KR20050009702A - 메티오닌 아미노펩티다제-2 저해제 및 이의 이용방법 - Google Patents

메티오닌 아미노펩티다제-2 저해제 및 이의 이용방법 Download PDF

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모건배리
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Abstract

본 발명은 펩티드와 결합하는 MetAP-2 저해성 코어를 포함하는 혈관형성 저해 화합물 뿐만 아니라 이 혈관형성 저해 화합물과 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함으로써 상기 피실험자의 암과 같은 혈관형성질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

메티오닌 아미노펩티다제-2 저해제 및 이의 이용방법{METHIONINE AMINOPEPTIDASE-2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원
본 출원은 다음에 기재된 현재 계류 중인, 2001 년 11 월 1 일에 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/001,945 호의 일부 계속 출원 ; 2001 년 10 월 5 일에 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 제 09/972,772 호의 일부 계속 출원 ; 2000 년 11 월 1 일에 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 제 09/704,251 호(현재는 미국 특허 번호 제 6,548,477 호임)의 일부 계속 출원이며 2002 년 5 월 2 일자로 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/138,935 호를 우선권으로 주장하고 있다. 상기한 각각의 출원은 본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용하였다.
림프종은 미국에서 사망의 주된 원인이 된다. 림프종은 림프구가 생성되는 과정에서 오류가 일어났을 때 발생하여 결과적으로 비정상적인 세포로 되는 암의 형태이다. 이러한 비정상적인 세포는 다음의 2 가지 메카니즘에 의해 축적된다 : (a) 비정상적인 세포는 정상적인 세포보다 빠르게 복제되거나, 또는 (b) 이들은 정상적인 림프구보다 오래 생존할 수 있다. 정상적인 림프구와 같이, 암성의 림프구 또한 림프절, 비장, 골수, 혈액 또는 그밖의 다른 기관을 포함한 신체의 많은 부분에서 성장할 수 있다. 림프계 암의 2 가지 주요 유형이 있다. 하나는 호지킨병이고 나머지 하나는 비-호지킨 림프종으로 불린다.
자가면역질환은 미국에서 심각한 건강 쟁점으로 논의되고 있다. 자가-성분(self-component)에 대항한 면역계에 의한 진행성 및 지속성 반응을 자가면역이라고 한다. 일반적으로 자기면역관용(self-tolerance) 메카니즘은 자가-성분에 대한 반응으로부터 면역 반응을 예방하는 것이다. 그러나, 모든 메카니즘은 파괴의 위험을 갖고 있으며 때때로 면역계는 질환을 유발시키는 것에 관한 공격적인 방법에서 자신의 숙주 환경을 공격하기도 한다. 이러한 파괴는 자가항체를 생산하는 자가반응성 B 세포 및/또는 파괴적인 자가면역질환을 야기하는 자가반응성 T 세포의 막대한 생산을 유도한다. 자가면역의 세포성 메카니즘은 항체-의존성 세포 세포독성, 지연형과민증반응(DTH) 및 T-세포 림프구용해를 포함하는 외부 성분에 대한 유익한 면역 반응과 관련된 메카니즘과 동일하다.
인체의 자가면역질환은 기관-특이적(organ-specific) 자가면역질환과 전신성 자가면역질환의 2 가지 범주로 분리할 수 있다. 기관-특이적 자가면역질환에서, 자가반응성은 단일 기관에 특이한 항원에 관한 것이다. 전신성 자가면역질환에서, 자가반응성은 다수의 조직을 포함하고 주로 광범위한 항원에 관한 것이다. 두 유형의 질환은 하나 또는 두 가지의 자가반응성 세포 유형(B 또는 T 세포)의 생성으로부터 기인한 것이다. 자가반응성 B 세포는 자가항체 또는 면역복합체 생성을 유도한다. 자가반응성 T 세포는 TDTh세포로부터의 세포성 DTH 반응 또는 TC세포로부터의 세포독성 반응을 유도한다.
기생충에 의해 야기되는 질환은 세계의 열대성과 아열대성 지역에서 사망과 질환을 일으키는 주요 원인 중의 하나이다. 많은 경우에서 이러한 질환의 무척추동물 벡터(모기와 같은 운반체)를 억제하기 위한 노력은 살충제 내성, 환경 손상에 관한 관심 및 현존하는 벡터 억제 방법을 사용하는 적절한 기본적 시설의 부족으로 인해 어려운 상황이다. 따라서, 이러한 질환의 억제는 약물의 유효성에 크게 의존한다. 불행하게도, 대부분의 현존하는 치료제는 인간 숙주에게 불완전하게 유효하거나 독성을 나타내게 된다. 많은 경우에서, 안전하고 유효한 약물조차도 기생충의 약물내성 변이의 선별 및 확산으로 인해 그 효과를상실하게 된다. 이는 말라리아의 가장 치명적인 형태의 유기체인 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum)의 약물내성의 전체적인 확산으로 극화된 것이다.
혈관형성은 신규한 혈관이 형성되는 기본적인 과정이며 정상적인 다양한 체내 활성(예를 들어, 번식, 발생 및 창상 회복)에 필수적이다. 이러한 과정이 완벽하게 이해되는 것은 아니지만, 내피세포의 성장, 모세혈관의 일차성 세포를 자극하고 저해하는 분자의 복잡한 상호작용을 포함한다고 여겨진다. 정상적인 조건하에서, 이러한 분자들은 장기간(일주일 정도 또는 몇몇 경우에서는 10 년 동안 지속될 수 있음) 동안 휴지기 상태(즉, 모세관 성장이 없음)에서 미소혈관계를 유지한다. 그러나, 필요한 경우(예를 들어, 창상 회복 기간 동안)에 이러한 세포들은 5 일 이내에 급속하게 증식하고 재편성될 수 있다[Folkman, J. 및 Shing, Y., Journal of Biological Chemistry, 267(16) : 10931-10934, 및 Folkman, J. 및 Klagsbrun, M. (1987) Science, 235 : 442-447 참조].
정상적인 조건하에서 혈관형성은 고도로 조절되는 과정이지만, 많은 질환("혈관형성질환" 으로 특정됨)은 불변의 비조절되는 혈관형성을 나타낸다. 바꾸어 말하면, 비조절되는 혈관형성은 직접적으로 특정 질환을 야기하거나 현존하는 병리학적 증상을 악화시킬 수 있다. 예를들어, 안구의 혈관신생은 실명의 가장 일반적인 원인이며 대략적으로 20 개의 안구 질환을 차지한다. 관절염과 같은 특정 증상에서, 신규하게 형성된 모세혈관은 관절을 침범하고 연골조직을 파괴한다. 당뇨증에서, 망막에 형성된 신규한 모세혈관은 유리체를 침범하고 출혈을 일으켜서 실명을 야기한다. 충실성 종양의 성장 및 전이 또한 혈관형성-의존형이다[Folkman, J. (1986) Cancer Research 46 : 467-473 및 Folkman, J. (1989) Journal of the National Cancer Institute 82 : 4-6 참조]. 예를 들어, 2 ㎜ 보다 크게 성장한 종양은 신규한 모세혈관의 성장을 유도함으로써 그들 자신에게 혈액을 공급할 수 있어야 한다. 일단 이러한 신규한 혈관이 종양 부위에 존재하게 되면, 이들은 종양 세포에게 혈액 순환하기 위한 방법과 간, 폐 또는 뼈와 같은 먼 부위까지 전이되는 방법을 제공한다[Weidner, N., 등의 (1991) The New England Journal of Medicine 324(1) : 1-8 참조].
항균제 및 항원충제로서 사용되어 온 푸마질린(Fumagillin)은 공지된 화합물이다. 그것의 물리화학적 특성 및 생산 방법은 공지되어 있다[미국 특허 번호 제 2,803,586 호 및 Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1962) 48 : 733-735 참조]. 푸마질린과 푸마질린 유사체의 특정 유형은 또한 항-혈관형성 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 이러한 저해제(예를 들어, TNP-470)는 이들 저해제의 급속한 대사 분해, 불규칙한 혈중농도 및 중추신경계(CNS)의 부작용을 제한하려는 투여량에 의해 그 사용이 제한될 수 있다.
따라서, 좀더 효능이 있고, 신경독성이 약하며, 좀더 안전하고/하거나 더 긴 혈청 반감기를 갖는 혈관형성 저해제가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 푸마질린 코어와 같은 코어를 포함하는 혈관형성 저해 화합물을 제공하며, 상기 저해 화합물은 펩티드와 결합된 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP-2)를 저해하는 것으로 생각된다. 본 발명은 적어도 부분적으로, 혈액-뇌장벽을 가로지르기 위해 혈관형성 저해 화합물의 능력을 변형시킴으로써 우수한 약물동력학적 프로필을 확보하고 CNS 부작용을 제한하는 혈관형성 저해 화합물의 대사성 분해를 예방하는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유도체에 MetAP-2 저해성 코어(inhibitory core)가 결합된다는 발견에 기초를 두고 있다. 본 발명은 또한 적어도 부분적으로, 혈관형성 저해 화합물의 세포 특이적 수송을 가능케 하며 상기 화합물의 독성을 제한하는 부위-특이적 서열을 포함하는 펩티드에 MetAP-2 저해성 코어가 결합되는 발견에 기초를 두고 있다.
본 발명의 한 양상에서, 본 발명은 림프구양악성종양으로 고통받고 있는 피실험자(예를 들어, 인체와 같은 포유동물)를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 MetAP-2 재해제의 유효량을 피실험자에게 투여하여 림프구양악성종양을 앓고 있는 피실험자를 치료하는 것도 포함한다. MetAP-2 저해제로 치료할 수 있는 림프구양악성종양은 만성 림프성백혈구와 급성 림프성백혈구와 같은 림프성백혈구 및 T 세포 림프종과 B 세포 림프종과 같은 림프종을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 림프구양악성종양으로 고통받는 피실험자를 치료하기 위해 적절한 제 2 치료요법을 피실험자에게 투여함을 더 포함하고 있다. 제 2 치료요법은 피실험자에게 MetAP-2 저해제를 투여함과 동시에 또는 투여하기 전에 피실험자에게 투여할 수 있다. 제 2 치료요법은 피실험자에게 화학요법 양생법 또는 백신의 투여를 포함할 것이다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ⅰ 에서, A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ; W 는 O 또는 NR2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ; X 는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌, 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌이고 ; n 은 0 또는 1 이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이나 헤테로알킬이며, R3및 R4는 또한 R3과 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클로기 또는 헤테로시클로기를 형성하며 ; 또는 R1및 R4는 함께 알킬렌기를 형성할 수 있고 ; Z 는 -C(O)-, 알킬렌-C(O)- 또는 알킬렌이며 ; P 는 펩티드의 아미노 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 또는 OR5기 또는 N(R6)R7기이다(여기에서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아자시클로알킬 또는 치환된 아자시클로알킬이며, R6및 R7은또한 R6과 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로 고리 구조를 형성할 수 있다).
화학식 Ⅰ 의 화합물의 다른 실시형태에서, W, X, n, R1, R3및 R4는 상기 기재된 의미와 같고 ; Z 는 -O-, -NR8-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8- 이며(여기에서, R8은 수소 또는 알킬임) ; P 는 수소, 알킬, 바람직하게는 노르말 또는 가지난 C1-C4-알킬 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물에서, R1-R8중 어떤 것이 알킬기일 때, 바람직한 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 노르말, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬기이다. 특히 바람직한 알킬기는 노르말 또는 가지난 C1-C4알킬기이다. 치환된 알킬기는 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기와 같은 적어도 하나의 비-수소 치환기 ; 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도 치환기와 같은 할로겐 ; 또는 히드록시기를 포함한다.
R3및 R4중 적어도 하나가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기일 때, 바람직한 기는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 인돌일, 이미다졸일 및 피리딜을 포함한다. R3및 R4중 적어도 하나가 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 때, 바람직한 기는 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 나프틸메틸, 인돌일메틸, 이미다졸일메틸 및 피리딜메틸기를 포함한다. 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기에서의 바람직한 치환기는 아미노, 알킬-치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도와 같은 할로겐 ; 히드록시기 및 알킬기, 바람직하게는 노르말 또는 가지난 C1-C6알킬기, 가장 바람직하게는 메틸기 중에서 각각 독립적으로 선택한 것이다. X 는 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌, 더 바람직하게는 C1-C4-알킬렌 및 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. Z 가 알킬렌-C(O)-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8일 때, 알킬렌기는 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌, 더 바람직하게는 C1-C4-알킬렌 및 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
알킬, 치환된 알킬 또는 할로겐에 부가된 R6및 R7은 또한 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬기 중에서 각각 독립적으로 선택할 수 있다. 적절한 치환된 아자시클로알킬기는 N-알킬 치환기, 바람직하게는 N-C1-C4-알킬 치환기 및 더 바람직하게는 N-메틸 치환기를 갖는 아자시클로알킬기를 포함한다. R6및 R7은 또한 R6및 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5 개 또는 6 개의 고리구성원자로 이루어진 아자- 또는 디아자시클로알킬기와 같은 헤테로시클로 고리계를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 디아자시클로알킬기는 N-C1-C4-알킬 치환기 또는 더 바람직하게는 N-메틸 치환기와 같은 N-알킬 치환기를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, -N(R6)R7은 NH2또는 하기의 기 중 하나이다 :
바람직하게는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 Z 가 -O- 이고 P 가 수소이며 R3및 R4가 둘 다 수소이고 n 이 1 이며 X 가 메틸렌인 화합물을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 Z 가 메틸렌-O- 이고 R3및 R4가 둘 다 수소이며 n 이 0 인 화합물도 포함하지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 XⅤ 의 혈관형성 저해 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 XⅤ 에서, A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ; W 는 O 또는 NR 이다. 한 실시형태에서, Z 는 -C(O)- 또는 -알킬렌-C(O)- 이며 P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다. 이러한 실시형태에서, P 가 수소일 때, Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
다른 실시형태에서, Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이며 P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다. 이러한 실시형태에서, P 가 수소일 때, Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
화학식 XⅤ 의 혈관형성 저해 화합물에서, 각 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 XⅤ 의 혈관형성 저해 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 피실험자의 암(예를 들어, 폐암, 뇌암, 신장암, 결장암, 간암, 췌장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 경부암, 흑색종 및 상기 암들의 전이성 변형물)과 같은 혈관형성질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 방법은 하나 또는 그 이상의 화학식 Ⅰ 또는 XⅤ 의 혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함을 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 열대열 말라리아원충과 같은 말라리아원충종에 의한 감염 또는 레이슈마니아 도나바니(Leishmania donavani)과 같은 레이슈마니아종에 의한 감염과 같은 피실험자의 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 피실험자는 기생충에 감염됐거나 감염되기 쉬운 개인일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 말라리아 또는 레이슈마니아증에 걸린 피실험자가 적합하다.
