JPH10158152A - Anticancer agent-containing emulsified pharmaceutical preparation and its production - Google Patents

Anticancer agent-containing emulsified pharmaceutical preparation and its production

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JPH10158152A
JPH10158152A JP19779297A JP19779297A JPH10158152A JP H10158152 A JPH10158152 A JP H10158152A JP 19779297 A JP19779297 A JP 19779297A JP 19779297 A JP19779297 A JP 19779297A JP H10158152 A JPH10158152 A JP H10158152A
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aqueous phase
emulsion
preparation
anticancer agent
particle size
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敏明 瀬戸口
Hideshi Azuma
秀史 東
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To produce a pharmaceutical preparation excellent in depositing properties on especially cancerous tissues. SOLUTION: This anticancer agent-containing emulsified pharmaceutical preparation is a W/O type emulsion pharmaceutical preparation comprising (a) an aqueous phase which is an anticancer agent-containing aqueous solution having an osmotic pressure regulated within the range of 0.01-7.0 MPa and (b) an oily phase containing oils and fats and an oily surfactant and (c) at a volume ratio of the aqueous phase to the oily phase within the range of (1:9) to (1:0.2). (d) The average particle diameter of aqueous phase particles is <=200μm and <=400μm at the maximum and (e) the volume ratio of the aqueous phase particles having a particle diameter of 75% to 150% of the average particle diameter is >=50vol.% based on the whole aqueous phase particles.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、化学療法における
ドラッグデリバリーシステム(薬物送達システム;以下
「DDS」という)において使用される抗癌剤含有乳化
製剤及びその製造方法に関する。
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an emulsified preparation containing an anticancer agent used in a drug delivery system (drug delivery system; hereinafter, referred to as "DDS") in chemotherapy and a method for producing the same.

【0002】[0002]

【従来技術】一般に、癌の化学療法としては、静脈投
与、粘膜下に注入する局所投与、動注投与等の種々の薬
剤投与方法があり、これらは癌の種類と部位に応じて適
宜使い分けされている。とりわけ動注投与による治療
は、癌組織に向かう動脈に薬剤を注入するため、薬剤の
大部分を癌組織に到達させることができる。例えば、図
1に示すように、肝臓(1)の肝臓癌(2)の治療にお
いては、右大腿動脈から分岐した肝動脈(3)の中に挿
入されたカテーテル(4)を通じ、注射器(5)或いは
インジェクターを用いて、水溶性抗癌剤とゼラチンスポ
ンジを注入する肝動脈塞栓術が行われている。
2. Description of the Related Art Generally, there are various chemotherapy methods for cancer, such as intravenous administration, local administration by submucosal injection, and intraarterial administration. These are appropriately used depending on the type and site of cancer. ing. In particular, treatment by arterial injection injects the drug into the artery towards the cancerous tissue, thereby allowing most of the drug to reach the cancerous tissue. For example, as shown in FIG. 1, in the treatment of liver cancer (2) of the liver (1), a syringe (5) is inserted through a catheter (4) inserted into a hepatic artery (3) branched from the right femoral artery. ) Or hepatic artery embolization in which a water-soluble anticancer agent and gelatin sponge are injected using an injector.

【0003】近年では、油性X線造影剤であるヨウ素化
けし油脂肪酸エチルエステル (「Lipiodol Ultra-Flu
ide」ラボラトワール・ゲルベ社製;以下「リピオドー
ル」という)が肝臓癌に対して特異的に沈着する性質を
利用し、肝動脈塞栓術を用いて効率的に抗癌剤を肝臓癌
に到達させる方法が実施されている。
In recent years, iodinated coconut oil fatty acid ethyl ester (“Lipiodol Ultra-Flu
ide "by Labortoire Guerbet; hereinafter, referred to as" lipiodol "), is a method for efficiently delivering an anticancer drug to liver cancer using hepatic artery embolization, utilizing the property of depositing specifically on liver cancer. It has been implemented.

