KR20040090065A - 옥사졸리딘온 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 - Google Patents

옥사졸리딘온 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 Download PDF

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KR20040090065A KR1020030023971A KR20030023971A KR20040090065A KR 20040090065 A KR20040090065 A KR 20040090065A KR 1020030023971 A KR1020030023971 A KR 1020030023971A KR 20030023971 A KR20030023971 A KR 20030023971A KR 20040090065 A KR20040090065 A KR 20040090065A
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Abstract

본 발명은 활성이 우수한 신규의 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명의 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 활성이 우수할 뿐 아니라 광범위한 스펙트럼을 갖는다.

Description

옥사졸리딘온 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 조성물{A oxazolidinone derivative, a process for the preparation thereof, and a composition comprising the same}
본 발명은 신규의 옥사졸리딘온 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성이 우수한 신규의 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
경구용 항생제로서 유용한 다양한 옥사졸리딘온 유도체가 알려져 있다. 예를들어, 미국특허 제4,948,801호, 제4,461,773호, 제4,340,606호, 제4,476,136호, 제4,250,318호, 제4,128,654호, 유럽특허 제312,000호,J. Med. Chem. 32, 1673(1989),J. Med. Chem. 33, 2569 (1990),Tetrahedron. 45,123(1989)는 치환기를 갖는 3-페닐-2-옥사졸리딘온 유도체가 개시하고 있다.
또한, 국제특허공개 WO 93/23384, WO 95/14684, 및 WO 95/07271는 4번 위치에 몰포린 또는 피페라진 모이어티(moiety)를 갖는 3-페닐-2-옥사졸리딘온 유도체를 개시하고 있으며, 이중 3-플루오로-4-몰포리노페닐 기를 갖는 옥사졸리딘온 유도체, 즉, N-[[(S)-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(리네졸리드)가 미국식품의약품안전청으로부터 시판허가를 취득한 바 있다.
또한, 미국특허 제6,218,413호는 옥사졸리딘온의 5번위치의 카르보닐 아미노 기(-NH-C(O)-R)를 티오우레아(-NH-C(S)-NH2) 또는 알킬티오우레아(-NH-C(S)-NH-(C1-C4알킬)), 알킬티오아미드(-NH-C(S)-(C1-C4알킬))로 치환된 유도체를 개시한 바 있으며, 유럽특허 EP738,726호는 옥사졸리딘온의 5번위치에 알킬설포닐옥시 기를 갖는 유도체를 개시한 바 있다.
상기 선행기술에도 불구하고, 광범위한 스펙트럼 및 우수한 활성을 갖는 항균제의 개발이 필요하다.
본 발명은 상기 선행기술을 바탕으로 이루어진 것으로, 본 발명은 옥사졸리딘온의 5번위치에 티오카르보닐 기를 갖고, 3번위치에 (치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜)-피페라지닐-페닐 기를 갖는 옥사졸리딘온 유도체로서, 광범위한 스펙트럼 및 우수한 활성을 갖는 옥사졸리딘온 유도체를 제공한다.
따라서, 본 발명은 신규의 옥사졸리딘온 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 옥사졸리딘온 유도체의 합성중간체로서 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 옥사졸리딘온 유도체의 제조방법을 제공하는것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 옥사졸리딘온 유도체를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R1은 C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬티오, 아미노, 또는 C1∼C4알킬아미노이고; R2는 수소 또는 할로겐이고; R3및 R4는 독립적으로 수소, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고; Z는 CH 또는 N이다.
본 발명의 화합물 중, R1은 메틸, 메톡시, 메틸티오, 아미노, 또는 메틸아미노이고; R2는 수소 또는 플루오로이고; R3및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸인 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
(S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
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(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
(S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
(S)-1-메틸-3-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
(S)-1-메틸-3-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
(S)-1-메틸-3-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적을 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 메틸설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 칼슘염 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체 또는 광학이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 라세믹체 및 광학이성질체 모두를 포함한다.
본 발명은 상기 옥사졸리딘 유도체의 합성중간체로서 유용한 화학식 2의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물 중, 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온.
본 발명은 상기 화학식1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다. 즉, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 4의 화합물과 로슨 시약(Lawesson's reagent)을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
상기 식에서, R1a는 C1∼C4알킬이고; R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계에 있어서, 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 바람직하고, 사용가능한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름알데히드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 포함한다. 또한, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 용매 중에서 상기 화학식 4의 화합물을 로슨 시약(Lawesson's reagent)과 반응시키면, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.
