KR20040108148A - 카텝신 비 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제조성물 - Google Patents

카텝신 비 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제조성물 Download PDF

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KR20040108148A
KR20040108148A KR1020030038897A KR20030038897A KR20040108148A KR 20040108148 A KR20040108148 A KR 20040108148A KR 1020030038897 A KR1020030038897 A KR 1020030038897A KR 20030038897 A KR20030038897 A KR 20030038897A KR 20040108148 A KR20040108148 A KR 20040108148A
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cathepsin
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심재희
김경옥
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주식회사 비엠리서치
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Abstract

본 발명은 카텝신 B 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제 조성물에 관한 것이며, 카텝신 B 저해물질은 다음 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이다.
일반구조식 (Ⅰ)
상기식에서 , R1은 구아니디노 또는 아미노기이다.본 발명에 의한 카텝신 비 저해제를 유효성분으로 함유하는 조성물은 화상치료에 탁월한 치료효과가 있으며, 따라서 본 발명의 조성물은 화상치료에 치료제로 사용될 수 있다.

Description

카텝신 비 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제 조성물{A composition comprising cathepsin B inhibitor as active ingredient for Burn Wound}
본 발명은 카텝신 B 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제 조성물에 관한 것이다.
피부는 신체에서 가장 큰 기관이고 복잡한 기관이며, 감염과 탈수를 막는 물리적인 방어망이상의 역할을 한다. 또한 혈류와 땀의 증발을 조절함으로써 체온을조절하는 데 도움을 주고, 매우 중요한 감각기관이기도 하다.
피부의 두께는 연령과 신체부위에 따라 달라지지만 평균적으로 1mm ~2mm가 되며, 두께에 관계없이 두개의 층을 가지고 있다. 바깥쪽의 얇은 표피(epidremis)는 그 안쪽에 위치한 좀 더 두껍고 민감한 진피(dermis)로부터 영양의 공급을 받는다. 표피의 바깥쪽은 죽은 세포들로 이루어져 있다. 이러한 세포들이 떨어져 나가면(각질) 그 아래쪽에서 자라나는 새로운 세포들로 대체된다. 표피의 가장 안쪽부분은 빠르게 분열하는 세포들로 이루어져 있는데, 이 세포를 각화세포(keratinocyte)라고 하며, 케라틴이라는 질긴 단백지를 생산하며, 표피는 또한 피부에 방수기능을 하게하는 독특한 지방성 물질을 함유하고 있다.
피부의 혈관과 림프관, 신경은 진피부분에 있다. 모낭과 땀샘, 기름샘도 대부분이 결체조직인 이 층 깊숙이 자리잡고 있다. 신체에서 가장 흔한 단백질인 콜라겐은 피부에 유연성을 주고 구조를 지탱해주며, 주로 섬유아세포의 형태로 존재한다. 진피는 상처의 수축과 흉터를 막는 역할을 한다.
화상은 원인에 따라서, 다음과 같이 분류할 수 있다.
1. 화염화상
화재사고나 프로판 개스 또는 LPG개스의 폭발로 인한 불이나 강열한 열에 의하여 화상을 입는 경우를 말하며, 대개 상처가 깊고 호흡기의 손상을 동반할 수 있다.
2. 열탕화상
뜨거운 물이나 식용유, 수증기 등에 의하여 화상을 입는 경우로 주로 2도 이상의 화상이 많으며, 어린이가 많이 입게 되는 화상이다.
3. 전기화상
전류가 몸에 감전되면서 발생하는 화상으로, 일반가정에서 사용하는 낮은 전압에서도 화상을 입을 수 있으며, 종종 심각한 후유증을 입게 된다,.
4. 화학화상
산, 알칼리등이나 일반 유기용제의 접촉에 의하여 일어나는 화상으로 경우에 따라서는 심각한 장애를 유발할 수 있다.
5. 자외선에 의한 화상
여름철 강한 햇볕에 쪼일 때 입을 수 있으며, 자외선 차단제를 피부에 도포함으로서 어느정도 예방이 가능하다.
