KR20050038858A - 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 무정형 토라세미드 고체분산체는 열과 수분 등의 영향을 적게 받아 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해도를 가진다. 또한, 본 발명에 따른 무정형 토라세미드 고체분산체를 포함하는 약학 조성물은 높은 용출율을 가지며, 본 발명에 따른 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법은 결정성이 전혀 없는 열역학적으로 안정한 무정형 고체분산체를 제공한다.

Description

열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법{THERMODYNAMIC STABLE AMORPHOUS TORASEMIDE SOLID DISPERSIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
토라세미드는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 1-이소프로필-3-[(4-m-톨로이디노-3-피리딜)설포닐]우레아 (일반적으로 토르세미드 또는 토라세미드라고 하며 이하, 본 출원의 명세서에서 그 일반명인 "토라세미드"라 한다)로서, 루프계 이뇨제이다:
루프계 이뇨제는 콩팥 세관고리 (Henle's loop)에 작용하는 이뇨제로서, 허혈에 연관된 대사성 또는 이온성 이상에 의해 유도되는 심장 또는 심장 조직 손상의 예방제로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1차 및 2차 알도스테론증 또는 바터 증후군 (Bartter's syndrome)의 치료; 암 또는 녹내장의 치료; 안구내 압력, 급성 또는 만성 기관지염의 감소; 외상, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질 발작에 의해 유도되는 뇌부종의 치료; 및 알레르기 항원에 의해 유도되는 비강 감염의 치료에 있어서 유용하다. 특히, 상기 약품은 간질과 관련된 부종 및 고혈압 치료용 약품으로 미국 식품의약품 안전청에서 상품명 데마덱스 (DEMADEXR; 로슈, 미국)로 승인되었고, 토라디어 (ToradiurR), 토렘 (ToremR) 및 유내트 (UnatR ) 등의 상품명으로 시판되고 있다.
하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있는 물질의 능력을 동질이상 (polymorphism)으로 정의하며, 상기 상이한 결정형을 다형체 (polymorph) 변형물 또는 다형체라고 부른다. 일반적으로, 동질이상은 물질의 분자가 그 구조를 변화시키거나, 상이한 분자 간 또는 분자 내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 능력에 의해 유도되며, 상이한 다형체의 결정격자 중 상이한 원자 배열로 반영된다. 물질의 상이한 다형체는 상이한 결정격자 에너지를 보유하므로, 약학 제형으로의 제조 가능성, 용해도 및 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있는, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해속도, 제분 설비, 과립화, 압축 등과 같은 고체 상태의 상이한 물리적 특성을 나타낸다.
토라세미드는 단일결정 상에서 X-선 회절로 확인되는, 단일 셀의 변수에 대해 2가지 이상의 상이한 결정형 변형체로 존재할 수 있다. 문헌 [Acta Cryst., B34 (1978), pp. 2659-2662] 및 문헌 [Acta Cryst., B34 (1978), pp. 1304-1310]에서는 뒤퐁(Dupont) 제 Ⅰ형 및 뒤퐁 제 Ⅱ형을 명명한다. 상기 문헌에 의하면, 뒤퐁 제 Ⅰ형은 결정화된 단사정계의 P 21/C (프리즘)로서 169℃의 융점을 나타내고, 뒤퐁 제 Ⅱ형은 결정화된 단사정계의 P 2/n (포일, foil)으로서 162℃의 융점을 나타낸다.
유럽 특허 제 0212537호 (1986)에서 토프마이어는 문제가 되고 있는, 동시에 존재하는 토라세미드 결정형 변형체에 대해 개시하고 있다. 이 동시에 존재하는 두 개의 변형체는 녹는점을 비교할 때, 뒤퐁 제 Ⅰ형 및 뒤퐁 제 Ⅱ형에 해당한다. 베링거 만하임 (Beringer Manheim)사의 미국 재특허 34,672로 재발행된 미국 특허 제 4,822,807호는 변형Ⅰ 및 변형Ⅱ로 명명된 토라세미드의 2 가지 결정형에 대하여, 변형Ⅰ의 융점은 159 내지 161℃로, 변형Ⅱ의 융점은 157.5 내지 160℃로 비교적 낮게 융점을 정정하였다.
