)프로피온산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
화합물 2.19(44 mg; 2단계 65%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 단계 L 및 M에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-(3-사이클로펜틸프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.20(실시예 28)
화합물 2.20(39 mg; 2단계 49%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 3-사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드로 대체하여 과정 2에 따라 제조하였다.
2-[2-(3-인단-5-일-1-펜틸우레이도)인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.21(실시예 29)
화합물 2.21(9.3 mg; 2단계 24%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 발레릴 클로라이드로, 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 인다닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.3에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-3-니트로페닐)-1-펜틸우레이도]인단-5-일설파닐} 프로피온산
화합물 2.22(실시예 30)
화합물 2.22(5.0 mg; 2단계 12%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-메틸-3-니트로페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.3을 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-나프탈렌-1일메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레이도]인단-5-일설파닐}-프로피온산
화합물 3.4(실시예 31)
화합물 3.4(2.9 mg; 2단계 4%; 백색 고체)는 펜트-4-에날을 1-나프탈알데히드로 대체하여 과정 3에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(4-메톡시페닐)-1-프로필우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.23(실시예 32)
화합물 2.23(21 mg; 2단계 64%; 백색 고체)은 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-메톡시페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.14에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(3,5-디메틸페닐)-1-프로필우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.24(실시예 33)
화합물 2.24(19 mg; 2단계 57%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 3, 5-디메틸페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.14에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-(2-메톡시에틸)-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산
화합물 2.25(실시예 34)
화합물 2.25(7.0 mg; 2단계 16%; 오일)는 아세틸 클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.2에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-프로피온산
화합물 2.26(실시예 35)
화합물 2.26(20 mg; 2단계 56%; 백색 고체)은 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.14에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{2-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
화합물 2.27(실시예 36)
화합물 2.27(10 mg; 2단계 26%; 오일)은 아세틸 클로라이드를 트리플루오로메틸부티릴 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.0에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-(3-사이클로펜틸프로필)-3-페닐우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.28(실시예 37)
화합물 2.28(38 mg; 2단계 56%; 오일)은 아세틸 클로라이드를 사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드로, 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.0에 따라 제조하였다.
6-[1-[5-(1-카복시-1-메틸에틸설파닐)인단-2-일]-3-(4-이소프로필페닐)우레이도]헥사노산 메틸 에스테르
화합물 2.29(실시예 38)
화합물 2.29(12 mg; 2단계 38%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 5-클로로카보닐펜타노산 메틸 에스테르으로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.4를 제조하였다.
2-메틸-2-[2-(3-나프탈렌-2-일-1-펜틸우레이도)인단-5-일설파닐]프로피온산
화합물 2.30(실시예 39)
화합물 2.30(15 mg; 2단계 39%; 백색 고체)는 4-트리플루오로티오메톡시페닐 이소시아네이트를 2-나프틸 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.3에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-사이클로헥실메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐]-2-메틸프로피온산
화합물 2.31(실시예 40)
화합물 2.31(15 mg; 2단계 25%; 백색 고체)는 아세틸 클로라이드를 사이클로헥실아세틸 클로라이드로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.0에 따라 제조하였다.
2-{2-(1-이소부틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 3.5(실시예 41)
화합물 3.5(10 mg; 2단계 12%; 오일)는 펜트-5-에날을 2-메틸프로피온알데히드로 대체하여 과정 3 및 화합물 3.0에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-헵틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.32(실시예 42)
화합물 2.32(6.7 mg; 2단계 12%; 오일)은 아세틸 클로라이드를 헵타노일 클로라이드로, 및 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 를 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.0에 따라 제조하였다.
2-{2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 2.33(실시예 43)
화합물 2.33(1.9 mg; 2단계 4%; 오일)은 아세틸 클로라이드를 디메틸아미노 아세틸 클로라이드로, 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-트리플루오로메틸티오페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.2에 따라 제조하였다.
2-{2-[3-(3-클로로페닐)-1-헵틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸 프로피온산
화합물 2.34(실시예 44)
화합물 2.34(7.4 mg; 2단계 14%; 백색 고체)는 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 3-클로로페닐 이소시아네이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.32에 따라 제조하였다.
1-{2-[1-헵틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}사이클로부탄카복실산
화합물 2.35(실시예 45)
화합물 2.35(1.0 mg; 2단계 1.3%; 백색 고체)은 t-부틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 1-브로모사이클로부탄카복실레이트로 대체하여 과정 2 및 화합물 2.32에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-{7-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}프로피온산
화합물 1.4(실시예 46)
화합물 1.4(53 mg; 2단계 25%; 오일)는 아세틸 클로라이드를 프로피오닐 클로라이드로 대체하여 과정 1 및 화합물 1.0에 따라 제조하였다.
필요한 반응 조건을 조정하고 시약을 대체하고 과정 1의 단계 I, J 및 K 및 반응식 10 및 4에 따라 하기 2개의 화합물을 제조하였다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
화합물 1.5(실시예 47)
화합물 1.5(9.8 mg; 오일)은 과정 1, 단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD30D) :δ7.45-7.48 (d, 2H), 7.15-7. 18 (m, 3H), 6.71 (s,1 H), 4.43-4. 79 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3. 45 (m, 2H), 2.88-3. 08 (m, 4H), 1.99-2. 03 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25-1. 52 (t, 3H)
과정 4
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시}-2-메틸프로피온산. 화합물 4.0(실시예 48)
A. N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드.
반응식 7. CH2Cl2 (20 mL)중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 (2.54 g; 14.3 mmol)의 교반된 현탁액에 DIEA (3.4 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.22 mL; 17.1 mmol)를 0 ℃에서 점적하고, 반응물을 RT로 데워지게 하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고 H20로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 고체를 수득했다. 헥산-EtOAc로 용리시킨 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 1.57 g (50%)을 흰색 고체로 수득했다.
B. N-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드.
반응식 7. -60℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (70 mL)중의 N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 (1.57 g; 7.2 mmol)의 현탁액에 보론 트리브로마이드-CH2Cl2 (36 mL)의 용액을 점적하고, 반응 온도를 50 내지 60℃로 유지시켰다. 아교질의 현탁액을 RT로 데워지게 하고 30분간 교반시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3로 식혀서 0℃로 냉각시키고, 30분간 RT에서 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2(2X)로 추출하고, 추출물을 결합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제 고체를 수득했다. 이를 CH2Cl2-MeOH 기울기로 용리시킨 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 N-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 1.13g (76%)를 베이지색 고체로써 수득했다.
C. 2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르
반응식 7. DMF (6 ml)중의 N-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 (0.439 g; 2.1 mmol)의 현탁액에 Cs2CO3 (1.7 g; 5.2 mmol)을 가하고, t-부틸 2-브로모이소부틸레이트 (2.1 mL ; 9.4 mmol)과 반응혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O, 브린으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 오일를 수득했다. 이를 헥산-EtOAc 기울기로 용리시킨 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 0.51 g (69%)를 오일로써 수득했다.
다음의 화합물은 반응식 3 및 4과 과정 1의 단계 I, J 및 K에 따라 완성되었고, 반응물을 치환하고 필요에 따라 반응 조건을 조절했다:
화합물 4.0 (0.0168 g; 2 단계의 23%; 오일)은 과정 1 및 화합물 1.0에 따라 제조됐다.
2-{6-[3-(4-t-부틸페닐)1-에틸우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
화합물 1.6 (실시예 49)
화합물 1.6 (10 mg; 오일)은 4- 트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 4-t-부틸페닐 이소시아네이트로 대체하고 과정 1, 단계 I, J, 및 K 및, 반응식 4 및 10을 사용함으로써 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.7 (실시예 50)
화합물 1.7 (16 mg; 2 단계 후 30%; 흰색 고체)는 과정 1,단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.8 (실시예 51)
화합물 1.8 (15 mg; 2 단계 후 22%; 흰색 고체)는 과정 1, 단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.9 (실시예 52)
화합물 1.9 (55 mg; 2 단계의 43%; 흰색 고체)는 과정 1,단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.10 (실시예 53)
화합물 1.10 (73 mg; 2 단계의 26%; 흰색 고체)은 과정 1,단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.11 (실시예 54)
화합물 1.11 (118 mg; 2 단계의 58%; 흰색 고체)은 과정 1, 단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
화합물 1.12 (실시예 55)
화합물 1.12 (118 mg; 2 단계의 58%; 흰색 고체)는 과정 1, 단계 I, J, 및 K 및 반응식 4 및 10에 따라 제조할 수 있다.