【0004】具体的には、油性高分子抗癌剤を上記リピ
オドールに懸濁させた製剤を使用する方法がある。この
製剤は、熊本大学医学部で開発され(Konno T. et al,
Jpn.Cancer Chemother., 9, 2005-2015(1982))、製造
販売されているものである(「スマンクス(SMANCS)」
山之内製薬(株))。
[0004] Specifically, there is a method using a preparation in which an oily high molecular weight anticancer drug is suspended in the above-mentioned lipiodol. This formulation was developed at the Kumamoto University School of Medicine (Konno T. et al,
Jpn. Cancer Chemother., 9, 2005-2015 (1982)), manufactured and sold (“SMANCS”).
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.).

【0005】他の一つとしては、長崎大学医学部で開発
されたものであって(Kanematsu T.et al, J. Surg. On
col., 25, 218-226(1984))、リピオドール、水溶性X
線造影剤及び水溶性抗癌剤を乳化させた製剤である。
[0005] Another one was developed at Nagasaki University School of Medicine (Kanematsu T. et al, J. Surg. On
col., 25, 218-226 (1984)), Lipiodol, water-soluble X
It is a preparation in which a line contrast agent and a water-soluble anticancer agent are emulsified.

【0006】しかしながら、前者の懸濁製剤は、抗癌剤
が油性高分子であるため、これを所定の癌細胞へ到達さ
せることが難しく、十分な薬効を得ることができない。
しかも、現在認可されている水溶性抗癌剤を使用できな
いという欠点もある。
[0006] However, in the former suspension preparation, since the anticancer drug is an oily polymer, it is difficult to make the anticancer drug reach predetermined cancer cells, and it is not possible to obtain a sufficient drug effect.
Moreover, there is a drawback that currently approved water-soluble anticancer drugs cannot be used.

【0007】後者の乳化製剤は、エマルション自体が不
安定であるため、リピオドールと抗癌剤が分離し易く、
分離した場合には抗癌剤が血流にのって癌組織から流失
してしまうという欠点がある。
In the latter emulsified preparation, since the emulsion itself is unstable, lipiodol and the anticancer agent are easily separated,
When separated, there is a drawback that the anticancer drug flows into the bloodstream and is washed away from the cancer tissue.

【0008】ところで、粒径が均一な単分散エマルショ
ンを得る方法として、多孔質ガラス膜を用いる乳化方法
(以下「膜乳化法」という)が提案された(特開平2−
95433号)。この膜乳化法によれば、細孔径が異な
る多孔質ガラス膜を利用することによって、0.3〜4
0μmの範囲において単分散W/O型エマルション及び
単分散W/O/W型エマルションを製造することができ
る。
By the way, as a method for obtaining a monodisperse emulsion having a uniform particle size, an emulsification method using a porous glass film (hereinafter, referred to as a "film emulsification method") has been proposed (Japanese Patent Laid-Open No. Hei.
95433). According to this membrane emulsification method, by using porous glass membranes having different pore diameters, 0.3 to 4
A monodisperse W / O emulsion and a monodisperse W / O / W emulsion can be produced in the range of 0 μm.

【0009】そこで、本発明者は、膜乳化法を用い、動
注療法において使用できる粒径30μmの単分散W/O
/W型エマルション製剤を開発し、その臨床結果を報告
した(“Arterial-Injection Chemotherapy for Hepato
cellular Carcinoma UsingMonodispersed Poppy-Seed O
il Microdroplets Containing File AqueousVesicles o
f Epirubicin”, CANCER, 75, 1245(1995))。
Accordingly, the present inventor has developed a monodisperse W / O having a particle size of 30 μm, which can be used in arterial infusion therapy using a membrane emulsification method.
/ W emulsion formulation was developed and its clinical results were reported (“Arterial-Injection Chemotherapy for Hepato
cellular Carcinoma Using Monodispersed Poppy-Seed O
il Microdroplets Containing File AqueousVesicles o
f Epirubicin ”, CANCER, 75, 1245 (1995)).