6. 접촉화상
뜨거운 철판, 다리미, 전기장판 등에 피부가 노출되면서 발생하는 화상으로서 대부분의 경우 3도이상의 화상으로 진행될 수 있다.
화상의 정도는 화상부위의 증세에 따라제 1~3도 또는 제 4도까지의 3~4단계로 나누는 경우가 많다.
1. 1도 화상
피부가 붉게 되고, 따끔거리는 등의 통증을 수반한다. 피부층 중의 가장 바깥층인 표피의 손상을 가져오고, 통증과 홍반을 수반하면서 부어 오르기도 한다. 며칠 안에 증세가 없어지지만, 그 자리에 가벼운 낙설(落屑)과 색소침착이 남는 경우도 있다. 회복후에는 반흔(흉터)가 남지 않는다. 햇볕화상(sun burn)의 경우는 가장 일반적인 1도 화상의 예이다.
2. 2도 화상
표피와 진피 둘 다에 영향을 미치며, 홍반, 통증, 부종, 그리고 사고후 24시간 내에 물집을 생기게 한다. 이 화상은 또한 한선이나 모공에 영향을 미치기도 한다. 자각적으로은 작열감과 통증이 심하다. 수포가 터지면 미란면을 나타내고 다량의 분비약이 나온다. 화상 입은 면적이 체표면적의 약 15~30%이상에 이르는 경우에는 특히 주의를 요한다. 수주일내로 치유되지만 그 자리에 색소침착이나 색소탈실이 남는 일이 많다. 2차 감염을 일으키면 국소증세는 더욱 심하고 경과도 오래 간다.
3. 3도 화상
표피, 진피, 그리고 하피까지 영향을 미쳐서 피부가 검게 되거나 반투명백색이 되고, 피부 표면 바로 아래 혈관을 응고시킨다. 이 화상부위는 무감각해지게 될 수도 있지만, 환자는 극심한 통증을 느끼며, 피부조직과 구조가 괴사하게 되어 치료에 많은 시간이 걸리고 후에 흉터가 남게 된다. 사고후 2주일이 지나면, 딱지가 벗겨져 궤양면이 나타난다. 분비액이 많고, 출혈하기 쉽지만 점차 새로운 조직이 생겨 표피가 재생되어 반흔이 남고 치유된다. 피부괴사가 깊은 경우, 또는 2차 감염을 일으킨 경우, 치유가 늦어지고 반흔 표면이 불규칙해져 켈로이드가 생기거나변형이나 운동장애가 남기도 한다. 화상 입은 면적이 신체표면적의 10%이상에 미치는 경우에는 특히 주의를 요한다.
4. 4도 화상
화상입은 부위 조직이 탄화되어 검게 변한 경우이며, 3도 화상의 심한 경우이다.
화상 치료제는 후유증을 가능한 한 남기지 않고, 짧은 기간 내에 피부조직을 재생시키기 위한 요법제이며, 세균감염을 일으키지 않도록 주의해야 한다.
현재 시판되고 있는 화상치료제로서는,
후시딘 산 또는 소디움 후시데이트를 주성분으로 하는 제제(상품명: 후시딘 연고, 크림, 겔 타입), 실버 설파다이아진을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 실마진), β-시토스테롤을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 미보연고), 칼시포트리올(Calcipotriol)(상품명: 다이보넥스), 겐타마이신과 베타메타손 발레레이트의 두 성분을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 세레코드), 프레드니카베이트를 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 카베이트)등이 시판되고 있다.
본 발명은 카텝신 B 저해물질을 유효성분으로 함유하는 화상치료제 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 카텝신 B 저해제에 관하여 오랫동안 연구를 계속하여 왔으며, 이에 관한 발명을 완성하여 이미 특허원 제2002-14873호(신균주 스트렙토마이세스 에스피. 씨비아이-55 및 이 미생물을 이용한 카텝신 비  저해제 유도체의 생산방법), 특허원 14874호(카텝신 비 저해제 유도체의 분리정제방법), 특허원 제2002-17237호(신규 카텝신 비 저해제 유도체  및 그 제조방법)으로 특허출원을 완료하여 계류 중에 있다.