또한, 미국 특허 제 5,914,336호에서 테바사의 국제 공개 특허 WO 01/10441호에서 변형Ⅲ으로 명명되는 토라세미드 결정형 ('336변형Ⅲ')에 대해 개시하고 있다. 또, 국제 공개 특허 WO 00/20395호는 변형Ⅲ으로 명명되는 토라세미드 결정형 ('플리바변형Ⅲ')을 개시하고 있으며, 이는 통상의 보관 상태뿐만 아니라 습도가 증가하는 조건에서도 토라세미드 불안정 변형Ⅲ이나 안정 변형Ⅰ으로 변하지 않으며, 토라세미드 안정 변형Ⅰ에 비하여 물과 인공장액에서 높은 용해도를 나타내었다. 또한, 구체적인 X-선 분말 패턴을 제시하였으며, 미국 재발행 특허 34,672에 개시된 변형Ⅰ 및 변형Ⅱ가 문헌 [Acta Cryst., B34 (1978), pp. 2659-2662] 및 문헌 [Acta Cryst., B34 (1978), pp. 1304-1310]에서 발표된 것과 상반됨을 또한 기재하였다.
국제 공개 특허 WO 01/10441호는 신규한 '토라세미드 변형Ⅴ' 및 '무정형 토라세미드'로 명명되는 토라세미드 결정형 및 무정형 변형체를 개시하는데, 본 원에서는 이를 '테바 변형Ⅴ' 및 '테바 무정형 토라세미드'로 명명한다.
테바사의 미국 특허 제 6,482,417호는 안정 변형Ⅰ로 재배열되지 않는 약 99.7% 이상의 고순도의 토라세미드 변형Ⅱ 및 이를 포함하는 조성물에 대해 청구하고 있으며, 고순도의 토라세미드 변형Ⅱ를 포함하는 조성물을 미국 약전의 용출법 중 패들법으로 용출시험하는 경우, 분당 회전수 50 내지 90의 조건에서 30분 동안에 80% 이상이 용출된다고 기재하고 있으며, 이 과정에서 안정 변형Ⅰ으로 재배열되지 않음을 특징으로 하고 있다.
상기 테바 무정형 토라세미드는 '336 변형Ⅲ'에 비해 가용성이라는 장점이 있으나, 수중에 현탁시킨 후 암모늄 기체 또는 수산화암모늄으로 처리하여 용해시키고 동결건조 시키기 위해 토라세미드 용액을 약 -50 내지 80℃까지 냉각시킨 후 약 0.1토르 이하의 압력으로 80시간 동안 건조해야 하는 등, 토라세미드 용액을 저온까지 냉각시키고 장시간의 건조 과정을 거쳐야 하는 단점이 있다. 또한, 고순도의 토라세미드 변형Ⅱ는 고순도를 유지하지 않으면 토라세미드의 안정 변형Ⅰ로 재배열되는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 결정형 또는 무정형 토라세미드로부터 토라세미드 안정 변형Ⅰ에 비해 용해도가 우수하고, 열역학적으로 안정하여 온도 및 습도에 대하여 물리화학적으로 더욱 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로서 토라세미드와 수용성 고분자물질을 함유하는 무정형 토라세미드 고체분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 무정형 토라세미드 고체분산체와 선택적으로 계면활성제 또는 수불용성 무기성 담체와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 무정형 토라세미드 고체분산체 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ) 수용성 고분자물질을 유기 용매에 용해시키는 단계; ⅱ) 상기 생성된 용액에 결정형 또는 무정형 토라세미드를 미세균등하게 분산시키는 단계; ⅲ) 상기 생성된 분산액에 염기성 물질을 혼합하여 토라세미드를 용해시키는 단계; 및 ⅳ) 상기 생성된 토라세미드 용액의 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
이하에서는 본 발명을 구성하는 토라세미드 고체분산체의 구성성분에 대하여 보다 상세히 설명한다.
(1) 활성 성분
본 발명에서 토라세미드 고체분산체의 제조에 사용되는 활성 성분은 결정형 또는 무정형 토라세미드이다.