【0010】[0010]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法による製剤は、特に癌組織(例えば肝臓癌等)に対す
る沈着性等が未だ不十分であり、それらの点についてさ
らに検討・改善する余地があった。
However, the preparation according to the above-mentioned method, however, still has insufficient deposition properties, especially for cancer tissues (for example, liver cancer), and there is room for further study and improvement on these points. .

【0011】従って、本発明は、特に癌組織に対する沈
着性に優れた製剤を提供することを主な目的とする。
[0011] Accordingly, it is a main object of the present invention to provide a preparation having excellent deposition properties on cancer tissue.

【0012】[0012]

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術の問題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、特定の方法に
より得られるエマルションは、その特異な構造をもつゆ
えに癌組織に対して優れた沈着性を発現することを見出
し、本発明を完成するに至った。
Means for Solving the Problems In view of the above-mentioned problems of the prior art, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, an emulsion obtained by a specific method has a peculiar structure, so that the emulsion can be used for cancer tissues. The present inventors have found that they exhibit excellent deposition properties, and have completed the present invention.

【0013】すなわち、本発明は、下記の抗癌剤含有乳
化製剤及びその製造方法に係るものである。
That is, the present invention relates to the following emulsified preparation containing an anticancer agent and a method for producing the same.

【0014】1.W/O型エマルション製剤であって、
(a)水相が、浸透圧0.01〜7.0MPaの範囲に
調整された抗癌剤含有水溶液であり、(b)油相が、油
脂類及び油性界面活性剤を含有しており、(c)水相と
油相の体積比が1:9〜1:0.2の範囲にあり、
(d)水相粒子の平均粒径が200μm以下であって、
かつ、最大粒径が400μm以下であり、(e)上記平
均粒径の75%から150%の粒径をもつ水相粒子が全
水相粒子の50容積%以上であることを特徴とする抗癌
剤含有乳化製剤。
1. A W / O emulsion formulation,
(A) the aqueous phase is an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to have an osmotic pressure in the range of 0.01 to 7.0 MPa, (b) the oil phase contains fats and oils and an oily surfactant, and (c) ) The volume ratio of aqueous phase to oil phase is in the range of 1: 9 to 1: 0.2,
(D) the average particle size of the aqueous phase particles is 200 μm or less;
And an anticancer agent having a maximum particle size of 400 μm or less and (e) 50% by volume or more of the aqueous phase particles having a particle size of 75% to 150% of the above average particle size. Containing emulsion preparation.

【0015】2.浸透圧0.01〜7.0MPaの範囲
に調整された抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界
面活性剤0.1〜10重量%を含む油相に分散させるこ
とにより、W/O型エマルションを得ることを特徴とす
る抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。
2. By dispersing an aqueous phase comprising an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to an osmotic pressure in the range of 0.01 to 7.0 MPa to an oil phase containing 0.1 to 10% by weight of an oily surfactant, a W / O emulsion is obtained. A method for producing an emulsified preparation containing an anticancer agent, characterized by obtaining

【0016】3.W/O/W型エマルション製剤であっ
て、(a)内水相が、浸透圧0.1〜3.5MPaの範
囲に調整された抗癌剤含有水溶液であり、(b)油相
が、油脂類及び油性界面活性剤を含有しており、(c)
内水相と外水相の体積比が1:10〜1:0.1の範囲
にあり、(d)内水相と油相の体積比が1:9〜1:
0.1の範囲にあり、(e)W/O/W型エマルション
粒子の平均粒径が40〜500μmである、ことを特徴
とする抗癌剤含有乳化製剤。
3. A W / O / W type emulsion preparation, wherein (a) the inner aqueous phase is an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to have an osmotic pressure in the range of 0.1 to 3.5 MPa, and (b) the oil phase is an oil or fat. And an oily surfactant, (c)
The volume ratio of the internal water phase to the external water phase is in the range of 1:10 to 1: 0.1, and (d) the volume ratio of the internal water phase to the oil phase is 1: 9 to 1:
0.1, wherein the (e) W / O / W type emulsion particles have an average particle size of 40 to 500 µm.