본 발명은 또한 림프구양악성종양을 앓고 있는 피실험자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 적절한 림프구양악성종양은 만성 림프성백혈병과 급성 림프성백혈병과 같은 림프성백혈병 및 T 세포 림프종 및 B 세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종과 같은 림프종을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역질환에 걸린 피실험자를 치료하는 방법을 제공한다. 자가면역질환은 예를 들어, 류마티스성관절염, 홍반성루푸스, 건선, 다발성경화증, 중증근무력증, 맥관염 또는 진성당뇨병일 수 있다.
본 발명의 특징 및 장점은 하기 발명의 상세한 설명 및 청구항에 자세히 설명될 것이다.
도 1A 및 도 1B 는 화합물 5 에 3 일 또는 6 일간 노출시킨 후 배양한 SR 세포 증식의 저해를 나타낸 그래프이다(대표 데이타).
도 2 는 화합물 5 를 처리한 SR 림프종 종양-발생 마우스의 종양 용적을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 혈관형성 저해제로서 효과적인 화합물 및 이 화합물을 사용하여 혈관형성질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이론에 제한됨 없이, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물이 활성형의 단백질을 생성하기 위해 새로 합성된 단백질의 N-말단 메티오닌 잔기를 절단하는 효소인 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP-2)를 저해하여 혈관형성을 저해한다고 여겨진다. 동시에, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물에 펩티드가 존재함으로써 혈관형성 저해 화합물의 대사 분해가 예방되고 보다 나은 약력학적 프로필이 나타나게 된다. 또한, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물에 펩티드가 존재함으로써 혈액내장벽을 통과하는 혈관형성 저해 화합물의 능력이 변화되어 예를 들어, CNS 부작용(CNS 독성)이 제한된다. 본 발명의 혈관형성 저해 화합물에 부위-특이적 서열을 포함하는 펩티드가 존재함으로써 혈관형성 저해 화합물의 부위-특이적 수송을 가능하게 하며 이로 인해 혈관형성 저해 화합물의 독성이 제한된다.
본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 MetAP-2 저해 코어 및 여기에 직접 또는 간접적으로 결합된 펩티드를 포함한다. 한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ 의 혈관형성 저해 화합물을 제공한다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식 Ⅰ 에서, A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ; W 는 O 또는 NR2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ; X 는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌, 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌이고 ; n 은 0 또는 1 이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이나 헤테로알킬이며, R3및 R4는 또한 R3및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클로기 또는 헤테로시클로기를 형성할 수 있으며 ; 또는 R1및 R4는 함께 알킬렌기를 형성할 수 있고 ; Z 는 -C(O)-, 알킬렌-C(O)- 또는 알킬렌이며 ; P 는 펩티드의 아미노 말단이Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 또는 OR5기 또는 N(R6)R7기이다(여기에서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아자시클로알킬 또는 치환된 아자시클로알킬이며 R6및 R7은 또한 R6과 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로 고리 구조를 형성할 수 있다).
화학식 Ⅰ 의 화합물의 다른 실시형태에서, W, X, n, R1, R3및 R4는 상기 기재된 의미와 같고 ; Z 는 -O-, -NR8-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8- 이며(여기에서, R8은 수소 또는 알킬임) ; P 는 수소, 알킬, 바람직하게는 노르말 또는 가지난 C1-C4-알킬 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물에서, R1-R8중 어떤 것이 알킬기일 때, 바람직한 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 노르말, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬기이다. 특히 바람직한 알킬기는 노르말 또는 가지난 C1-C4알킬기이다. 치환된 알킬기는 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기와 같은 적어도 하나의 비-수소 치환기 ; 플루오로, 클로로, 브로모또는 요도 치환기와 같은 할로겐 ; 또는 히드록시기를 포함한다.
R3및 R4중 적어도 하나가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기일 때, 바람직한 기는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 인돌일, 이미다졸일 및 피리딜을 포함한다. R3및 R4중 적어도 하나가 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 때, 바람직한 기는 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 나프틸메틸, 인돌일메틸, 이미다졸일메틸 및 피리딜메틸기를 포함한다. 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기에서의 바람직한 치환기는 아미노, 알킬-치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도와 같은 할로겐 ; 히드록시기 및 알킬기, 바람직하게는 노르말 또는 가지난 C1-C6알킬기, 가장 바람직하게는 메틸기 중에서 독립적으로 선택한 것이다. X 가 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌, 더 바람직하게는 C1-C4-알킬렌 및 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. Z 가 알킬렌-C(O)-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8일 때, 알킬렌기는 바람직하게는 선형 C1-C6-알킬렌, 좀더 바람직하게는 C1-C4-알킬렌 및 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
알킬, 치환된 알킬 또는 할로겐에 부가된 R6및 R7은 또한 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬기 중에서 각각 독립적으로 선택할 수 있다. 적절한 치환된 아자시클로알킬기는 N-알킬 치환기, 바람직하게는 N-C1-C4-알킬 치환기 및 좀더 바람직하게는 N-메틸 치환기를 갖는 아자시클로알킬기를 포함한다. R6및 R7은 또한 R6및 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5 개 또는 6 개의 고리구성원자로 이루어진 아자- 또는 디아자시클로알킬기와 같은 헤테로시클로 고리계를 형성한다. 바람직하게는, 디아자시클로알킬기는 N-C1-C4-알킬 치환기 또는 좀더 바람직하게는 N-메틸 치환기와 같은 N-알킬 치환기를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, -N(R6)R7은 NH2또는 하기의 기 중 하나이다 :
바람직하게는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 Z 가 -O- 이고 P 가 수소이고 R3및 R4가 둘 다 수소이고 n 이 1 이며 X 가 메틸렌인 화합물을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 Z 가 메틸렌이고 R3및 R4가 둘 다 수소이며 n 이 0 인 화합물도 포함하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XⅤ 의 혈관형성 저해 화합물을 제공한다.
화학식 XⅤ
상기 화학식 XⅤ 에서, A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ; W 는 O 또는 NR 이다. 한 실시형태에서, Z 는 -C(O)- 또는 -알킬렌-C(O)- 이며 P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이다. 이러한 실시형태에서, P 가 -OR 일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다. Z 는 바람직하게는 -C(O)- 또는 C1-C4-알킬렌-C(O)- 및 더 바람직하게는 -C(O)- 또는 C1-C2-알킬렌-C(O)- 이다. Q 는 바람직하게는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬, 페닐 또는 나프틸이다. 더 바람직하게, Q 는 이소프로필, 페닐 또는 시클로헥실이다.
다른 실시형태에서, Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이며 여기에서, 알킬렌은 바람직하게는 C1-C6알킬렌, 더 바람직하게는 C1-C4-알킬렌 및가장 바람직하게는 C1-C2-알킬렌이다. P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합한 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다. 이 실시형태에서, P 가 수소일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다. Q 는 바람직하게는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬, 페닐 또는 나프틸이다. 더 바람직하게, Q 는 이소프로필, 페닐 또는 시클로헥실이다.
화학식 XⅤ 의 화합물에서, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 한 실시형태에서, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬이다. 바람직하게, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 가지난 C1-C4-알킬이다. 더 바람직하게, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직한 실시형태에서, 각각의 R 은 수소이다.
화학식 Ⅰ 및 XⅤ 에서, A 는 MetAP-2 저해성 코어이다. 상기 기재한 바와 같이, "MetAP-2 저해성 코어" 는 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP-2)의 활성, 예를 들어, 활성형 펩티드를 생성하기 위해 새로 합성된 단백질의 N-말단 메티오닌 잔기를 절단하는 MetAP-2 의 능력을 저해할 수 있는 성분을 포함한다. 바람직한 MetAP-2 저해성 코어는 푸마질린으로부터 유도된 구조이다.
적절한 MetAP-2 저해성 코어는 화학식 Ⅱ 의 코어를 포함한다.
상기 화학식 Ⅱ 에서, R1은 수소 또는 알콕시, 바람직하게는 C1-C4-알콕시 및 더 바람직하게는 메톡시이다. R2는 수소 또는 히드록시이며 ; R3은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 더 바람직하게는 수소이다. D 는 선형이나 가지난 알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬 및 아릴알킬, 바람직하게는 아릴-C1-C4-알킬 및 더 바람직하게는 페닐-C1-C4-알킬이며 ; 또는 D 는 다음의 구조이다.
이 식에서, 점선은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
A 는 또한 화학식 Ⅲ 의 MetAP-2 저해성 코어일 수 있다.
상기 화학식 Ⅲ 에서, R1, R2, R3및 D 는 상기 화학식 Ⅱ 와 같으며, X 는 할로겐과 같은 이탈기이다.
적절한 MetAP-2 저해성 코어의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
각각의 화학식 Ⅳ-Ⅹ 에서, 탄소 고리에서 나타나는 원자가는 화학식 Ⅰ-XⅤ 에서 설명된 바와 같이 구조적으로 다양한 W 의 부착물에 의해 결정된다. 화학식 Ⅸ 에서, P 는 0 내지 10 의 정수, 바람직하게는 1 내지 4 의 정수이다. 화학식 Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ-Ⅸ 에서, R1은 수소또는 C1-C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이다. 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ 에서, 점선은 결합이 단일결합 또는 이중결합일 수 있음을 나타낸다. 화학식 Ⅴ 에서, X 는 티오알콕시기, 티오아릴옥시기, 할로겐 또는 디알킬술피늄기(dialkylsulfinium group)와 같은 이탈기를 나타낸다. 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ 에서, R2는 H, OH, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이며 바람직하게는 H 이다. 특정 입체중심(Stereocenter)의 입체화학이 나타나지 않은 화학식에서, 이 입체중심은 MetAP-2 의 활성을 저해하는 혈관형성 저해 화합물의 능력을 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학일 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, A 는 화학식 Ⅹ 의 MetAP-2 저해성 코어를 갖는다.
상기 언급한 바와 같이, 용어 "P" 및 "펩티드" 는 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산 잔기)를 포함하는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 펩티드는 약 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 개보다 적은 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80 또는 1-90 개의 아미노산을 포함하는 화합물을 포함한다. 펩티드는 천연 펩티드 또는 합성 펩티드일 수 있다. 아미노산 잔기는 α-아미노산 잔기가 바람직하다. 예를 들어, 아미노산 잔기는 20 개의 자연 발생적인 아미노산 잔기 및 20 개의 자연 발생적인 아미노산 잔기의 D-거울상이성질체 중에서 독립적으로 선택한 것이며 또한 비-자연 발생적인 아미노산 잔기(예를 들어, 노르루이신, 노르발린, 페닐글리신, β-알라닌 또는 3-아미노-메틸벤조산과 같은 펩티드 유사체)일 수 있다. 한 실시형태에서, 아미노산 잔기는 화학식 XⅠ, 화학식 XⅡ 및 화학식 XⅢ 의 잔기로부터 독립적으로 선택한 것이다.
상기 화학식 XⅠ 에서, X1은 수소, 20 개의 자연 발생적인 아미노산 잔기 중 하나의 곁사슬, 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C8-알킬기, 페닐 또는 나프틸기와 같은 아릴기, 아릴-C1-C4-알킬기, 피리딜, 티에닐(thienyl), 피롤일 또는 푸릴기와 같은 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬기이며 ; X2는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C8-알킬기, 페닐 또는 나프틸기와 같은 아릴기, 아릴-C1-C4-알킬기 또는 상기 X1에서 설명된 바와 같은 헤테로아릴기이다. 바람직하게, X2는 수소이다. 화학식 XⅡ 에서, Y 는 메틸렌, 산소, 황 또는 NH 이며 a 및 b 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이다(단, a 와 b 의 합은 1 내지 4 사이이다). 화학식 XⅠ 및 XⅡ 는 알파 탄소 원자에서 D 또는 L 입체화학을 갖는 α-아미노산 잔기를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 또한 β-, γ- 또는 ε-아미노산 잔기와 같은 α-아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기일 수 있다. 이러한 아미노산 잔기의 적절한 예는 화학식 XⅢ 이다(이 식에서, q 는 2 내지 약 6 의 정수이며 X1및 X2는 독립적으로 상기 화학식 XⅠ 에서 설명한 바와 같다).