출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 화합물은 다음 반응식 1의 제조방법으로 제조할 수 있다. 즉, 화학식 6의 화합물을 화학식7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하고, 이를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성하고, 벤질클로로포메이트 와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하고, 이를 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트와 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하고, 이를 메실화한 후 아지드화한 다음 환원시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서, 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계는 BER(Borohydride Exchange Resin) 시약(J. Org. Chem.. 1997, 2357) 또는 Pd/C 등을 사용한 통상의 환원반응으로 수행할 수 있으며, 사용 가능한 용매는 메탄올, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트 등의 유기용매를 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 상기 화학식 2의 화합물과 이황화탄소를 염기 존재하에서 반응시키는 단계 및 (b) (a)단계에서 얻어진 화합물에 C1∼C4알킬 할라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
상기 식에서, R1b는 C1∼C4알킬티오이고; R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 (a)단계에서 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있으며, 사용가능한 용매는 에탄올 수용액, 메탄올 수용액 등을 포함한다. 상기 (b)단계는 (a)단계에서 얻어진 화합물에 요오드화 C1∼C4알킬 등의 C1∼C4알킬 할라이드를 반응시켜 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물과 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 또는 티오포스겐(thiophosgene)을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 5의 화합물과 NH3또는 C1∼C4알킬아민을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
상기 식에서, R1c는 아미노 또는 C1∼C4알킬아미노이고; R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 5의 화합물을 제조하는 단계는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드 등의 용매중에서 수행될 수 있고, 필요시 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 화학식 5의 화합물과 NH3또는 C1∼C4알킬아민을 반응시키는 단계는 암모니아 또는 C1∼C4알킬아민의 메탄올 용액을 적가하고 교반함으로써 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물과 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 또는 티오포스겐을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 5의 화합물과 C1∼C4알콜을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
상기 식에서, R1d는 C1∼C4알콕시이고; R2, R3, R4, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식1의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 감염환자 또는 동물에게 투여하거나, 감염된 외피에 사용하여 세균감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 항균적 정화나 소독물질의 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구투여용 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 겔제 등의 다양한 형태일 수 있으며, 부형제, 붕해제, 활택제 등의 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제에는 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 글리신, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 감자전분, 또는 황산라우릴나트륨 등의 통상적인 부형제와 일반적 향미제 또는 착색제를 포함한다. 또한 본 발명에 따른 조성물의 비경구 투여용 조성물(예, 주사제)은 등장용액일 수있으며, 또한 멸균시킬 수 있으며 및/또는 보존제, 안정화제 등과 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항균 치료를 목적으로 평균 성인환자(약 70kg)에게 약 0.1 ∼ 100 mg/day의 용량으로 투여될 수 있으나, 상기 용량은 질환의 종류 및 상태에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 전형적인 성인 환자에 대해서, 각각의 단위 투여형태는 약제학적으로 허용 가능한 적합한 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물을 약 3.0 내지 50 mg을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
단계 1. 1-(4-니트로페닐)-4-페닐피페라진
무수 디메틸포름알데히드(40ml) 중의 1-페닐피페라진(2.655g, 16.36mmol) 및 탄산칼륨(6.78g, 49mmol) 용액을 교반하면서 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.91ml, 17.99mmol)을 가하였다. 80 ℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 가하여 생성된 노란색 고체를 여과한 다음, 물과 헥산으로 세척한 후, 50 ℃에서 1시간 동안 건조하여 표제 화합물 3.5g(90%)을 수득하였다.
단계 2. 4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐 아민
니켈 아세테이트(0.61g, 2.47mmol)를 무수 메탄올(50ml)에 녹인 다음, BER(Borohydride Exchange Resin)(17.5g)(J. Org. Chem.. 1997, 2357)을 가하였다. 반응혼합물에 테트라히드로퓨란에 녹인 1-(4-니트로페닐)-4-페닐피페라진(3.5g, 12.36mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응혼합물을 17시간 동안 교반한 후, BER을 셀라이트 패드를 통해 여과하고(테트라히드로퓨란으로 씻어줌), 여액을 농축하여 보라색 표제 화합물 (3.1g, 98%)을 수득하였다.
단계 3. [4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]카바믹 산 벤질 에스테르
아르곤하에서 디클로로메탄(60ml)에 4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐 아민 (3.1g, 12.11mmol) 및 피리딘(1.47ml, 18.17mmol)을 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 까지 냉각한 다음 벤질클로로포르메이트(2.6ml, 18.17mmol)를 10분동안 적가 하였다. 반응혼합물을 서서히 실온으로 온도를 올린 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조 하고, 여과한 다음, 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄과 헥산으로 재결정하여흰색 고체의 표제 화합물(4g, 85%)을 수득하였다.
단계 4. 5(R)-히드록시메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
아르곤하에서 테트라히드로퓨란(48ml)에 [4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]카바믹 산 벤질 에스테르(4g, 10.3mmol)를 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. 용액에 헥산 중의 1.6몰 부틸 리튬 용액(12.8ml, 20.6mmol)을 10분 동안 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트(2.2ml, 15.45mmol)를 적가한 후 서서히 실온으로 온도를 올리고 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄으로 희석한 후 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 다음, 농축하였다. 농축액을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산(80/20)으로 용리하고 TLC(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.6인 분획을 얻고, 감압농축하여 밝은 미색의 고체로 표제 화합물(2.5g, 70%)을 수득하였다.
단계 5. 3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
아르곤하에서 디클로로메탄(30ml)에 5(R)-히드록시메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(2.5g, 7.21mmol) 및 트리에틸아민(3ml, 21.63mmol)을 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 용액에 메탄 술포닐클로라이드(1.11ml, 14.42mmol)를 적가하고 서서히 실온으로 온도를 올리고 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(3.1g, 100%)을 수득하였다.
