KR20040066300A - Paclitaxel mixed composition and water-in-oil type emulsion formulation for chemoembolization and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 동맥색전술에 이용가능한 에멀젼으로 조성가능한 파클리탁셀 혼합 조성물, 그의 유중수형 (water-in-oil (w/o)) 에멀젼 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a paclitaxel mixed composition, a water-in-oil (w / o) emulsion composition thereof, and a method for preparing the same, which can be formulated into an emulsion usable for arterial embolization.
본 발명은 또한 파클리탁셀 외에 부가로 다른 항암제 또는 약물을 동시에 가용화하는, 동맥색전술용 조성물, w/o 형 에멀젼 제형 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a composition for arterial embolization, a w / o type emulsion formulation and a method for preparing the same, which simultaneously solubilize other anticancer agents or drugs in addition to paclitaxel.
동맥색전술은 조영제를 이용하여 암부위로 가는 동맥을 찾아내서 항암제와 색전물질을 이용하여 암조직에 영양공급을 차단하여 암을 치료하는 시술법이다.Arterial embolization is a method of treating cancer by finding an artery that goes to the cancer site using a contrast agent and blocking nutrient supply to cancer tissues using anticancer agents and embolic materials.
대표적인 동맥색전술로서 간동맥색전술을 들 수 있는데 이 방법은 유성조영제 (oily contrast medium)에 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 여러 가지 항암제를 분산시켜 색전, 조영과 동시에 항암제를 투여하는 것이다.Representative arterial embolization is hepatic artery embolization. This method involves dispersing various anticancer drugs such as doxorubicin (Adriamycin), cisplatin, and carboplatin in an oily contrast medium, and simultaneously administering embolization and contrast. .
이와 같은 동맥색전술에 사용되는 대표적인 조영제는 리피오돌 (lipiodol)과 같은 요오드화 오일 (iodized oil)이다. 그러나, 리피오돌에 상기한 여러 가지 항암제를 분산시킨 분산계는 물리적으로 불안정하기 때문에 시술시 많은 한계점을 가지고 있다. 종래의 진단방사선과에서 시술하고 있는 간암 치료방법에 널리 사용되는 항암제로는 아드리아마이신, 에피루비신 등을 들 수 있는데, 이들 아드리아마이신을 비롯한 대부분의 항암제는 수용성이므로 리피오돌에는 직접 용해시킬 수가 없어 현탁액 (suspension)의 형태로 시술하는 방법이 이용되었다. (Yoshihiro Katagiri 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242). 그러나 이러한 방법으로 만들어진 현탁액의 경우 아드리아마이신 입자가 뭉치거나 침전이 형성되기 때문에 장기 보관이 어려운 문제점이 있다. 따라서 수성조영제에 항암제를 녹인 후, 유성조영제인 리피오돌에 분산시키는 방법을 이용하게 되었다. 즉, 환자에게 투여하기 직전에 항암제를 수성조영제에 녹이고 이를 유성조영제와 펌프법에 의해 혼합시킨다. 이 때, 에멀전의 안정성을 극대화하기 위하여 리피오돌의 비중(1.275-1.290)과 비슷한 정도의 비중을 가지는 수성조영제인 유로그래핀(Urografin, 1.328-1.332) 또는 이오파미로(Iopamiro)를 이용한다 (Takashi Kanematsu 외, Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226, Takafumi Ichida 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1994, 33, 74-78).Representative contrast agents used in such arterial embolizations are iodized oils such as lipiodol. However, the dispersion system in which the various anticancer agents are dispersed in Lipiodol has many limitations during the procedure because of physical instability. Anti-cancer agents widely used in the method of treating liver cancer in conventional diagnostic radiology include adriamycin and epirubicin. Since most of the anti-cancer drugs including adriamycin are water-soluble, they cannot be dissolved directly in Lipiodol. in the form of a suspension) was used. (Yoshihiro Katagiri et al., Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242). However, in the case of the suspension made by this method, long-term storage is difficult because adriamycin particles are aggregated or precipitates are formed. Therefore, after dissolving an anticancer agent in an aqueous contrast agent, it was used to disperse it in Lipiodol, an oily contrast agent. That is, just before administration to the patient, the anticancer agent is dissolved in the aqueous contrast agent and mixed with the oily contrast agent by the pumping method. In this case, in order to maximize the stability of the emulsion, an aqueous contrast agent, Eurografin (1.328-1.332) or Iopamiro, having a specific gravity similar to that of Lipiodol (1.275-1.290), is used (Takashi Kanematsu Et al., Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226, Takafumi Ichida et al., Cancer Chemother.Pharmacol 1994, 33, 74-78).
그러나 이 방법에 의해서는 일시적인 에멀전이 형성될 뿐이어서 혼합상태가 불안정하여 수분 내에 다시 분리가 일어나 아드리아마이신이 일시에 흡수되어 버린다. 따라서 이 혼합액을 투여하였을 때, 지속적으로 아드리아마이신의 항종양 효과를 기대할 수 없으며 여러 가지 부작용이 나타나게 된다.However, by this method, only a temporary emulsion is formed, the mixing state is unstable, and separation occurs again in a few minutes, so that adriamycin is absorbed at a time. Therefore, the antitumor effect of adriamycin cannot be expected continuously when this mixture is administered, and various side effects occur.
현재까지 간암 시술에 가장 이상적이라 알려진 방법은 폴리(스티렌-코-말레산)-공액화된 네오카르지노스타틴 [poly(styrene-co-maleic acid)-conjugated neocarzinostatin (SMANCS)]이라는 합성 고분자 물질을 항암제로 이용하는 것인데 SMANCS는 친수성과 친유성의 성질을 함께 가지고 있어 리피오돌에 직접 용해시켜 시술하는 것이 가능하다 (Konno, T. and Maeda, H., Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma. Neoplasms of the liver, Eds. Okuda, K., and Ishak, K. G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352). 비록 SMANCS/리피오돌 제형은 아드리아마이신/리피오돌 제형이 갖는 문제점을 해결하였지만, 아드리아마이신/리피오돌 제형보다 10배나 고가이며, 독성 또한 심하기 때문에 보편화되지 못하고 있는 실정이다.To date, the best known method for liver cancer treatment is a synthetic polymer called poly (styrene-co-maleic acid) -conjugated neocarzinostatin (SMANCS)]. SMANCS has hydrophilicity and lipophilic properties, so it can be directly dissolved in Lipiodol (Konno, T. and Maeda, H., Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver, Eds. Okuda, K., and Ishak, KG, Springger-Verlag, Berlin, P343-352). Although the SMANCS / lipiodol formulation solves the problems of the adriamycin / lipiodol formulation, it is 10 times more expensive than the adriamycin / lipiodol formulation, and the toxicity is also severe.
한편, 항암제 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며 이제까지는 주로 브리스톨-마이어스 스퀴브사가 Taxol이라는 상표로 시판하는 전신투여용 정맥주사제로 이용되고 있다.Meanwhile, the anticancer agent paclitaxel is known to exhibit significant cytotoxicity against various cancers such as ovarian cancer, breast cancer, esophageal cancer, melanoma and leukemia, and until now, mainly Bristol-Myers Squibbs It is used as a systemic intravenous injection under the trademark.