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물에 사용된 펩티드는 목적 세포 표면에 대한 혈관형성 저해 화합물의 결합 특이성을 증가시키기 위한 부위-특이적 서열을 포함할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 용어 "부위-특이적 서열" 은 말초신경이 혈관형성 저해 화합물에 노출되는 것을 제한하며/제한하거나 목적 부위, 예를 들어 혈관형성 부위나 비정상적인 세포 증식 부위에 혈관형성 저해 화합물이 작용되도록 하는 모든 아미노산 서열(예를 들어, 천연 또는 비천연 아미노산 잔기)을 포함함을 나타낸다.
본 발명의 혈관형성 저해 화합물내에 포함된 펩티드는 혈관형성 부위 또는 비정상적인 세포 증식 부위에서 나타나는 효소에 대한 펩티드 절단 부위를 포함할 수 있으며 이는 세포-투과성 활성 혈관형성 저해 화합물 또는 이의 단편(예를 들어, 혈관형성 저해 화합물의 MetAP-2 저해성 코어를 포함하는 단편)의 조직-선택적 수송을 가능하게 한다. 펩티드는 또한 혈관형성 부위 또는 비정상적인 세포 증식 부위에서 나타나는 세포 표면 수용체에 대한 리간드인 서열을 포함할 수 있으며 이로 인해 목적 세포 표면에 혈관형성 저해 화합물이 작용할 수 있게 된다. 예를 들어, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물 내에 포함된 펩티드가 매트릭스 금속단백질분해효소(matrix metralloproteinase)에 대한 절단 부위 또는 인테그린(integrin) 결합 RGD(Arg-Gly-Asp) 서열 또는 혈관형성 저해 화합물이 내피세포막에 작용하도록 하는 세포 표면 "리간드" 및 효소 "절단" 서열 둘 다의 조합을 포함할 수 있다. 그러나, MetAP-2 저해가 요구되는 세포로 활성 혈관형성 저해 화합물이 수송될 수 있도록 펩티드 서열을 선택해야 한다.
예를 들어, 매트릭스 금속단백질분해효소에 의해 절단되는 서열은 MetAP-2 저해성 코어, 커플링기 및 펩티드 단편을 포함하는 산물을 생성한다. 예를 들어, 매트릭스 금속단백질분해효소 절단에 의해 생성된 활성 혈관형성 저해 화합물과 같은 활성 혈관형성 저해 화합물이 세포 투과적이도록 서열을 선택한다. 바람직하게, 활성 혈관형성 저해 화합물은 절단 후의 유리산을 포함하지 않는다.
한 실시형태에서, 펩티드는 매트릭스 금속단백질분해효소-2(MMP-2), MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 또는 MMP-26 과 같은 매트릭스 금속단백질분해효소에 대한 절단 부위를 포함한다. 바람직하게, 펩티드는 MMP-2 또는 MMP-9 에 대한 절단 부위를 포함한다. 예를 들어, 펩티드는 서열 -Pro-Leu-Gly-Xaa-(SEQ ID NO : 1)을 포함하며 이 서열에서 Xaa 는 Gly-Xaa 결합에서 매트릭스 금속단백질분해효소(MMP) 절단을 나타내는 모든 자연 발생적인 아미노산 잔기일 수 있다. Xaa 는 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 루이신, 이소루이신, 프롤린 및 발린과 같은 소수성 아미노산 잔기가 바람직하다.
그외의 바람직한 서열은 다음 중 하나 또는 그 이상의 서열을 포함한다 :
이러한 서열은 3 글자로 된 통상적 약어를 사용한 천연 아미노산 잔기와 동일하며 ; 다음의 약어는 비-천연 아미노산을 나타낸다 : Abu = L-아미노부틸 ; Cha = L-시클로헥실알라닌 ; Nva = L-노르발린.
특정 실시형태에서, P 는 다음 중에서 선택한 아미노산 서열이다(하기 서열에서 Ac 는 아세틸기를 나타낸다).
펩티드의 N-말단이나 C-말단이 MetAP-2 저해성 코어에 결합될 수 있다. 펩티드의 C-말단이 MetAP-2 저해성 코어에 결합되었을 때, 펩티드의 N-말단은 -NR2R3일 수 있다(여기에서, R2는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고 R3는 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아실임). 펩티드의 N-말단이 MetAP-2 저해성 코어에 결합되었을 때, C-말단은 C(O)R4일 수 있다(여기에서, R4는 -OH, -O-알킬, -O-아릴알킬 또는 NR2R3이며 R2는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고 R3는 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아실임). 이러한 실시형태에서, C-말단 잔기는 또한 상응하는 일차 알콜과 같은 환원형을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 혈관형성 저해 화합물의 약학적으로 용인가능한 염도 포함한다. "약학적으로 용인가능한 염" 은 원래의 혈관형성 저해 화합물의 요구되는 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성 효과는 나타내지 않는 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등 ; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 벤조산, 파모산(pamoic acid), 알긴산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 등과 같은 산의 염이다. 또한, 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 구리, 바륨, 비스무트, 칼슘 등과 같은 양이온 ; 또는 트리알킬암모늄과 같은 유기 양이온의 염도 포함한다. 상기 염의 조합 또한 유용하다.
화학식 Ⅰ 의 바람직한 혈관형성 저해 화합물
본 발명의 특히 바람직한 혈관형성 저해 화합물은 A 가 화학식 Ⅹ 의 MetAP-2 저해성 코어이고 W 가 O 또는 NR2인 화합물이며 구조는 다음과 같다 :
상기 구조는 하기에 기재된 구조로 나타난다 :
화학식 XⅤ 의 바람직한 혈관형성 저해 화합물
화학식 XⅤ 의 바람직한 혈관형성 저해 화합물은 다음의 화학식 XⅣ 를 포함한다.
한 실시형태에서, W 는 O 또는 NR 이다. Z 는 -C(O) 또는 -알킬렌-C(O)-, 바람직하게는 C1-C4-알킬렌-C(O)- 이다. R 은 수소, C1-C4-알킬이다. Q 는 수소 ; 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬 ; 또는 아릴이다. R1은 히드록시, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이다. P 는 NH2, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합되고 자연 발생적인 아미노산 잔기, 자연 발생적인 아미노산 잔기의 D-거울상이성질체 및 비-자연 발생적인 아미노산 잔기 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 100 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다. Q 가 H 일 때, P 는 NH2또는 OR 이 아니다. 바람직한 실시형태에서, W 는 O 또는 NH 이고 ; Q는 이소프로필이고 ; R1은 메톡시이고 ; P 는 1 내지 15 개의 아미노산 잔기를 포함하며 ; 화학식 XⅣ 의 점선은 이중결합을 나타낸다. 특히 바람직한 실시형태에서, W 는 O 이고 P 는 10 개 또는 그 이하의 아미노산 잔기를 포함한다.
화학식 XⅣ 의 화합물의 다른 실시형태에서, W 는 O 또는 NR 이다. Z 는 알킬렌-O 또는 알킬렌-NR, 바람직하게는 C1-C4-알킬렌-O- 또는 C1-C4-알킬렌-NR 이다. R 은 수소 또는 C1-C4-알킬이다. Q 는 수소 ; 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬 ; 또는 아릴이다. R1은 히드록시, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이다. P 는 수소 또는 펩티드의 C-말단이 Z 에 결합되었으며 자연 발생적인 아미노산, 자연 발생적인 아미노산의 D-거울상이성질체 및 비-자연 발생적인 아미노산 잔기 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 100 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다. Q 가 H 일 때, P 는 H 가 아니다. 바람직한 실시형태에서, W 는 O 또는 NH 이고 ; Q 는 이소프로필이고 ; R1은 메톡시이고 ; P 는 1 내지 15 개의 아미노산 잔기를 포함하며 ; 화학식 XⅣ 의 점선은 이중결합을 나타낸다. 특히 바람직한 실시형태에서, W 는 O 이고 P 는 10 개 또는 그 이하의 아미노산 잔기를 포함하거나 P 는 수소이다.
본 발명의 특히 바람직한 혈관형성 저해 화합물은 하기에 나타낸 구조로 나타내어진다.
혈관형성질환 치료용 혈관형성 저해 화합물을 이용하는 방법
다른 실시형태에서, 본 발명은 피실험자의 혈관형성질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여하여 피실험자의 혈관형성질환을 치료함을 포함한다.
상기 기술한 바와 같이, "혈관형성질환" 은 예를 들어, 자극되거나 억제되는 혈관의 형성(혈관형성)과 같은 특정화된 또는 비정상적으로 야기되거나 원하지 않은 질환, 장애 또는 증상을 포함한다. 비정상적이거나 원하지 않은 혈관형성은 특정 질환을 직접적으로 발생시키거나 존재하는 병리학적 증상을 악화시킬 수 있다. 혈관형성질환의 예는다음을 포함한다 : 당뇨병성망막증, 조산시의 미숙아망막증, 각막이식 거부반응, 후수정체섬유증식증, 혈관신생녹내장, 홍색증, 황반변성에 의한 망막 혈관신생, 저산소증, 감염 또는 외과적 개입에 관련된 눈의 혈관형성, 안구 종양 및 트라코마 및 눈에서의 그외 비정상적 혈관신생 증상(혈관신생은 실명을 야기할 수 있다)과 같은 안구 장애 ; 건선 및 화농성육아종과 같은 피부에 영향을 주는 장애 ; 폐암, 뇌암, 신장암, 결장암, 간암, 췌장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 경부암, 흑색종 및 상기 모든 암의 전이성 변형물에서와 같은 종양세포에 의해 지속적으로 유도되는 혈관형성에 따른 진행성 성장을 나타내는 암종 및 육종과 같은 암 ; 만성 림프구성백혈병 및 급성 림프구성백혈병과 같은 림프구성백혈병 및 T 세포 림프종 및 B 세포 림프종과 같은 림프종과 같은 림프구양악성종양 ; 맥관섬유종 및 혈우병 관절과 같은 소아과 장애 ; 혈관종 및 죽상동맥경화증 플라크(atherosclerotic plaques)내의 모세관 증식과 같은 혈관 질환 ; 비후성반흔, 창상 육아형성(wound granulation) 및 맥관 유착과 같은 외과와 관련된 장애 ; 및 류마티스성관절염, 면역성관절염 및 변성관절염(관절에 새로 생긴 혈관이 관절 연골을 파괴할 수 있다) 및 공피증 및 홍반성루푸스, 건선, 다발성경화증, 중증근무력증, 맥관염 또는 진성당뇨병과 같은 자가면역질환.
용어 "혈관형성질환" 은 내피세포의 과도한 자극 또는 비정상적인 자극에 의해 특징지어지는 질환을 포함하며 다음의 질환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다 : 장 유착, 크론병, 죽상동맥경화증, 공피증 및 비후성반흔, 즉 켈로이드 ; 고양이할퀴기병(로첼레 니날리아 퀸토사, Rochele ninalia quintosa) 및 궤양(헬리코박터 파이로리, Helicobacter pylori)과 같은 병리학적 결과로서의 혈관형성을 갖는 질환. 게다가, 본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 산아조절제(배란에 의해 좌우되는 혈관형성 및 태반의 형성을 저해하는 능력에 의한 것임)로서 유용하며 또한 수술 전에 피실험자에게 투여하여 출혈을 감소시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 열대열 말라리아원충과 같은 말라리아원충종에 의한 감염 또는 레이슈마니아 도나바니와 같은 레이슈마니아종에 의한 감염과 같은 피실험자의 기생충 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 피실험자는 기생충에 감염됐거나 감염되기 쉬운 개인일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 피실험자는 말라리아 또는 레이슈마니아증에 걸린 개인일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 흉선종에 걸린 피실험자를 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 흉선종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역계의 억제가 요구되는 임상 프로토콜에서 면역억제제로서 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 면역억제량을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피실험자에게 면역억제 증상을 야기하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 기증자로부터 기관, 조직 또는 세포를 이식받거나 이미 이식받은 피실험자의 면역 작용을 억제하기 위해 사용할 수 있다. 한 실시형태에서, 이식된 조직, 기관 또는 세포는 골수, 줄기세포, 도세포와 같은 췌장세포 또는 각막이다. 다른 실시형태에서, 이식된 기관은 간, 신장, 심장 또는 폐와 같은 고형의 기관이다.
본 발명의 화합물은 또한 림프구양악성종양을 앓고 있는 피실험자(예를 들어, 사람과 같은 포유동물)를 치료하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 방법은 피실험자에게 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하여 림프구양악성종양을 앓고 있는 피실험자를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 류마티스성관절염, 루프스, 강직성척추염, 건선성관절염, 공피증, 가와사키증후군과 같은 류마티스성질환 및 Primer onthe Rheumatic Diseases, 11th Edition[John H. Klippel, MD, editor ; Arthritis Foundation : Atlanta GA(1997) 참조]에 기재되어 있는 다른 류마티스성질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본원에 사용한 바와 같은, 용어 "림프구양악성종양" 은 림프구양세포의 모든 악성종양을 포함한다. 림프구양악성종양의 예는 만성 림프성백혈구 및 급성 림프성백혈구와 같은 림프성백혈구 및 비-호지킨림프종과 같은 림프종을 포함한다. 용어 "비-호지킨림프종" 은 전구체(말초) T-세포 림프모세포, 성숙한 T-세포, 외부결절성(extranodal) 자연킬러/T-세포, 비(鼻) 유형 T-세포, 장질환 유형 T-세포, 간비염성(hepatosplenic) T-세포, 피하 지방층염 유사 T-세포, 피부림프종, 퇴행성대형세포, 말초 T-세포 및 혈관면역세포성 T-세포 림프종과 같은 T 세포 림프종 ; 및 전구체 B 림프모세포, 소형림프구, B-세포 림프구, 림프형질세포, 비성 변연대, 외부결절성 변연대 - MALT, 결절성 변연대, 난포세포, 외부세포(mantle cell), 미만성 거대 B-세포, 일차성 종격거대 B-세포, 일차성 삼출(effusion) 및 버키트림프종과 같은 B 세포 림프종을 포함한다. 비-호지킨림프종은 또한 AIDS-관련 림프종 및 중추신경계 림프종을 포함한다.