단계 6. 5(R)-아지도메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(3.1g, 7.21mmol) 및 소듐 아자이드(1.4g, 21.6mmol)을 무수 디메틸포름알데히드(40ml)에 용해시킨 다음, 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고 물과 헥산으로 세척하였다. 얻어진 고체를 50 ℃에서 1시간 동안 건조하여 표제 화합물(2.3g 85%)을 수득하였다.
단계 7. 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
무수 에틸아세테이트/에탄올 (90/10) 용액에 5(R)-아지도메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(2.3g, 6.1mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 10% 팔라듐/카본 시약(0.23g)을 넣고 수소풍선 하에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고(디클로로메탄 세척을 반복), 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 로 용리하고, TLC (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 90/10) 에 의해 Rf가 0.3인 분획을 얻고, 이를 감압농축하여 흰색 고체의 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(1.4g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.44(d, 2H). 7.24(t, 2H), 7.02(m, 4H), 6.81(t, 1H), 4.57(m, 1H), 4.01(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.26(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.83(m, 2H)
1-페닐피페라진, 치환기를 갖는 1-페닐피페라진, 1-플루오로-4-니트로벤젠, 및 치환기를 갖는 1-플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 1의 단계 1을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 실시예 2 내지 실시예 22의 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.22(m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.98(d, 2H), 6.81(t, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.28(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 3. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.44(d, 2H). 7.06(m, 3H), 6.93(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.02(t, 1H), 3.82(t, 1H), 3.28(s, 4H), 2.99(s, 4H), 2.83(m, 2H), 2.21(d, 6H)
실시예 4. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.23(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.14(s, 4H), 2.95(s, 4H), 2.83(m, 2H) 2.21(d, 6H)
실시예 5. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.41(d, 2H). 7.01(d, 2H), 6.96(m, 3H), 6.89(d, 1H), 4.59(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.82(s, 3H), 3.23(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.84(m, 2H)
실시예 6. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.53(d, 1H). 7.22(d, 1H), 7.12(t, 1H), 6.96(m, 3H), 6.91(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.82(s, 3H), 3.11(s, 8H), 2.81(m, 2H)
실시예 7. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 8.14(d, 1H). 7.77(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.66(t, 1H), 4.58(m, 1H), 4.01(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.62(s, 4H), 3.20(s, 4H), 2.81(m, 2H)
실시예 8. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 8.14(d, 1H). 7.54(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.66(t, 1H), 4.59(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.64(s, 4H), 3.06(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 9. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.43(d, 3H). 7.33(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.05(d, 3H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.32(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.81(m, 2H)
실시예 10. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.55(d, 1H). 7.42(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.24(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.06(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.14(s, 8H), 2.79 (m, 2H)
실시예 11. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.42(d, 2H). 7.14(m, 6H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.32(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 12. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.56(d, 1H). 7.24(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.00(m, 2H), 6.81(d, 1H), 4.59(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.32(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.80(m, 2H)
실시예 13. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.44(d, 1H). 7.25(t, 1H), 7.01(m, 3H), 6.96(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.56(m, 1H), 4.01(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.32(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.81(m, 2H)
실시예 14. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.23(m, 2H), 7.11(t, 1H), 6.98(s, 1H),6.95(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.28(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 15. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.43(d, 2H). 7.15(t, 1H), 7.03(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.40(d, 1H), 4.56(m, 1H), 4.01(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.72(s, 3H), 3.26(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.81(m, 2H)
실시예 16. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.22(d, 1H), 7.12(m, 2H), 6.58(d, 1H), 6.5(s, 1H), 6.39(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.72(s, 3H), 3.27(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.82(m, 2H)
실시예 17. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.42(d, 2H). 7.26(d, 2H), 7.01(t, 4H), 4.57(m, 1H), 4.02(t, 1H), 3.81(t, 1H), 3.24(s, 4H), 3.18(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 18. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.22(m, 3H), 7.10(t, 1H), 6.98(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.28(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 19. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.42(d, 2H). 7.17(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.97(t, 1H), 4.58(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.24(s, 4H), 2.97(s, 4H), 2.76(m, 2H), 2.28(s, 3H)
실시예 20. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H). 7.22(d, 1H), 7.15(m, 3H), 7.01(d, 1H), 6.97(t, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.13(s, 4H), 2.98(s, 4H), 2.83(m, 2H), 2.28(s, 3H)
실시예 21. 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.56(d, 1H). 7.45(m, 1H), 7.26(m, 4H), 7.11(m, 2H), 4.61(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.39(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.83(m, 2H)
실시예 22. 5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온
1H NMR(DMSO): δ 7.51(m, 2H). 7.26(m, 5H), 4.60(m, 1H), 4.03(t, 1H), 3.83(t, 1H), 3.37(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.82(m, 2H)
실시예 23. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
단계 1. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드
아르곤하에서 디클로로메탄(2ml)에 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(150mg, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.18ml, 1.27mmol)을 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 아세틸 클로라이드(0.06ml, 0.84mmol)를 적가하고 서서히 실온으로 온도를 올린 다음 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 농축액을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (98/8) 로 용리하고 TLC (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 90/10) 에 의해 Rf가 0.6인 분획을 얻고, 감압농축하여 흰색의 고체로 표제 화합물(157mg, 95%)을 수득하였다.