대표적인 난용성 약물인 파클리탁셀은 그의 낮은 용해도 때문에 개발 단계에서부터 가용화 기술의 개발이 동시에 진행되었다. 이러한 가용화 기술의 일례로 파클리탁셀을 정맥주사 등 전신투여 경로에 이용하기 위해 용해보조제를 사용하는 것을 들 수 있다. 상기한 Taxol주사제 역시 크레모포어 EL (Cremophor EL: 폴리옥시에틸렌 35 캐스터오일)이라는 용해보조제를 사용하고 있다. 즉, 이 제형은 에멀전의 예비 농축제 (pre-concentrate) 형태로서 물에 분산시키면 자발적으로 마이크로에멀전 (micro에멀젼)이 형성된다 (미국특허 제 5438072호 참조). 그러나, 이와 같은 용해보조제의 사용은 또 다른 독성을 야기하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 여러 가지 암에 대한 항암효과가 우수한 파클리탁셀의 새로운 제형 개발 필요성이 대두되고 있는 실정이다.Paclitaxel, a representative poorly soluble drug, has undergone simultaneous development of solubilization technology due to its low solubility. An example of such a solubilization technique is the use of a dissolution aid to use paclitaxel for systemic administration routes such as intravenous injection. Taxol mentioned above Injectables also use a dissolution aid called Cremophor EL (polyoxyethylene 35 castor oil). In other words, this formulation is spontaneously formed into a microemulsion when dispersed in water as a pre-concentrate form of the emulsion (see US Pat. No. 5438072). However, the use of such dissolution aids is known to cause further toxicity. Therefore, there is a need to develop a new formulation of paclitaxel excellent anti-cancer effect against various cancers.
동맥색전술은 간동맥색전술이 대표적이기는 하지만, 간동맥색전술 외에도, 다양한 종류의 고형암에 적용될 수 있다. 예를 들어 SMNACS/리피오돌 제형은 직장 동맥 (renal artery)을 통해 직장 세포 암종을 치료하는 방법 등 암세포로만 표적화하는 암치료를 수행하는데 이용될 수 있다 (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4):495-500).Although arterial embolization is typical of hepatic artery embolization, it can be applied to various types of solid cancers in addition to hepatic artery embolization. For example, SMNACS / lipiodol formulations can be used to perform cancer therapy that targets only cancer cells, such as the treatment of rectal cell carcinoma through the renal artery (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol). for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors.Urology. 2000 Apr; 55 (4): 495-500).
현재까지 파클리탁셀을 혈관 색전이나 조영시 함께 사용되는 항암제로 사용한 예는 없다. 이에 따라 본 발명에서는 파클리탁셀을 유성조영제와 수성조영제를 이용하여 에멀젼화함으로써 동맥색전술에 이용하고자 한다.To date, there has been no use of paclitaxel as an anticancer agent used in vascular embolization or contrast. Accordingly, in the present invention, paclitaxel is emulsified using an oily contrast agent and an aqueous contrast agent to be used for arterial embolization.
종래의 아드리아마이신/리피오돌/이오파미로의 가장 큰 문제점은 위에서도 지적한 바와 같이, 에멀젼 형성기간이 극히 짧아서 혼합직후 수분간만 에멀젼 형상이 유지될 뿐 곧바로 상분리를 일으킨다는데 있다. 이 때문에 시술자는 수시로 펌핑을 해서 재차 에멀젼을 형성시켜야 할 뿐만 아니라, 심지어 펌핑에 의해 에멀젼을 형성한다 해도 체내로 주입되는 순간부터 상분리를 일으키는 것이 관찰되는 등, 체내에의 효과적인 항암제 전달 효과와 서방효과에 있어서 저조한 실정이다.The biggest problem of the conventional Adriamycin / Lipiodol / Iopamiro is that, as pointed out above, the emulsion formation period is extremely short, so that the emulsion shape is maintained for only a few minutes immediately after mixing, causing phase separation immediately. For this reason, the practitioner must not only form the emulsion again by pumping from time to time, but even if the emulsion is formed by pumping, it is observed that phase separation occurs from the moment of injection into the body. Poor in the situation.
따라서, 종래의 아드리아마이신/리피오돌/이오파미로 제형에 비해 안정성이 획기적으로 개선되어 색전술 시술에 필요한 수시간 동안의 에멀젼 안정성은 물론, 그 이상으로 상분리를 일으키지 않고 안정하게 에멀젼 형상을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 SMANCS/리피오돌 제제보다 저렴하게 공급할 수 있는 색전제형이 크게 요구되고 있다.Therefore, the stability is significantly improved compared to the conventional adriamycin / lipiodol / iofamiro formulation, so that the emulsion stability for several hours required for embolization procedure can be maintained, and the emulsion shape can be stably maintained without causing further phase separation. However, there is a great demand for embolizations that can be supplied at a lower cost than conventional SMANCS / lipiodol formulations.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 파클리탁셀을 가용화시킬 수 있는 파클리탁셀의 새로운 조성을 제공하는데 있다.Accordingly, one object of the present invention is to provide a new composition of paclitaxel that can solubilize paclitaxel.
더욱 구체적으로 본 발명의 목적은 고형암 치료를 위한 동맥색전술에 사용되기 위한 파클리탁셀의 에멀젼 제형을 제공하는 데 있다.More specifically, it is an object of the present invention to provide an emulsion formulation of paclitaxel for use in arterial embolization for the treatment of solid cancer.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 파클리탁셀 혼합 조성물과 그의 유중수형 에멀젼의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention to provide a paclitaxel mixed composition and a water-in-oil emulsion thereof.
도 1은 리피오돌 0.8 ml와 이오파미로 0.2 ml를 섞은 조성 (왼편)과 리피오돌 0.8 ml, 파클리탁셀 8 mg 과 이오파미로 0.2 ml를 섞은 조성 (오른편)을 볼텍스 하기전, 볼텍스 직후 및 볼텍스 한 후 3 시간 경과한 뒤의 사진이다.1 shows the composition of 0.8 ml of Lipiodol and 0.2 ml of Iopami (left) and 0.8 ml of Lipiodol, 8 mg of Paclitaxel and 0.2 ml of Iopami (right) before vortexing, immediately after vortex and after vortex 3 The picture after time elapses.
도 2는 리피오돌 0.8 ml, 이오파미로 0.2 ml와 독소루비신 4 mg을 섞은 조성 (왼편)과 리피오돌 0.8 ml, 파클리탁셀 8 mg, 이오파미로 0.2 ml 와 독소루비신 4 mg을 섞은 조성 (오른편)을 볼텍스 하기전, 볼텍스 직후 및 볼텍스 한 후 3 시간 경과한 뒤의 사진이다.FIG. 2 shows the composition of 0.8 ml of Lipiodol, 0.2 ml of iopami and 4 mg of doxorubicin (left) and 0.8 ml of Lipiodol, 8 mg of paclitaxel, and 0.2 mg of Doxorubicin (mg) mixed with Iopami (right). The picture is taken immediately after the vortex and 3 hours after the vortex.
도3는 리피오돌 0.8 ml, 이오파미로 0.2 ml와 카르보플라틴 4 mg을 섞은 조성 (왼편)과 리피오돌 0.8 ml, 파클리탁셀 8 mg, 이오파미로 0.2 ml 와 카르보플라틴 4 mg을 섞은 조성 (오른편)을 볼텍스 하기전, 볼텍스 직후 및 볼텍스 한 후 3 시간 경과한 뒤의 사진이다.Fig. 3 shows the composition of 0.8 ml of Lipiodol, 0.2 ml of Iopami, and 4 mg of carboplatin (left), and 0.8 ml of Lipiodol, 8 mg of Paclitaxel, and 0.2 mg of Caroplatin (4 mg) of iopami (right). The photo is taken before, after, and 3 hours after vortex.