【0017】4.W/O型エマルション製剤を、多孔質
ガラス膜を介して、浸透圧0.1〜0.7MPaの外水
相となる水相に圧入分散させることにより、W/O/W
型エマルションからなる製剤を得る方法であって、
(a)W/O型エマルション製剤における水相の浸透圧
を、外水相となる水相の浸透圧以上の値とし、(b)得
られたW/O/W型エマルションにおける内水相及び外
水相の浸透圧を、生理食塩水の浸透圧を超える値とする
ことを特徴とする抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。
4. The W / O / W emulsion is injected and dispersed through a porous glass membrane into an aqueous phase serving as an external aqueous phase having an osmotic pressure of 0.1 to 0.7 MPa, whereby W / O / W is obtained.
A method for obtaining a formulation comprising a type emulsion,
(A) The osmotic pressure of the aqueous phase in the W / O emulsion preparation is set to a value equal to or higher than the osmotic pressure of the aqueous phase serving as the outer aqueous phase, and (b) the inner aqueous phase and the obtained W / O / W emulsion. A method for producing an emulsified preparation containing an anticancer agent, wherein the osmotic pressure of the external aqueous phase is set to a value exceeding the osmotic pressure of physiological saline.

【0018】[0018]

【発明の実施の形態】以下、本発明をその実施の形態と
ともに説明する。なお、本明細書中では、原則的に各用
語を次のようにそれぞれ記す。
DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, the present invention will be described together with its embodiments. In this specification, each term is described in principle as follows.

【0019】 W/O型エマルション製剤(例えば図
2(a))の場合、その粒子(6)を「水相粒子」、分
散媒(7)を「油相」と記す。さらに、このエマルショ
ンを用いて製造したW/O/W型エマルション製剤(例
えば図2(b))の場合、抗癌剤を含む水相粒子(8)
を「内水相粒子」、これを油相で包含している油滴
(9)を「W/O/W型エマルション粒子」、分散媒
(10)を「外水相」と記す。また、W/O型エマルシ
ョン製剤とW/O/W型エマルション製剤とを総称して
「乳化型DDS製剤」と記す。
In the case of a W / O emulsion preparation (for example, FIG. 2A), the particles (6) are referred to as “aqueous phase particles” and the dispersion medium (7) is referred to as an “oil phase”. Furthermore, in the case of a W / O / W type emulsion preparation (for example, FIG. 2 (b)) produced using this emulsion, the aqueous phase particles (8) containing an anticancer agent
Are referred to as “inner water phase particles”, the oil droplets (9) containing the same as an oil phase are referred to as “W / O / W emulsion particles”, and the dispersion medium (10) is referred to as “outer water phase”. Further, the W / O emulsion formulation and the W / O / W emulsion formulation are collectively referred to as “emulsified DDS formulation”.

【0020】 「単分散エマルション」は、基本的に
は上記平均粒径の75%から150%の粒径をもつ粒子
が全粒子の50容積%以上であるものを示し、このよう
な粒径分布をもたないエマルションを「多分散エマルシ
ョン」と記す。
The term “monodisperse emulsion” basically means that particles having a particle size of 75% to 150% of the above average particle size are 50% by volume or more of all particles, and such a particle size distribution An emulsion having no is referred to as a "polydisperse emulsion".

【0021】 W/O/W型エマルション製剤におい
てW/O/W型エマルション粒子が占める割合(容積
%)を「充填率」と記す。
The ratio (volume%) occupied by W / O / W emulsion particles in a W / O / W emulsion formulation is referred to as “filling rate”.

【0022】まず、本発明に係るW/O型エマルション
からなる抗癌剤含有乳化製剤について説明する。
First, an emulsified preparation containing an anticancer agent comprising the W / O emulsion according to the present invention will be described.