단계 2. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
(S)-N-{2-옥소-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드(157mg, 0.4mmol) 와 로슨 시약(97mg, 0.24mmol)을 무수 다이옥산(10ml)에가하여 현탁시키고, 80 ℃로 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 110 ℃로 가열하고 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축한 다음, 농축액을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (50 /50) 로 용리하고 TLC (용리액: 에틸아세테이트/헥산, 50 /50) 에 의해 Rf가 0.3인 분획을 얻고, 감압농축하여 밝은 미색 고체의 (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드(121mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.43(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.02(m, 5H), 6.79(m, 1H), 4.90(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.90(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.29(s, 8H), 2.45(s, 3H).
5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 대신 실시예 2 내지 22에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 실시예 24 내지 실시예 44의 화합물을 제조하였다.
실시예 24. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.50(d, 1H), 7.17(m, 4H), 6.95(m, 2H), 6.75(t, 1H), 4.90(m, 1H), 4.09(t, 1H), 3.87(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.29(s, 4H), 3.08(s, 4H), 2.40(s, 3H).
실시예 25. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.38(m, 2H), 6.99(m, 3H), 6.86(m, 2H), 4.86(m, 1H), 4.08(t, 1H), 3.86(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.22(s, 4H), 2.90(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.16(d, 6H).
실시예 26. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.53(d, 1H), 6.88-7.22(m, 5H), 4.94(m, 1H), 4.16(t, 1H), 3.89(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.31(s, 4H), 3.14(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.20(d, 6H).
실시예 27. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.88-6.99(m, 4H), 4.90(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.78(m, 4H), 3.23(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 28.(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.50(d, 1H), 7.18-6.90(m, 6H), 4.90(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.79(m, 4H), 3.12(s, 8H), 2.45(s, 3H).
실시예 29. (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 8.15(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.40(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.66(m, 1H), 4.90(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.90(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.62(s, 4H), 3.19(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 30. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 8.14(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.66(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.64(s, 4H), 3.07(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 31. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.31-7.45(m, 4H), 7.22(m, 1H), 7.06(m, 3H), 4.90(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.27(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 32. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(CDCl3): δ 7.91(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.00-7.24(m, 5H), 4.99(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.35(s, 8H), 2.62(s, 3H).
실시예 33. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(CDCl3): δ 7.93(m, 1H), 7.48(d, 2H), 7.00-7.22(m, 6H), 4.97(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.86(m, 1H), 3.43(s, 8H), 2.62(s, 3H).
실시예 34. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.53(dd, 1H), 7.20(m, 1H), 7.13(m, 4H), 6.99(m, 1H), 6.66(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.90(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.16(d, 8H), 2.44(s, 3H).
실시예 35. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.24(t, 1H), 7.01(m, 4H), 6.82(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.90(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.32(d, 4H), 3.23(d, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 36. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.52(d, 1H), 7.07-7.27(m, 3H), 6.98(m, 2H), 6.82(d, 1H), 4.94(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.92(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.32(s, 4H), 3.11(d, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 37. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.14(t, 1H), 7.02(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.52(s, 1H), 6.40(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.25(d, 8H), 2.45(s, 3H).
실시예 38. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.54(d, 1H), 7.20(m, 3H), 6.58(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.39(d, 1H), 4.94(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.28(s, 4H), 3.11(s, 1H), 2.45(s, 3H).
실시예 39. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.41(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.03(m, 4H), 4.92(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.26(d, 8H), 2.45(s, 3H).
실시예 40. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.52(d, 1H), 7.09-7.27(m, 4H), 6.99(m, 2H), 4.94(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.91(s, 2H), 3.80(t, 1H), 3.31(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.44(s, 3H).
실시예 41. (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.41(d, 2H), 7.18(t, 2H), 6.96-7.08(m, 4H), 4.91(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.91(m, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.26(d, 8H), 2.98(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 42. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.51(d, 2H), 6.96-7.23(m, 6H), 4.94(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.92(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.13(s, 4H), 3.00(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 43. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.4(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.06(m, 3H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.91(d, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.38(s, 4H), 3.25(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 44. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드
1H NMR(DMSO): δ 7.48(m, 2H), 7.09-7.30(m, 5H), 4.94(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.92(s, 2H), 3.81(t, 1H), 3.39(s, 4H), 3.13(s, 4H), 2.45(s, 3H).
실시예 45. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
아르곤하에서 에탄올(4ml) 및 물(2ml)에 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(150mg, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.18ml, 1.26mmol)을 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 이황화탄소(0.03ml,0.5mmol)를 적가하고 서서히 실온으로 온도를 올리고 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 에탄올중의 요오드화메틸(0.03ml, 0.5mmol)을 적가한 다음 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 에틸아세테이트로 희석한 다음 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 다음, 농축하였다. 농축물을 메탄올과 디클로로메탄으로 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물(148mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.23(t, 2H), 7.01(m, 4H), 6.80(t, 1H), 6.39(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.11(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.26(d, 8H), 2.54(s, 3H).
5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 대신 실시예 2 내지 22에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 45과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 실시예 46 내지 실시예 66의 화합물을 제조하였다.