도4는 리피오돌 0.8 ml, 이오파미로 0.2 ml와 시스플라틴 4 mg을 섞은 조성 (왼편)과 리피오돌 0.8 ml, 파클리탁셀 8 mg, 이오파미로 0.2 ml 와 시스플라틴 4 mg을 섞은 조성 (오른편)을 볼텍스 하기전, 볼텍스 직후 및 볼텍스 한 후 3 시간경과한 뒤의 사진이다.Figure 4 shows the composition of 0.8 ml of Lipiodol, 0.2 ml of iopami and 4 mg of cisplatin (left), and 0.8 ml of Lipiodol, 8 mg of paclitaxel, 0.2 ml of cioplatin and 4 mg of cioplatin (right) before vortexing. The photo is taken immediately after the vortex and 3 hours after the vortex.
도5는 리피오돌 0.8 ml와 이오파미로 0.2 ml 및 여러 종류의 항암제에 파클리탁셀을 첨가한 경우 (왼편)와 첨가하지 않은 경우 (오른편), 10분간 볼텍스 한 직후 및 3시간 경과 후의 w/o 형 에멀젼 (에멀젼)의 입자크기를 비교하여 보여주는 그래프이다.Fig. 5 shows w / o emulsion after vortex for 10 minutes and after 3 hours, with 0.8 ml of Lipiodol and 0.2 ml of Iopaami and with paclitaxel added to the various anticancer agents (left) and without (right). This graph shows the particle size of the emulsion.
도6은 리피오돌/이오파미로/독소루비신 (0.8ml/0.2 ml/4 mg)과 리피오돌/이오파미로/독소루비신/파클리탁셀 (0.8ml/0.2 ml/4 mg/8 mg) 두 가지 조성으로부터 독소루비신이 방출되는 생체외 (in vitro) 실험 결과를 보여주는 그래프이다.Figure 6 shows the release of doxorubicin from two compositions: Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin (0.8ml / 0.2 ml / 4 mg) and Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin / Paclitaxel (0.8ml / 0.2 ml / 4 mg / 8 mg). A graph showing the results of in vitro experiments.
본 발명자들은 상기한 목적달성을 위해 연구하던 중 놀랍게도, 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀의 w/o형 에멀젼이 기존의 동맥색전술에 사용되어온 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형에 비해 물리적으로 월등히 안정함을 발견하였다. 즉, 기존의 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형에서 독소루비신 대신 파클리탁셀을 사용하면 에멀젼 시스템이 물리적으로 매우 안정해지고, 파클리탁셀이 가용화되는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한 기존 제형인 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형에 파클리탁셀만 첨가하여도 제형의 물리적 안정성이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다.Surprisingly, the inventors of the present invention have found that w / o emulsions of oily contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel are significantly more stable physically than Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin formulations that have been used for conventional arterial embolization. Found. That is, the use of paclitaxel instead of doxorubicin in the existing Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin formulations found that the emulsion system was very stable physically and that the paclitaxel was solubilized to complete the present invention. In addition, it was observed that the addition of paclitaxel alone to the Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin formulations of the existing formulations increased the physical stability of the formulations.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따라 총 100%가 되는 양으로, 파클리탁셀 0.01 ~ 1 % (w/v)이 용해되어 있는 유성조영제 50 ~ 98.9% (v/v) 및 수성조영제 0.1 ~ 50 % (v/v)를 포함하여 이루어지는 파클리탁셀이 가용화된 혼합 조성물이 제공된다.More specifically, in an amount of 100% in total according to the present invention, the oily contrast agent 50 to 98.9% (v / v) in which paclitaxel 0.01 to 1% (w / v) is dissolved and the aqueous contrast agent 0.1 to 50% (v There is provided a mixed composition in which paclitaxel is solubilized, comprising / v).
또한, 본 발명에 따라, 상기 파클리탁셀이 가용화된 혼합 조성물에 물리적인 힘을 가하여 유성조영제상과 수성조영제상을 균일하게 섞음으로써 얻어지는 안정한 유중수형 에멀젼 제형이 제공된다.In addition, according to the present invention, there is provided a stable water-in-oil emulsion formulation obtained by uniformly mixing an oily contrast agent phase and an aqueous contrast agent phase by applying a physical force to the paclitaxel solubilized mixed composition.
전술한 바와 같이 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형은 수술직전 1시간 이상 펌핑하여 에멀젼을 제조하지만 제조직후 에멀젼의 상분리가 일어나는 매우 불안정한 계이다.As mentioned above, Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin formulations are highly unstable systems in which emulsions are prepared by pumping for at least 1 hour immediately before surgery but phase separation of the emulsion occurs immediately after preparation.
이에 반하여 본 발명에 따른 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제의 유중수형 에멀젼은 한달 이상 에멀젼의 상분리가 일어나지 않고, 파클리탁셀 자체가 리피오돌/이오파미로 에멀젼의 안정성을 월등히 향상시킨다는 것을 발견하였다. 따라서 색전시술 수시간 전에 본 발명의 혼합 조성물을 미리 물리적으로 혼합시켜도, 일단 에멀젼이 형성되면 수성상과 유성상이 골고루 섞여 안정한 에멀젼을 형성할 수 있어, 종래 수차례 펌핑에 의해 에멀젼 형상을 유지시켜야만 했던 문제점이 일소된다.On the contrary, the water-in-oil emulsion of paclitaxel / oily contrast agent / aqueous contrast agent according to the present invention was found to have no phase separation of the emulsion for more than a month, and paclitaxel itself significantly improved the stability of Lipiodol / Iopamiro emulsion. Therefore, even if the mixed composition of the present invention is physically mixed in advance several hours before embolization, once the emulsion is formed, the aqueous phase and the oily phase can be mixed evenly to form a stable emulsion, which had to maintain the emulsion shape by conventional pumping several times. The problem is eliminated.