【0023】水相は、抗癌剤含有水溶液であり、その浸
透圧は通常0.01〜7.0MPa程度の範囲内に調整
されている。抗癌剤は、水溶性であれば特に制限され
ず、例えば白金錯化合物系、アントラキノン系、アント
ラサイクリン系等の各種の抗癌剤が使用でき、その他の
市販ものも使用できる。抗癌剤の使用量は、癌組織の部
位、大きさ等に応じて適宜設定すれば良い。
The aqueous phase is an aqueous solution containing an anticancer agent, and its osmotic pressure is usually adjusted within a range of about 0.01 to 7.0 MPa. The anticancer agent is not particularly limited as long as it is water-soluble. For example, various anticancer agents such as platinum complex compounds, anthraquinones, and anthracyclines can be used, and other commercially available ones can also be used. The amount of the anticancer agent used may be appropriately set according to the site, size, etc. of the cancer tissue.

【0024】本発明では、抗癌剤以外にも、実質上人体
に無害な化合物を添加することができる。例えば食塩の
ほか、ナトリウム塩(例えば、クエン酸ナトリウム、サ
リチル酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、デキストラ
ン硫酸ナトリウム等)、カルシウム塩(例えば塩化カル
シウム、グルコン酸カルシウム等)の各種塩類、ブドウ
糖、乳糖等の各種糖類を挙げることができる。さらに、
グリセリン、D−マンニトール、アミノ酸等も使用する
ことができる。
In the present invention, a compound that is substantially harmless to the human body can be added in addition to the anticancer agent. For example, in addition to salt, various salts such as sodium salts (eg, sodium citrate, sodium salicylate, sodium hydrogen carbonate, sodium dextran sulfate, etc.), calcium salts (eg, calcium chloride, calcium gluconate, etc.), various sugars such as glucose, lactose, etc. Can be mentioned. further,
Glycerin, D-mannitol, amino acids and the like can also be used.

【0025】水相の浸透圧は、癌組織の性質、部位、大
きさ等に応じて上記範囲内で適宜設定すれば良い。例え
ば、エマルション粒子(水相粒子)を体内でさらに膨張
させようとする場合には、生理食塩水の浸透圧を超える
値、好ましくは生理食塩水の浸透圧の通常1.1〜5倍
(0.75〜3.5MPa)程度に調節すれば良い。こ
れにより、血液中にW/O型エマルション製剤を動注し
た後、血液中の水が水相粒子に移動する結果、血管の中
で水相粒子が膨張する。膨張させる必要が特にない場合
は、血液と同じ生理食塩水の浸透圧に設定すれば、その
ままの粒径を維持することができる。上記浸透圧は、例
えば抗癌剤、上記添加剤等の添加量によって調節でき
る。なお、本発明における生理食塩水の浸透圧は、約3
7℃における値を基準とする。
The osmotic pressure of the aqueous phase may be appropriately set within the above range according to the nature, site, size, etc. of the cancer tissue. For example, in order to further expand the emulsion particles (aqueous phase particles) in the body, a value exceeding the osmotic pressure of the physiological saline, preferably 1.1 to 5 times the osmotic pressure of the physiological saline (0 to 0) is used. It may be adjusted to about 0.75 to 3.5 MPa). As a result, after the W / O type emulsion formulation is infused into the blood, the water in the blood moves to the water phase particles, so that the water phase particles expand in the blood vessel. If there is no particular need to inflate, the same particle size can be maintained by setting the osmotic pressure to the same physiological saline as blood. The osmotic pressure can be adjusted by, for example, the amount of the anticancer agent, the additive, or the like. The osmotic pressure of the physiological saline in the present invention is about 3
Based on the value at 7 ° C.

【0026】油相中には、油脂類及び油性界面活性剤が
含まれている。油脂類としては、薬理的に許容されるも
のであれば特に制限されず、例えば大豆油、オリーブ
油、ゴマ油、ツバキ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ラ
ッカセイ油、メンジツ油、ヨード油、強ヨード油等を使
用することができる。
The oil phase contains fats and oils and an oily surfactant. The oils and fats are not particularly limited as long as they are pharmacologically acceptable.Examples include soybean oil, olive oil, sesame oil, camellia oil, rapeseed oil, corn oil, peanut oil, menztu oil, iodine oil, and strong iodine oil. Can be used.