(2) 수용성 고분자물질
본 발명에 사용되는 수용성 고분자물질은 토라세미드가 완전한 무정형 고체분산체를 이루는데 필수적이다. 즉, 상기 수용성 고분자물질은 수용성 담체로서 토라세미드와 균일한 분포를 이루면서 소수성 토라세미드에 친수성을 부여함으로써 용해도를 향상시키고, 또한 외부의 온도 및 수분에 의한 토라세미드의 열역학적 변형을 최소화시킴으로써 무정형 결정 형태의 안정성을 확보해준다. 따라서 이 수용성 고분자물질은 토라세미드와 완전한 고체분산체를 이루어 시차 주사 열량계 (DSC)에서 흡열 피크를 거의 나타내지 않아 완전한 무정형 고체분산체를 이루는 데 기여한다. 또한 X-선 분말 회절 분석에서 회절 피크를 특징적으로 나타내지 않는다.
상기 수용성 고분자물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
(3) 약학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 무정형 토라세미드 고체분산체 함유 경구투여용 약학 조성물은 활성 성분으로서 결정형 또는 무정형 토라세미드와 수용성 고분자물질을 함유하는 것 이외에, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 첨가제에는 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체 등이 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 첨가제는 고체분산체의 부착성을 감소시키고, 흐름성 및 수율 등을 향상시키며 취급을 용이하게 하는데 기여한다.
본 발명에 사용되는 계면활성제는 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르 (제품명: 트윈 (Tween), ICI) 등과 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노 팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴 (제품명: 스판 (Span)) 등과 같은 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (제품명: 폴록사머 (Poloxamer)); 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 (제품명: 크레모포 (Cremophor), 바스프 (BASF)) 등과 같은 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르 (제품명: 미르즈 (Myrj)) 등과 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 인지질류; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트 또는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르 (제품명: 미글리올 (Miglyol) 840) 등과 같은 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류; 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리 알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물 (제품명: 라브라필 엠 (Labrafil M)); 및 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드 (이뮈토르; Imwitor) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 이중 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 소르비탄 지방산 에스테르류가 바람직하며, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류이다.
본 발명에 사용되는 수불용성 무기성 담체는 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이드, 벤토나이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 이산화규소가 가장 바람직하다.
본 발명의 토라세미드 고체분산체의 각 구성성분은 중량 기준으로, 약리학적 활성 성분인 토라세미드 : 수용성 고분자물질 : 계면활성제 : 수불용성 무기성 담체가 1 : 0.1 내지 10 : 0 내지 5 : 0 내지 5의 비로 존재하며, 바람직하게는 1 : 0.5 내지 7 : 0 내지 3 : 0 내지 3의 비로 존재한다. 수용성 고분자물질의 함량이 10 중량비를 초과하면 온도 및 수분에 의한 무정형 토라세미드의 안정성이 보다 향상되지만 제제화 공정을 거친 후 제제의 용출 시험시 붕해 시간이 지연될 수 있으며, 이를 해결하기 위해 보다 많은 붕해제 및 첨가제의 사용으로 인한 제제 중량의 과도한 증가가 불가피하게 된다. 또한, 수용성 고분자물질의 함량이 0.1 중량비 미만인 경우, 토라세미드의 무정형 결정 형태를 유지함에 있어 열역학적 안정성의 확보가 어려워 온도 및 수분에 의해 쉽게 결정형으로의 변형이 진행될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 무정형 토라세미드 고체분산체를 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 코팅제제 등으로 제형화할 수 있다. 즉, 토라세미드 고체분산체에 활택제 및 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 등을 첨가하여, 분말 또는 과립의 형태로 경질 캅셀에 충진하거나, 타정에 필요한 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하는 방법 및 통상적인 코팅 방법에 의하여 제형화할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
우선, 전술한 수용성 고분자물질을 적절한 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합액에 용해시키고, 여기에 결정형 또는 무정형 토라세미드를 미세균등하게 분산시킨 다음, 염기성 물질을 혼합시켜 토라세미드를 용해시킨다. 토라세미드를 용해시키기 위해 사용하는 상기 염기성 물질은 토라세미드 용액의 pH를 증가시켜 토라세미드의 용해를 용이하게 한다. 상기 염기성 물질은 암모늄바이카보네이트 또는 그 용액; N-메틸-D-글루카민 또는 그 용액; 수산화암모늄 또는 그 용액; 및 암모니아 기체 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히, 암모늄바이카보네이트가 가장 바람직하다.