이렇게 제조된 본 발명의 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀 에멀젼은 독소루비신 등 수용성 항암제를 이용한 리피오돌 제제에 비하여 월등히 향상된 물성을 보이며, SMANCS/리피오돌 제형과 유사한 제형적 특성을 보인다고 할 수 있다. 단지 SMANCS/리피오돌 제형의 경우 고가이며, 심한 독성 때문에 보편화되지 못하고 있는 것에 반하여 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제로 된 w/o형 에멀젼 제형은 비교적 저렴한 원가의 약물들을 섞어서 제조할 수 있으므로 제조공정이 매우 간단하고, 이에 따라 저렴하게 생산할 수 있을 뿐만 아니라, 안정성 측면에서 획기적으로 개선된 것이다.The oil-based contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel emulsion of the present invention prepared as described above shows a significantly improved physical properties compared to the Lipiodol formulation using a water-soluble anticancer agent such as doxorubicin, it can be said that the formulation properties similar to the SMANCS / Lipiodol formulation. Only SMANCS / lipiodol formulations are expensive and are not common due to severe toxicity, whereas w / o emulsion formulations of paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent of the present invention can be prepared by mixing relatively inexpensive drugs. The process is very simple and therefore inexpensive to produce, and is a significant improvement in terms of stability.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 및 에멀젼에 사용가능한 유성조영제의 예로는 요오드화 오일을 들 수 있다. 요오드화 오일로는 대표적으로 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 즉 리피오돌(Lipiodol Laboratoire Guerbet, France), 에티오돌 (ethiodol: Savage Laboratories, Melville, NY), 요오드화 대두유 (iodized soybean oil)를 들 수 있다. 요오드화 대두유에 대한 상세한 설명은 Ma Tai. The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. Chienese Med. J. 61 (9):533, 1981을 참고할 수 있다.Examples of the oily contrast agent usable in the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion of the present invention include iodide oil. Typical iodide oils include iodide poppy seed oil, i.e. Lipiodol Laboratoire Guerbet, France, ethiodol (Savage Laboratories, Melville, NY) and iodized soybean oil. Can be. For more information on iodide soybean oil, see Ma Tai. The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. Chienese Med. J. 61 (9): 533, 1981.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 및 에멀젼 중 파클리탁셀의 양은 0.001 ~ 1.5 % (w/v) 범위로 한다. 파클리탁셀의 양이 1.5% (w/v)를 초과하면 파클리탁셀의 침전이 생기므로 좋지 않고, 0.001 % (w/v) 미만이면 항암효과가 없고 에멀젼이 안정하지 못하므로 바람직하지 않다.The amount of paclitaxel in the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion of the present invention is in the range of 0.001 to 1.5% (w / v). If the amount of paclitaxel exceeds 1.5% (w / v), precipitation of paclitaxel is not good, and if it is less than 0.001% (w / v), it is not preferable because there is no anticancer effect and the emulsion is not stable.
본 발명에서 유성조영제로서 사용가능한 요오드화 오일의 요오드 함량은 30 ~ 50 중량%인 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, 요오드 함량이 35 ~ 48 중량%인 것이 좋다. 가장 바람직하게는, 유성조영제로서 리피오돌을 사용하는 것이 좋다.In the present invention, the iodine content of the iodide oil which can be used as an oily contrast agent is preferably 30 to 50% by weight. More preferably, the iodine content is 35 to 48% by weight. Most preferably, Lipiodol is preferably used as an oily contrast agent.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 에멀젼 중 유성조영제의 사용량은 50 ~ 98.9 % (v/v), 바람직하게는 75 ~ 80 % (v/v)이다. 유성조영제의 양이 50 % (v/v) 미만이거나 98.9%를 초과하면 에멀젼이 안정화되지 못해 소기의 효과를 거둘 수 없다.The amount of oily contrast agent in the paclitaxel / oil-based / water-based contrast emulsion of the present invention is 50 to 98.9% (v / v), preferably 75 to 80% (v / v). If the amount of oily contrast agent is less than 50% (v / v) or more than 98.9%, the emulsion will not stabilize and will not have the desired effect.
또한 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 및 에멀젼 중 수성조영제 성분으로서 사용가능한 화합물로는 메트리자미드 (Metrizamide), 디아트리조에이트 (Diatrizoate), 이옥사글레이트 (Ioxaglate), 이오펜톨 (Iopentol), 이오파미돌 (Iopamidol), 이오메프롤 (Iomeprol), 이오트롤란 (Iotrolan), 이오헥솔 (Iohexol), 이오베르솔 (Ioversol), 이옥실란 (Ioxilan), 이오프로마이드 (Iopromide), 이오딕사놀 (Iodixanol) 또는 이오비트리돌 (Iobitridol)을 들 수 있다. 이 중, 이오파미로라는 상표로 시판되는 이오파미돌을 사용하는 것이 가장 바람직하다.In addition, the compound which can be used as the aqueous contrast agent component in the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition and emulsion of the present invention is metrizamide, diatrizoate, ioxaglate, iopentol ( Iopentol, Iopamidol, Iomeprol, Iotrolan, Iohexol, Ioversol, Ioxilan, Iopromide, Iopromide Dixanol or iobitridol. Among these, it is most preferable to use the iopamidol marketed under the trademark Iopamiro.
수성조영제의 사용량은 0.1 ~ 50 % (v/v)이며, 바람직하게는 20 ~ 25 % (v/v)의 양으로 사용하는 것이 좋다.The amount of the aqueous contrast agent is 0.1 to 50% (v / v), preferably in an amount of 20 to 25% (v / v).
또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 및 에멀젼에는, 파클리탁셀 이외에 별도의 항암제를 부가로 함유할 수 있다. 첨가될 수 있는항암제의 예로는 독소루비신 [doxorubicin. 또는 아드리아마이신 (adriamycin)이라고도 함], 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 카르무스틴 (carmustine), 다카바진 (dacabazine), 에토포사이드 (etoposide), 비노렐빈 (Vinorelbine), 토포테칸 (Topotecan), 이리노테칸 (Irinotecan), 에스트라무스틴 (Estramustine) 등을 들 수 있다. 부가되는 항암제의 양은 전체 혼합 조성물의 0.0001 ~ 2 %(w/v)의 범위로 한다.In addition, the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion of the present invention may further contain an additional anticancer agent in addition to paclitaxel. Examples of anticancer agents that may be added are doxorubicin. Or also called adriamycin], 5-fluorouracil, carboplatin, cisplatin, carmustine, dacabazine, etoposide ), Vinorelbine, Topotecan, Irinotecan, Estramustine, and the like. The amount of anticancer agent added is in the range of 0.0001 to 2% (w / v) of the total mixed composition.
또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 및 에멀젼 조성물은 0.0001 ~ 20 중량%의 유화제를 추가로 함유할 수 있다. 유화제는 수성조영제에 용해시켜 사용하며, 유화제의 예로는 인지질, 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제 또는 담즙산을 들 수 있다.In addition, the paclitaxel / oily contrast agent / aqueous contrast agent composition and emulsion composition of the present invention may further contain 0.0001 to 20% by weight of an emulsifier. Emulsifiers are used by dissolving them in an aqueous contrast agent. Examples of the emulsifiers include phospholipids, nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants or bile acids.
유화제로서 사용가능한 인지질로는 포스파티딜콜린 (PC) 유도체, 포스파티딜에탄올아민 (PE) 유도체, 포스파티딜세린 (PS) 유도체 또는 친수성 고분자가 결합된 지질 (polymeric lipid)을 들 수 있다.Phospholipids usable as emulsifiers include phosphatidylcholine (PC) derivatives, phosphatidylethanolamine (PE) derivatives, phosphatidylserine (PS) derivatives or polymeric lipids bound to hydrophilic polymers.
유화제로서 사용가능한 비이온성 계면 활성제로는 폴록사머 (Poloxamer; Pluronic; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체), 수소화된 피마자유 (hydrogenated castor oil), 솔비탄 에스테르 (Sorbitan esters; Span), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 (polyoxyethylene sorbitans; Tween) 또는 폴리옥시에틸렌 에테르 (polyoxyehtylene ethers; Brij)를 들 수 있다.Nonionic surfactants that can be used as emulsifiers include poloxamer (Pluronic; polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer), hydrogenated castor oil, sorbitan esters (Span), polyoxy Ethylene sorbitans (Tween) or polyoxyehtylene ethers (Brij).