【0027】油性界面活性剤としては、薬理的に許容さ
れる限り特に制限されず、市販のものを使用できる。こ
の中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、
特に酸化エチレン付加40モルのポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油(例えば、「HCO−40」日光ケミカルズ
(株)製など)が生体に対する安全性がより高く、少な
い濃度で安定性に優れたW/O型エマルション製剤及び
W/O/W型エマルション製剤を調製できる点から好ま
しい。
The oily surfactant is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and a commercially available oily surfactant can be used. Among them, polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferable,
Particularly, a W / O type in which polyoxyethylene-hardened castor oil (for example, “HCO-40” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) having 40 moles of ethylene oxide is more highly safe for living bodies and has excellent stability at a low concentration. Emulsions and W / O / W emulsions are preferred because they can be prepared.

【0028】また、油性界面活性剤として、テトラグリ
セリン縮合リシノレイン酸エステル(例えば、「CR−
310」阪本薬品工業(株)製など)、デカグリセリン
縮合リシノレイン酸エステル(例えば、「CR−50
0」阪本薬品工業(株)製など)等のポリグリセリン縮
合リシノレイン酸エステル系の界面活性剤を使用しても
安定なW/O型エマルション製剤及びW/O/W型エマ
ルション製剤を調製することができる。
As an oily surfactant, tetraglycerin condensed ricinoleate (for example, “CR-
310 "manufactured by Sakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.), decaglycerin-condensed ricinoleate (for example,“ CR-50 ”)
0 "manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) or the like to prepare a stable W / O emulsion formulation and a W / O / W emulsion formulation even using a polyglycerin condensed ricinoleate surfactant. Can be.

【0029】油性界面活性剤の添加量は、用いる油脂類
等に応じて適宜設定することができるが、通常0.1〜
20重量%程度、好ましくは0.5〜10重量%とす
る。
The amount of the oily surfactant to be added can be appropriately set according to the fats and oils to be used and the like.
It is about 20% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight.

【0030】油相中にはさらに他の添加成分が含まれて
いても良い。例えば、抗癌剤、レシチン、コレステロー
ル、ビタミンE等が挙げられる。抗癌剤としては、油溶
性のものであれば特に制限されず、市販のものも使用す
ることができる。例えば、抗癌剤ジノスタチンスチラマ
ーを含有する上記スマンクス等を使用することができ
る。含有量は、用いる油脂類、油性界面活性剤等に応じ
て適宜定めることができる。
The oil phase may further contain other additional components. For example, anticancer drugs, lecithin, cholesterol, vitamin E and the like can be mentioned. The anticancer agent is not particularly limited as long as it is oil-soluble, and a commercially available one can also be used. For example, the above-mentioned Smunx containing the anticancer drug dinostatin stiramer can be used. The content can be appropriately determined according to the fats and oils, oily surfactants and the like used.

【0031】上記の水相と油相の体積比は、通常1:9
〜1:0.2程度、好ましくは1:9〜1:0.5とす
る。特に1:4〜1:0.5とすることがより好まし
い。このような体積比とすることによって、エマルショ
ンの粘度を自由に調節することができ、優れた沈着性が
得られる。また、抗癌剤の徐放速度を調節することもで
きる。水相の割合が大きすぎる場合には、粘度が非常に
高くなり、動注自体が困難となるので好ましくない。水
相の割合が少なすぎる場合には、抗癌剤の含有量が少な
くなるため、所望の薬効が期待できない。
The volume ratio of the water phase to the oil phase is usually 1: 9.
About 1: 0.2, preferably 1: 9 to 1: 0.5. In particular, the ratio is more preferably 1: 4 to 1: 0.5. With such a volume ratio, the viscosity of the emulsion can be freely adjusted, and excellent deposition properties can be obtained. Also, the sustained release rate of the anticancer agent can be adjusted. If the proportion of the aqueous phase is too large, the viscosity becomes extremely high, and the arterial injection itself becomes difficult, which is not preferable. If the proportion of the aqueous phase is too small, the desired drug effect cannot be expected because the content of the anticancer agent is small.