본원에 사용한 바와 같은, 용어 "피실험자" 는 온혈동물, 바람직하게 사람을 포함하는 포유동물을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 피실험자는 영장류이다. 좀 더 바람직한 실시형태에서, 영장류는 사람이다.
본원에 사용한 바와 같은, 피실험자에게 "투여하는" 이란 용어는 비경구나 경구 경로, 근육내 주사, 피하/피내 주사, 정맥내 주사, 협측 투여, 경피 수송 및 직장, 결장, 질, 비강내 또는 기도 경로로의 투여에 의한 수송을 포함하는, 피실험자 내의 바람직한 위치에 화합물을 수송시키기 위한 모든 바람직한 경로로 피실험자에게 약학적 제형(하기에 기재한 바와 같음) 내의 혈관형성 저해 화합물과 같은 혈관형성 저해 화합물을 투약, 수송 또는 적용함을 포함한다.
본원에 사용한 바와 같은, 용어 "유효량" 은 피실험자가 앓고 있는 혈관형성질환을 치료하는 데 적합한 바와 같은 바람직한 결과가 나타나도록 하기 위해 필요한 시간 동안 투여되는 유효량을 포함한다. 본원에 정의한 바와 같이, 혈관형성 저해 화합물의 유효량은 피실험자의 질환 상태, 연령과 체중 및 피실험자에게서 바람직한 반응이 일어나도록 하는 혈관형성 저해 화합물의 능력과 같은 인자에 따른다. 투여 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다. 또한 혈관형성 저해 화합물의 독성 또는 해로운 효과(예를 들어, 부작용)보다 치료학적으로 유효한 효과가 더 두드러지게 나타나도록 유효량을 결정할 수 있다.
혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량(즉, 효과적인 투여량)은 약 0.001 내지 30 mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.01 내지 25 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중 및 좀 더 바람직하게 약 1 내지 10 mg/kg, 2 내지 9 mg/kg, 3 내지 8 mg/kg, 4 내지 7 mg/kg 또는 5 내지 6 mg/kg 체중이다. 질환 또는 질병의 심각성, 이전 치료, 피실험자의 일반적인 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 특정 인자가 피실험자를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량에 영향을 끼친다는 것은 숙련자들에게 자명할 것이다. 또한, 혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량으로 피실험자를 치료하는 것은 단일 치료를 포함하거나 바람직하게 일련의 치료를 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 피실험자는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 혈관형성 저해 화합물을 약 1 내지 10 주, 바람직하게 2 내지 8 주, 더 바람직하게 약 3 내지 7 주 및 좀 더 바람직하게 약 4, 5 또는 6 주 동안 매주 1 회 투여하여 치료한다. 치료용으로 사용하는 혈관형성 저해 화합물의 유효량은 각각의 치료 과정중에 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 치료학적 유효량의 혈관형성 저해 화합물을 혈관형성질환을 치료하기 위해 공지된 다른 약학적으로 활성인 화합물 예를 들어, 탁솔, 파클리탁셀이나 악티노마이신 D 와 같은 화학요법제 또는 톨부타미드와 같은 항당뇨병약 ; 또는 헤파린이나 황산화된 시클로덱스트린과 같은 혈관형성 저해 화합물의 혈관형성 저해 활성을 가능하게 하는 화합물과 조합하여 피실험자에게 투여하는 것을 포함한다. 사용할 수 있는 이외의 약학적으로 활성인 화합물은 본원에 참고문헌으로 인용한 완전한 문헌인 Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T. R. Harrison 등의 McGraw-Hill N. Y., NY ; 및 the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co. 에 기재되어 있다. 혈관형성 저해 화합물 및 약학적으로 활성인 화합물은 피실험자에게 동시에 또는 서로 다른 시간에 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 약학적 조성물로 투여할 수 있다.
혈관형성 저해 화합물의 약학적 조성물
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 혈관형성 저해 화합물을 함유하는 약학적으로 용인가능한 제형을 제공한다. 이러한 약학적으로 용인가능한 제형은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 혈관형성 저해 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 용인가능한 담체 및/또는 보형약을 포함한다. 본원에 사용한 바와 같은, "약학적으로 용인가능한 담체" 는 생리학적으로 적합한 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항균제와 항진균제, 등장성 제제 및흡수 지연 제제 등을 포함한다. 이러한 매체 및 제제를 약학적으로 활성인 기질로서 사용하는 것은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 모든 통상적인 매체 또는 제제가 혈관형성 저해 화합물에 부적합한 경우를 제외한다면 약학적 조성물에 이들을 사용하는 것을 고려할 수 있다.
혈관형성질환을 치료하기 위한 공지된 추가적인 약학적으로 활성인 화합물 예를 들어, 탁솔, 파클리탁셀이나 악티노마이신 D 와 같은 화학요법제 또는 톨부타미드와 같은 항당뇨병약 ; 또는 헤파린이나 황산화된 시클로덱스트린과 같은 혈관형성 저해 화합물의 혈관형성 저해 활성을 가능하게 하는 화합물을 본 발명의 조성물에 혼입할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 약학적으로 활성인 화합물이 Harrison's Principles of Internal Medicine (상기 문헌 참조)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도되는 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 정맥내, 피내, 피하와 같은 비경구, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소적), 경점막(transmucosal) 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 투여하는 데 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다 : 주사용 물과 같은 멸균 희석액, 식염수, 정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이외의 합성 용매 ; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제 ;아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 황산화제 ; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화약 ; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충용액 및 염화나트륨이나 포도당과 같은 긴장도를 조절하기 위한 제제. pH 는 염산이나 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 비경구용 제제는 유리나 플라스틱으로 만든 앰플, 1 회용 주사기 또는 주사액병으로 제조할 수 있다.
주사용으로 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 주사가능한 멸균 용액이나 분산액의 임시 제제용 멸균 수용액(수용성)이나 분산액 또는 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여용으로 적합한 담체는 생리학적 식염수, 정균수, Cremophor EL™(미국 뉴저지 파리스패니에 소재하는 바스프에서 입수) 또는 인산염완충식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 약학적 조성물은 멸균되어야 하며 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 약학적 조성물은 제조 및 저장 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상의 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산매이다. 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제를 사용하고 분산되는 경우에 요구되는 입자 크기를 유지시키고 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다. 미생물 작용은예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로잘 등과 같은 다양한 항균제 및 진균제를 사용하여 억제시킬 수 있다. 많은 경우에 있어서, 조성물은 예를 들어, 당, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 흡수는 조성물에 모노스테아르산알루미늄 및 겔라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 연장시킬 수 있다.
멸균 주사액은 상기에 기재한 성분 중 하나 또는 조합을 수반하는 적합한 용매에 용해시킨 필요량의 혈관형성 저해 화합물을 혼입시킨 다음 필요에 따라 여과 정제하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산매 및 상기에 기재한 성분들 중 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 부형제에 혈관형성 저해 화합물을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사액 제제용 멸균분말의 경우에 있어서, 바람직한 제조방법은 분말 형태의 혈관형성 저해 화합물과 함께 이미 멸균-여과된 용액의 부가적인 요구되는 성분을 산출해내는 진공건조 및 동결-건조이다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석액 또는 식용 담체를 포함한다. 경구용 조성물은 겔라틴 캡슐로 제조하거나 정제로 압축시킬 수 있다. 치료학적 경구 투여를 목적으로 하기 위해, 혈관형성 저해 화합물은 보형약과 함께 혼입시키며 정제, 트로키제 또는 캡슐로 사용할 수 있다. 경구용 조성물은 또한 장용성제피를 포함한다. 경구용 조성물은 함수제용 액상 담체를 사용하여 제조할 수 있으며, 액상 담체 내의 혈관형성 저해 화합물은 경구적으로 적용하고 뱉어내거나 삼킨다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조물질은 조성물의 부분으로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 다음의 성분 또는 유사한 천연 화합물을 포함한다 : 미결정 셀룰로스, 트라가칸트고무 또는 겔라틴과 같은 결합제 ; 녹말이나 락토스와 같은 보형약 ; 알긴산, 프리모젤 또는 옥수수전분과 같은 붕해제 ; 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제 ; 콜로이드성이산화규소와 같은 활택제 ; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제 ; 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지향과 같은 향미료.
흡입 투여용에 대하여, 혈관형성 저해 화합물은 적합한 추진제 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스를 포함하는 가압용기나 투약기 또는 분무기에서 에어로졸 분무제 형태로 수송된다.
경점막 또는 경피 수단으로 전신성 투여를 할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여에 대하여, 투과할 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용할 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여에 대하여 세정제, 답즙산염 및 푸시드산을 포함한다. 경점막 투여는 비측 분무기 또는 좌제를 사용하여 수행할 수 있다. 경피 투여에 대하여, 혈관형성 저해 화합물은 일반적으로 분 분야에 공지되어 있는 바와 같은 연고, 납고(salve), 겔 또는 크림으로 제형화한다.
혈관형성 저해 화합물은 또한 직장 수송용 정체 관장제 또는 좌제(예를 들어, 코코아버터와 같은 통상적인 좌제기제 및 다른 글리세리드를 수반함) 형태로 제조할 수 있다.
한 실시형태에서, 혈관형성 저해 화합물은 이식 및 마이크로캡슐화 수송 시스템을 포함하는 서방성 제형과 같은, 인체로부터 빠르게 배출되는 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조한다. 생분해가능하며 생체적합한 중합체 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 오르토에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형의 제조방법은 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 물질들은 알자 코포레이션 및 노바 파마슈티컬즈. 인코포레이티드에서 통상적으로 입수하였다. 리포솜 현탁액은 약학적으로 용인가능한 담체로 사용할 수 있다. 리포솜 현탁액은 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용하고 있는 문헌 중 미국 특허 번호 제 4,522,811 호, 미국 특허 번호 제 5,455,044 호, 미국 특허 번호 제 5,576,018 호 및 미국 특허 번호 제 4,883,666 호에 기재되어 있는 바와 같은 본 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 한 달 또는 그 이상에 대하여 적어도 몇 주 동안 피실험자에게서 혈관형성 저해 화합물의 수송이 유지되도록 한 약학적 조성물로 혼입시킬 수 있다. 이러한 제형은 본원에 참고문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제 5,968,895 호에 기재되어 있다.
투여의 용이성 및 균일성을 위해 투여 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용하는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료할 피실험자에 대하여 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며 ; 각 단위는 바람직한 치료학적 효과가 나타나도록 계산된 미리 측정된 양의 혈관형성 저해 화합물과 요구되는 약학적 담체를 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 설명은 혈관형성 저해 화합물과 이 화합물로 이룰 수 있는 특정한 치료학적 효과의 특성 및 개체를 치료하기 위한 이러한 혈관형성 저해 화합물 조제에 대한 본 분야의 본래의 한정에 의해 설명되고 직접적으로 이에 따른다.
이러한 혈관형성 저해 혼합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50(개체군의 50 % 치사량) 및 ED50(개체군의 50 % 치료학적 효과량)을 측정하기 위해, 세포 배양물이나 실험 동물에서 표준적인 약학적 방법으로 측정할 수 있다. 독성 및 치료학적 효과의 투여 비율은 치료학적 지표이며 이는 비율 LD50/ED50 으로 나타낸다. 큰 치료학적 지표를 나타내는 혈관형성 저해 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 혈관형성 저해 화합물이 사용되는 한, 혈관형성 저해 화합물이 비감염된 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여 부작용을 감소시키기 위해 영향을 받는 조직 부위를 표적으로 하도록 수송 시스템을 설계해야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구에서 수득한 데이타는 인체에 사용하기 위한 투여량으로 제형화하여 사용할 수 있다. 이러한 혈관형성 저해 화합물의 투여량은 독성을 거의 나타내지 않는 ED50 을 포함하는 순환 농도 범위 내인 것이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 것이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 혈관형성 저해 화합물에 대하여, 치료학적 유효량은 처음에 세포 배양 검정으로 측정할 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 측정된 바와 같은 IC50(즉, 증상을 최대로 반이 되도록 저해하는 혈관형성 저해 화합물의 농도)을 포함하는 순환 플라즈마 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화할 수 있다. 이러한 정보는 사람에게 유용한 투여량을 더 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 플라즈마에서의 농도는 예를 들어, 고성능액체크로마토그래피로 측정할 수 있다.
혈관형성 저해 화합물의 활성도를 측정하기 위한 검정
본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 랫 대동맥 고리(aortic ring) 혈관형성 저해 검정과 같은 널리 공지된 검정 또는 융모요막(CAM) 검정으로 혈관형성을 조절(예를 들어, 저해 또는 자극)하는 이들의 능력을 시험할 수 있다.
CAM 검정은 본원에 참고문헌으로 인용한 Liekens S. 등의 (1997) Oncology Research 9 : 173-181 에 기재되어 있는 바와 같이 수행할 수 있다. 간단히, 신선한 수정란을 37 ℃ 에서 3 일 동안 항온한다. 3 일 째에 껍질을 깨고 난자를 조직 배양 플레이트에 둔 다음 38 ℃ 에서 항온한다. 검정하는 동안, 시험되는 혈관형성 저해 화합물은 나일론 체(mesh)상의 콜라겐 매트릭스에 부착된다. 그런 다음 체를 사용하여 융모요막을 덮고 난자는 37 ℃ 에서 항온한다. 혈관형성이 일어난다면, 신생의 모세혈관은 24 시간 이내에 체를 통해서 형성되고 성장한다. 그런 다음 FGF-유도 혈관형성과 같은 혈관형성을 조절 예를 들어, 저해하는 혈관형성 저해 화합물(다양한 농도)의 능력을 측정한다.