유화제로서 사용가능한 음이온성 계면 활성제로는 포스파티딜세린 (PS) 유도체, 포스파티딘산 (PA) 유도체 및 소듐 도데실 설페이트 (SDS) 중에서 선택된 것을들 수 있다.Anionic surfactants usable as emulsifiers include those selected from phosphatidylserine (PS) derivatives, phosphatidic acid (PA) derivatives and sodium dodecyl sulfate (SDS).
또한, 유화제로서 사용가능한 양이온성 계면 활성제로는 1,2-다이올레일-3-트리메틸암모니움 프로판 (DOTAP), 다이메틸 다이옥타데실암모니움 클로라이드 (DDAB), N-[1-(1,2-다이올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이드 (DOTMA), 1,2-다이올레일-3-에틸포스포콜린 (DOEPC) 및 3β-[N-[(N‘,N'-다이메틸아미노)에탄]카바모일]콜레스테롤 (DC-Chol) 중에서 선택되는 것을 들 수 있다.In addition, cationic surfactants usable as emulsifiers include 1,2-dioleyl-3-trimethylammonium propane (DOTAP), dimethyl dioctadecylammonium chloride (DDAB), N- [1- (1, 2-dioleyloxy) propyl] -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA), 1,2-dioleyl-3-ethylphosphocholine (DOEPC) and 3β- [N-[(N And those selected from ', N'-dimethylamino) ethane] carbamoyl] cholesterol (DC-Chol).
마지막으로, 유화제로서 사용가능한 담즙산의 예로는 콜린산과 그 염 및 유도체, 데옥시콜린산과 그 염 및 유도체, 체노콜린산과 그 염 및 유도체, 리토콜린산과 그 염 및 유도체를 들 수 있다.Finally, examples of bile acids usable as emulsifiers include choline acid and its salts and derivatives, deoxycholine acid and its salts and derivatives, chenocholic acid and its salts and derivatives, and lytocholine acid and its salts and derivatives.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물은, 먼저 유성조영제에 상기 조성범위가 되도록 적량의 파클리탁셀을 첨가하여 상온에서 교반, 용해시킨 것에, 상기 조성범위의 수성조영제를 첨가함으로써 간편하게 제조할 수 있다. 이때, 신속한 용해를 위해, 약 35 ~ 45℃의 온도로 가온하거나 배쓰형 소니케이터 (bath type sonicator)를 이용하여 초음파처리해도 무방하다. 이렇게 제조된 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합물을 멸균후 보관한다. (멸균법은 처음부터 멸균된 원료를 사용하여 멸균 조건에서 혼합하거나 유성조영제/파클리탁셀 혼합 조성물을 시린지 필터(포어 사이즈 200 μm, PVDF 멸균 필터)를 이용하여 멸균한다. 또, 요오드화 양귀비씨 기름 (Iodized poppy seed oil)과 파클리탁셀을 감마선 (gamma-ray)으로 소독하거나 EO 가스 멸균 (gas sterilization)을 통해 소독한 후 섞거나, 섞은 조성을 감마선으로 소독하거나 EO 가스 멸균을 통해 소독할 수도 있다.The paclitaxel / oily contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition of the present invention can be easily prepared by first adding an appropriate amount of paclitaxel to the oily contrast agent, stirring and dissolving it at room temperature, and then adding an aqueous contrast agent of the above composition range. have. In this case, for rapid dissolution, it may be heated to a temperature of about 35 ~ 45 ℃ or sonication using a bath type sonicator (bath type sonicator). The paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixture thus prepared is stored after sterilization. (Sterilization method is mixed from sterilization conditions using the raw material sterilized from the beginning, or the oily contrast agent / paclitaxel mixed composition is sterilized using a syringe filter (pore size 200 μm, PVDF sterile filter). Iodized poppy oil (Iodized poppy oil) Seed oil and paclitaxel can be sterilized by gamma-ray or EO gas sterilization and mixed, or the mixed composition can be sterilized by gamma ray or EO gas sterilization.
파클리탁셀 이외의 항암제를 부가시킬 경우에는 부가되는 항암제가 수용성인 경우, 수성조영제에 첨가하고자 하는 항암제를 상기 조성범위로 용해시켜 첨가하면 된다. 부가되는 항암제가 지용성인 경우에는, 유성조영제에 첨가하고자 하는 항암제를 상기 조성범위로 용해시켜 첨가하면 된다.When adding an anticancer agent other than paclitaxel, when the added anticancer agent is water-soluble, the anticancer agent to be added to the aqueous contrast agent may be dissolved in the composition range and added. When the added anticancer agent is fat-soluble, the anticancer agent to be added to the oily contrast agent may be dissolved in the composition range and added.
이와 같이 제조된 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물 은 동맥색전술 시술에 이용할 경우 볼텍스 처리에 의해 에멀젼화하여 사용하며, 볼텍스 처리 후 상온에서 적어도 30일간 상분리 없이 안정한 보관안정성을 나타내었다. 시술에 수시간이 소요되는 동맥색전술에 이용될 경우 수술 종료시까지 상분리 없이 안정적으로 에멀젼을 유지하므로 환자 체내에 항암제를 안정적으로, 장기간 전달할 수 있다. 이는 종래의 독소루비신/리피오돌/이오파미로 제형이 볼텍스 처리후 불과 수분 동안만 에멀젼을 형성할 뿐, 곧바로 상분리를 일으킴으로 해서 볼텍스 직후 곧바로 체내 주입되는 경우에조차 주입되면서 상분리를 일으키는 것에 비해 그 안정성이 획기적으로 개선된 것이다.The paclitaxel / oily contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition of the present invention thus prepared is emulsified by vortex treatment when used for arterial embolization and showed stable storage stability without phase separation at room temperature for at least 30 days after vortex treatment. When used for arterial embolization that takes several hours to perform the procedure, since the emulsion is stably maintained without phase separation until the end of the operation, the anticancer agent can be stably delivered to the patient's body for a long time. This is because the conventional doxorubicin / lipiodol / iopami formulation only forms an emulsion for only a few minutes after vortex treatment and causes phase separation immediately, so that even when injected into the body immediately after the vortex, it is more stable than the phase separation. It is a significant improvement.
따라서, 본 발명에 따라 제공되는 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 혼합 조성물은 파클리탁셀이 가용화되어 있는 유성상과 임의로 부가적인 항암제가 가용화된 수성상으로 이루어진 혼합 조성물 형태로 제공될 수 있으며, 또는 여기에 물리적 힘을 가해 두가지 상을 균일하게 혼합하여 에멀젼화시킨 유중수형 에멀젼 제형으로 제공될 수도 있다. 본 발명에 따른 에멀젼 제형은 제조후 2개월간 안정항 에멀젼 형상을 유지한다.Accordingly, the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition provided according to the present invention may be provided in the form of a mixed composition consisting of an oily phase in which paclitaxel is solubilized and an aqueous phase in which an additional anticancer agent is solubilized, or physically It may also be provided as a water-in-oil emulsion formulation in which the two phases are uniformly mixed to force and emulsified. The emulsion formulations according to the invention maintain a stable emulsion emulsion shape for two months after preparation.