필요에 따라, 상기 토라세미드 용액에 계면활성제 또는 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제를 가하여 용해시키거나 균질하게 분산시킨다.
생성된 토라세미드 용액으로부터 통상의 방법에 따라 유기 용매를 제거하여 토라세미드 고체분산체를 제조할 수 있다. 유기 용매의 제거 방법으로는 분무 건조 (spray drying) 또는 감압 증발이 바람직하다.
이하, 하기 비교예 및 실시예 등에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
메틸렌클로라이드 100g과 에탄올 100g의 혼합액에 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해 질 때까지 교반하였다. 이를 분무 건조기 를 사용하여 분무 건조시켜 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조의 조건은 입구 온도 75℃, 출구 온도 50 내지 55℃였다. 이 후 잔류 유기 용매를 제거하기 위해 30 내지 40℃에서 약 2 시간 동안 건조시켰다.
비교예 2
메틸렌클로라이드 200g과 에탄올 200g의 혼합액에 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해 질 때까지 교반하였다. 여기에 무기성 담체인 이산화규소 5g을 첨가하여 균등하게 분산시킨 후, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조의 조건은 비교예 1과 동일하다.
비교예 3
메틸렌클로라이드 100g과 에탄올 100g의 혼합액에 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해 질 때까지 교반하였다. 이 토라세미드 용액을 액체 질소에 침지하여 동결시킨 후, 동결건조기 (EYELA, Freeze Dryer, FDU-810, Japan)를 사용하여 -80℃에서 48시간 동안 감압 동결건조하여 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
비교예 4
토라세미드 변형Ⅱ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅱ, China) 5g을 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
비교예 1, 2, 3 및 4에서 제조한 고체분산체의 구성성분의 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g)
토라세미드 5 5 5 5
이산화규소 - 5 - -
메틸렌클로라이드 100 200 100 100
에탄올 100 200 100 100
10% 암모늄바이카보네이트 용액 10 10 10 10
실시예 1
메틸렌클로라이드 150g과 에탄올 150g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan) 15g을 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 이를 분무 건조기 를 사용하여 분무 건조시켜 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조의 조건은 비교예 1과 동일하다.
실시예 2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan)을 10g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
실시예 3
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan)을 5g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
실시예 4
메틸렌클로라이드 150g과 에탄올 150g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan) 15g을 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 여기에 트윈80, 2g을 녹인 후, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조의 조건은 비교예 1과 동일하다.
실시예 5
메틸렌클로라이드 100g과 에탄올 100g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan) 10g을 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 이 용액을 계속하여 교반하면서 이산화규소 2.5g을 균등하게 분산시킨 후, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조의 조건은 비교예 1과 동일하다.
실시예 6
수용성 고분자물질로서 포비돈 K-30 (ShinEtsu, Japan) 10g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
실시예 7
메틸렌클로라이드 100g과 에탄올 100g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (ShinEtsu, HPMC 2910 P645W, Japan) 10g을 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 토라세미드 변형Ⅰ (Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., Torasemide Form Ⅰ, China) 5g을 잘 분산시킨 후, 10% 암모늄바이카보네이트 용액 10g을 넣고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 이 토라세미드 용액을 액체 질소에 침지하여 동결시킨 후, 동결건조기 (EYELA, Freeze Dryer, FDU-810, Japan)를 사용하여 -80℃에서 48시간 동안 감압 동결건조하여 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
실시예 8
토라세미드 변형Ⅱ를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형의 토라세미드 고체분산체를 제조하였다.
실시예 1 내지 8에서 제조한 고체분산체의 구성성분 및 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g) 단위(g)
토라세미드 5 5 5 5 5 5 5 5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 15 10 5 15 10 - 10 15
포비돈, K-30 - - - - - 10 - -
트윈 80 - - - 2 - - - -
이산화규소 - - - - 2.5 - - -
메틸렌클로라이드 150 100 100 150 100 100 100 150
에탄올 150 100 100 150 100 100 100 150
10% 암모늄바이카보네이트 용액 10 10 10 10 10 10 10 10
시험예 1 : 무정형 토라세미드의 열역학적 안정성 시험
시차 주사 열량계 (DSC) 상에서 비교예 1 및 2와 실시예 1 및 5의 토라세미드 고체분산체 및 결정형 토라세미드 변형Ⅰ (입수처: Taizhou DongDong Pharmachem Co., Ltd., China)을 실온 및 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 50일간 노출시킨 후, DSC상에서 흡열 피크의 변화를 관찰하였다. 50일 후에 흡열 피크를 나타내는 온도를 하기 표 3에 나타내었고, DSC의 결과는 도 1 및 도 2에 도시하였다.