2-{6-[1-에틸-3-(4-하이드록시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2일설파닐}-2-메틸프로피온산 (실시예 56)
2-{6-[4-아미노페닐)-1-에틸우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 (실시예 57)
과정 5
2-[3-클로로-6-(에틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르.
화합물 5.0 (실시예 58)
CH2Cl2 (2 mL)중에 용해된 2-(3-클로로-6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐)-2-메틸-프로피온산 t-부틸 에스테르 및 보란 복합체 (80 mg; 201 μmol)의 혼합물에 0℃에서 p-톨릴 클로로포르메이트(35 ㎕; 241 μmol)를 가했다. 반응물을 RT로 천천히 데우고, RT에서 6일간 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 잔여물을 헥산-EtOAc 기울기로 용리시킨 플래시 크로마토그래피(Si02)로 정제하여 2-[3-클로로-6-(에틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐]-2-메틸-프로피온산 t-부틸 에스테르 30 mg (29%)을 순수 오일로써 수득했다.
화합물 5.0 (23 mg; 59%)은 과정 2의 단계에 따라 제조했다.
2-{3-클로로-6-[(4-클로로-페녹시카보닐)-에틸-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산. 화합물 5.1 (실시예 59)
화합물 5.1 (34 mg; 2 단계의 35%; 흰색 고체)은 p-톨릴 클로로포르메이트를 4-클로로페닐클로로포르메이트로 치환하는 과정 5 및 과정 2의 단계에 따라 제조했다.
2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산.
화합물 5.2 (실시예 60)
화합물 5.2는 과정 5, p-톨릴클로로포르메이트를 카본산 1-클로로-에틸 에스테르 4-트리플루오로메톡시 페닐 에스테르로 치환하는 과정 5 및 과정 2의 단계에 따라 제조할 수 있다.
다르게는, 화합물 5.2는 다음 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
A. 카본산 1-클로로-에틸 에스테르 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르.
반응식 1. CH2Cl2 (10 mL)중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.03 g; 7.20 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로메톡시페놀 (1.09 g; 6.0 mmol)및 트리에틸아민을 가하고, 생성된 용액을 RT로 데웠다. 3시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 포화 NaHC03로 식히고, EtOAc (3 번)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물, 브린으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 미정제 잔여물을 헥산-EtOAc (10:1)로 용리시킨 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 카본산 1-클로로-에틸 에스테르 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 1.54 g (90%)를 무색의 오일로써 수득했다.
B.에틸-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르
반응식 1. 6-메톡시-2-테트라론 (950 mg; 5.39 mmol), THF (5.4 mL; 10.78 mmol)중의 에틸아민 2 M 및 CH2Cl2 (5 mL)중의 아세트산 (648 mg; 10.78mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (2.29 g; 10.78 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반시킨 후, NaOH 1 N 용액을 가하고, 에테르(3번)로 추출시켰다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 옅은 노란색 오일을 수득했다. 이 오일을 톨루엔(8 mL)중의 카본산 1- 클로로-에틸 에스테르 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 (1.23g ; 4.31mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반한 후, 1시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응물을 RT로 냉각시키고, Et20로 희석하고, 수성 HCl 1N 및 포화 NaHC03로 세척시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 헥산-CH2Cl2의 기울기로 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 에틸-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 1.05 g (48%)을 흰색 고체로써 수득했다.
C. 에틸-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르.
반응식 1. 무수 CH2Cl2 (8 mL)중의 에틸-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 (898.6 mg; 2.19 mmol)용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드-CH2Cl2 (6.57 mL, 6.57mmol)1.0 M 용액을 천천히 가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 RT로 데워지게 하고, MeOH (10 mL)로 식히고, 추가로 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 헥산-EtOAc (2.5 : 1)로 플래시 크로마토그래피로 정제시켜, 에틸-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 649.4 mg (75%)를 흰색 고체로써 수득했다.
D.에틸-(6-트리이소프로필실라닐설파닐-1,2.3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르.
반응식 1. 무수 CH2Cl2 (3 mL)및 THF (3 mL)중의 에틸-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 (245.1 mg; 0.62mmol)용액을 -30 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (216 ㎕, 1.55 mmol)및 트리플릭 무수물 (125 ㎕, 0.74mmol)을 연속적으로 가했다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한 후, 물로 식히고, Et20 (3 번)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물, 브린으로 세척시키고,
Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 헥산-EtOAc (5:1)를 사용한 플래시 크로마토그래피로 트리플레이트 301.6 mg (92%)을 수득했다. 상기 트리플레이트 (279.8 mg; 0.53mmol)및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (61.2 mg; 0.053 mmol)를 RT에서 트리이소프로필실란티올 (126 ㎕, 0.58 mmol)및 NaH (13.9 mg; 0.58 mmol)로부터 생성된 톨루엔 용액에 가했다. 생성된 혼합물을 2회 진공시키고, 4시간 동안 환류시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산-EtOAc (10: 1)를 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 에틸-(6-트리이소프로필실라닐설파닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 261.8 mg (87%)를 옅은색 오일로써 수득했다.
E. 2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6.7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐l-2-메틸-프로피온산 t-부틸 에스테르.
반응식 1. 무수 THF (2 mL)중의 에틸-(6-트리이소프로필실라닐설파닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카밤산 4-트리플루오로메톡시-페닐 에스테르 (260.0 mg; 0.46 mmol)및 t-부틸-브로모이소부틸레이트 (130 ㎕, 0.69 mmol)용액을 0 ℃로 냉각시키고, TBAF (690 ㎕, 0.69 mmol)의 1.0 M 용액을 가한 후, 반응물을 RT로 데우고, 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, Et2O (3 번)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 미정제 잔여물을 헥산-EtOAc (7: 1)로 용리시킨 플래시 크로마토그래피 로 정제시켜 2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 t-부틸 에스테르 229.2 mg (90%)를 옅은색 오일로써 수득했다.
F.2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산.
반응식 1. CH2Cl2(4 mL)중의 2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산 (120.8 mg; 0.22 mmol)용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 천천히 가했다. 반응 혼합물을 RT로 데워지게 하고, 1.5 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2-MeOH (94: 6)를 사용한 플래시 크로마토그래피 로 정제시켜 2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산을 흰색 고체로써 수득했다.
D. 제제화 및 투여
본 화합물은 PPAR 알파 작용제이므로 비만, 당뇨병(또는 인슐린 저항) 및 이상지혈증을 포함하는 X 증후군과 같은 PPAR 알파 매개 질환 및 증상을 치료 또는 진행을 억제하는데 유용하다.
본 발명은 X 증후군 또는 비만에 걸린 대상을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 그 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 발명은 X 증후군 또는 비만에 걸린 대상에 있어 당뇨병 또는 당 내성 손상을 치료 또는 진행을 억제하기 위한 방법을 제공하고, 그 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 요소로써 염기 또는 산 부가염의 형태로, 유효량의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 긴밀히 혼합시킨다.