또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제/수성조영제 에멀젼의 투여량 및 투여방법은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 위중도등 환자 개인의 차에 따라 담당의사의 재량에 따라 가변시킬 수 있으나, 대략 기존의 독소루비신/유성조영제/수성조영제의 경우와 같이 1 ~ 4 개월에 1회씩 여러번 반복시술이 가능하며, 1 회에 2 ~ 15 ml를 사용하며 고형암으로 혈액을 공급하는 동맥, 즉 간암의 경우 간동맥을 따라 주입한다.In addition, the dosage and administration method of the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent emulsion of the present invention may be varied at the discretion of the attending physician according to the individual's individual differences such as age, sex, weight, and severity of symptoms. As in the case of conventional doxorubicin / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent, the procedure can be repeated several times once every 1 to 4 months, using 2 to 15 ml at a time and supplying blood to solid cancer, that is, hepatic artery in the case of liver cancer. Inject along.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 아래에 제시되는 실시예는 어디까지나 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이지 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the examples set forth below are provided to aid the understanding of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
실시예 1. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀 에멀젼의 제조Example 1 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel Emulsion
0.8 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, 요오드 함량: 38 중량%)에 파클리탁셀 (삼양사) 8 mg을 첨가하여 시험관 (안전잠금장치가 구비된 마이크로 시험관, 폴리에틸렌 1.5 ml, Eppendorf AG, Germany)속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 용해를 빠르게 하기 위하여 약 40℃정도로 가온하였다. 여기에 0.2 ml의 이오파미로 (Bracco s.p.a. Italy)를 첨가하였다. 비교군으로 0.8 ml의 리피오돌에 0.2 ml의 이오파미로를 첨가한 것만을 사용하였다. 이 두가지 에멀젼의 제조 1 분 후의 관찰결과를 도 1에 나타내었다 (상단 패널). 이어서, 볼텍스 믹서 (vortex mixer)를 이용하여 최대 파워 (120 V, 0.65 A , 60 Hz)에서 각 조성을 10분간 볼텍스 처리하였다. 볼텍스 직후 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀 조성은 에멀젼이 상분리 없이 잘 형성되지만, 리피오돌/이오파미로 조성의 경우 이미 상분리가 일어나기 시작한 것으로 관찰되었다 (중간 패널). 볼텍스를 하고 3시간 경과 후에는 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀 조성은 에멀젼이 안정하게 유지되고 있지만, 리피오돌/이오파미로 조성의 경우 이미 상분리가 거의 완전히 일어났다 (하단 패널). 또한 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀 조성을 현미경에서 관찰하면 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀은 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다. 따라서 파클리탁셀이 리피오돌/이오파미로 에멀젼을 안정하게 하는 역할을 함을 알 수 있다.To 0.8 ml Lipiodol (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, Iodine content: 38% by weight), 8 mg of paclitaxel (Samyang) was added to the test tube (micro test tube with safety lock, 1.5 ml polyethylene, Eppendorf AG, Germany) and dissolved by stirring at room temperature. Warmed to about 40 ° C. to accelerate dissolution. 0.2 ml of Iopami (Bracco s.p.a. Italy) was added thereto. As a comparison group, only 0.8 ml of Lipiodol added with 0.2 ml of Iopamiro was used. One minute after preparation of these two emulsions, the results are shown in FIG. 1 (top panel). Each composition was then vortexed for 10 minutes at full power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. The Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel composition immediately after the vortex was observed that the emulsion formed well without phase separation, but for the Lipiodol / Iopamiro composition, phase separation had already begun to occur (middle panel). After 3 hours of vortexing, the Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel composition remained stable in the composition, but the Lipiodol / Iopamiro composition was almost completely phase separated (bottom panel). In addition, when observing the composition of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel under a microscope, it can be seen that paclitaxel is completely dissolved in the formulation because only the small (100-500 nm) droplets are visible, not the crystals of paclitaxel. Therefore, it can be seen that paclitaxel plays a role in stabilizing the emulsion with Lipiodol / Iopami.
실시예 2. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/독소루비신 에멀젼의 제조Example 2. Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Doxorubicin Emulsion
0.8 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, 요오드 함량: 38 중량%) 에 파클리탁셀 (삼양사) 8 mg을 첨가하여 시험관 (안전잠금장치가 구비된 마이크로 시험관, 폴리에틸렌 1.5 ml, Eppendorf AG, Germany)속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 용해를 빠르게 하기 위하여 배쓰형 소니케이터에서 초음파처리 하였다. 여기에 0.2 ml의 이오파미로 (Bracco s.p.a. Italy)를에 독소루비신(Sigma Chemical Co.) 4 mg을 용해시킨 수용액을 첨가하였다. 비교군으로 0.8 ml의 리피오돌에 4 mg의 독소루비신을 포함하는 0.2 ml의 이오파미로를 첨가한 것을 사용하였다. 이때 에멀젼을 관찰한 것을 도 2에 나타내었다 (상단 패널). 볼텍스 믹서를 이용하여 최대 파워 (120 V, 0.65 A , 60 Hz)에서 각 조성을 10분간 볼텍스하였다. 볼텍스 처리 직후 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/독소루비신 조성은 에멀젼이 상분리 없이 잘 형성되었으나, 리피오돌/이오파미로/독소루비신 조성의 경우 바로 상분리가 일어나기 시작하였다 (중간 패널). 볼텍스를 하고 3시간 경과 후에는 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/독소루비신 조성은 에멀젼이 안정하게 유지되고 있지만, 리피오돌/이오파미로/독소루비신 조성의 경우 이미 상분리가 거의 완전히 일어났음을 알 수 있다 (하단 패널). 또한 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/독소루비신 조성을 현미경에서 관찰하면 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (200 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀은 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다. 따라서 파클리탁셀이 리피오돌/이오파미로/독소루비신 에멀젼을 안정하게 하는 역할을 함을 알 수 있다.To 0.8 ml Lipiodol (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, Iodine content: 38% by weight), 8 mg of paclitaxel (Samyang) was added to the test tube (micro test tube with safety lock, 1.5 ml polyethylene, Eppendorf AG, Germany) and dissolved by stirring at room temperature. To speed up dissolution, sonication was performed in a bath sonicator. To this was added an aqueous solution in which 4 mg of doxorubicin (Sigma Chemical Co.) was dissolved in 0.2 ml of iopami (Bracco s.p.a. Italy). As a comparative group, 0.2 ml of iopamiro containing 4 mg of doxorubicin was added to 0.8 ml of Lipiodol. Observation of the emulsion at this time is shown in Figure 2 (top panel). Each composition was vortexed for 10 minutes at full power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. Immediately after vortex treatment, Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Doxorubicin composition was well formed without phase separation, but for Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin composition, phase separation immediately began to occur (middle panel). After 3 hours of vortexing, the Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Doxrubicin composition remained stable in emulsion, but the Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin composition already showed almost complete phase separation (bottom). panel). In addition, when observing the composition of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / doxorubicin under a microscope, it can be seen that paclitaxel is completely dissolved in the formulation because paclitaxel crystals are not seen and only small droplets (200 to 500 nm) are visible. Therefore, it can be seen that paclitaxel plays a role in stabilizing Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin emulsion.