개시일의 흡열피크를 나타내는 온도(℃) 50일 후의 흡열피크를 나타내는 온도
실온 40℃, 상대습도 75%
비교예 1 없음 없음 159.4
비교예 2 없음 없음 151.4
실시예 1 없음 없음 없음
실시예 5 없음 없음 없음
결정형 토라세미드 변형Ⅰ 160.9 160.8 161.4
도 1 및 2에 도시한 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 무정형 토라세미드 고체분산체는 시차 주사 열량계 (DSC) 상에서 흡열 피크와 같은 열역학적 변화를 나타내지 않는, 결정성이 전혀 없는 토라세미드 고체분산체임을 확인할 수 있었다.
또한, 비교예 3 및 실시예 7의 토라세미드 고체분산체를 실온 및 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 50일간 노출시킨 후, DSC상에서 흡열 피크의 변화를 관찰하였다. DSC의 결과는 도 3에 도시하였다.
그 결과, 도 3에 도시된 바와 같이, 동결건조에 의해 무정형 토라세미드 고체분산체를 얻을 수 있고, 이를 수용성 고분자물질과 분무 건조시킴으로써 결정성이 전혀 없는 토라세미드 고체분산체를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예 3은 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 50일간 노출시켰을 때 흡열 피크가 관찰됨으로써 노출 기간동안 무정형에서 결정형으로 변화되었으나, 실시예 7의 무정형 토라세미드 고체분산체는 동일한 조건에서도 흡열 피크가 관찰되지 않으므로 노출 기간동안 열역학적 변화가 수반되지 않고 무정형을 유지하고 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 2 : 무정형 토라세미드의 용해도 시험
비교예 2, 실시예 2 및 6과 결정형 토라세미드 변형Ⅰ을 토라세미드로서 약 500㎎ 취하여 정제수 900㎖에 넣고, 에르웨카 디티 80 (Erweka DT 80) 용해도 시험 장치에서 하기 표 4와 같은 조건으로 시험하였고 그 결과는 도 4에 도시하였다.
조 건
시험액 (물) 900㎖
시험액의 온도 37 ±0.5℃
회전속도 (회전검체통법) 100 ±2rpm
도 4에 도시한 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 무정형 토라세미드 고체분산체는 결정형 토라세미드 변형Ⅰ에 비하여 월등한 용해도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험예 3 : 무정형 토라세미드의 X-선 분말 회절 분석
비교예 1, 실시예 1, 실시예 8, 결정형 토라세미드 변형Ⅰ, 변형Ⅱ 및 시판 대조 제제 (토렘 정, 한국 로슈; 유발에서 분쇄함)를 초기 조건에서 X-선 분말 회절 분석기기 MAC-18CHF를 사용하여 Cu X-선, 40kV, 300mA로 측정하고, 또한 고밀도 폴리에틸렌 용기에 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 50일간 노출시킨 후, 측정하였다. 상기 두 조건에서의 X-선 분말 회절 분석 결과를 도 5 및 6에 도시하였다. 도 5는 토라세미드 변형Ⅰ, 변형Ⅱ, 시판 대조 제제인 토렘 정, 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 8의 초기 조건에서의 X-선 분말 회절 분석 결과를 나타내며, 도 6은 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 50일간 노출시킨 후의 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 8의 X-선 분말 회절 분석 결과를 나타낸다.