담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 적절한 단위복용 형태가 바람직하며, 경구 투여 또는 비경구 주사가 바람직하다. 예를 들어, 경구복용 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 이것은 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 용액제와 같은 경구 액제 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고상 담체를 포함한다. 그들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구용 단위복용 형태로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 통상적으로 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어 주사용 액제는 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 또한 주사 현탁제는 적절한 액상 담체로 제조될 수 있고, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/또는 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예. 경피 패치, 스팟 온(spot-on)또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 대응하는 염기 형태 이상의 그들의 증가된 수용해도로 인해, 수성 조성물의 제조에 더욱 적당하다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 본 명세서에 예시된 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무-독성 산 부가염 형태를 포함한다. 후자는 통상적으로 적당한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 할로겐화수소산(hydrohalic acids)과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산 또는 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 , p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다. 상기 사용된 용어 "부가염"은 또한 본 명세서에 예시된 화합물 뿐만 아니라 그들의 염이 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 그러한 용매화합물은 예를 들어 수산화물, 알콜화물 등이다. 역으로 상기 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
입체화학적 이성체형은 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 정의하며, 상기 혼합물은 기본적인 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히,
입체이성질체생성 중심은 (R)- 또는 (S)-배위를 가질 수 있고; 이가 사이클릭 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트란스-배위를 가질 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 예시된 화합물의 임의 비율에 있어 디아스테레오머뿐만 아니라 그 혼합물을 포함하는 입체화학적 이성체 형태를 포함한다. 본 명세서에 예시된 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명백하게 나타나있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 2.1 또는 실시예 3에는, 인단 환의 C-2 상에 키랄 센터가 있다. 이 화합물에 있어, (S)이성체가 (R)이성체보다 더욱 활성이 있다.
E. 용도
PPAR 알파에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 있어서 그 기술은 이하 및 다른 정보에 기재된 실험 결과로부터 유효한 1일 용량을 결정한다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 체중당 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg, 더욱 바람직하게는 체중당 0.01 mg/kg 내지 0.5 mg/kg일 것으로 예상된다. 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 아투여량(sub-doses)으로 하여 치료학적 유효량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 아투여량은 예로써, 단위복용 형태 당 0.05 mg 내지 250 mg 또는 750 mg, 및 특히 0.5 내지 50 mg의 활성 성분을 포함하는 단위복용 형태로 제제화될 수 있다. 상기 에는 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 및 35 mg의 복용 형태를 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 시간의 흐름에 따라 또는 피하 또는 경피 패취 제제로 제조될 수 있다. 본 명세서에 예시된 화합물은 또한 스프레이제 또는 다른 국소 또는 흡입제제로 제제화될 수 있다.
정확한 용량 및 투여 간격은 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 나이, 체중 및 특정 환자의 일반적인 물리적 상태 뿐만 아니라, 환자가 복용하는 다른 약물에 의해 좌우된다. 더욱이, 상기 유효한 1일 용량은 치료받는 환자의 반응에 따라 및/또는 즉시로 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소하거나 증가될 수 있는 것은 분명하다. 따라서 여기서 언급된 유효한 1일 용량의 범위는 단지 지침이다.
다음 부분은 본 명세서에 예시된 화합물 및 조성물에 관한 상세한 설명을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 유용한데, 예로써 PPAR 알파 작용제로 유용하다. 본 발명의 하나의 관점에 따르면, 화합물은 10 이상 및 바람직하게는 15, 25, 30, 50 또는 100 이상의 활성지수(예. PPAR 감마 효능 이상의 PPAR 알파 효능)를 가지는 PPAR 알파 작용제로부터 선택하는 것이 바람직하다.
PPAR 알파 작용제는 하나 이상의 하기 상태 또는 질환을 치료, 예방 또는 진행을 억제하는데 유용하다: 타입 II 당뇨병, 당 내성 손상, 손상된 공복시 글루코스, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 및 고인슐린혈증.
병용 요법
본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성제제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 메트포르민, 인슐린 및 인슐린 감작제 (예로써, TZD's ; 혈압 저하제; 지질 저하제; 및 Acrp30 또는 파목신과 같은 아디포넥틴 조절제)와 같은 항당뇨병 치료제를 포함한다.
동일한 조성물에서 제제화 되든지 되지 않든지, 개시된 약제학적 조성물 또는 개시된 약물 병합에 대한 치료적 및 예방적 목적을 위한 유효량을 결정하는 방법이 당해 기술분야에서 알려져 있다. 치료적 목적을 위해, 여기서 사용된 용어 "결합적 유효량(jointly effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 밝혀진 동물 또는 인간의 조직계에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 각 활성 화합물 또는 약제학적 제제 단독 또는 병용된 양을 의미하며, 이는 치료된 질환 또는 질병의 증상의 완화를 포함한다. 예방적 목적을 위해 (예, 질병의 발병 또는 진행의 억제), 용어 "결합적 유효량(jointly effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 밝혀진 질병의 치료하거나 발병 또는 진행을 억제하는 각 활성 화합물 또는 약제학적 제제 단독 또는 병용된 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 둘 이상의 약물의 결합, 예로써 (a)각 약물은 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량이 투여되며; (b)적어도 병용에 있어 하나의 약물은 단독 투여 시 준치료적 또는 준예방적이지만, 본 발명에 따른 이차 또는 추가적 약물과 병용 투여 시 치료적 또는 예방적인 양이 투여되거나; (c)두 약물이 단독 투여 시 준치료적 또는 준예방적이지만, 함께 투여 시 치료적 또는 예방적인 양이 투여된다.
항당뇨병 약물은 목적 기관 및 조직에서 인슐린의 효능을 향상시켜 말초적 인슐린 저항성을 감소시키는 티아졸리딘디온 및 논-티아졸리딘디온 인슐린 감작제를 포함한다.
하기 제제 중 몇몇은 특정 인슐린-반응성 유전자의 전사를 증가시키는 핵 수용체 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체-감마(PPARγ)에 결합하고 활성화시키는 것으로 알려져있다. PPAR-감마 작용제의 예는 하기와 같은 티아졸리딘디온이다:
(1)로시글리타존(2,4-티아졸리딘디온,5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-,(Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 또는 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, 아반디아(AVANDIA)로 알려짐; 또한 BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, 또는 로시글리타존 말리에이트로 알려짐);
(2) 피오글리타존(2,4-티아졸리딘디온,5-((4-(2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시)페닐)메틸)-,모노하이드로클로라이드, (+-)-또는 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, 악토스(ACTOS), 작토스(ZACTOS), 또는 글루스틴(GLUSTIN)으로 알려짐 ; 또한 AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, 피오글리타존 하이드로클로라이드(USAN)로 알려짐);
(3)트로글리타존(5-((4-((3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, 노스칼(NOSCAL), 레줄린(REZULIN), 로모진(ROMOZIN), 또는 프렐레이(PRELAY); 또한 Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X로 알려짐);
(4)이사글리타존((+)-5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-((6-((2-플루오로페닐)메톡시)-2-나프탈레닐)메틸-2,4- 티아졸리딘디온 또는 5-(6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온, 또한 MCC-555 또는 네오글리타존으로 알려짐); 및
(5)5-BTZD.
추가로, 인슐린 감작제로 작용하는 논-티아졸리딘디온은 하기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다:
(1)JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, 또는 PNU 182716: 이속사졸리딘-3,5-디온,4-((4-(2-페닐-5-메틸)-1,3-옥사졸릴)에틸페닐-4)메틸-);
(2)KRP-297 (5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드 또는 5-((2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸)-2-메톡시-N-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)벤즈아미드); 및
(3)팔글리타잘(Farglitazar)(L-타이로신,N-(2-벤조일페닐)-o-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)-또는 N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)-L-타이로신, 또는 GW2570 또는 GI-262570).