또한 본 출원인은 카텝신 비 저해제 유도체가 관절염 치료제로서 유효한 효능을 가지는 사실을 발견하여 특허원 제 2003-18598호로 출원 계류중에 있다.
도 1은 실험용 쥐의 피부에 화상을 입히는 과정을 나타낸 도,
도 2는 본 실험에서 PBS만을 처리한 치료과정을 나타낸 도,
도 3은 실마진으로 치료한 과정을 나타낸 도,
도 4는 본 발명의 화합물 1로 치료한 과정을 나타낸 도,
도 5는 본 발명의 화합물 2로 치료한 과정을 나타낸 도이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 카텝신 비 저해제는 다음의 일반구조식(I)로 표시되는 화합물이다.
일반구조식 (Ⅰ)
상기식에서 R1은 구아니디노 또는 아미노기이다.
R1이 구아니디노인 화합물은 5-아세틸아미노-2-이소부틸-7-메틸-4-옥소-옥타노인산(1-포밀-4-구아니디노-부틸)아마이드(화합물 1)이며, R1이 아미노기인 화합물은 5-아세틸아미노-2-이소부틸-7-메틸-4-옥소-옥타노인산(4-아미노-1-포밀-1-부틸)아마이드(화합물 2)이다.
본 발명의 카텝신 비 유도체는 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제나 보조제와 함께 약제학적으로 허용되는 외용제의 제제형태, 예를 들면 산제, 크림제, 첩부제, 패취제, 로숀제, 겔제, 파스제, 팩제, 액제등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 카텝신 비 유도체는 약 0.01중량% 내지 약 1중량%의 제제를 사용할 수 있다.
본 발명에서는 기존에 시판중인 화상치료제인 후시딘 산 또는 소디움 후시데이트, 실버 설파다이아진, β-시토스테롤, 겐타마이신과 베타메타손 발레레이트의 두 성분을 주성분으로 함유하는 제제, 프레드니카베이트, 마데카솔등과 혼합하여 사용될 수도 있다.
다음에 본 발명의 제제실시예를 예시한다.(본 발명에서의 부는 모두 중량부이다.)
제제 실시예 1
화합물 1              0.1부
밀납                7부
세틸알콜              7부
환원 라놀린            5부
친유형 모노스테라린산 글리세린  2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노-
라우린산 에스테르         2부
스콸란              20부
프로필렌글리콜          10부
향료               적량
산화방지제            적량
정제수              적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 2
화합물 1               0.5부
밀납                   8부
세틸알콜                10부
환원 라놀린              8부
스콸란                20부
지방산 글리세린            5부
친유형 모노소르비탄 글리세린     2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우린산
에스테르                2부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수                 적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 3
화합물 1               1.0부
비타민 C               0.02부
스콸란                 5부
바셀린                 5부
밀랍                  0.5부
소르비탄세스키올레인산 에스테르    1부
폴리옥시에틸렌올레일 에테르      1.5부
프로필렌글리콜             7부
에탄올                 5부
카르복시비닐폴리머(1% 수용액)  15부
수산화칼륨               0.05부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수             적량(전체 100부
상기의 성분을 통상의 유액제의 제조방법에 따라서 유액제를 제조하였다.
제제 실시예 4
화합물 2                0.2부
비이검                 6 부
스콸란                 3부
프로필렌글리콜             6부
산화아연                5부
카올린                10부
에탄올                 5부
향료                 적량
방부제                적량
정제수          적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 유액제의 제조방법에 따라서 팩을 제조한다.
제제 실시예 5
화합물 2                 0.5부
수소화된 폴리옥시에틸렌(60)피마자유  2부
에탄올                  15부
구연산 나트륨               0.1부
1,3-부틸렌 글리콜          10부
방부제                 적량
향료                  적량
정제수            적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 유액제의 제조방법에 따라서 로션제를 제조한다.