실시예 46. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.53(dd, 1H), 7.23(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.00(d, 2H), 6.81(t, 1H), 4.96(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.97(s, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.28(s,4H), 3.12(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 47. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.41(d, 2H), 7.05(m, 3H), 6.91(dd, 2H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.26(s, 4H), 2.94(s, 4H), 2.54(s, 3H), 2.20(d, 6H).
실시예 48. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.50(d, 1H), 7.04-7.22(m, 3H), 6.96(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.94(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.96(d, 2H), 3.82(dd, 1H), 3.31(s, 4H), 2.96(s, 4H), 2.54(s, 3H), 2.20(d, 6H).
실시예 49. (S)-N-[[3-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일}메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.00(m, 6H), 4.91(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.81(m, 4H), 3.23(s, 4H), 3.11(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 50. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.51(d, 1H), 7.17(m, 2H), 6.95(m, 4H), 4.91(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.98(d, 2H), 3.80(m, 4H), 3.12(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 51. (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(CDCl3): δ 8.24(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.43(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.72(m, 2H), 4.94(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.86(m, 5H), 3.32(s, 4H), 2.68(s, 3H).
실시예 52. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 8.14(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.95(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.64(s, 4H), 3.07(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 53. (S)-N-[[3-{4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일}메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.20-7.45(m, 5H), 7.05(m, 3H), 4.93(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.29(s, 4H), 3.13(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 54. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.48(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.19(m, 3H), 7.07(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.81(m, 1H), 3.15(s, 8H), 2.55(s, 3H).
실시예 55. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.42(d, 2H), 7.02-7.19(m, 6H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.26(s, 4H), 3.16(s, 4H), 2.55(s, 3H).
실시예 56. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.46(d, 1H), 6.95-7.15(m, 6H), 4.91(m, 1H), 4.10(t,1H), 3.93(d, 2H), 3.77(m, 1H), 3.12(s, 8H), 2.50(s, 3H).
실시예 57. (S)-N-[[3-4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.41(d, 2H), 7.23(t, 1H), 7.02(t, 3H), 6.96(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.32(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 58. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.47(d, 1H), 7.16(m, 3H), 6.94(m, 2H), 6.77(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.10(t, 1H), 3.93(d, 2H), 3.77(dd, 1H), 3.28(s, 4H), 3.06(s, 4H), 2.50(s, 3H).
실시예 59. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.13(t, 1H), 7.03(t, 2H), 6.58(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.39(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.79(dd,1H), 3.73(s, 3H), 3.24(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 60. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.50(d, 1H), 7.15(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.50(s, 1H), 6.40(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.97(s, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.73(s, 3H), 3.28(s, 4H), 3.11(s, 4H), 2.56(s, 3H).
실시예 61. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.02(m, 4H), 4.92(m, 1H), 4.11(t, 1H), 3.96(d, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.23(s, 4H), 3.19(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 62. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.52(d, 1H), 7.23(m, 3H), 7.12(t, 1H), 7.00(d, 2H),4.95(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.29(s, 4H), 3.11(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 63. (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.40(d, 2H), 7.17(m, 2H), 7.02(m, 4H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.25(s, 4H), 2.98(s, 4H), 2.54(s, 3H), 2.28(s, 3H).
실시예 64. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.52(d, 2H), 7.07-7.22(m, 5H), 6.97(t, 1H), 4.96(m, 1H), 4.13(t, 1H), 3.97(s, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.14(s, 4H), 3.00(s, 4H), 2.54(s, 3H), 2.28(s, 3H).
실시예 65. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.43(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.07(m, 3H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.37(s, 4H), 3.25(s, 4H), 2.54(s,3H).
실시예 66. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 7.50(m, 2H), 7.09-7.30(m, 5H), 4.94(m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.97(d, 2H), 3.82(dd, 1H), 3.39(s, 4H), 3.13(s, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 67. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
단계 1. (R)-N-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트
아르곤하에서 디클로로메탄(6ml)에 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(400mg, 1.13mmol)을 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 다음20분 동안 교반하였다. 이 용액에 디클로로메탄 중의 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈(316mg, 1.36mmol)을 적가하고 서서히 실온으로 온도를 올린 다음 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (50/50) 로 용리하고 TLC (용리액: 에틸아세테이트/헥산 (50/50)) 에 의해 Rf가 0.35인 분획을 얻고, 감압농축하여 미색 고체의 표제 화합물(436mg, 98%)을 수득하였다.
단계 2. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
테트라히드로퓨란(10ml)에 (R)-N-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트(218mg, 0.55mmol)을 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액(20ml)을 적가하고 밀폐한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축물을 메탄올과 디클로로메탄으로 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물(176mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.94(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.23(m, 3H), 7.03(m, 4H), 6.81(t, 1H), 4.84(broad s, 1H), 4.07(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.26(s, 8H).
5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 대신 실시예 2 내지 22에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 실시예 68 내지 실시예 88의 화합물을 제조하였다.
실시예 68. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.92(t, 1H), 7.53(d, 1H), 7.19(m, 5H), 7.00(d, 2H), 6.80(t, 1H), 4.84(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.28(s, 4H), 3.12(s, 4H).