또한 다른 제제는 PPAR 감마, SPPAR 감마, 및/또는 PPAR 델타/감마 작용제 활성과 같은 PPAR 조절제 활성을 가진 것으로 나타났다. 그 예는 하기에 열거되어 있다:
(1)AD 5075;
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-메톡시)벤질)티아졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드, 또는 Cl 1037 또는 CS 011);
(3)CLX-0940 (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 알파 작용제/ 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마 작용제);
(4)LR-90 (2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-1,3-디옥산-2-카복실산, PPAR델타/γ 작용제);
(5)툴라릭(Tularik) (PPARγ 작용제);
(6)CLX-0921 (PPARγ 작용제);
(7)CGP-52608 (PPAR 작용제);
(8)GW-409890 (PPAR 작용제);
(9)GW-7845 (PPAR 작용제);
(10)L-764406 (PPAR 작용제);
(11)LG-101280 (PPAR 작용제);
(12)LM-4156 (PPAR 작용제);
(13)리사레스테이트(Risarestat)(CT-112);
(14)YM 440 (PPAR 작용제);
(15)AR-H049020 (PPAR 작용제);
(16)GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(비스(페닐메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-헵틸-4-옥소-3-티아졸리디닐)부틸)벤조산);
(17)GW 409544 (GW-544 또는 GW-409544);
(18)NN 2344 (DRF 2593);
(19)NN 622 (DRF 2725);
(20)AR-H039242 (AZ-242);
(21)GW 9820 (피브레이트);
(22)GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸)-L-타이로신, GW 2331, PPAR 알파/γ 작용제로 알려짐);
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 에프로파노산 또는 3-(4--(2-(N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸아미노)에톡시)페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산 또는 벤젠프로파노산, 4-(2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-,(알파S)-, PPAR알파/γ 작용제);
(24)L-796449 (PPAR 알파/γ 작용제);
(25)페노피브레이트(Fenofibrate) (프로파노산, 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-,1-메틸에틸 에스테르, 트리콜(TRICOR), 립콜(LIPCOR), 리판틸(LIPANTIL), 리피딜 마이크로 PPAR(지질IL MICRO PPAR) 알파 작용제로 알려짐);
(26)GW-9578 (PPAR 알파 작용제);
(27)GW-2433 (PPAR 알파/γ 작용제);
(28)GW-0207 (PPARγ 작용제);
(29)LG-100641 (PPARγ 작용제);
(30)LY-300512 (PPARγ 작용제);
(31)NID525-209 (NID-525);
(32)VDO-52 (VDO-52);
(33)LG 100754 (퍼옥시좀증식자-활성화 수용체 작용제);
(34)LY-510929 (퍼옥시좀증식자-활성화 수용체 작용제);
(35)벡사로틴 (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에테닐)벤조산, 탈그레틴(TARGRETIN), 탈그레타인(TARGRETYN), 탈그렉신(TARGREXIN)으로 알려짐 ; 또한 LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455로 알려짐); 및
(36)GW-1536 (PPAR 알파/γ 작용제).
(B)다른 인슐린 감작제는 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
(1)INS-1 (D-키로 이노시톨 또는 D-1,2,3,4,5,6-헥사하이드록시사이클로헥산);
(2)단백질 타이로신 포스파타제 1B (PTP-1B) 저해제;
(3)글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)저해제;
(4)ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(카복시메틸)페녹시)에틸)-N-(2-하이드록시-2-페네틸)암모늄 클로라이드와 같은 베타 3 아드레노수용체 작용제, 또한 known as ICI D 2079)또는 AZ 40140로 알려짐;
(5)글리코겐 포스포릴라제 저해제;
(6)프룩토스-1,6-비스포스파타제 저해제;
(7)크로믹 피콜리네이트, 바나딜 설페이트 (바나듐 옥시설페이트);
(8)KP 102 (유기-바나듐 화합물);
(9)크로믹 폴리니코티네이트;
(10)칼륨 채널 작용제 NN 414;
(11)YM 268 (5,5'-메틸렌-비스(1,4-페닐렌)비스메틸렌비스(티아졸리딘-2,4-디온);
(12)TS 971 ;
(13)T 174((+-)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-(2-나프틸메틸)벤즈옥사졸);
(14)SDZ PGU 693 ((+)-트란스-2(S-((4-클로로페녹시)메틸)-7알파-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로피롤로(2,1-b)옥사졸-5(6H)-one);
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노)에틸)벤조산 2-((2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸에스테르);
(16)AZM 134 (알리짐);
(17)ARIAD ;
(18)R 102380 ;
(19)PNU 140975 (1-(하이드라지노이미노메틸)하이드라지노)아세트산;
(20)PNU 106817 (2-(하이드라지노이미노메틸)하이드라지노)아세트산;
(21)NC 2100 (5-((7-(페닐메톡시)-3-퀴놀리닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온;
(22)MXC 3255;
(23)MBX 102 ;
(24)ALT 4037;
(25)AM 454;
(26)JTP 20993 (2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시)벤질)-말론산 디메틸 디에스테르);
(27)덱스리포탐(Dexlipotam) (5(R)-(1,2-디치오란-3-일)펜타노산, 또한 (R)-알파 리포산 또는 (R)-치옥트산으로 알려짐);
(28)BM 170744 (2,2-디클로로-12-(p-클로로페닐)도데카노산);
(29)BM 152054 (5-(4-(2-(5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(30)BM 131258 (5-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(31)CRE 16336 (EML 16336);
(32)HQL 975 (3-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)페닐)-2(S)-(프로필아미노)프로피온산);
(33)DRF 2189 (5-((4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐)메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(34)DRF 554158;
(35)DRF-NPCC;
(36)CLX 0100, CLX0101, CLX 0900, 또는 CLX 0901;
(37)아이카파B 키나제 (IKK B)저해제
(38)미토젠-활성 단백질 키나제 (MAPK)저해제 p38 MAPK 자극자
(39)포스파티딜-이노지이노시타이드 트리포스페이트
(40)인슐린 재생 수용체 저해제
(41)글루코스 트란스포터 4 조절제
(42)TNF-α 길항제
(43)형질세포 분화 항원-1 (PC-1)길항제
(44)지방세포 지질-결합 단백질(ALBP/aP2) 저해제
(45)포스포글리칸
(46)갈파란(Galparan) ;
(47)리셉트론(Receptron);
(48)섬세포 성장 인자;
(49)인슐린 강화 인자(IPF 또는 인슐린 강화 인자-1);
(50)결합 단백질과 연결된 소마토메딘 (또한 IGF- BP3, IGF-BP3, 소마토카인(SomatoKine)으로 알려짐);
(51)Diab II (V-411로 알려짐) 또는 Biotech Holdings Ltd. 또는 Volque Pharmaceutical에서 제조된 글루카닌(Glucanin);
(52)글루코스-6 포스파타제 저해제 ;
(53)지방산 글루코스 트란스포트 단백질;
(54)글루코코르티코이드 수용체 길항제; 및
(55)글루타민 : 프룩토스-6-포스페이트 아미도트란스퍼라제(G지방) 조절제.
(C) 비구아나이드(biguanides)는 간 글루코스 생산을 감소시키고, 글루코스의 흡수를 증가시킨다. 그 예는 하기와 같은 메트포르민을 포함한다:
(1)1,1-디메틸비구아나이드 (예. 메트포르민-DepoMed, 메트포르민- Biovail Corporation, 또는 메트포르민 GR (메트포르민 위 체류 폴리머)); 및
(2)메트포르민 하이드로클로라이드 (N, N-디메틸이미도디카본이미딕 디아미드 모노하이드로클로라이드, 또한 LA 6023, BMS 207150, 글루코파지(GLUCOPHAGE), 또는 글루코파지 XR(GLUCOPHAGE XR)로 알려짐.
(D)알파-글루코시다제 저해제는 알파-글루코시다제를 억제한다. 알파-글루코시다제는 프룩토스를 글루코스로 전환시켜, 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 그 결과로서, 소화되지 않은 탄수화물이 위에서 분해되어, 식후 글루코스 피크를 감소시킨다. 그 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
(1)아카르보스(D-글루코스,O-4,6-디데옥시-4-(((1S-(1알파,4알파,5베타,6알파))-4,5,6-트리하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-사이클로헥센-1-일)아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-, 또한 AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, 글루코베이(GLUCOBAY), 프레코스(PRECOSE), 글루코르(GLUCOR), 프란다제(PRANDASE), 글루미다(GLUMIDA), 또는 아스카로스(ASCAROSE)로 알려짐);
(2)미글리톨 (3,4, 5-피페리딘트리올,1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-, (2R(2알파,3베타,4알파,5베타))-또는 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸-3,4,5-피페리딘트리올, 또한 BAY 1099, BAYM 1099, BAY-m-1099, 베이글리톨(BAYGLITOL), 디아스타볼(DIASTABOL), 글리세트(GLYSET), 미글리베이(MIGLIBAY), 미톨베이(MITOLBAY), 플루마롤(PLUMAROL)로 알려짐);
(3)CKD-711 (0-4-데옥시-4-((2,3-에폭시-3-하이드록시메틸-4,5,6-트리하이드록시사이클로헥산-1-일)아미노)-알파-b-글루코피라노실-(1-4)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코피라노스);
(4)에미글리테이트(emiglitate) (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐)에톡시)벤조산 에틸 에스테르, 또한 BAY o 1248 또는 MKC 542로 알려짐);
(5)MOR 14 (3,4,5-피페리딘트리올, 2-(하이드록시메틸)-1-메틸-, (2R-(2알파,3베타,4알파,5베타))-, 또한 N-메틸데옥시노지리마이신 또는 N-메틸모라놀린로 알려짐); 및
(6)보글리보스(Voglibose) (3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨 또는 D-에피-이노시톨, 3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-, 또한 A 71100, AO 128, 바센(BASEN), 글루스테이트(GLUSTAT), 보글리스테이트(VOGLISTAT)로 알려짐.