도 5 및 6에 도시한 바와 같이, 수용성 고분자물질을 사용하지 않고 결정형 토라세미드만을 분무 건조시켜 토라세미드 고체분산체를 제조한 비교예 1은 초기에는 무정형의 성향을 띄지만, 온도 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 50일간 노출시킨 후에는 결정형으로 변화됨을 확인할 수 있었다. 반면, 토라세미드와 수용성 고분자물질을 함께 분무 건조시켜 토라세미드 고체분산체를 제조한 실시예 1 및 8의 경우, 고밀도 폴리에틸렌 용기에서 온도 40℃ 상대습도 75%의 조건으로 50일간 노출시킨 후에도 결정형으로 변화되지 않음을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 무정형 토라세미드 고체분산체는 분무 건조의 과정을 거치면서 결정형에서 무정형으로 변화되며, 고밀도 폴리에틸렌 용기에서 온도 40℃ 상대습도 75%의 조건으로 50일간 보관하는 경우에도 결정형으로 재배열되지 않고 무정형을 유지함으로써, 열역학적으로 안정한 특징을 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 4 : 무정형 토라세미드의 라만 분석
토라세미드 변형Ⅰ, 변형Ⅱ, 비교예 1 및 비교예 4를 초기조건에서 퓨리에 변환된 라만 분석기기 (Brucker, FT-Raman RFS 100/S)를 사용하여 라만 광선 200mW으로 결정형태의 변화를 측정하였다. 라만분석 결과를 도 7에 도시하였다.
도 7에 도시한 바와 같이, 토라세미드는 변형Ⅰ과 변형Ⅱ가 각각 고유의 피크 패턴을 나타내며, 또한 분무건조과정을 거쳐 얻어진 무정형 토라세미드는 변형Ⅰ 및 변형Ⅱ와는 완전히 다른 고유의 무정형 피크 패턴을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 하기와 같은 제형으로 제조될 수 있으나 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제의 제조
실시예 1의 무정형 토라세미드 고체분산체 20g (토라세미드로서 5g), 크로스포비돈 5g 및 락토스 15g을 혼합하고 타정 후 분쇄하여 과립을 형성시켰다. 여기에 정제의 제조에 필요한 약학적으로 허용가능한 첨가제, 루디프레스 16g, 크로스포비돈 20g, 이산화규소 3g 및 마그네슘스테아레이트 1g을 넣고 균질하게 혼합한 후, 단위 제제당 토라세미드로서 5mg 해당량 (80mg)으로 타정하였다.
제제예 2 : 정제의 제조
크로스포비돈 15g을 사용하고, 크로스카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 5g을 첨가한 것을 제외하고는 제제예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
제제예 3 : 정제의 제조
실시예 4의 무정형 토라세미드 고체분산체 22g (토라세미드로서 5g)을 사용한 것을 제외하고는 제제예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
제제예 1 내지 3에서 제조한 정제의 단위 제제당 구성 성분과 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
제제예 1 제제예 2 제제예 3
mg/제제 mg/제제 mg/제제
실시예 1의 고체분산체(토라세미드로서 5 mg) 20 20 -
실시예 4의 고체분산체(토라세미드로서 5 mg) - - 22
크로스포비돈 5 5 5
락토스 15 15 15
루디프레스 16 16 14
크로스카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 - 5 -
크로스포비돈 20 15 20
이산화 규소 3 3 3
마그네슘스테아레이트 1 1 1
정제 총 중량 80 80 80
시험예 5 : 무정형 토라세미드 고체분산체를 포함하는 정제의 용출시험
상기 제제예 1 내지 3에서 얻어진 무정형 토라세미드 고체분산체를 포함하는 정제의 용출시험을 위하여, 시판되고 있는 정제 (토렘정, 한국 로슈)를 대조 제제로 하여 대한약전 8개정, 용출시험법에 따라 에르웨카 디티 80 (Erweka DT 80) 용출시험 장치에서, 하기 표 6과 같은 조건으로 용출시험하였고, 이를 액체 크로마토그래피법으로 하기 표 7과 같은 조건 하에서 분석하였고 그 결과는 도 8에 도시하였다.