실시예 69. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.15(broad, 1H), 7.06(m, 3H), 6.91(m, 2H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.26(s, 4H), 2.94(s, 4H), 2.20(d, 6H).
실시예 70. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.51(d, 1H), 6.88-7.22(m, 6H), 4.81(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.15(s, 4H), 2.95(s, 4H), 2.20(d, 6H).
실시예 71. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.40(d, 2H), 7.22(broad, 1H), 6.96(m, 6H), 4.79(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 6H), 3.22(s, 4H), 3.10(s, 4H).
실시예 72. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.92(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.16(m, 3H), 6.93(m, 4H), 4.79(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.80(broad s, 6H), 3.12(s, 8H).
실시예 73. (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 8.14(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.22(broad, 1H), 7.02(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.67(t, 1H), 4.80(broad s, 1H), 4.07(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.62(s, 4H), 3.20(s, 4H).
실시예 74. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 8.13(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.55(m, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.10(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 4.83(broad s, 1H), 4.09(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.63(s, 4H), 3.06(s, 4H).
실시예 75. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.42(m, 3H), 7.32(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.05(m, 3H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.27(s, 4H), 3.13(s, 4H).
실시예 76. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.07-7.54(m, 8H), 4.80(broad s, 1H), 4.09(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.15(s, 8H).
실시예 77. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.41(d, 2H), 6.99-7.19(m, 7H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.26(s, 4H), 3.16(s, 4H).
실시예 78. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.50(1, 2H), 7.17(m, 6H), 6.98(d, 1H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.16(s, 8H).
실시예 79. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.92(t, 1H), 7.39(d, 2H), 7.22(t, 2H), 7.02(m, 4H), 6.80(d, 1H), 4.79(broad s, 1H), 4.07(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.33(s, 4H),3.23(s, 4H).
실시예 80. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.15(m, 4H), 6.98(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.80(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.82(broad s, 3H), 3.33(s, 4H), 3.11(s, 4H).
실시예 81. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.91(t, 1H), 7.42(d, 2H), 7.12(m, 2H), 7.05(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.40(dd, 1H), 4.79(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.25(s, 8H).
실시예 82. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.91(t, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.15(m, 4H), 7.05(d, 2H),6.59(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.40(dd, 1H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.27(s, 8H), 3.11(s, 4H).
실시예 83. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.42(d, 2H), 7.20(m, 3H), 7.03(m, 4H), 4.80(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.27(d, 8H).
실시예 84. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.19(m, 5H), 6.99(m, 2H), 4.80(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.82(broad s, 3H), 3.29(s, 4H), 3.12(s, 4H).
실시예 85. (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.17(m, 3H), 6.96-7.07(m, 4H), 4.80(broad s, 1H), 4.07(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.25(s, 4H), 2.98(s, 4H), 2.28(s, 3H).
실시예 86. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.92(t, 1H), 7.51(dd, 2H), 7.07-7.21(m, 6H), 6.97(t, 1H), 4.83(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.15(s, 4H), 2.99(s, 4H), 2.28(s, 3H).
실시예 87. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.43(m, 3H), 7.29(d, 1H), 7.23(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 2H), 4.81(broad s, 1H), 4.07(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.38(s, 4H), 3.25(s, 4H).
실시예 88. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
1H NMR(DMSO): δ 7.93(t, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.45(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.11(m, 2H), 4.84(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.81(broad s, 3H), 3.39(s, 4H), 3.13(s, 4H).
실시예 89. (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
실시예 67의 단계1과 동일한 방법으로 제조한 (R)-N-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트(218mg, 0.55mmol)을 무수 메탄올(20ml)에 현탁시키고, 80 ℃로 가열한 다음, 18시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축한 다음, 농축물을 메탄올과 디클로로메탄으로 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물(210mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.41(d, 2H), 7.25(m, 2H), 7.02(m, 4H), 6.81(t, 1H), 4.88(broad , 1H), 4.10(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.26(s, 8H).
5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 대신 실시예 2 내지 22에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 67의 단계1과 동일한 방법으로 제조한 (R)-N-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트 유도체를 사용하여, 실시예 89와 동일한 방법으로 반응시켜 하기 실시예 90 내지 실시예 110의 화합물을 제조하였다.
실시예 90. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.51(d, 1H), 7.09-7.27(m, 4H), 7.00(d, 2H), 6.81(t, 1H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.29(s, 4H), 3.12(s, 4H).
실시예 91. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.40(d, 2H), 7.04(m, 3H), 6.91(m, 2H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.26(s, 4H), 2.95(s, 4H), 2.20(d, 6H).
실시예 92. (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.50(d, 1H), 7.04-7.19(m, 3H),6.92(dd, 2H), 4.88(broad , 1H), 4.12(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.14(s, 4H), 2.96(s, 4H), 2.20(d, 6H).
실시예 93. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.40(d, 2H), 6.90-7.04(m, 6H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.76-3.94(m, 9H), 3.24(s, 4H), 3.10(s, 4H).
실시예 94. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.50(broad, 1H), 7.51(d, 1H), 7.16(m, 2H), 6.94(m, 4H), 4.88(broad , 1H), 4.12(t, 1H), 3.76-3.93(m, 9H), 3.32(s, 8H).