실시예 3. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/카르보플라틴 조성의 제조Example 3. Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Carboplatin Composition
독소루비신 대신 4 mg의 카르보플라틴 사용한 것을 제외하고는 실시예 2 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 이때 에멀젼을 관찰한 것을 도3에서 보여준다 (상단 패널). 볼텍스 믹서를 이용하여 최대 파워 (120 V, 0.65 A , 60 Hz)에서 각 조성을 10분간 볼텍스하였다. 볼텍스 직후 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/카르보플라틴 조성은 에멀젼이 상분리 없이 잘 형성되지만, 리피오돌/이오파미로/카르보플라틴 조성의 경우 이미 상분리가 일어나기 시작하였다 (중간 패널). 볼텍스를 하고 3시간 경과 후에는 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/카르보플라틴 조성은 에멀젼이 안정하게 유지되었으나, 리피오돌/이오파미로/카르보플라틴 조성의 경우 상분리가 거의 완전히 일어난 것으로 나타났다 (하단 패널). 또한 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/카르보플라틴 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (400 ~ 600 nm) 물방울만 보였다. 이는 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 가리키는 것이다. 따라서 파클리탁셀이 리피오돌/이오파미로/카르보플라틴 에멀젼을 안정하게 하는 역할을 함을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 2 except that 4 mg of carboplatin was used instead of doxorubicin. Observation of the emulsion at this time is shown in Figure 3 (top panel). Each composition was vortexed for 10 minutes at full power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. The Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Carboplatin composition immediately after vortex is well formed without phase separation, but for the Lipiodol / Iopamiro / Carboplatin composition, phase separation has already started to occur (middle panel). After 3 hours of vortexing, the Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Carboplatin compositions remained stable in emulsion, but the Lipiodol / Iopamiro / Carboplatin compositions showed almost complete phase separation (bottom panel). ). In addition, when observing the composition of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Carboplatin under a microscope, the crystals of paclitaxel was not seen, only small (400 ~ 600 nm) water droplets were seen. This indicates that paclitaxel is completely dissolved in the formulation. Therefore, it can be seen that paclitaxel plays a role in stabilizing Lipiodol / Iopamiro / Carboplatin emulsion.
실시예 4. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/시스플라틴 조성의 제조Example 4 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Cisplatin Composition
독소루비신 대신 4 mg의 시스플라틴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 이때 에멀젼을 관찰한 것을 도3에서 보여준다 (상단 패널). 볼텍스 믹서를 이용하여 최대 파워 (120 V, 0.65 A , 60 Hz)에서 각 조성을 10분간 볼텍스하였다. 볼텍스 직후 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/시스플라틴 조성은 에멀젼이 상분리 없이 잘 형성되지만, 리피오돌/이오파미로/시스플라틴 조성의 경우 이미 상분리가 일어나기 시작한 것으로 관찰되었다 (중간 패널). 볼텍스를 하고 3시간 경과 후에는 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/시스플라틴 조성은 에멀젼이 안정하게 유지되고 있지만, 리피오돌/이오파미로/시스플라틴 조성의 경우 상분리가 거의 완전히 일어났다 (하단 패널). 또한 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/시스플라틴 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (500 ~ 900 nm) 물방울만 보이므로 이는 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 가리키는 것이다. 따라서 파클리탁셀이 리피오돌/이오파미로/시스플라틴 에멀젼을 안정하게 하는 역할을 함을 알 수 있다.A composition and a comparison group were prepared as in Example 2 except that 4 mg of cisplatin was used instead of doxorubicin. Observation of the emulsion at this time is shown in Figure 3 (top panel). Each composition was vortexed for 10 minutes at full power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. The Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Cisplatin composition immediately after the vortex was observed that the emulsion formed well without phase separation, but with the Lipiodol / Iopamiro / cisplatin composition, phase separation had already begun to occur (middle panel). After 3 hours of vortexing, the Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / cisplatin composition remained stable in emulsion, but the Lipiodol / Iopamiro / cisplatin composition almost completely phase separated (bottom panel). In addition, when observing the composition of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Cisplatin under a microscope, the crystals of paclitaxel are not seen, and only small (500-900 nm) droplets are visible, indicating that paclitaxel is completely dissolved in the formulation. Therefore, it can be seen that paclitaxel plays a role in stabilizing Lipiodol / Iopamiro / cisplatin emulsion.
실시예 5. 파클리탁셀 첨가시 리피오돌/이오파미로 에멀젼의 입자 크기Example 5 Particle Size of Lipiodol / Iopami Emulsion with Paclitaxel Addition
실시예 1에서 4 까지 제조된 w/o 에멀젼 내의 물방울 (water droplet)의 크기를, 제조된 에멀젼을 대두유 (soybean oil)로 100배 희석한 후 Malvern Zetasizer로 크기(QELS 방법)를 측정하였다. 이때 용매 (medium)의 굴절률 (refractive index)과 점도는 각각 대두유의 주성분인 트리올레인 (triolein)의값인 1.84 (Handbook of Chemistry and Physics, 23th ed, CRC Press) 및 69.3 cSt/s (Chung et. al., J. Cont. Rel. (2001) 71:339-350)로 세팅하고, 입자의 굴절률과 점도는 물의 값인 1.84 및 0.97 cSt/s로 세팅했다. 입자 크기는 볼텍스 직후 및 3시간 경과 후 측정하였으며 그 결과를 도 5에 나타내었다. 파클리탁셀이 첨가되지 않은 제형중에서 카르보플라틴이나 시스플라틴을 첨가하면 볼텍스 직후 비교적 안정해 보이지만, 3시간 후에는 입자의 크기가 5 μm이상으로 상분리가 일어나며, 항암제를 넣지 않은 경우나 독소루비신을 넣은 경우에는 즉시 입자의 응집 (aggregation)이 일어나므로 에멀젼이 매우 불안정함을 볼 수 있다. 이에 반하여 파클리탁셀을 첨가한 경우에는 제조후 3 시간이 지나도 입자의 크기가 증가하지 않으므로 매우 에멀젼이 매우 안정함을 알 수 있다.The size of water droplets in the w / o emulsions prepared in Examples 1 to 4 was diluted 100-fold with soybean oil, and the size (QELS method) was measured with a Malvern Zetasizer. The refractive index and viscosity of the solvent were 1.84 (Handbook of Chemistry and Physics, 23th ed, CRC Press) and 69.3 cSt / s (Chung et. al., J. Cont. Rel. (2001) 71: 339-350, and the refractive index and viscosity of the particles were set to 1.84 and 0.97 cSt / s, the values of water. The particle size was measured immediately after the vortex and after 3 hours, and the results are shown in FIG. 5. The addition of carboplatin or cisplatin in the formulation without paclitaxel seems relatively stable immediately after the vortex, but after 3 hours the phase separation occurs over 5 μm in size, and immediately without the anticancer agent or doxorubicin. It can be seen that the emulsion is very unstable because of the aggregation of the particles. On the contrary, when paclitaxel is added, the size of the particles does not increase even after 3 hours of preparation, indicating that the emulsion is very stable.
실시예 6. 리피오돌/이오파미로 에멀젼를 이용한 독소루비신의 생체외 (in vitro) 방출실험Example 6 In Vitro Release of Doxorubicin Using Lipiodol / Iopamir Emulsion
실시예 2에서 제조된 리피오돌/이오파미로/독소루비신 및 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/독소루비신 제형을 각각 0.2 ml 씩 투석막 백에 넣고 양쪽을 클로져로 묶은 후 10ml의 PBS에 담가 와동수조 (37 ˚C??)에서 방출시킴으로써 수행하였다. 방출된 독소루비신의 농도는 UV/가시광선 분광광도계를 이용하여 정량하였다. 그 결과를 도6에서 보여준다. 독소루비신의 방출속도는 파클리탁셀이 첨가되어 있는 경우가 첨가되어 있지 않은 경우에 비하여 느리며 140 시간 이후에도 30 %이상의 독소루비신이 에멀젼속에 남아 있는 것으로 보아 파클리탁셀이 에멀젼을 안정하게 함으로서 독소루비신의 방출속도를 줄이는 역할을 함을 알 수 있다.Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin and Lipiodol / Ioparo / Paclitaxel / Doxorubicin formulations prepared in Example 2 each 0.2 ml each of the dialysis membrane bag and tied with a closure and immersed in 10ml of PBS (37 ° C.) By release). The concentration of released doxorubicin was quantified using a UV / Visible spectrophotometer. The result is shown in FIG. The release rate of doxorubicin is slower than the case where paclitaxel is not added, and more than 30% of doxorubicin remains in the emulsion after 140 hours, so paclitaxel stabilizes the emulsion, thereby reducing the release rate of doxorubicin. It can be seen.