본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 또한 인체 내피세포 성장을 조절(예를 들어, 저해 또는 자극)하는 이의 능력에 대하여 시험할 수 있다. 인체 제정맥 내피세포(HUVE)는 트립신-함유 배지로 제정맥을 관류시켜 분리할 수 있다. 그런 다음 HUVE 를 5 % CO2및 7 % O2하의 37 ℃ 에서 2.5 % 우태아 혈청 및 2.0 ng/ml 의 재조합 인체 기저 섬유아세포 성장인자(rbFGF, 일본 오사카 타케다에 소재하는 바이오테크놀로지 리서치 라보라토리즈에서 입수)를 보충한 GIT 배지(일본에 소재하는 디아고 에이유 카가쿠 컴파니에서 입수)에서 배양한다. HUVE 를 배지의 2 ×103/100 μl 의 세포 농도로 96-웰 마이크로플레이트(Nunc, 1-67008)상에 평판한다. 다음 날, rbFGF(2 ng/ml 의 최종 농도)를 함유하는 배지의 100 μl 및 다양한 농도의 혈관형성 저해 화합물을 각 웰에 첨가한다. 최종 DMSO 농도가 0.25 % 를 넘지 않도록 하기 위하여 혈관형성 저해 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해시킨 다음 배양배지로 희석하였다. 5 일 배양 후에, 배지를 제거하고 1 mg/ml 의 MTT[3-(4, 5-디메틸-2-티아졸일)-2, 5-디페닐-2 H-테트라졸리움 브로마이드] 용액 100 μl 를 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트를 4 시간 동안 37 ℃ 에서 유지시켰다. 그런 다음, 10 % 도데실황산나트륨(SDS) 용액 100 μl 를 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트를 5-6 시간 동안 37 ℃ 에서 유지시켰다. 세포수에 관한 혈관형성 저해 화합물의 효과를 결정하기 위해, 각 웰의 광학농도(590 ㎛)를 광학 농도계를 사용하여 측정하였다.
생체외 모세관 내피세포 이주를 조절하는 본 발명의 혈관형성 저해 화합물의 능력은 보이덴 챔버 검정[본원에 참고문헌으로 인용한 Falk 등의 (1980) J. Immunol. Meth. 33 : 239-247 참조]으로 시험할 수 있다. 간단히, 소 모세관 내피세포를 피브로넥틴(7.3 ㎍ 피브로넥틴/ml PBS)으로 미리-코팅한 핵막공 필터의 한 쪽 면에 혈청-유리 DMEM(달베코 변형 이글배지)으로 용해시켜 웰 당 1.5 ×104세포로 평판한다. 에탄올의 최종 농도가 0.01 % 를 넘지 않도록 하기 위하여 혈관형성 저해 화합물을 에탄올에 용해시킨 다음 DMEM 으로 희석한다. 세포를 37 ℃ 에서 4 시간 동안 200 ㎍/ml 의 내피 마이토젠(바이오메디칼 테크놀로지스, 매스. 에서 입수) 및 혈청-유리 DMEM 에 용해시킨 다양한 농도의 혈관형성 저해 화합물에 노출시킨다. 항온 끝에, 필터의 8 μ 구멍을 통하여 이주한 세포수를 100 ×의 접안 그리드(ocular grid)로 4 회 거듭하여 계수한다.
종양 성장을 조절하는 본 발명의 혈관형성 저해 화합물의 능력은 생체내 시험할 수 있다. 복강내로 이식된 마우스 망상세포성육종(M 5076)을 갖는 C57BL/6N 마우스와 같은 동물 모델을 사용할 수 있다. 복수 내의 종양 세포를 원심분리하여 수집한 다음 식염수로 현탁한다. 세포 현탁액(2 ×106세포/100 μl/마우스)을 마우스의 오른쪽 측복부에 접종한다. 종양 접종 후 1 일에 시작하여 12 일 동안 혈관형성 저해 화합물(1 % 의 에탄올을 함유하는 5 % 아라비아고무 용액으로 현탁시킨 다양한 농도)을 종양-발생 마우스에게 피하 투여한다. 종양 성장은 며칠 동안 간헐적으로 캘리퍼스를 사용하여 두 방향으로 종양 크기를 측정하여 측정할 수 있다.
마지막으로, MetAP2 의 활성도를 조절하는 본 발명의 혈광형성 저해 화합물의 능력은 다음과 같이 시험할 수 있다. 재조합 인체 MetAP2 는 Li 및 Chang (1996) Biochem. Biophys. Res. Commum. 227 : 152-159 에 기재되어 있는 곤충 세포에서 발현되며 이로부터 정제한다. 그런 다음 다양한 양의 혈관형성 저해 화합물을 InM 의 정제된 재조합 인체 MetAP2 를 함유하는 완충용액 H(10 mM 헤퍼스, pH 7.35, 100 mM HCl, 10 % 글리세롤 및 0.1 M Co2+)에 첨가한 다음 30 분 동안 37 ℃ 에서 항온한다. 효소 반응을 시작하기 위해, 메티오닌 잔기를 포함하는펩티드 예를 들어, Met-Gly-Met 를 반응 혼합물(lmM 의 농도)에 첨가하였다. 방출된 메티오닌을 Zou 등의 (1995) Mol. Gen Genetics 246 : 247-253 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 여러 시점(예를 들어, 0, 2, 3 및 5 분)에 정량한다.
본 발명은 또한 하기의 실시예로 설명하였으나 이로써 한정하려는 것은 아니다. 본 출원서에 기재되어 있는 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원서의 내용 뿐만 아니라 도면 및 서열목록은 본원에 참고문헌으로 통합된다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 중 하나 또는 그 이상을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적인 방법 A: EtOH(9 mL)에 용해시킨 아민(2.35 mmol) 및 탄산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르1(이하1이라고 표기하였음, 0.47 mmol ; Han, C. K. ; Ahn, S. K. ; Hong, R. K. ; Moon, S. K. ;Chun, H. S. ; Lee, S. J. ; Kim. J. W. : Choi, N. S. ; Hong, C. I. ; Kim, D. ; Yoon, J. H. ; No, K. T. Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 39 - 43 참조)의 혼합물에 디이소프로필 에틸 아민(2.35 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 3-18 시간 후에, 에탄올은 진공에서 제거하고 조물질은 EtOAc(10 mL)에 용해시키고 H2O(2 ×5 mL)로 세척한 다음 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기상은 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 속성크로마토그래피(2-5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 산물을 산출하였다.
일반적인 방법 B, 단계 I: DMF (1 mL)에 용해시킨 (3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트 -6-일옥시카르보닐아미노)-아세트산2(이하2라고 표기하였음, 0.11 mmol ; 미국 특허 번호 제 6,017,954 호 참조)을 팽윤된 PS-DCC(0.28 mmol)을 포함하는 10 mL 의 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 각각의 용기에서, 펩티드(0.04 mmol)는 DMF(0.5 mL)로 용해시키고 NMM(0.04 mmol)으로 중화시켰다. 1 시간 후에, 펩티드 용액을 이미 활성화된 산에 첨가하였고 5-18 시간 동안 계속 반응시켰다. 수지는 여과시켜 제거한 다음 DMF(0.5 mL)로 세척하였고 용매는 진공에서 제거하였다. HPLC(CH3CN/H2O)로 정제하여 산물을 산출하였다.
일반적인 방법 B, 단계 Ⅱ: 단계 Ⅰ의 산물 (0.009 mmol)의 용액을 MeOH(1 mL)에 용해시키고 Pd/C(2 mg)로 처리한 다음 24 시간 동안 H2기압(38 psi) 조건에 두었다. 그런 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 MeOH(0.5 mL)로 세척하였으며 용매는 진공에서 제거하였다. HPLC(CH3CN/H2O)로 정제하여 흰색 고형의 산물을 산출하였다.
일반적인 방법 C: (1-히드록시메틸-메틸-프로필)-카르밤산(3R, 4S, 5S, 6S)-5- 메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 (실시예 7, 189 mg, 0.46 mmol), 산(0.46 mmol) 및 DMAP(0.69 mmol)를 무수 CH2Cl2(5 mL)에 용해시킨 다음 디이소프로필카르보디이미드(0.46 mmol)를 처리하였다. 7-18 시간 후에, 용매는 진공에서 제거하고 속성크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 산물을 산출하였다.
실시예 1
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일) -옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
1(31 mg, 0.07 mmol), L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(58 mg, 0.35 mmol) 및 EtOH(2 mL)에 용해시킨 DIEA(60 μL, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(1% MeOH /CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(10 mg, 0.02 mmol, 수득률 33 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.60(20 % EtOAc/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M + 1]+440.3 (C23H38NO7에 대한 계산치, 440.3).
실시예 2
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일) -옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
1(41 mg, 0.09 mmol)과 D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(77 mg, 0.45 mmol) 및 EtOH(2 mL)에 용해시킨 DIEA(80 μL, 0.45 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(1% MeOH /CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(18 mg, 0.04 mmol, 수득률 45 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.39(20 % EtOAc/CH2Cl2; LRMS(m/z)[M + 1]+440.3 (C23H38NO7에 대한 계산치, 440.3).
실시예 3
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일) -옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
1(23 mg, 0.05 mmol), D-루이신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(47 mg, 0.25 mmol) 및 EtOH 에 용해시킨 DIEA(45 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(1% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(19 mg, 0.04 mmol, 수득률 83 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.22(15 % EtOAc/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M + 1]+454.3 (C24H40NO7에 대한 계산치, 454.3).
실시예 4
{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르
1(37 mg, 0.08 mmol), D-페닐 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(83 mg, 0.40 mmol) 및 EtOH(2 mL)에 용해시킨 DIEA(72 μL, 0.40 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(1% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(32 mg, 0.07 mmol, 수득률 82 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.41(2 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M + 1]+474.3 (C26H36NO7에 대한 계산치, 474.3).
실시예 5
(1-카르바모일-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
1(55 ㎎, 0.12 mmol), D-발린 아미드 히드로클로라이드(93 ㎎, 0.62 mmol) 및 EtOH(2 mL)에 용해시킨 DIEA(110 μL, 0.62 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(42 ㎎, 0.10 mmol, 수득률 80 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.19(2 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+425.5(C22H37N2O6에 대한 계산치, 425.5).
실시예 6
(1-카르바모일-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
실시예 4 의 화합물(18 ㎎, 0.04 mmol)을 무수 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고 H2기압 하에서 Pd-C(2 ㎎)로 처리하였다. 12 시간 후에 셀라이트를 통하여 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여 투명한 오일의 산물(18 ㎎, 0.04 mmol, 수득률 100 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.21(2 % MeOH/CH2Cl2) ;LRMS(m/z)[M+1]+427.5(C22H39N2O6에 대한 계산치, 427.5).
실시예 7
(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
1(290 ㎎, 0.65 mmol), D-발린올(337 ㎎, 3.25 mmol) 및 EtOH(5 mL)에 용해시킨 DIEA(560 μL, 3.25 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(200 ㎎, 0.49 mmol, 수득률 75 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.26(2 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+412.5(C22H38NO6에 대한 계산치, 412.5).
실시예 8
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3, 3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르
1(65 ㎎, 0.15 mmol), D-tBu 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(132 ㎎, 0.73 mmol) 및 EtOH(8 mL)에 용해시킨 DIEA(127 μL, 0.73 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래피(10 % EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(10 ㎎, 0.02 mmol, 수득률 15 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.22(10 % EtOAc/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+454.5(C24H40NO7에 대한 계산치, 454.5).
실시예 9
시클로헥실-2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-아세트산 메틸에스테르
1(65 ㎎, 0.15 mmol), D-시클로헥실 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(207 ㎎, 0.73 mmol) 및 EtOH(7 mL)에 용해시킨 DIEA(127 μL, 0.73 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래 피(10 % EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(20 ㎎, 0.04 mmol, 수득률 28 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.22(10 % EtOAc/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+480.3 (C26H42NO7에 대한 계산치, 480.3).
실시예 10
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
1(65 ㎎, 0.15 mmol), D-이소루이신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(132 ㎎, 0.73 mmol) 및 EtOH(7 mL)에 용해시킨 DIEA(127 μL, 0.73 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. 속성크로마토그래프(10 % EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일의 산물(20 ㎎, 0.04 mmol, 수득률 30 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.20(10 % EtOAc/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+454.5(C24H40NO7에 대한 계산치, 454.5).
실시예 11
[1-(1-카르바모일-2-히드록시-에틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일]-옥시란일-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
1(74 ㎎, 0.17 mmol), H-D-vS-NH2·TFA(262 ㎎, 0.83 mmol) 및 EtOH(5 mL)에 용해시킨 DIEA(140 μL, 0.83 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A 를 수행하였다. HPLC(60 % CH3CN/H2O)로 정제하여 흰색 고형의 산물(34 ㎎, 0.07 mmol, 수득률 40 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.21(5 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+512.5(C25H42N3O8에 대한 계산치, 512.3).