(E)인슐린은 규칙적이거나 단기-작용, 중기-작용 및 장기-작용 인슐린, 비주사 또는 흡입성 인슐린, 조직 선택적 인슐린, 글루코포스포키닌 (D-키로이노시톨), 천연 아미노산 시퀀스와 미미한 차이를 가진 인슐린 분자 및 인슐린과 유사한 성질을 가진 소분자 물질 (인슐린 모방체)와 같은 인슐린 유사체, 및 엔도솜 조절제를 포함한다. 그 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
(1)비오타(Biota);
(2)LP 100;
(3)(SP-5-21)-옥소비스(1-피롤리딘카보디치오아토-S, S')바나듐,
(4)인슐린 아스파르트 (인간 인슐린 (28B-L-아스파르트산)또는 B28-Asp-인슐린, 또한 인슐린 X14, INA-X14, 노보라피드(NOVORAPID), 노보믹스(NOVOMIX), 또는 노보로그(NOVOLOG)로 알려짐);
(5)인슐린 디터미르 (인간 29B-(N6-(1-옥소테트라데실)-L-라이신)-(1A- 21A), (1B-29B)-인슐린 또는 NN 304);
(6)인슐린 리스프로 ("28B-L-라이신-29B-L-프롤린 인간 인슐린, 또는 Lys (B28), Pro (B29)인간 인슐린 유사체, 또한 lys-프로 인슐린, LY 275585, 후마로그(HUMALOG), 후마로그 믹스(HUMALOG MIX) 75/25, 또는 후마로그 믹스(HUMALOG MIX) 50/50로 알려짐);
(7)인슐린 글라진 (인간 (A21-글라이신, B31-아르기닌, B32-아르기닌)인슐린 HOE 901, 또한 란투스(LANTUS), 옵트인슐린(OPTISULIN)으로 알려짐);
(8)인슐린 아연 현탁제, 서방형 (울트라렌트), 또한 휴물린(휴물린) U 또는 울트라렌트(ULTRALENTE)로 알려짐;
(9)인슐린 아연 현탁제 (렌트), 70% 결정형 및 30% 무정형 인슐린 현탁제, 또한 렌트 일레틴(LENTE ILETIN) II, 휴물린(HUMULIN) L, 또는 노보린(NOVOLIN) L으로 알려짐;
(10)휴물린 50/50 (50% 이소판 인슐린 및 50% 인슐린 주사);
(11)휴물린 70/30 (70% 이소판 인슐린 NPH 및 30% 인슐린 주사), 또한 노보린(NOVOLIN) 70/30, 노보린 70/30 펜필(NOVOLIN 70/30 PenFill), 노보린 70/30 프리필드(NOVOLIN 70/30 Prefilled)로 알려짐 ;
(12)NPH ILETIN II, 노보린 엔(NOVOLIN N), 노보린 엔 펜필(NOVOLIN N PenFill), 노보린 엔 프리필드(NOVOLIN N Prefilled), 휴물린 N과 같은 인슐린 이소판 현탁제;
(13)이레틴 II 레귤러(ILETIN II Regular), 노보린 알(NOVOLIN R), 베로슐린 비알(VELOSULIN BR), 노보린 알 펜필(NOVOLIN R PenFill), 노보린 알 프리필드(NOVOLIN R Prefilled), 휴물린(HUMULIN R), 또는 레귤러 유-500(Regular U-500) (농축됨)와 같은 정규 인슐린 주사 ;
(14)아리아드(ARIAD) ;
(15)LY 197535 ;
(16)L-783281; 및
(17)TE-17411.
(F)하기와 같은 인슐린 분비 조절제:
(1)글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)및 그의 모방체;
(2)글루코스-인슐리노트로픽 펩티드(GIP)및 그의 모방체;
(3)엑센딘 및 그의 모방체;
(4)하기와 같은 디펩틸 프로테아제 (DPP 또는 DPPIV)저해제.
(4a)DPP-728 또는 LAF 237 (2-피롤리딘카보니트릴,1-(((2-((5-시아노-2-피리디닐)아미노)에틸)아미노)아세틸), NVP-DPP-728, DPP-728A,LAF-237로 알려짐);
(4b)P 3298 또는 P32/98 (디-(3N-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-1,3-티아졸리딘)푸마레이트);
(4c)TSL 225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산);
(4d)발린 피롤리다이드 (valpyr);
(4e)1-아미노알킬이소퀴놀리논-4-카복실레이트 및 그의 유사체;
(4f)SDZ 272-070 (1-(L-발릴)피롤리딘);
(4g)TMC-2A, TMC-2B, 또는 TMC-2C;
(4h)디펩티드 니트릴 (2-시아노피롤로다이드);
(4i)CD26 저해제; 및
(4j)SDZ 274-444;
(5)AY-279955와 같은 글루카곤 길항제; 및
(6)아밀린 작용제는 프람린타이드(pramlintide) (AC-137, 심린(Symlin), 트리프로-아밀린 또는 프람린타이드 아세테이트)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 화합물 또한 존재하는 PPAR 감마 작용제의 사용에 의해 발견되는 것보다 더 작은 체중 증가를 수반하면서 인슐린 반응성을 증가시킬 수 있다. 경구 항-당뇨병 치료제는 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, AGI's, PPAR 알파 작용제, 및 PPAR 감마 작용제, 및 이중성 PPAR 알파/감마 작용제을 포함할 수 있다.
PPAR 알파 작용제는 하나 이상의 하기 상태 또는 질환을 치료, 예방 또는 진행을 억제하는데 유용하다: I 상 고지질혈증, 전임상 고지질혈증, II 상 고지질혈증, 고혈압, 관상 동맥 질환 (CAD), 및 고트리글리세리드혈증. 본 발명의 바람직한 화합물은 저밀도 지질단백 (LDL)의 혈청 농도, IDL, 및/또는 저-밀도 LDL 및 다른 죽종형성 분자 또는 죽상경화성 또는 이상지질 합병증을 유발하는 분자를 감소시키는데 유용하며, 이에 의해 심장혈관 합병증을 감소시킨다. 또한 바람직한 화합물은 고밀도 지질단백 (HDL)의 농도를 증가시키고, 트리글리세라이드, LDL, 및/또는 유리 지방산의 농도을 저하시키는데 유용하다. 또한 IFPG/HbA1c를 감소시키는데 바람직하다.
알파 작용제로서, 본 발명의 화합물은 공지의 피브레이트(fibrate)보다 트리글리세라이드를 감소시키는데 더욱 강력하고 효과적일 수 있다. 또한 본 화합물은 지방 및/또는 지질 대사를 증가시켜, 체중을 감소시키는 방법을 제공하고, 지방 중량을 줄이고, 신체비만지수를 낮추고, 지질을 감소(예. 트리글리세라이드를 감소)시키거나), 또는 비만 또는 과체중 상태를 치료할 수 있다. 지질 감소 제제의 예는 담즙산 격리제, 피브르산 유도체, 니코틴산, 및 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함한다. 특정 예는 리피토르(LIPITORTM), 조코르(ZOCORTM), 프라바콜(PRAVACHOLTM), 레스콜(LESCOLTM), 및 메바코르(MEVACORTM)와 같은 스타틴, 및 피타바스타틴(니스바스타틴)(Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis), 및 ADX-159 (서방성 방출 로바스타틴) 뿐만 아니라, 콜레스티드(Colestid), 로콜레스트(Locholest), 퀘스트란(Questran), 아트로미드(Atromid), 로피드(Lopid), 및 트리코르(Tricor)와 같은 그의 서방성 방출 형태를 포함한다.