제제 실시예 6
화합물 1              0.1부
소디움 후시데이트 0.2부
밀납                7부
세틸알콜              7부
환원 라놀린            5부
친유형 모노스테라린산 글리세린  2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노-
라우린산 에스테르         2부
스콸란              20부
프로필렌글리콜          10부
향료               적량
산화방지제            적량
정제수              적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 7
화합물 1               0.5부
실버 설파다이아진 1부
밀납                   8부
세틸알콜                10부
환원 라놀린              8부
스콸란                20부
지방산 글리세린            5부
친유형 모노소르비탄 글리세린     2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우린산
에스테르                2부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수                 적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 8
화합물 1               0.1부
β-시토스테롤 0.5부
비타민 C               0.02부
스콸란                 5부
바셀린                 5부
밀랍                  0.5부
소르비탄세스키올레인산 에스테르    1부
폴리옥시에틸렌올레일 에테르      1.5부
프로필렌글리콜             7부
에탄올                 5부
카르복시비닐폴리머(1% 수용액)  15부
수산화칼륨               0.05부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수             적량(전체 100부
상기의 성분을 통상의 유액제의 제조방법에 따라서 유액제를 제조한다.
제제 실시예 9
화합물 2                0.2부
칼시포트리올 0.001부
비이검                 6 부
스콸란                 3부
프로필렌글리콜             6부
산화아연                5부
카올린                10부
에탄올                 5부
향료                 적량
방부제                적량
정제수          적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 팩의 제조방법에 따라서 팩을 제조한다.
제제 실시예 10
화합물 2                 0.5부
베타메타손 발레레이트 0.005부
수소화된 폴리옥시에틸렌(60)피마자유  2부
에탄올                  15부
구연산 나트륨               0.1부
1,3-부틸렌 글리콜          10부
방부제                 적량
향료                  적량
정제수            적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 로션제의 제조방법에 따라서 로션제를 제조한다.
제제 실시예 11
화합물 1              0.1부
후시딘산 0.2부
초산 히드로코티손(약전) 0.1부
밀납                7부
세틸알콜              7부
환원 라놀린            5부
친유형 모노스테라린산 글리세린  2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노-
라우린산 에스테르         2부
스콸란              20부
프로필렌글리콜          10부
향료               적량
산화방지제            적량
정제수              적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 12
화합물 1               0.5부
프레드니카베이트 0.25부
밀납                   8부
세틸알콜                10부
환원 라놀린              8부
스콸란                20부
지방산 글리세린            5부
친유형 모노소르비탄 글리세린     2부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우린산
에스테르                2부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수                 적량(전체 100부)
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라서 크림제를 제조하였다.
제제 실시예 13
화합물 1               1.0부
마데카솔 0.5부
비타민 C               0.02부
스콸란                 5부
바셀린                 5부
밀랍                  0.5부
소르비탄세스키올레인산 에스테르    1부
폴리옥시에틸렌올레일 에테르      1.5부
프로필렌글리콜             7부
에탄올                 5부
카르복시비닐폴리머(1% 수용액)  15부
수산화칼륨               0.05부
향료                  적량
산화방지제               적량
정제수             적량(전체 100부
상기의 성분을 통상의 유액제의 제조방법에 따라서 유액제를 제조한다.
실험예 1
1. 실험도구
1) 알콜램프
2) 스패츌러
3) 화합물 1 및 화합물 2
4) PBS(생리 식염수)
5) 거즈
2. 방법
실험을 위하여 6가지 그룹으로 누드 마우스(hairless mouse)를 분류시켜서 마우스의 8주령, 무게 15-20g, 크기 약 10cm가 되도록 사육한다.
실험을 위한 6가지 그룹
1) 열에 의한 화상을 입힌 후 PBS만 처리,
2) 열에 의한 화상을 입힌 후 실마진 0.1g으로 처리,
3) 열에 의한 화상을 입힌 후 화합물 1의 농도 144μM로 처리,
4) 열에 의한 화상을 입힌 후 화합물 2의 농도 144μM로 처리,
5) 열에 의한 화상을 입힌 후 화합물 1의 농도 14.4μM로 처리,
6) 열에 의한 화상을 입힌 후 화합물 1의 농도 1.44μM로 처리,
6가지 그룹으로 분류하여 모든 누드 마우스에 알콜램프를 이용하여 스패츌러로 1분간 뜨겁게 달군후 누드 마우스의 피부에 약 1분간 점적해서 열에 의한 화상을 입힌다. 화상을 입힌 직후 바로 PBS를 뿌려 준다. 이런 방법으로 각각의 누드 마우스는 약 2도 가량의 화상을 피부에 입게 된다.