실시예 95. (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.52(broad, 1H), 8.14(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.40(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 4.85(broad , 1H), 4.08(t, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(m, 3H), 3.63(t, 4H), 3.12(t, 4H).
실시예 96. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 8.14(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.87(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(m, 3H), 3.64(t, 4H), 3.07(t, 4H).
실시예 97. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.52(broad, 1H), 7.20-7.45(m, 5H), 7.06(m, 3H), 4.86(broad , 1H), 4.09(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.26(s, 4H), 3.13(s, 4H).
실시예 98. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.52(broad, 1H), 7.42(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.07-7.19(m, 4H), 4.86(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.15(s, 8H).
실시예 99. (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.40(d, 2H), 7.00-7.19(m, 6H), 4.86(broad , 1H), 4.09(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.26(s, 4H), 3.16(s, 4H).
실시예 100. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.54(broad, 1H), 7.50(m, 1H), 7.18(m, 5H), 7.00(d, 1H), 4.86(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.15(s, 8H).
실시예 101. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 6.80-7.42(m, 8H), 4.86(broad , 1H), 4.10(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.32(s, 4H), 3.23(s, 4H).
실시예 102. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.50(d, 1H), 7.08-7.27(m, 3H), 6.97(m, 2H), 6.81(d, 1H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.77-3.94(m, 6H),3.33(s, 4H), 3.11(s, 4H).
실시예 103. (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.40(d, 2H), 7.14(t, 1H), 7.03(d, 2H), 6.60(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.40(dd, 1H), 4.85(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.73-3.93(m, 9H), 3.25(d, 8H).
실시예 104. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.16(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.51(s, 1H), 6.40(dd, 1H), 4.85(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.73-3.93(m, 9H), 3.28(s, 4H), 3.11(s, 4H).
실시예 105. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.40(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.02(dd, 4H), 4.88(broad , 1H), 4.10(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.25(d, 8H).
실시예 106. (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.51(d, 1H), 7.08-7.27(m, 4H), 7.00(m, 2H), 4.88(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.76-3.94(m, 6H), 3.28(s, 4H), 3.12(s, 4H).
실시예 107. (S)-N-[[2-옥소-3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.41(d, 2H), 7.18(t, 2H), 7.03(m, 4H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.26(s, 4H), 3.00(s, 4H), 2.28(s, 3H).
실시예 108. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.50(d, 1H), 7.14(m, 5H), 6.98(t, 1H), 4.88(broad , 1H), 4.13(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.14(s, 4H), 3.00(s, 4H), 2.28(s, 3H).
실시예 109.(S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.43(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.07(m, 3H), 4.88(broad , 1H), 4.11(t, 1H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.37(s, 4H), 3.26(s, 4H).
실시예 110. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트
1H NMR(DMSO): δ 9.53(broad, 1H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.09-7.30(m, 5H), 4.88(broad , 1H), 4.11(m, 2H), 3.75-3.94(m, 6H), 3.38(s, 4H), 3.13(s, 4H).
실시예 111. (S)-1-메틸-3-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
실시예 67의 단계1과 동일한 방법으로 제조한 (R)-N-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트(200mg, 0.51mmol)을 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄올 중의 40% 메틸아민용액(2ml)을 적가하고 밀폐한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축물을 헥산과 에틸아세테이트로 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물(175mg, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.77(t, 1H), 7.58(broad, 1H), 7.41(d, 2H), 7.24(t, 2H), 7.02(t, 4H), 6.81(t, 1H), 4.82(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80(broad s, 3H), 3.26(s, 8H), 2.84(broad s, 3H).
실시예 112. (S)-1-메틸-3-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
실시예 13에서 제조한 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 67의 단계1과 동일한 방법으로 제조한 (R)-N-[3-[4-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 111과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(DMSO): δ 7.77(m, 1H), 7.59(broad, 1H), 7.41(d, 2H), 7.24(t, 1H), 7.00(m, 4H), 6.82(dd, 1H), 4.82(broad s, 1H), 4.08(t, 1H), 3.80((broad s, 3H), 3.32(s, 4H), 3.23(s, 4H), 2.83(broad s, 3H).
실시예 113. (S)-1-메틸-3-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아
실시예 9에서 제조한 5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 67의 단계1과 동일한 방법으로 제조한 (R)-N-[3-[4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 111과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(DMSO): δ 8.14(dd, 1H), 7.76(t, 1H), 7.55(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.85(broad s, 1H), 4.10(t, 1H), 3.80((broad s, 3H), 3.64(s, 4H), 3.07(s, 4H), 2.83(broad s, 3H).
시험예. 생체외(in vitro) 항균활성 시험
S. pyogenes(ATCC 8668), S. agalatiae(ATCC 13813), E. faecalis(ATCC 29212), S. aureous(ATCC 25923)를 사용하여, 본 발명의 화합물의 생체외 항균활성을 측정하였다. 즉, 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도 (MIC: ug/ml)를 구하였으며, 대조화합물로서 리네졸리드(linezolid)를 사용하였다. 측정결과는 다음 표1a 및 표1b와 같다.