실시예 7. 리피오돌/이오메프롤/파클리탁셀 조성의 제조-2Example 7 Preparation of Lipiodol / Iomeprol / Paclitaxel Composition-2
이오파미로 대신 0.2 ml의 이오메프롤 (이오메론 300 주사약, 일성신약)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오메프롤/파클리탁셀 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1, except that 0.2 ml of omeprolol (Iomeron 300 injection, Ilsung New Drug) was used instead of Iopamiro. Observing the prepared Lipiodol / Iomepro / paclitaxel composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) droplets.
실시예 8. 리피오돌/이오프로마이드/파클리탁셀 조성의 제조-2Example 8 Preparation of Lipiodol / Iopromide / Paclitaxel Composition-2
이오파미로 대신 0.2 ml의 이오프로마이드(울트라비스트 370 주사, 한국쉐링 주식회사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오프로마이드/파클리탁셀 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1, except that 0.2 ml of iopromide (ultrabeast 370 injection, Korea-Shering Co., Ltd.) was used instead of Iopamiro. Observing the prepared Lipiodol / iopromide / paclitaxel composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) droplets.
실시예 9. 리피오돌/이오딕사놀/파클리탁셀 조성의 제조-2Example 9 Preparation of Lipiodol / Iodixanol / Paclitaxel Composition-2
이오파미로 대신 0.2 ml의 이오딕사놀(Visipaque 320 mgI/ml, Nycomed Ireland Ltd.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오딕사놀/파클리탁셀 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1 except that 0.2 ml of iodixanol (Visipaque 320 mgI / ml, Nycomed Ireland Ltd.) was used instead of iopamiro. Observing the prepared Lipiodol / Iodixanol / Paclitaxel composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) droplets.
실시예 10. 에티오돌/이오파미로/파클리탁셀 조성의 제조-2Example 10 Preparation of Ethiodol / Iopamiro / Paclitaxel Composition-2
리피오돌 대신 0.8 ml의 에티오돌(Savage Laboratories, Melville, NY)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 에티오돌/이오파미로/파클리탁셀 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1 except that 0.8 ml of thiodol (Savage Laboratories, Melville, NY) was used instead of Lipiodol. Observing the prepared thiodol / iopami / paclitaxel composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) water droplets.
실시예 11. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/HCO 60 조성의 제조-2Example 11.Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / HCO 60 Composition-2
이오파미로 대신 0.002 mg의 HCO 60 (수소화된 피마자유)을 0.2 ml의 이오파미로에 녹여 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/HCO 60 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1 except that 0.002 mg of HCO 60 (hydrogenated castor oil) was dissolved in 0.2 ml of iopami instead of iopami. Observing the prepared Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / HCO 60 composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen and only a small (100 ~ 500 nm) droplets are visible.
실시예 12. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/Tween 20 조성의 제조-2Example 12 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Tween 20 Composition-2
이오파미로 대신 10 mg의 Tween 20 (Sigma)을 0.2 ml의 이오파미로에 녹여 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/Tween 20 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1, except that 10 mg of Tween 20 (Sigma) was dissolved in 0.2 ml of iopamiro instead of iopamiro. Observing the prepared Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Tween 20 composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) droplets.
실시예 13. 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/달걀 포스파티딜콜린 조성의 제조-2Example 13. Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Egg Phosphatidylcholine Composition-2
이오파미로 대신 10 mg의 달걀 포스파티딜콜린 (Sigma)을 0.2 ml의 이오파미로에 녹여 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 조성 및 비교군을 제조하였다. 제조된 리피오돌/이오파미로/파클리탁셀/달걀 포스파티딜콜린 조성을 현미경에서 관찰하자 파클리탁셀의 결정이 보이지 않고 작은 (100 ~ 500 nm) 물방울만 보이므로 파클리탁셀이 제형에 완전히 용해되어 있음을 알 수 있다.A composition and a comparative group were prepared as in Example 1, except that 10 mg of egg phosphatidylcholine (Sigma) was dissolved in 0.2 ml of iopamiro instead of iopamiro. Observing the prepared Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / egg phosphatidylcholine composition under a microscope it can be seen that the paclitaxel is completely dissolved in the formulation because the crystal of paclitaxel is not seen but only a small (100 ~ 500 nm) droplets.
본 발명의 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀 혼합 조성물은 파클리탁셀이 용해된 유성상과 수성조영제 단독 또는 수용성의 부가적인 항암제가 용해된 수성상으로 이루어져 있으며, 볼텍스 처리 등 물리적인 힘에 의해 혼합시킴으로써 안정한 에멀젼으로 제형화할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 혼합 조성물은 파클리탁셀이 가용화된 안정한 유중수형 에멀젼으로서 제공될 수 있으며, 이제까지 정맥주사제로만 사용되어온 파클리탁셀의 새로운 투여 제형을 제시하는 것이다. 본 발명에 따른 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀 혼합 조성물과 에멀젼 제형은 기존의 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형에 비해 안정성이 획기적으로 개선된 것으로, 본 발명의 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀 제형에는 다른 항암제도 함께 가용화하여 항암제 복합제제로 사용할 수 있다. 따라서 본 발명의 유성조영제/수성조영제/파클리탁셀 제형은 기존의 리피오돌/이오파미로/독소루비신 제형의 안정성 문제를 극복한 제형이다. 동시에, 이제까지 전신투여용 정맥주사제로만 이용되어오던 파클리탁셀을 동맥색전술에 이용할 수 있는 새로운 제형으로 제공하는 것이다.The oily contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel mixed composition of the present invention is composed of an oily phase in which paclitaxel is dissolved and an aqueous phase in which an aqueous contrast agent alone or an aqueous anti-cancer agent is dissolved in water, and a stable emulsion by mixing by physical force such as vortex treatment. It can be formulated as. As such, the mixed composition of the present invention may be provided as a stable water-in-oil emulsion in which paclitaxel is solubilized, presenting a new dosage formulation of paclitaxel that has been used only intravenously until now. The oily contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel mixed composition and the emulsion formulation according to the present invention have significantly improved stability compared to the conventional Lipiodol / Iopamiro / Doxorubicin formulations, and are different from the oily contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel formulation of the present invention. The anticancer agent can be solubilized together and used as a combination anticancer agent. Therefore, the oily contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel formulation of the present invention is a formulation that overcomes the stability problems of the conventional Lipiodol / Ioparo / doxorubicin formulation. At the same time, paclitaxel, which has been used only as a systemic intravenous injection so far, is provided in a new formulation that can be used for arterial embolization.
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