【0032】水相粒子の平均粒径は、通常200μm以
下であり、好ましくは0.5〜10μmである。また、
水相粒子の最大粒径は、通常は400μm以下、好まし
くは200μm以下である。なお、これらの粒径は、投
与前における粒径である。
The average particle size of the water phase particles is usually 200 μm or less, preferably 0.5 to 10 μm. Also,
The maximum particle size of the aqueous phase particles is usually 400 μm or less, preferably 200 μm or less. These particle sizes are the particle sizes before administration.

【0033】また、本発明製剤の粒径分布は、上記の粒
径範囲内にあれば特に制限されないが、上記平均粒径の
75%から150%の粒径をもつ水相粒子が全水相粒子
の50容積%以上であることが好ましい。すなわち、本
発明では単分散エマルションであることが好ましい。
The particle size distribution of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it falls within the above-mentioned particle size range. It is preferably at least 50% by volume of the particles. That is, in the present invention, a monodisperse emulsion is preferable.

【0034】特に、水相粒子の平均粒径の50%以下の
粒径をもつ水相粒子及び平均粒径の200%以上の粒径
をもつ水相粒子を実質的に含まず、かつ、上記平均粒径
の75%から150%の粒径をもつ水相粒子が全水相粒
子の80容積%以上であることがより好ましい。この場
合、水相粒子の平均粒径の50%以下の粒径をもつ水相
粒子及び平均粒径の200%以上の粒径をもつ水相粒子
は、本発明の効果を損なわない範囲内において含まれて
いても差し支えない。
In particular, water phase particles having a particle size of 50% or less of the average particle size of the water phase particles and water phase particles having a particle size of 200% or more of the average particle size are substantially not contained, and More preferably, the aqueous phase particles having a particle size of 75% to 150% of the average particle size are 80% by volume or more of the total aqueous phase particles. In this case, the aqueous phase particles having a particle size of 50% or less of the average particle size of the aqueous phase particles and the aqueous phase particles having a particle size of 200% or more of the average particle size are within a range that does not impair the effects of the present invention. It can be included.

【0035】本発明W/O型エマルション製剤の製造方
法は、浸透圧0.01〜7.0MPaの範囲に調整され
た抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界面活性剤
0.1〜10重量%を含む油相に分散させることによ
り、W/O型エマルションを得ることを特徴とする。分
散させる方法は、特に制限されず、例えば攪拌、ホモジ
ナイザー、超音乳化機等による公知の乳化方法に従えば
良い。特に、上記水相を多孔質ガラスを介して上記油相
に圧入分散させる膜乳化方法では、単分散性のより高い
W/O型エマルション製剤が得られるという点で好まし
い。
The method for producing the W / O emulsion according to the present invention is characterized in that an aqueous phase comprising an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to an osmotic pressure of 0.01 to 7.0 MPa is mixed with an oily surfactant at 0.1 to 10% by weight. % W / O emulsion by dispersing in an oil phase containing%. The method of dispersing is not particularly limited, and may be a known emulsifying method using, for example, stirring, a homogenizer, a supersonic emulsifier, or the like. In particular, a membrane emulsification method in which the aqueous phase is press-dispersed into the oil phase via porous glass is preferable in that a W / O emulsion having higher monodispersity can be obtained.