실시예 12
2-(3-{(3R, 4S, 5S, 5R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일}-우레이도)-3-메틸-부티르아미드
(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일아민(이하3이라고 표기하였음 ; PCT 공개 번호 제 WO99/59987 호)을 공개된 절차에 따라 제조하였다. 0 ℃ 로 냉각된 CH2Cl2(1.5 mL)에 용해시킨 가공하지 않은3(29 ㎎, 0.1 mmol), DIEA(21 mL, 0.1 mmol) 및 DMAP(2 ㎎) 용액에 p-NO2클로로포름산페닐(25 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후에 실온에서 항온시키고 EtOH(1 mL) 및 DIEA(35 μL, 0.2 mmol)에 용해시킨 H-D-val-NH2ㆍHCl(40 ㎎, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다.
한 시간 동안 반응을 진행시키고 난 후에 진공에서 농축시키고 EtOAc(15 mL)에 용해시켜 희석한 HClaq(2×15 mL), H2O(2×15mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 속성크로마토그래피(5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(6 mg, 0.014 mmol,3으로부터 수득률 3 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.12(5 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+424.4(C22H38N3O5에 대한 계산치, 424.4).
실시예 13
N-카르바모일(ID#31) 3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(41 ㎎, 0.11 mmol) 및 PS-DCC(256 ㎎, 0.28 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-RGD(Bn)S(OBn)P-NH2ㆍ2TFA(37 ㎎, 0.04 mmol) 및 NMM(4 μL, 0.04 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 I 을 수행하였다. HPLC(70 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 면상 고형의 산물(9.3 ㎎, 0.009 mmol, 수득률 17 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+1]+1075.4(C53H75N10O14에 대한 계산치, 1075.5).
단계 Ⅰ 의 산물(9.3 ㎎, 0.009 mmol) 및 MeOH(1 mL)에 용해시킨 Pd/C(2 ㎎)를 사용하여 H2기압(38 psi)에서 24 시간 동안 두어 일반적인 방법의 단계 Ⅱ 를 수행하였다. HPLC(55 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(5 ㎎, 0.006 mmol, 수득률 65 %)을 산출하였다 ;LRMS(m/z)[M+1]+897.3(C39H65N10O14에 대한 계산치, 897.5).
실시예 14
N-카르바모일(ID#30)3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(38 ㎎, 0.10 mmol) 및 PS-DCC(238 ㎎, 0.25 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-RGD(Bn)Y(OMe)RE (Bn)-NH2·3TFA(35 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(3 μL, 0.03 mmol)을 사용하여 일반적인 방법의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(70 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 면상 고형의 산물(4.0 ㎎, 0.002 mmol, 수득율 8 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+2/2]+677.6(C66H92N14O17에 대한 계산치, 677.8).
MeOH(1 mL)에 용해시킨 Pd/C(2 ㎎) 및 단계 Ⅰ 의 산물(3.0 ㎎, 0.002 mmol)을 사용하여 24 시간 동안 H2기압(38 psi) 하에서 일반적인 방법의 단계 Ⅱ 를 수행하였다. HPLC(55 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(3.3 ㎎, 0.0027 mmol, 수득률 94 %)을 산출하였다 ; LRMS (m/z)[M+2/2]+588.5(C52H82N14O17에 대한 계산치, 588.7).
실시예 15
N-카르바모일(ID#32)3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(38 ㎎, 0.10 mmol), PS-DCC(238 ㎎, 0.25 mmol) 및 HOBt(29 ㎎, 0.25 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-RGD(Bn)NH2·TFA(29 ㎎, 0.04 mmol) 및 NMM(4.8 μL, 0.04mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(60 % CH3CN /H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(35 ㎎, 0.04 mmol, 수득률 44 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) 801.2(C38H57N8O11에 대한 계산치, 801.4).
MeOH(1 mL)에 용해시킨 Pd/C(2 ㎎) 및 단계 Ⅰ 의 산물(35 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하여 24 시간 동안 H2기압(38 psi) 하에서 일반적인 방법의 단계 Ⅱ 를 수행하였다. HPLC(50 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(22 ㎎, 0.03 mmol, 수득률 71 %)을 측정하였다 ; LRMS(m/z) 713.2(C31H53N8O11에 대한 계산치, 713.4).
실시예 16
N-카르바모일(ID#40)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸 -부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(65 ㎎, 0.17 mmol), PS-DCC(405 ㎎, 0.43 mmol) 및 HOBt(34 ㎎, 0.26 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-RG(피리딜)D-OMe(43㎎, 0.06 mmol) 및 NMM(7 μL, 0.06 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(50 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(15 ㎎, 0.02 mmol, 수득률 34 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) 773.2(C34H55N4O10에 대한 계산치, 773.4).
단계 Ⅰ 의 산물(11 ㎎, 0.01 mmol)을 THF:MeOH:H2O(2:1:1, 500 μL)에 용해시키고 2 시간 동안 LiOH·H2O(1.2 ㎎, 0.02 mmol)로 처리하였다. 조물질을 EtOAc(5 mL)로 희석시키고 희석한 HCl(100 mL)로 산성화시켰다. 수상을 추가적인 EtOAc(2×5 mL)로 세척하였으며 결합한 유기 추출물은 Na2SO4상에서 건조시켰으며 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC(30 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(2 ㎎, 0.003 mmol, 수득률 19 %)을 산출하였다. LRMS(m/z) 745.3(C33H53N4O10에 대한 계산치, 745.4).
실시예 17
N-카르바모일(ID#39)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(25 ㎎, 0.07 mmol) 및 PS-DCC(155 ㎎, 0.16 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-PLGMWAG-NH2(20 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(3 μL, 0.03 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(70 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(1.4 ㎎, 0.001 mmol, 수득률 5 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+1]+1095.6(C53H79N10O13S 에 대한 계산치, 1095.6).
실시예 18
N-카르바모일(ID#26)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부-2 -엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(69 ㎎, 0.18 mmol), PS-DCC(429 ㎎, 0.45 mmol) 및 HOBt(21 ㎎, 0.18 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-PL(N-Me)G-OMe(31 ㎎, 0.07 mmol) 및 NMM(8 μL, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(70 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(27 ㎎, 0.04 mmol, 수득률 59 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) [M+1]+679.4(C34H55N4O10에 대한 계산치, 679.4).
단계 Ⅰ 의 산물(27 ㎎, 0.04 mmol)을 THF:MeOH:H2O(2:1:1, 1.5 mL)에 용해시키고 1 시간 동안 LiOH·H2O(4 ㎎, 0.10 mmol)로 처리하였다. 0.1 N HCl 을 사용하여 용액을 pH 3 으로 산성화시켰고 진공에서 MeOH 및 THF 를 제거하였다. HPLC(60 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(6 ㎎, 0.01 mmol, 수득률 23 %)을 산출하였다.LRMS(m/z) 665.4(C33H53N4O10에 대한 계산치, 665.4).
실시예 19
N-카르바모일(ID#27)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸 -부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르
DMF(1 mL)에 용해시킨2(44 ㎎, 0.12 mmol), PS-DCC(276 ㎎, 0.29 mmol) 및 HOBt(27 ㎎, 0.23 mmol)와 DMF(0.5 mL)에 용해시킨 H-PLG-OMe(20 ㎎, 0.05 mmol) 및 NMM(5 μL, 0.05 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 B 의 단계 Ⅰ 을 수행하였다. HPLC(90 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(13 ㎎, 0.02 mmol, 수득률 43 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+1]+664.4(C34H52N4O10에 대한 계산치, 664.4).
단계 Ⅰ 의 산물(27 ㎎, 0.04 mmol)을 THF:MeOH:H2O(2:1:1, 790 μL)에 용해시키고 2 시간 동안 LiOH·H2O(1.2 ㎎, 0.03 mmol)로 처리하였다. 0.1 N HCl 을 사용하여 용액을 pH 3 으로 산성화시켰고 진공에서 MeOH 및 THF 를 제거하였다. HPLC(90 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(1.8 ㎎, 0.003 mmol, 수득률 15 %)을 산출하였다. LRMS(m/z) 650.4(C32H50N4O10에 대한 계산치, 650.4).
실시예 20
(ID#24)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올) 에스테르
CH2Cl2(5 mL)에 용해시킨 실시예 7 의 화합물(189 ㎎, 0.46 mmol), Ac-PLGMWA-OH(329 ㎎, 0.46 mmol), DMAP(84 ㎎, 0.69 mmol) 및 DIC(72 μL, 0.46mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C 를 수행하였다. 18 시간 후에 진공에서 용매를 제거하고 속성크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(357 ㎎, 0.32 mmol, 수득률 70 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.18(5 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+1110.3(C56H85N8O13S 에 대한 계산치, 1110.3).
실시예 21
(ID#36)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올) 에스테르
CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 실시예 7 의 화합물(61 ㎎, 0.15 mmol), Ac-PLGMG-OH(92 ㎎, 0.18 mmol), DMAP(22 ㎎, 0.18 mmol) 및 DIC(28 μL, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C 를 수행하였다. 7 시간 후에, 진공에서 용매를 제거하고 속성크로마토그래피(3 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(61 ㎎, 0. mmol, 수득률 45 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.20(5 % MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+909.7(C44H73N6O12S 에 대한 계산치, 909.5)
실시예 22
(ID#37)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올) 에스테르
CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 실시예 7 의 화합물(79 ㎎, 0.19 mmol), Fmoc-MWA-OH(121 ㎎, 0.19 mmol), DMAP(4 ㎎, 0.03 mmol) 및 DIC(30 μL, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C 를 수행하였다. 11 시간 후에, 진공에서 용매를 제거하고 속성크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(128 ㎎, 0.12 mmol, 수득률 65 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) [M+1]+1022.9(C44H73N6O12S 에 대한 계산치, 1022.5).
일반적인 방법 C 에 의해 생산된 상기 산물(54 ㎎, 0.05 mmol)을 0 ℃ 로 냉각시킨 무수물 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고 난 후 15 분 동안 NH3(g)의 약한 증기로 처리하였다. 반응물을 밀봉하여 36 시간 동안 0 ℃ 에 두었다. 진공에서 용매를 제거하고 가공하지 않은 잔류물을 CH3CN/H2O(0.075 % TFA)(5 mL)로 산성화시켰다. HPLC(70 %, CH3CN/H2O/ 0,075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(2 ㎎, 0.003 mmol, 수득률 5 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) [M+1]+800.6(C41H62N5O9S 에 대한 계산치, 800.5)
실시예 23
(ID#38)-(2R-{3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올) 에스테르
CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 실시예 7 의 화합물(76 ㎎, 0.18 mmol), Fmoc-MG-OH(79 ㎎, 0.18 mmol), DMAP(4 ㎎, 0.03 mmol) 및 VDIC(29 μL, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C 를 수행하였다. 10 시간 후에, 진공에서 용매를 제거하였고 속성크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(128 ㎎, 0.12 mmol, 수득률 65 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z) [M+1]+822.6(C44H60N3O10S 에 대한 계산치, 822.5).
일반적인 방법 C 에 의해 생산된 상기 산물(42 ㎎, 0.05 mmol)을 0 ℃ 로 냉각시킨 무수물 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고 난후 15 분 동안 NH3(g)의 약한 증기로 처리하였다. 반응물을 밀봉하여 36 시간 동안 0 ℃ 에서 둔다. 진공에서 용매를 제거시키고 가공하지 않은 잔류물을 CH3CN/H2O(0.075 % TFA)(5 mL)로 산성화시켰다. HPLC(70 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(2 ㎎, 0.003 mmol, 수득률 5 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+1]+600.4(C29H50N3O8S 에 대한 계산치, 600.4).
실시예 24
2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산
실시예 2 의 화합물(9 ㎎, 0.02 mmol)을 THF:MeOH:H2O(1 mL)에 용해시키고 LiOH·H2O(2 ㎎, 0.05 mmol)로 처리하였다. 2 시간 후에, 반응물은 EtOAc(5 mL) 및 희석한 HCl(5 mL) 사이에 분배되어 있다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC(85 % CH3CN/H2O/0.075 % TFA)로 정제하여 흰색 고형의 산물(0.58 ㎎, 0.001 mmol,수득률 6 %)을 산출하였다 ; LRMS(m/z)[M+1]+426.4(C22H36NO7에 대한 계산치, 426.5).
실시예 25
(ID#34)-(2R-{3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일) -옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸 부탄올) 에스테르
CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 실시예 7 의 화합물(41 ㎎, 0.10 mmol), Ac-PLGMG-OH(63 ㎎, 0.12 mmol), DMAP(15 ㎎, 0.12 mmol) 및 DIC(19 μL, 0.12 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 C 를 수행하였다. 7 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고 속성크로마토그래피(3 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 흰색 고형의 산물(43 ㎎, 0.05 mmol, 수득률 47 %)을 산출하였다 ; Rf= 0.21(5% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS(m/z)[M+1]+923.7(C45H75N6O12S 에 대한 계산치, 923.5).
실시예 26
본 발명의 혈관형성 저해 화합물은 인체의 내피세포 성장 및 MetAP2 의 활성을 조절하는 이러한 화합물의 능력을 검정하였다. MetAP2 효소 검정은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된 Turk, B. 등의 (1999) Chem. & Bio. 6:823-833 에 기재되어 있는 바와 같이 실행하였다. 소의 대동맥 내피세포 성장 검정(Baec 검정)은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된 Turk, B. 등의 상기 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 실행하였다.