조 건
용출액 (물) 900㎖
용출액의 온도 37 ±0.5℃
회전속도 (패들법) 50 ±2rpm
조 건
칼럼 이너트실 씨18 (Inertsil C18; 150mm×4.6mm)
이동상 0.02M 인산칼륨 완충액 (pH 3.5) : 메탄올 (50:50)
주입량 20㎕
유속 1.0 ㎖/분
검출기 288 nm
도 8에 도시한 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 무정형 토라세미드 고체분산체를 함유하는 정제는 대조 제제인 토렘정과 동등한 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 활성 성분으로서 결정형 또는 무정형 토라세미드와 수용성 고분자물질을 함유하는 무정형 토라세미드 고체분산체는 열과 수분 등의 영향을 적게 받아 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해도를 갖는다. 또한 무정형 토라세미드 고체분산체를 포함하는 약학 조성물은 높은 용출율을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 무정형 토라세미드 고체분산체 제조 방법은 결정성이 전혀 없는 열역학적으로 안정한 무정형 고체분산체를 제공한다.
도 1은 토라세미드 변형Ⅰ, 비교예 1, 2, 실시예 1 및 5의 초기 조건에서의 시차 주사 열량계 (DSC)의 온도기록도를 나타낸다.
도 2는 토라세미드 변형Ⅰ, 비교예 1, 2, 실시예 1 및 5의 40℃, 75%의 상대습도 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 50일간 보관 후의 시차 주사 열량계 (DSC)의 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 비교예 3 및 실시예 7의 초기 조건에서의 시차 주사 열량계 (DSC)의 온도기록도 및 40℃, 75%의 상대습도 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 50일간 보관 후의 시차 주사 열량계 (DSC)의 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 토라세미드 변형Ⅰ, 비교예 2, 실시예 2 및 6의 용해도 시험 결과를 나타낸다.
도 5는 대조 제제 (토렘정), 토라세미드 변형Ⅰ, 변형Ⅱ, 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 8의 초기 조건에서의 X선 분말 회절 분석 결과를 나타낸다.
도 6은 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 8의 40℃, 75%의 상대습도 조건에서 고밀도 폴리에틸렌 용기에 50일간 보관 후의 X선 분말 회절 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 토라세미드 변형Ⅰ, 변형Ⅱ, 비교예 1 및 비교예 4의 퓨리에 변환된 라만 분석 결과를 나타낸다.
도 8은 대조 제제 (토렘정), 제제예 1, 2 및 3의 물에서의 용출시험 결과를 나타낸다.

Claims (16)

  1. 토라세미드와 하나 이상의 수용성 고분자물질을 포함하는 무정형 토라세미드 고체분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    토라세미드와 수용성 고분자물질의 중량비가 1 : 0.1 내지 10인 무정형 토라세미드 고체분산체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    토라세미드와 수용성 고분자물질의 중량비가 1 : 0.5 내지 7인 무정형 토라세미드 고체분산체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 고분자물질이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무정형 토라세미드 고체분산체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 무정형 토라세미드 고체분산체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제가 계면활성제 또는 수불용성 무기성 담체인 무정형 토라세미드 고체분산체.
  7. 제 5 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제의 함량이 토라세미드 1 중량부당 5 중량부 이하인 무정형 토라세미드 고체분산체.
  8. 제 5 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제의 함량이 토라세미드 1 중량부당 3 중량부 이하인 무정형 토라세미드 고체분산체.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무정형 토라세미드 고체분산체.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 수불용성 무기성 담체가 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이드, 벤토나이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무정형 토라세미드 고체분산체.
  11. ⅰ) 수용성 고분자물질을 유기 용매에 용해시키는 단계;
    ⅱ) 상기 생성된 용액에 결정형 또는 무정형 토라세미드를 미세균등하게 분산시키는 단계;
    ⅲ) 상기 생성된 분산액에 염기성 물질을 혼합하여 토라세미드를 용해시키는 단계; 및
    ⅳ) 상기 생성된 토라세미드 용액의 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는,
    제 1 항의 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    ⅲ) 단계의 토라세미드 용액에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 용해시키거나 분산시키는 단계를 추가적으로 포함하는, 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 첨가제가 계면활성제 또는 수불용성 무기성 담체인, 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    ⅲ) 단계의 염기성 물질이 암모늄바이카보네이트, N-메틸-D-글루카민, 수산화암모늄, 이들의 용액 및 암모니아 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    단계 ⅳ)에서 토라세미드 용액의 유기 용매를 분무 건조 또는 감압 증발에 의해 제거하는, 무정형 토라세미드 고체분산체의 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 무정형 토라세미드 고체분산체와 선택적으로 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 간질과 관련된 부종 또는 고혈압 치료용 약학 조성물.
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