혈압 감소 제제의 예는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 저해제(아큐프릴(Accupril), 알타세(Altace), 카프토프릴(Captopril), 로텐신(Lotensin), 마빅(Mavik), 모노프릴(Monopril), 프리니빌(Prinivil), 유니바스크(Univasc), 바소텍(Vasotec), 및 제스트릴(Zestril))과 같은 항-고혈압 약물, 아드레날린성 차단제 (예로써, 카르두라(Cardura), 디벤질린(Dibenzyline), 하일로렐(Hylorel), 하이트린(Hytrin), 미니프레스(Minipress), 및 미니자이드(Minizide)) 알파/베타 아드레날린성 차단제 (예로써, 코렉(Coreg), 노르모딘(Normodyne), 및 트란데이트(Trandate)), 칼슘 채널 차단제 (예로써, 아달라트(Adalat), 칼란(Calan), 칼덴(Cardene), 칼디젬(Cardizem), 코베라 에이치에스(Covera-HS), 딜라코르(Dilacor), 다이나설크(DynaCirc), 이소프틴(Isoptin), 니모톱(Nimotop), 노르바스(Norvace), 플렌딜(Plendil), 프로카디아(Procardia), 프로카디아 XL, 술라(Sula), 티아작(Tiazac), 바스코르(Vascor), 및 베레란(Verelan), 이뇨제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 (예로써, 아타칸드(Atacand), 아바프로(Avapro), 코자르(Cozaar), 및 디오반(Diovan)), 베타 아드레날린성 차단제 (예로써, 베타페이스(Betapace), 블로카드렌(Blocadren), 브레비블록(Brevibloc), 칼트롤(Cartrol), 인데랄(Inderal), 켈론(Kerlone), 라바톨(Lavatol), 로프레소르(Lopressor), 섹트랄(Sectral), 테놀민(Tenormin), 토프롤(Toprol)-XL, 및 제베타(Zebeta)), 혈관확장제 (예로써, 데포니트(Deponit), 딜라트레이트(Dilatrate), SR, 임듈(Imdur), 이스모(Ismo), 이소르딜(Isordil), 이소르딜 티트라도스(Isordil Titradose), 모노켓(Monoket), 니트로-비드(Nitro-Bid), 니트로-듈(Nitro-Dur), 니트로링구얼(Nitrolingual) 스프레이, 니트로스태트(Nitrostat), 및 소르비트레이트(Sorbitrate)), 및 그의 조합 (예로써, 렉셀(Lexxel), 로트렐(Lotrel), 탈카(Tarka), 텍젬(Teczem), 로텐신(Lotensin) HCT, 프린자이드(Prinzide), 유니레틱(Uniretic), 바세레틱(Vaseretic), 제스토레틱(Zestoretic))을 포함한다.
F. 실시예
하기 화학적 및 생물학적 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하기 위한 것으로 의도된다.
실시예 1
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.023μM
실시예 2
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.027μM
실시예 3
(S)-2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.0002μM
실시예 4
2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐)-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.037 μM
실시예 5
2-메틸-2-{2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 = 0.053 μM
실시예 6
2-{2-[1-에틸-3-(4-이소프로필페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.056 μM
실시예 7
2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-에틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.075μM
실시예 8
2-메틸-2-{2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.073 μM
실시예 9
2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-펜틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.131 μM
실시예 10
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.165 μM
실시예 11
2-{2-[3-(4-t-부틸페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.173 μM
실시예 12
2-[2-(3-(비페닐-4-일-1-펜틸 우레이도) 인단-5-일설파닐]-2-메틸 프로피온산
EC50 =0.183 μM
실시예 13
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-헥실)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.184 μM
실시예 14
2-메틸-2-{2-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 =0.213 μM
실시예 15
2-메틸-2-{2-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 =0.123 μM
실시예 16
2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 = 0. 158 μM
실시예 17
2-메틸-2-{2-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 =0.160 μM
실시예 18
2-메틸-2{2-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 =0.135 μM
실시예 19
2-메틸-2-{2-[1-펜트-4-엔일-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산
EC50 =0.125 μM
실시예 20
2-메틸-2-{2-[1-(3-메틸부틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.106 μM
실시예 21
2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-메틸부틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.106 μM
실시예 22
2-{6-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.219 μM
실시예 23
2-{6-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.244 μM
실시예 24
2-{6-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0. 235 μM
실시예 47
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.045 μM
실시예 49
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시}-2-메틸-프로피온산
EC50 = 0.309 μM
실시예 50
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.010 μM
실시예 51
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.027 μM
실시예 52
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 =0.017 μM
실시예 53
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.042 μM
실시예 54
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.131 μM
실시예 55
2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
EC50 = 0.545 μM
실시예 56
2-{6-[1-에틸-3-(4-하이드록시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
실시예 57
2-{6-[4-아미노페닐)-1-에틸-우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산
실시예 58
2-{3-클로로-6-[ (4-메틸-페녹시카보닐)-에틸-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산
EC50 = 0.340 μM
실시예 59
2-{3-클로로-6-[(4-클로로-페녹시카보닐)-에틸-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산
EC50 = 0.390 μM
실시예 60
2-{6-[에틸-(4-트리플루오로메톡시-페녹시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸-프로피온산
EC50 = 0.002 μM
생물학적 실시예 1
HDbDNA 분석
H4IIE 래트 간암 세포주를 ATCC로부터 얻었다. 세포들을 (고 혈청 함량, 10% 소 태아 혈청 및 10% 송아지 혈청) 배양 배지로 175 ㎠ 조직 배양 플라스크 내에서 배양하거나, 96-웰 플레이트에 씨딩하고, 연구 동안 37 ℃ 및 5% C02 를 유지했다. 손으로서의 96-웰 플레이트의 최초 씨딩 24시간 후(대략 100,000/웰), HD 유전자 도입 분석을 시작했다. 배지를 제거하고, 비히클 (DMSO) 또는 시험 화합물 또는 표준검액을 함유하는 100 ㎕의 저 혈청 배양 배지(송아지 혈청으로 처리한 5% 챠콜/덱스트란)로 대체했다. 세포를 24시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다. 검사의 종결점에서, HD 유전자 특이적 CE, LE, BL 프로브를 갖는 50㎕ 용해 완충액을 각각의 웰에 직접 가하여, bDNA HDmRNA 분석을 개시했다. 브랜치드(branched) DNA 분석을 제조자의 프로토콜에 따라 수행했다(Bayer Diagnostics; Emeryville. CA. ). 분석의 마지막에서, 발광을 Dynex MLX 마이크로타이터 플레이트 루미노미터(microtiter plate luminometer) 중에서 정량하였다. EC50을 Graphpad Prism를 이용하여 시그모달 피트(sigmoidal fit)로 비-선형 역행을 측정했다.
생물학적 실시예 2
PPAR8 수용체에 대한 트랜스펙션 분석
HEK293 세포를 10% FBS 및 글루타민 (GIBCOBRL)으로 현탁시킨 DMEM/F-12 배지 중에서 키웠다. 세포들을 DMRIE-C 시약을 이용하여 PPAR-Gal4 수용체 및 Gal4-루시퍼라아제 리포터에 대해 DNA로 공-트랜스펙션시켰다.
다음 날, DNA-함유 배지를 5% 챠콜 처리된 FBS 성장 배지로 대체했다. 6시간 후, 세포를 96웰 플레이트에 씨딩하고, 37℃에서 C02 인큐베이터 중에서 밤새 배양했다. 세포를 시험화합물로 접종하고, 5% CO2 인큐베이터 중에서 37℃에서 24시간 동안 배양했다. 루시퍼라아제 활성을 Promega로부터의 Steady-Glo 루시퍼라아제 분석 키트를 이용하여 분석했다. DMRIE-C 시약은 GIBCO Cat. No. 10459-014로부터 구매하였다. OPTI-MEM I 감소 혈청 배지는 GIBCO Cat. No. 31985로부터 구매하였다. Steady-Glo 루시퍼라아제 분석 키트는 Promega Part# E254B로부터 얻었다.