인체의 내피세포 성장 검정을 위해, 클로네틱스(Clonetics)로부터 구입한 내피세포 성장 배지내의 인체의 제정맥 내피세포(HUVEC)를 37 ℃ 의 습도가 높은 항온기에서 유지시켰다. 세포를 트립신으로 분리시키고 실온에서 5 분 동안 300xg 로 원심분리하여 펠릿화하였다. HUVEC 를 각 웰 당 5,000 세포씩 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 6 시간 배양한 후에, 배지를 0.5 nM bFGF 가 보충된 새로운 EGM 0.2 ml 및 원하는 농도의 시험 혈관형성 저해 화합물로 교체하였다. 시험 혈관형성 저해 화합물을 처음에는 10 mM 또는 0.1 mM 둘 중 하나의 원액 농도로 에탄올에 용해시킨 후 EGM 으로 희석시켜 1 pM 내지 10 μM 의 농도를 얻었다. 37 ℃ 에서 48 시간 후에, 배지를 bFGF-보충된 새로운 EGM 및 시험 혈관형성 저해 화합물로 교체하였다. 37 ℃ 에서 48 시간 동안 추가로 항온한 뒤, MTT(3-[4, 5-디메틸티아졸-2-일]-2, 5-디페닐-테트라졸리움 브로마이드) 1 ㎎/ml 를 첨가하였다. 37 ℃ 에서 2-4 시간 후에, 배지를 0.1 ml/웰 이소프로판올로 교체하였다. 플레이트를 실온에서 15 분 동안 진탕기 위에 두고 570 nm 의 광학 농도에서 랩시스템즈 멀티스캔 플레이트(Labsystems Multiskan plate) 분광 광도계로 분석하였다.
다음의 표 Ⅰ-Ⅲ 에 나타난 검정의 결과는 본 발명의 혈관형성 저해 화합물이 뛰어난 MetAP2 저해 활성을 가지고 있으며 피코 몰 범위에서 내피세포 성장을 저해할 수 있음을 증명한다.
각각의 실험에서 사용된 혈관형성 저해 화합물의 동일성은 아래의 표 Ⅳ 및 Ⅴ 에 나타내었다.
실시예 27
실시예 5 의 화합물은 암 세포주의 패널에 대하여 평가하였다[Alley, M.C. 등의 (1998) Cancer Research 48:589-601 ; Grever, M.R. 등의 (1992) Seminars in Oncology, Vol.19, No.6, pp 622-638 ; Boyd, M.R. 및 Pau ll, K.D.(1995) Drug Development Research 34:91-109]. 암 스크리닝 패널의 인체의 종양 세포주를 5 % 우태아 혈청 및 2 mM L-글루타민을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 각각의 세포주의 배가시간에 따라 세포를 5,000 내지 40,000 세포/웰 범위의 평판 배양 밀도로 96-웰 마이크로플레이트에 100 μL 씩 접종시켰다. 세포 접종 후, 실험 약물을 첨가하기 전에 마이크로플레이트를 24 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2, 95 % 공기 및 100 % 상대 습도로 배양하였다.
24 시간의 항온 기간 후에, 약물 첨가 시간(Tz)에 각 세포주의 세포집단을 측정하기 위해 각 세포주의 두 개의 플레이트를 원위치에서 TCA 로 고정시켰다. 실험 약물을 요구되는 최종적인 최대 시험 농도의 400 배가 되도록 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide)에 용해시키고, 사용하기 전에 냉동하여 저장하였다. 약물 첨가 시간에, 냉동된 농축액 분할량을 녹이고 50 ㎍/ml 젠타마이신을 포함하는 완전 배지로 요구되는 최종적인 최대 시험 농도의 2 배가 되도록 희석하였다. 추가적인4, 10-배 또는 1/2 로그 계열 희석으로 인해 대조군을 더하여 총 5 개의 약물 농도를 제공하였다. 이러한 다른 약물 희석물의 100 μl 분할량을 100 μl 의 배지를 함유하는 적절한 마이크로 웰에 첨가하여 요구된 최종의 약물 농도를 얻었다.
약물의 첨가한 후, 플레이트를 48 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2, 95 % 공기 및 100 % 상대 습도에서 배양하였다. 부착한 세포에 대해, 검정은 냉각된 TCA 를 첨가하여 검정을 마무리하였다. 냉각된 50 %(w/v) TCA(최종 농도, 10 % TCA) 50 μL 를 천천히 추가하여 세포를 원위치에서 고정시키고 4 ℃ 에서 60 분 동안 항온하였다. 상청액을 버리고, 플레이트를 수돗물로 5 회 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 0.4 %(w/v)술포르호드아민 B(sulforhodamine B, SRB)용액(100 μL)을 1 % 아세트산에 용해시켜서 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 배양하였다. 염색 후에, 결합하지 않은 염료는 1 % 아세트산으로 5 번 세척하여 제거시키고, 플레이트를 공기중에서 건조시켰다. 이어서 결합된 염료를 10 mM 트리즈마염(trizma base)에 용해시키고 자동화된 플레이트 판독기(reader)로 파장 515 nm 에서 흡광도를 측정하였다. 세포의 현탁액에서, 80 % TCA(최종 농도, 16 % TCA) 50 μL 의 서서히 추가하여 웰의 바닥에 세포를 고정시킴으로써 검정을 마무리한 것을 제외하고는 사용된 방법론과 동일하다. 7 가지 흡광도 측정[0 시, (Tz), 대조군 성장, (C) 및 5 개 농도 수준으로 약물의 존재시 시험 성장(Ti)]을 사용하여, 각각의 약물 농도 수준에서의 성장 퍼센트를 측정하였다. 성장 저해율은 다음과 같이 계산하였다 :
Ti>/=Tz 일 때 농도에 대하여 [(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100
Ti</Tz 일 때 농도에 대하여 [(Ti-Tz)/Tz]×100
약물 항온 동안 대조세포 증가의 순 단백질(net protein)에 대한 50 % 감소(SRB 염색에 의해서 측정)를 나타내는 약물 농도인 50 % 의 성장 저해율(GI50)은 [(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 = 50 으로부터 계산하였다. GI50은 활성의 수준에 도달하게 되면 각각의 세포주로부터 계산하였다 ; 그러나 효과가 적게 나타나거나 초과할 경우, 시험된 최대 농도 (10-4M) 보다 크거나 최소 농도 (10-8M) 보다 작은 피라미터 값을 나타낼 것이다.
결과
표 ⅥA 및 표 ⅥB 에서 나타낸 세포주 스크린의 결과는 실시예 5 의 화합물이 종양세포주의 광범위한 종류에서 의미있는 저해성 효과를 나타냄을 보여주었다. 이러한 결과는 또한 특정 세포주가 다른 화합물에 비해 실시예 5 의 화합물에서 보다 민감하게 반응함을 보여주고 이는 실시예 5 의 화합물이 특정 세포주에 선택적임을 나타낸다.
실시예
실시예 28-30 에서, 사용된 실시예 5 의 화합물(이하에 "화합물 5")은 다음과 같다 :
(1-카르바모일-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일에스테르
실시예 28
배양에서 B-세포 림프종 세포주의 저해
목적 :화합물 5 에 의한 배중심에서 유래된 B 세포 림프종 주의 저해를 결정
실험의 설계 :
화합물 5 를 배중심에서 유래된 B 세포 림프종 주의 50,000 세포/mL 과 함께 0.01-100 nM 의 최종의 농도 범위에서 배양하였다. 5 일 또는 6 일 동안 항온을 지속한 후에 각각의 농도에서 트리플리케이트 플라스크(triplicate flasks)로부터 세포의 수를 결정하였다.
결과 :
화합물 A 는 라모스 주(Ramos line) 및 비커트 림프종 세포주를 제외한 시험된 모든 림프종 주의 증식을 억제시켰다. 표 Ⅶ 는 부형제 대조군 배양시의 성장에 상대적으로 비례하는 화합물 A 를 처리한 배양물에서의 관찰된 최대 성장 저해율 및 세포 증식에서 50 % 감소를 나타내는 측정된 농도율(GI50%)을 나타내었다.
결론 :
화합물 5 는 낮은 나노 몰 농도에서 실험한 모든 DLBCL 및 FL 세포주의 증식을 억제하였다.
실시예 29
배양에서의 SR 세포주의 저해
목적 :배양에서의 인체 SR 림프아구 세포주의 투여 반응 저해 평가
실험의 설계 :
화합물 5 를 인체의 림프아구 SR 세포의 25,000 세포/mL 와 함께 0.1 nM 내지 10 μM 의 최종의 농도범위에서 배양하였다. 3, 5 또는 6 일 동안 배양한 후에, 부형제 처리에 대한 상대적인 세포증식은 H3-티미딘 결합 검정을 사용하여 측정하였다. 3 일 마다 배지를 교체하고 신규한 약물을 넣어주었으며 5 일 및 6 일에 검정하였다.
결과 :
도 1 은 이러한 세포 증식 검정으로부터 대표하는 자료를 보여준다. 화합물 5 는 5 일 및 6 일의 검정에서 0.5 nM 의 평균 GI50와 함께 1 내지 100 nM 의 농도에서 59 내지 75 % 의 SR 세포주의 증식을 억제시켰다.
결론 :
이러한 결과는 화합물 5 가 nM 농도의 배양에서 SR 세포주의 증식을 억제시켰음을 나타내었다. 화합물 5 를 5 일 또는 6 일 동안 처리한 화합물 5 에 의한 최대 저해는 0.5 nM 의 평균 GI50%에 대해서 90 % 보다 높았다.
실시예 30
마우스의 SR 림프종 세포 종양 성장에서의 화합물 5 의 생체내에서 의 효능 평가
목적 :본 연구는 SR 종양을 지닌 마우스에 피하로 또는 경구로 화합물 A 를 투여하여 생체내에서의 효능을 측정하기 위해 수행하였다.
실험의 설계 :
SR 림프종 종양 세포를 SCID/NCr 암컷 마우스의 피하로 주사하였다. 종양을 이식한 12 일 후부터 매 3 일 내지 4 일 마다 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 동물을 동일한 날에 정기적으로 무게를 측정하여종양을 측정하였고 약과 관련된 부작용의 임상적인 신호를 모니터하였다. 화합물 5 또는 부형제의 처리는 12 일째로부터 시작하여 5 주 동안 실시하고 44 일째에 끝냈다. 종점에 처리군/대조군의 최적의 퍼센트(%T/C)를 평가하고 종양 성장 지연은 연구기간동안 여러 시점에서 측정하였다.
결과 :
SR 종양 이종이식에서 화합물 5 의 경구 및 피하 경로로의 투여는 투여량-의존 방법에서 종양 성장을 두드러지게 억제시키며 이 모델에서 경구의 경로가 피하의 경로에 비해 약간 보다 나은 효과를 나타내었다(도 2). 화합물 5 는 15 또는 30 ㎎/㎏ 을 피하로 투여하여 각각 70 또는 50 의 최적의 % T/C 값을 나타낸 반면에, 경구 경로에 의한 투여는 15 또는 30 ㎎/㎏ 을 경구적으로 투여하여 각각 48 또는 43 의 최적의 % T/C 값을 얻었다. 게다가 종양 성장 지연을 측정함에 있어서, 화합물 5 의 경구 투여가 피하의 투여에 비해 보다 효과가 있었다. 화합물 5 을 경구로 투여(15 또는 30 ㎎/㎏, 각각)하였을때 29 또는 28 % 의 종양 성장 지연을 나타낸 것과 비교하여 피하의 경로에 의해 투여(15 또는 30 ㎎/㎏, 각각)하였을때 18 % 또는 19 % 의 종양 성장 지연을 나타내었다.
결론 :
본 연구에서 관찰된 경구 경로에 의한 30 ㎎/㎏ 투여에서 화합물 5 는 SR 림프종 종양이 성장하는 마우스에서 최대의 효능으로 성장의 투여량-의존 저해를 나타내었다.