실시예 S. pyogenes S. agalatiae E. faecalis S. aureous
24 >0.0625 >0.125 >0.25 >0.125
29 >0.0625 >0.0625 >0.125 >0.0625
30 >0.0625 >0.03125 >0.125 >0.0625
31 >0.0625 >0.03125 >0.125 >0.0625
32 >0.125 >0.125 >64 >0.125
33 >0.0625 >0.125 >64 >0.25
35 >0.03125 >0.03125 >0.0625 >0.03125
36 >0.03125 >0.03125 >0.0625 >0.03125
37 >0.0625 >0.0625 >1 >0.125
38 >0.03125 >0.0625 >0.0625 >0.0625
39 >0.25 >0.125 >0.25 >0.125
40 >0.0625 >0.125 >0.25 >0.125
41 >0.0625 >0.125 >0.25 >0.0625
42 >0.125 >0.125 >0.5 >0.125
43 >0.0625 >0.125 >0.25 >0.125
44 >0.125 >0.125 >0.03125 >0.125
51 >0.0625 >0.25 >0.25 >0.0625
52 >0.0625 >0.25 >0.125 >0.0625
58 >0.5 >1 >0.5 >0.125
59 >0.125 >0.125 >0.25 >0.125
60 >0.125 >0.125 >0.125 >0.125
67 >0.0625 >0.25 >0.125 >0.125
68 0.0625 >0.0625 >0.125 >0.0625
69 >0.125 >0.25 >0.25 >0.125
72 >0.125 >0.25 >0.25 >0.25
실시예 S. pyogenes S. agalatiae E. faecalis S. aureous
73 >0.0625 >0.0625 >0.0625 >0.0625
74 0.03125 0.0625 >0.03125 >0.03125
75 >7.8 X 10-3 >0.0625 >0.0625 >0.03125
76 >0.125 >0.125 >0.25 >0.125
77 0.125 >0.0625 >0.125 >0.125
78 >0.125 >0.125 >0.25 >0.125
79 >3.9 X 10-3 >7.8 X 10-3 >0.0625 >0.015625
80 >3.9 X 10-3 >7.8 X 10-3 >0.0625 >0.015625
81 >0.125 >0.125 >0.125 >0.0625
82 >0.0625 >0.0625 >0.0625 >0.03125
83 >0.25 >0.25 >0.5 >0.125
84 >0.125 >0.125 >0.5 >0.125
85 >0.0625 >0.0625 >0.25 >0.0625
86 >0.0625 >0.125 >0.25 >0.125
87 >0.125 >0.125 >0.125 >0.125
88 >0.125 >0.125 >0.25 >0.25
90 >0.125 >0.125 >0.25 >0.25
95 >0.0625 >0.0625 >0.125 >0.125
96 >0.0625 >0.0625 >0.125 >0.125
101 >0.125 >0.125 >0.25 >0.125
102 >0.0625 >0.125 >0.125 >0.125
103 >0.125 >0.125 >0.25 >0.125
104 >0.0625 >0.125 >0.125 >0.125
리네졸리드 >0.5 >0.5 >1 >0.25
본 발명에 따른 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 활성이 우수할 뿐 아니라, 광범위한 스펙트럼을 갖는 항균제로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    상기 식에서, R1은 C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬티오, 아미노, 또는 C1∼C4알킬아미노이고; R2는 수소 또는 할로겐이고; R3및 R4는 독립적으로 수소, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고; Z는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 메톡시, 메틸티오, 아미노, 또는 메틸아미노이고; R2는 수소 또는 플루오로이고; R3및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오아세트아미드;
    (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일}메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-{4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일}메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-S-메틸디티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-N-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
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    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[2-옥소-3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]-O-메틸티오카바메이트;
    (S)-1-메틸-3-[[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아;
    (S)-1-메틸-3-[[3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아; 및
    (S)-1-메틸-3-[[3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]티오우레아로 이루어진 군에서 선택된 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 화학식 2의 화합물:
    상기 식에서, R2, R3, R4, 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 5(S)-아미노메틸-3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(o-톨일)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-아미노메틸-3-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐]옥사졸리딘-2-온; 및
    5(S)-아미노메틸-3-[3-플루오로-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]페닐}옥사졸리딘-2-온로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 4의 화합물과 로슨 시약(Lawesson's reagent)을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    상기 식에서, R1a는 C1∼C4알킬이고; R2, R3, R4, 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. (a) 화학식 2의 화합물과 이황화탄소를 염기 존재하에서 반응시키는 단계 및 (b) (a)단계에서 얻어진 화합물에 C1∼C4알킬 할라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    상기 식에서, R1b는 C1∼C4알킬티오이고; R2, R3, R4, 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 화학식 2의 화합물과 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 또는 티오포스겐을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 5의 화합물과 NH3또는 C1∼C4알킬아민을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    상기 식에서, R1c는 아미노 또는 C1∼C4알킬아미노이고; R2, R3, R4, 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 화학식 2의 화합물과 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 또는 티오포스겐을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 5의 화합물과 C1∼C4알콜을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    상기 식에서, R1d는 C1∼C4알콕시이고; R2, R3, R4, 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 옥사졸리딘온 유도체 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물.
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