인 비트로 데이타
*1PPARδ 표준에 대한 폴드 인덕션(Fold induction): FI = 36.1
*2 PPARγ 표준에 대한 폴드 인덕션 : FI = 70.3
생물학적 실시예 3
PPAR 감마 작용제에 대한 aP2 분석
과정은 그 전체로 참조로 여기에 포함되는 Burris 등, Molecular Endocrinology, 1999,13 : 410에 상세히 기술되며, 작용제 내인성 활성의 aP2 분석 결과는 aP2 mRNA 생산의 유도에서의 비히클을 넘어선 배 증가로서 나타낼 수 있다.
손으로 96-웰 플레이트의 최초 씨딩 24시간 후(약 20,000/웰), 분화 분석을 시작하였다. 배지를 제거하고, 비히클(DMSO) 또는 시험 화합물을 함유하는 150㎕의 분화 배지로 대체할 수 있다. 세포를 24시간 배양 동안 인큐베이터로 되돌릴 수 있다. 챌린지의 종결 후, 배지를 제거하고, 100 ㎕의 용해 완충액을 가하여, bDNA aP2 mRNA 분석을 개시할 수 있다. 브랜치드 DNA 분석을 제조자의 프로토콜(Bayer Diagnostics; Emeryville, CA)에 따라 수행할 수 있다. 결과는 비히클 대조군을 넘어서는 활성화된 aP2 mRNA 생산의 배 증가로서 표현될 수 있다. EC50 및 Emax 는 시그모디알 피트 곡선으로 비-선형 역행에 의해 측정될 수 있다.
프리아디포사이트(preadipocytes)의 접종 후, 세포를 aP2 올리고뉴클레오티드를 함유하는 용해 완충액(Bayer Diagnostics)으로 용해시킬 수 있다. 53 ℃ 인큐베이터에서 15분 배양 또는 37 ℃ 인큐베이터에서 20 분 배양 후, 각각의 웰로부터 70 ㎕의 용해 완충액을 상응하는 캡쳐 웰(capture well) (70 ㎕의 블로킹 완충액(Bayer Diagnostics)으로 선배양)로 가할 수 있다. 캡쳐 플레이트를 플레이트 인큐베이터(Bayer Diagnostics)에서 밤새 53 ℃에서 배양시킬 수 있다. 이 배양 후, bDNA 및 표지된 프로브를 제조자가 지시한 바와 같이 어닐링시킬 수 있다. 발광 알칼라인 포스파타아제 기질, 디옥시탄으로의 30-분 배양 후, 발광을 Dynex MLX 마이크로타이터 플레이트 루미노미터 중에서 정량할 수 있다.
bDNA mRNA 탐지 시스템에서 aP2 mRNA 및 기능이 어닐링되도록 디자인된 올리고뉴클레오티드 프로브를 ProbeDesigner 소프트웨어 (Bayer Diagnostics)로 디자인 했다. 이 소프트웨어 패키지는 서열의 어떤 지역이 캡쳐, 표지 또는 스페이서 프로브 어닐링을 위한 지역으로서 수행할 수 있는지 결정하기 위한 알고리즘의 계열에 흥미를 갖는 표적 서열을 분석한다.
올리고뉴클레오타이드의 서열은 하기와 같다 :
생물학적 실시예 4
6-7 주령된 db/db 암컷 마우스에서 실시예 3의 11일간 투여
6-7 주령된 (db/db 암컷 마우스(C57 BLKS/J-m+/+Leprdb, Jackson Labs, Bar Harbor, ME)를 우리당 4마리씩 고체로 밑을 댄 슈 박스 우리(solid-bottomed shoe box cages)에서 사육하였다. 실내 온도는 68-72°F로, 습도는 50-65%로 유지시켰다. 채광은 12시간 명/12시간 암 사이클로 하였다. 마우스에게는 인증된 NIH Rat 및 Mouse/Auto 6F 저지방 다이어트 #5K52 (P M I NutritionInt'I, St. Louis, MO, via W. F. Fisher 및 Son,Inc., Bound Brook, NJ)를 공급하였다. 음식물 및 식수는 임의로 제공하였다.
화합물은 0.5% 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스내 현탁제로서 제조하였다 (Dow Chemical, Midland, MI). 투여량은 10 mL/kg(체중)이었다. 당뇨병을 앓는 db/db 암컷 마우스(8마리/그룹)에게 0.03, 0.1, 0.3, 1,3, 10 mg/kg/일로 dH20 (비히클) 또는 PPAR작용제중 0.5% 메틸셀룰로오스와 함께 11일동안 1일 1회 경구를 통해 영양을 공급하였다. 첫째날 아침, 투여 전, 및 출혈전 12일째 체중을 측정하였다. 각 그룹당 최종 투여후 18-24시간째 마우스를 CO2/O2 (70: 30)로 마취시키고 클로그 활성제(clog activator)를 포함하는 마이크로튜브내로 안와후(방)의 상악동천자(retro-orbital sinus puncture)에 의해 출혈시킨 후 얼음상에 놓았다. 원심분리하여 혈청 샘플을 준비하였다. COBAS Mira Plus 혈액 화학 분석기 (Roche Diagnostics, NJ)를 사용하여 혈청 글루코스 및 트리글리세리드를 측정하였다. ALPCO 인슐린 ELISA 키트를 사용하여 혈청 인슐린을 측정하였다.
프로그램 Prism (Graphpad, Monrovia, CA)을 사용하고 던넷 다중비교분석(Dunnett's multiple comparison test)를 수행하여 통계학적 분석을 수행하였다.
인 비보 데이타
1 @ 1.0mpk를 투여받은 db/db 마우스. 데이타는 비히클 처리 동물과 비교하여 변화율(%)로서 나타내었다; NC= 변화없음.
2 10일간 경구 투여
3 11일간 경구 투여
4 5일간 경구 투여
생물학적 실시예 5
7 주령된 ob/ob 암컷 마우스에서 실시예의 11일간 투여
7 주령된 (ob/ob 암컷 마우스(C57 BL/6J-Lepob, Jackson Labs, Bar Harbor, ME)를 우리당 2마리씩 고체로 밑을 댄 슈 박스 우리에서 사육하였다. 실내 온도는 68-72°F로, 습도는 50-65%로 유지시켰다. 채광은 12시간 명/12시간 암 사이클로 하였다. 마우스에게는 인증된 NIH Rat 및 Mouse/Auto 6F 저지방 다이어트 #5K52 (P M I NutritionInt'I, St. Louis, MO, via W. F. Fisher 및 Son,Inc., Bound Brook, NJ)를 공급하였다. 음식물 및 식수는 임의로 제공하였다.
화합물은 0.5% 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스내 현탁제로서 제조하였다 (Dow Chemical, Midland, MI). 투여량은 10 mL/kg(체중)이었다. 당뇨병을 앓는 ob/ob 암컷 마우스(8마리/그룹)에게 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1mg/kg/일로 dH20 (비히클) 또는 PPAR작용제중 0.5% 메틸셀룰로오스와 함께 11일동안 1일 1회 경구를 통해 영양을 공급하였다. 첫째날 아침, 투여 전, 및 출혈전 12일째 체중을 측정하였다. 각 그룹당 최종 투여후 18시간째 마우스를 CO2/O2 (70%:30%)로 마취시키고 클로그 활성제를 포함하는 마이크로튜브내로 안와후(방)의 상악동천자에 의해 출혈시킨 후 얼음상에 놓았다. 원심분리하여 혈청 샘플을 준비하였다. COBAS Mira Plus 혈액 화학 분석기 (Roche Diagnostics, NJ)를 사용하여 혈청 글루코스 및 트리글리세리드를 측정하였다. ALPCO 인슐린 ELISA 키트 및 Wako NEFA 키트 각각을 사용하여 혈청 인슐린 및 유리 지방산을 측정하였다.