등가물
본 분야의 숙련자들은 더 이상 일상적인 실험 없이 본원에서 기술하고 있는 특정 실시형태를 이용할 수 있음을 인지 및 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물을 다음의 청구항에 포함시켜 의도하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Praecis Pharmaceuticals, Inc., et al. <120> METHIONINE AMINOPEPTIDASE-2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF <130> PPI-106CP4PC <150> US 10/138,935 <151> 2002-05-02 <150> US 10/001,945 <151> 2001-11-01 <150> US 09/972,772 <151> 2001-10-05 <150> US 09/704,251 <151> 2000-11-01 <160> 37 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa at position 4 may be any amino acid <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 1 Pro Leu Gly Xaa 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa at position 2 represents L-cyclohexylalanine <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa at position 4 represents methylated cysteine <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 2 Pro Xaa Gly Xaa His 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa at position 8 represents D-Arginine <400> 3 Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Xaa 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 4 Pro Gln Gly Ile Ala Gly Trp 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa at position 4 represents methylated cysteine <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa at position 7 represents D-Arginine <400> 5 Pro Leu Gly Xaa His Ala Xaa 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 7 <223> Xaa at position 7 represents D-Arginine <400> 6 Pro Leu Gly Leu Trp Ala Xaa 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 7 Pro Leu Ala Leu Trp Ala Arg 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 8 Pro Leu Ala Leu Trp Ala Arg 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 9 Pro Leu Ala Tyr Trp Ala Arg 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 10 Pro Tyr Ala Tyr Trp Met Arg 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa at position 2 represents L-cyclohexylalanine <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa at position 4 represents L-norvaline <400> 11 Pro Xaa Gly Xaa His Ala 1 5 <210> 12 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa at position 4 represents L-norvaline <400> 12 Pro Leu Ala Xaa 1 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 13 Pro Leu Gly Leu 1 <210> 14 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modified Proline residue having an acetyl group attached <400> 33 Xaa Leu Gly Met Ala 1 5 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> VARIANT <222> 1 <223> Xaa at position 1 represents a modified Arginine residue having an acetyl group attached <400> 34 Xaa Gly Asp Ser Pro Leu Gly Met Trp Ala 1 5 10 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 35 Pro Leu Gly Met Trp Ser Arg 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <220> <221> Acetylation <222> (1)...(5) <400> 36 Pro Leu Gly Met Gly 1 5 <210> 37 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Motifs <400> 37 Gly Pro Leu Gly Met Trp Ala Gly 1 5

Claims (73)

  1. 다음 화학식 Ⅰ 의 화합물
    화학식 Ⅰ
    이 식에서,
    A 는 Met-AP2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR2이고 ;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    X 는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며 ;
    n 은 0 또는 1 이고 ;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 또는 R3및 R4는 R3과 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클로기 또는 헤테로시클로기를 형성하며, 또는R3과 R4는 함께 알킬렌기를 형성하고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 알킬렌-C(O)- 이며 ;
    P 는 펩티드의 아미노 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 또는 OR5기 또는 N(R6)R7기이고,
    여기에서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬,
    치환된 알킬, 아자시클로알킬 또는 치환된 아자시클로
    알킬이고, 또는 R6및 R7은 R6과 R7이 결합된
    질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은
    헤테로시클로 고리 구조를 형성한다 ;
    또는
    Z 는 -O-, -NR8-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8- 이고, 여기에서, R8은
    수소 또는 알킬이며 ;
    P 는 수소, 알킬 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된
    1 내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R3및 R4중 적어도 하나는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1, R3및 R4중 적어도 하나는 치환되거나 치환되지 않은 노르말, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1, R3및 R4중 적어도 하나는 노르말 또는 가지난 C1-C4알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3및 R4중 하나는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3및 R4중 하나는 페닐, 나프틸, 인돌일, 이미다졸일, 피리딜, 벤질, 나프틸메틸, 인돌일메틸, 이미다졸일메틸 및 피리딜메틸 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, n 은 1 이고, X 는 C1-C6알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, X 는 메틸렌 또는 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Z 는 C1-C6-알킬렌-C(O)- 임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, Z 는 메틸렌-C(O)- 또는 에틸렌-(C)-O 임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R6및 R7중 적어도 하나는 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R6및 R7중 적어도 하나는 N-알킬 치환기를 갖는 아자시클로알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, N-알킬 치환기가 C1-C4-알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, N-알킬 치환기가 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R6및 R7은 R6과 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5 개 또는 6 개의 고리구성원자로 이루어진 아자- 또는 디아자시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R6및 R7은 R6과 R7이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5 개 또는 6 개의 고리구성원자로 이루어진, N-알킬 치환기를 포함하는 디아자시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, N-알킬 치환기가 C1-C4알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, N-알킬 치환기가 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, P 는 NH2또는 하기에 나타나 있는 기 중에서 선택한 하나임을 특징으로 하는 화합물 :
  20. 다음 화학식 XⅤ 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염
    화학식 XⅤ
    이 식에서,
    A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR 이고 ;
    각 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 -알킬렌-C(O)- 이고 ;
    P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100
    개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이며 ;
    P 가 -OR 일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이고 ;
    또는
    Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이고 ;
    P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약
    100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고 ;
    P 가 수소일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
  21. 제 20 항에 있어서, Z 는 -C(O)- 또는 C1-C4-알킬렌-C(O)- 임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, Z 는 -C(O)- 또는 C1-C2-알킬렌-C(O)- 임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, Q 는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬, 페닐 또는 나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, Q 는 이소프로필, 페닐 또는 시클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, Z 는 C1-C6-알킬렌-O- 또는 C1-C6-알킬렌-NR- 임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, Z 는 C1-C4-알킬렌-O- 또는 C1-C4-알킬렌-NH- 임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, Z 는 C1-C2-알킬렌-O- 또는 C1-C2-알킬렌-NH- 임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 25 항에 있어서, Q 는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬, 페닐 또는 나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, Q 는 이소프로필, 페닐 또는 시클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 20 항에 있어서, 각 R 은 독립적으로 수소 또는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, 각 R 은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 가지난 C1-C4알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, 각 R 은 독립적으로 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, 각 R 은 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 20 항에 있어서, A 는 다음 화학식 Ⅱ 로 이루어짐을 특징으로 하는 화합물
    화학식 Ⅱ
    이 식에서,
    R1은 수소 또는 알콕시이고 ;
    R2는 수소 또는 히드록시이고 ;
    R3은 수소 또는 알킬이며 ;
    D 는 선형 또는 가지난 알킬 또는 아릴알킬이고, 또는
    D 는 다음의 구조로 이루어져 있다.
  35. 제 34 항에 있어서, R1은 C1-C4-알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, R1은 메톡시임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 34 항에 있어서, R3은 수소 또는 C1-C4-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R3은 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 34 항에 있어서, D 는 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 20 항에 있어서, A 는 다음의 화학식들 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    화학식 Ⅷ
    화학식 Ⅸ
    위의 화학식에서,
    P 는 정수 0 내지 10 이고 ;
    R1은 수소, -OH 또는 C1-C4-알콕시이고 ;
    X 는 이탈기이며 ;
    R2는 H, OH, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 디(C1-C4알킬)아미노
    이다.
  41. 제 40 항에 있어서, A 는 다음의 화학식 Ⅹ 로 이루어짐을 특징으로 하는 화합물
    화학식 Ⅹ
    .
  42. 제 20 항에 있어서, P 는 1 내지 약 20 개의 아미노산 잔기를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, P 는 매트릭스 금속단백질분해효소에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, 매트릭스 금속단백질분해효소는 MMP-2, MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 및 MMP-26 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, 매트릭스 금속단백질분해효소가 MMP-2 또는 MMP-9 임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, P 는 서열 -Pro-Leu-Gly-Xaa-(여기에서, Xaa 는 자연적으로 발생한 아미노산 잔기이다)를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서, P 는 다음 중에서 선택한 서열을 포함함을 특징으로 하는 화합물
  48. 다음 화학식 XⅣ 의 화합물 또는 약학적으로 용인가능한 이의 염
    화학식 XⅣ
    이 식에서,
    P 가 수소, NHR 또는 OR 일 때, Q 는 수소가 아닌 경우를
    제외하고는,
    W 는 O 또는 NR 이고 ;
    각 R 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고 ;
    Q 는 수소, 선형, 가지난 또는 시클로 C1-C6-알킬 또는 아릴이고 ;
    R1은 히드록시, C1-C4알콕시 또는 할로겐이고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 C1-C4알킬렌이고 ;
    P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 100
    개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이며 ;
    또는
    Z 는 알킬렌-O 또는 알킬렌-NR 이고 ;
    P 는 수소 또는 펩티드의 C-말단이 Z 에 결합된 1 내지 100 개의
    아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
  49. 제 48 항에 있어서,
    W 는 O 또는 NH 이고 ;
    Z 는 알킬렌-O 또는 알킬렌-NH 이고 ;
    Q 는 이소프로필이고 ;
    R1은 메톡시이며 ;
    P 는 1 내지 15 개의 아미노산 잔기를 포함함
    을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서,
    W 는 O 이고 ;
    P 는 10 개 또는 그보다 적은 아미노산 잔기를 포함함
    을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 48 항에 있어서,
    P 는 1 내지 약 20 개의 아미노산 잔기를 포함함을 특징으로 하는화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, P 는 매트릭스 금속단백질분해효소에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52 항에 있어서, 매트릭스 금속단백질분해효소는 MMP-2, MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 및 MMP-26 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서, 매트릭스 금속단백질분해효소는 MMP-2 또는 MMP-9 임을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 54 항에 있어서, P 는 서열 -Pro-Leu-Gly-Xaa-(여기에서, Xaa 는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기이다)를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서, P 는 다음 중에서 선택한 서열을 포함함을 특징으로 하는 화합물
  57. 다음 중에서 선택한 혈관형성 저해 화합물 :
    {(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산메틸에스테르 ;
    2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산메틸에스테르 ;
    2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-4-메틸-펜탄산메틸에스테르 ;
    {(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-페닐-아세트산메틸에스테르 ;
    (1-카르바모일-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    (1-카르바모일-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    (1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3, 3-디메틸-부티르산메틸에스테르 ;
    시클로헥실-2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-아세트산메틸에스테르 ;
    2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-펜탄산메틸에스테르 ;
    [1-(1-카르바모일-2-히드록시-에틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산-(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)]-옥시란일-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    2-(3-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일}-우레이도-3-메틸-부티르아미드 ;
    2-{(3R, 4S, 5S, 6R)-5-메톡시-4-[(2R, 3R)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐아미노}-3-메틸-부티르산 ;
    N-카르바모일(ID#31)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#30)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#32)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부틸)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#40)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#39)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#26)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    N-카르바모일(ID#27)(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    (ID#24)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올)에스테르 ;
    (ID#36)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올)에스테르 ;
    (ID#37)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올)에스테르 ;
    (ID#38)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올)에스테르 ;
    (ID#34)-(2R-{(3R, 4S, 5S, 6R)5-메톡시-4-[(2R, 3R)2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일옥시카르보닐}아미노-3-메틸-부탄올)에스테르 ;
    {2-메틸-1-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카르바모일]-프로필}-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    [1-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르;
    {1-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    [1-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    [1-(3-디메틸아미노-2, 2-디메틸-프로필카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    [2-메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    {2-메틸-1-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸카르바모일]-프로필}-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ;
    [2-메틸-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카르보닐)-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르 ; 및
    [1-(4-벤질-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔일)-옥시란일]-1-옥사-스피로[2.5]옥트-6-일 에스테르.
  58. 다음 화학식 XⅤ 구조를 포함하는 혈관형성 저해 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함으로써 상기 피실험자의 혈관형성질환을 치료하는 방법
    화학식 XⅤ
    이 식에서,
    A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR 이고 ;
    각 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 알킬렌 -C(O)- 이고 ;
    P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100
    개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고 ;
    P 가 -OR 일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이며 ;
    또는
    Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이고 ;
    P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약
    100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이며 ;
    P 가 수소일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 혈관형성질환이 자가면역질환임을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 자가면역질환이 류마티스성관절염임을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 58 항에 있어서, 상기 혈관형성질환이 암임을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 59 항에 있어서, 상기 자가면역질환은 홍반성루푸스, 건선, 다발성경화증, 중증근무력증, 맥관염 및 진성당뇨병 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 58 항에 있어서, 상기 혈관형성질환은 림프구양악성종양임을 특징으로 하는 방법.
  64. 다음 화학식 Ⅰ 의 구조를 포함하는 혈관형성 저해 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함을 포함하는, 상기 피실험자의 혈관형성질환을 치료하는 방법
    화학식 Ⅰ
    이 식에서,
    A 는 Met-AP2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR2이고 ;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    X 는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고 ;
    n 은 0 또는 1 이고 ;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은
    알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지
    않은 헤테로아릴이고, 또는 R3및 R4는 R3과 R4가 결합된 탄소
    원자와 함께 카르보시클로기 또는 헤테로시클로기를 형성하며, 또는
    R3과 R4는 함께 알킬렌기를 형성하고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 알킬렌-C(O)- 이며 ;
    P 는 펩티드의 아미노 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100 개의
    아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 또는 OR5기 또는 N(R6)R7기이고,
    여기에서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬,
    치환된 알킬, 아자시클로알킬 또는 치환된 아자시클로
    알킬이고, 또는 R6및 R7은 R6과 R7이 결합된
    질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로
    시클로 고리 구조를 형성한다 ;
    또는
    Z 는 -O-, -NR8-, 알킬렌-O- 또는 알킬렌-NR8- 이고, 여기에서, R8은
    수소 또는 알킬이며 ;
    P 는 수소, 알킬 또는 펩티드의 카르복시말단이 Z 에 결합된 1
    내지 약 100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 혈관형성질환은 자가면역질환임을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스성관절염임을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 상기 혈관형성질환이 암임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 65 항에 있어서, 상기 자가면역질환은 홍반성루푸스, 건선, 다발성경화증, 중증근무력증, 맥관염 및 진성당뇨병 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 64 항에 있어서, 상기 혈관형성질환은 림프구양악성종양임을 특징으로 하는 방법.
  70. 다음 화학식 XⅤ 의 구조를 포함하는 혈관형성 저해 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함으로써 피실험자내의 기생충 감염을 치료하는 방법
    화학식 XⅤ
    이 식에서,
    A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR 이고 ;
    각 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 알킬렌 -C(O)- 이고 ;
    P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100
    개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고 ;
    P 가 -OR 일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이며 ;
    또는
    Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이고 ;
    P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약
    100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이며 ;
    P 가 수소일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 기생충 감염은 말라리아임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 70 항에 있어서, 상기 기생충 감염은 레이슈마니아증임을 특징으로 하는 방법.
  73. 다음 화학식 XⅤ 의 구조를 포함하는 혈관형성 저해 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함으로써 피실험자의 흉선종을 치료하는 방법
    화학식 XⅤ
    이 식에서,
    A 는 MetAP-2 저해성 코어이고 ;
    W 는 O 또는 NR 이고 ;
    각 R 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 ;
    Z 는 -C(O)- 또는 알킬렌 -C(O)- 이고 ;
    P 는 NHR, OR 또는 펩티드의 N-말단이 Z 에 결합된 1 내지 약 100
    개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고 ;
    P 가 -OR 일 때, Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이며 ;
    또는
    Z 는 -알킬렌-O- 또는 -알킬렌-N(R)- 이고 ;
    P 는 수소 또는 펩티드의 카르복시 말단이 Z 에 결합된 1 내지 약
    100 개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고 ;
    P 가 수소일 때 Q 는 수소가 아닌 경우를 제외하고는, Q 는 수소,
    선형, 가지난 또는 시클로 알킬 또는 아릴이다.
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