각 그룹에 해당하도록 약물을 처리하는데 화합물 1, 2를 처리하는 군은 먼저 화상을 입은 피부조직에 PBS에 녹아 있는 화합물 1, 2를 거즈를 이용해 1ml를 도말한 후 거즈로 화상부위를 봉해준다. 실마진은 화상부위에 0.1g을 넓게 펴 바른 후 거즈로 화상부위를 봉해준다. 이러한 방법으로 매일매일 1일 1회씩 처리를 해주면서 화상이 치료되는 양상을 육안으로 관찰한다.
3. 결과 고찰
근육 단백질의 파괴는 화상에 의해 심각한 외상(trauma)의 결과로 나타나는 일반적인 현사에 속한다. 화상에 의한 근육 단백질의 파괴는 성인보다 소아에게 더 심각한 문제를 야기한다. 성인과는 달리 소아의 경우에는 심한 화상을 입은 후 수주 이내에 근육이 손실되는 현상이 눈으로 확인 할 수 있을 만큼 분명하게 진행하기 때문이다. 심한 화상에 동반하는 증상으로는 근육 손실에 따른 신진대사(metabolism)속도의 증가, 혈액순환의 증가, 심장박동 수 증가. 체온증가 등이 있다. 보통 근육 단백질 파괴로 인한 근육의 손실은 영향을 받은 환자가 정상적인 사회생활로 복귀하는 데 큰 장애기 될 수 있으며, 다른 합병증을 동반할 위험과 사망에 이를 수 있는 위험을 높이기 때문에 근육 손실 자체를 막는 것이 중요하다.
그 실험결과를 도 1 내지 도5에 나타내었다.
도 1은 화상을 입히는 과정을 나타낸 사진이며,
도 2 내지 도 5는 본 실험에서 치료과정을 나타낸 사진이다. 여기에서 도 2는 PBS만을 처리한 사진이며, 도 3은 실마진으로 치료한 과정을 나타낸 사진이며, 도 4는 본 발명의 화합물 1로 치료한 과정을 나타낸 사진이며, 도 5는 화합물 2로 치료한 과정을 나타낸 사진이다. 도4와 도 5는 거의 분간할 수 없을 정도로 같음을 알 수 있다. PBS만으로 처치한 경우 및 실마진으로 처치한 경우에는 22일이 지난 후에도 화상이 많이 남아 있으나, 본 발명의 화합물로 처치한 경우에는 처치 22일이 지난후에는 완치된 것이 확인되며, 그 화상부위도 대단히 깨끗함을 알 수 있다.
카텝신 비 저해제를 유효성분으로 함유하는 조성물은 화상치료에 탁월한 치료효과가 있으며, 따라서 본 발명의 조성물은 화상치료에 치료제로 사용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 다음의 일반구조식 (I)로 표시되는 카텝신 비 저해제 화합물을 유효성분으로 함유하는 화상 치료용 조성물.
    일반구조식 (Ⅰ)
    상기식에서 , R1은 구아니디노 또는 아미노기이다.
  2. 다음의 일반구조식 (I)로 표시되는 카텝신 비 저해 화합물과, 화상치료제인 후시딘 산, 소디움 후시데이트, 실버 설파다이아진, β-시토스테롤, 겐타마이신과 베타메타손 발레레이트, 프레드니카베이트 또는 마데카솔에서 선택된 1종이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 화상치료제 조성물.
    일반구조식 (Ⅰ)
    상기식에서 , R1은 구아니디노 또는 아미노기이다.
  3. 제1항 또는 제2항의 조성물을 유효성분을 약학적으로 허용되는 제제로 제제화한 약학적 제제.
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