프로그램 Prism (Graphpad, Monrovia, CA)을 사용하고 던넷 다중비교분석(Dunnett's multiple comparison test)를 수행하여 통계학적 분석을 수행하였다.
인 비보 데이타
1 @ 1.0mpk를 투여받은 ob/ob 마우스. 데이타는 비히클 처리 동물과 비교하여 변화율(%)로서 나타내었다; NC= 변화없음.
F. 다른 일면
본 발명의 특성 및 원리는 본 명세서의 논의, 실시예, 및 청구 범위에서 설명된다. 본 발명의 다양한 변형 및 수정은 본 분야의 기술자에게 자명할 것이며, 다른 일면은 본 분야의 범주내 포함된다. 본 명세서에서 이용된 공개문헌은 참고 문헌으로서 전체적으로 포함된다.

Claims (42)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, C1-6 에스테르 또는 C1-6 아미드:
    여기에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8, 또는 (CH2)mCO2R8이며, 여기에서 Ra, Rb, 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R1 및 R2 은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-7사이클로알킬을 형성하고;
    m은 1 내지 6 이며;
    n은 1 또는 2 이고 ;
    X는 O 또는 S 이며; 여기에서, n이 1일 때, X는 5 또는 6 위치이고; n이 2일 때, X는 6 또는 7 위치이며;
    R3는 H, 페닐, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 할로, 시아노, C1-6알킬, 니트로, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 ; 및 COOR10 이고; R3는 X에 대해 오르토 또는 메타이며;
    R4 는 H 또는 -(C1-5알킬렌)R15이고, 여기에서 R15는 H, C1-7알킬, [디(C1-2알킬)아미노] (C1-6알킬렌), (C1-3알콕시아실)(C1-6알킬렌), C1-6알콕시, C3-7알케닐, 또는 C3-8알키닐이며, 여기에서 R4는 9개 미만의 탄소 원자를 갖고; R4는 또한 -(C1-5알킬렌)R15 일 수 있고, 여기에서 R15 는 C3-6사이클로알킬, 페닐, 페닐-O-, 페닐-S-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴이며;
    Y는 NH, NH-CH2, 또는 O이고 ;
    R5 및 R7은 각각 H, C1-6알킬, 할로, 시아노, 니트로, COR11, COOR11, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 페닐, NR11R12 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R6은 C1-6알킬, 할로, 시아노, 니트로, COR13, COOR13, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 페닐, NR13R14 및 N,O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    또한, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 함께 결합하여 -(CH2)3-, -(CH2)4-, 및 (CH1-2)pN(CH1-2)q로부터 선택되는, 포화 또는 불포화의 2가 부위를 형성하며,
    p는 0-2이고, q는 1-3이며, 여기에서 (p + q)의 합이 적어도 2이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6알킬이며 ;
    R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고 ; 여기에서 상기 하이브로카르빌 및 헤테로카르빌 부위는 각각 F, Cl, Br, I, 아미노, 메틸, 에틸, 하이드록시, 니트로, 시아노, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1 및 R2 이 각각 메틸인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 함께 결합하여 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R3가 H인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R3가 C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 할로, 시아노, C1-6알킬, 니트로, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 ; 또는 COOR10인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R4가 H 또는 C2-7알킬인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R4가 H 또는 C2-5알킬인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R4가 에틸인 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, Y가 NH-CH2인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R6가 C1-4알킬, 할로메톡시, 할로메틸티오, 또는 디(C1-3알킬)아미노인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R6가 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, t-부틸, 이소프로필, 또는 디메틸아미노인 화합물.
  20. 제 3항에 있어서, R3가 H, R4가 C2-7알킬이고, Y가 NH인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, X가 S인 화합물.
  22. 제 20항에 있어서, n이 1인 화합물.
  23. 제 20항에 있어서, n이 2인 화합물.
  24. 제 20항에 있어서, R4가 C2-5알킬인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R4가 에틸인 화합물.
  26. 제 20항에 있어서, R6가 트리플루오로메톡시,디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, t-부틸, 이소프로필, 또는 디메틸아미노인 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, (CH2)mNRaRb, 또는 (CH2)mOR8이고, 여기에서 Ra, Rb, 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    m은 1 내지 6 이고;
    n은 1 또는 2이며;
    X는 O 또는 S이고; 여기에서 X는 n가 1일 때, 5 또는 6 위치이고 ; 여기에서 X는 n가 2일 때, 6 또는 7 위치이며;
    R3는 H, 페닐, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 할로, C1-6알킬, 또는 NR9R10이고, R3 는 X에 대해 오르토 또는 메타이며;
    R4는 H 또는 -(C1-5알킬렌)R15이고, 여기에서 R15는 H, C1-7알킬, [디(C1-2알킬) 아미노](C1-6알킬렌), (C1-3알콕시아실)(C1-6알킬렌), C1-6알콕시, 또는 C3-7알케닐이며, 여기에서 R4는 9개 미만의 탄소 원자이고;
    R4는 또한 -(C1-5알킬렌)R15 일 수 있으며, 여기에서 R15는 C3-6사이클로알킬, 페닐, 페닐-O-, 페닐-S-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원의 헤테로사이클릴이고;
    Y는 NH 또는 NHCH2이며;
    R5 및 R7은 각각 H, C1-6알킬, 할로, COR11, COOR11, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 및 NR11R12 로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 C1-6알킬, 할로, COR13, COOR13, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, NR13R14 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원의 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고 ; R11, R12, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    여기에서 상기 하이드로카르빌 및 헤테로카르빌 부위는 각각 F, Cl, 아미노, 메틸, 에틸, 하이드록시, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
  28. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{-2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-이소프로필페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-펜틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-에틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-(3-메틸부틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-메틸부틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-펜트-4-엔일-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산; 및
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
  29. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-메틸-2-{2-(1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-{2-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-펜틸우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[3-(4-t-부틸페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-[2-(3-(비페닐-4-일-1-펜틸우레이도)인단-5-일설파닐]-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(3-헥실)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-부틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산;
    2-{6-(1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산; 및
    2-메틸-2-{2-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산.
  30. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산 ;
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산; 및
    2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산.
  31. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-{2-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}-2-메틸프로피온산;
    2-메틸-2-{2-[1-프로필-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]인단-5-일설파닐}프로피온산 ; 및
    2-{6-[1-에틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설파닐}-2-메틸프로피온산.
  32. 제 1항, 제 20항, 제 27항, 제 28항, 제 30항 또는 제 31항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 1항, 제 20항, 제 27항, 제 28항 또는 제 31항의 화합물을 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 X 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 X 증후군을 치료하거나 X 증후군의 진행을 저해하기 위한 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 X 증후군이
    (a) 당 내성 손상, 고인슐린혈증, 고혈당증, 인슐린 저항, 및 초기, 중기 또는 말기 타입 II 당뇨병(NIDDM), 공복혈당부전 내성, 및 그의 합병증으로부터 선택되는 하나 이상의 증상;
    (b) 이상지혈증
    (c) 비만 또는 과체중 증상; 및
    (d) 고혈압의 조합인 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 X 증후군이 (a)로부터 선택되는 2 이상의 증상의 배합인 방법.
  36. 제 33항에 있어서, 상기 화합물이 제 1의 약제학적 활성 제제이고, 상기 방법이 결합적 유효량의 항-당뇨제, 지질 저하제, 또는 혈압 저하제인 제 2의 약제학적 활성 제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 제 2의 제제가 인슐린 및 PPAR 알파 또는 PPAR 감마 조절제로부터 선택되는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 결합적 유효량의 제 3의 약제학적 활성 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제 39항에 있어서, 상기 제 3의 약제학적 활성 제제가 항-당뇨제, 지질 저하제 및 혈압저하제로부터 선택되는 방법.
  40. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만 또는 과체중 증상을 치료하기 위한 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 이상지혈증, 및 비만 또는 과체중 증상을 치료하기 위한 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 비만, 및 타입 II 당뇨병, 인슐린 저항, 고혈당증, 당 내성 손상 및 고인슐린혈증으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위한 방법.
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