【0036】本発明の製造方法では、水相として浸透圧
0.01〜7.0MPa程度、好ましくは0.1〜3.
5MPaの範囲に調整された抗癌剤含有水溶液を用い
る。抗癌剤としては、前記の水溶性のものを使用するこ
とができる。また、油相としては油性界面活性剤0.1
〜20重量%程度を含むものを用いる。油相は、例えば
油脂類を用いて調製することができる。油性界面活性剤
及び油脂類としては前記W/O型エマルション製剤と同
様のものを使用することができる。
In the production method of the present invention, the aqueous phase has an osmotic pressure of about 0.01 to 7.0 MPa, preferably 0.1 to 3.0 MPa.
An anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to the range of 5 MPa is used. As the anticancer agent, the above-mentioned water-soluble ones can be used. Further, as the oil phase, an oily surfactant 0.1
What contains about 20% by weight is used. The oil phase can be prepared, for example, using fats and oils. As the oily surfactant and the fats and oils, those similar to the W / O emulsion preparation can be used.

【0037】油性界面活性剤の濃度は、その種類、水相
/油相の体積比等に応じて上記範囲内で適宜設定するこ
とができる。また、添加方法も用途等に応じて適宜決定
することができる。例えば、予め0.1〜10重量%の
範囲に調整して安定なW/O型エマルションを得た後、
さらに得られたW/O型エマルションに油性界面活性剤
を全量が20重量%以下となる範囲内で追加すれば、得
られたW/O型エマルション粒子(水性粒子)を効果的
に膨張させることができる。また、膨張させない場合
は、W/O型エマルションを得た時点における油性界面
活性剤の濃度をそのまま維持すれば良い。このように、
油性界面活性剤を追加することによってW/O型エマル
ション粒子の大きさ等を任意にコントロールすることが
できる。
The concentration of the oily surfactant can be appropriately set within the above range according to the kind, the volume ratio of the aqueous phase / oil phase and the like. Also, the method of addition can be appropriately determined according to the application and the like. For example, after obtaining a stable W / O-type emulsion by previously adjusting to a range of 0.1 to 10% by weight,
Further, if an oil-based surfactant is added to the obtained W / O emulsion within a range of not more than 20% by weight, the obtained W / O emulsion particles (aqueous particles) can be effectively expanded. Can be. In the case where the W / O emulsion is not expanded, the concentration of the oily surfactant at the time of obtaining the W / O emulsion may be maintained as it is. in this way,
By adding an oil-based surfactant, the size and the like of the W / O emulsion particles can be arbitrarily controlled.

【0038】本発明では、特に多孔質ガラス膜を介して
W/O型エマルション製剤を調製することが望ましい。
この方法では、エマルションの安定性を維持しつつ油性
界面活性剤の追加量を減らすことができ、この点におい
て機械的乳化法に比してより有利である。また、膜乳化
法によれば、0.5〜10μm程度の小さな水相粒子が
確実に得られ、しかもこの範囲で粒径を自由にコントロ
ールすることができる。また、機械的方法による場合と
異なり乳化する際に熱が発生することもないため、熱に
敏感な抗癌剤にも適用することができる。
In the present invention, it is particularly desirable to prepare a W / O emulsion preparation via a porous glass membrane.
In this method, the addition amount of the oily surfactant can be reduced while maintaining the stability of the emulsion, and in this regard, it is more advantageous than the mechanical emulsification method. Further, according to the membrane emulsification method, small water phase particles of about 0.5 to 10 μm can be reliably obtained, and the particle diameter can be freely controlled within this range. Further, unlike the case of the mechanical method, no heat is generated at the time of emulsification, so that the present invention can be applied to heat-sensitive anticancer agents.

【0039】上記多孔質ガラス膜としては、公知のもの
が使用でき、例えばガラスのミクロ相分離を利用して製
造されたものを好適に使用できる。具体的には、特許第
1504002号に開示されたCaO−B23−SiO
2−Al23系多孔質ガラス、特許第1518989号
及び米国特許第4657875号に開示されたCaO−
23−SiO2−Al23−NaO2系多孔質ガラス、
CaO−B23−SiO2−Al23−NaO2−MgO
系多孔質ガラス、CaO−B23−SiO2−ZrO2
多孔質ガラス等が挙げられる。
As the porous glass membrane, known ones can be used, and for example, those produced by utilizing microphase separation of glass can be suitably used. Specifically, CaO—B 2 O 3 —SiO disclosed in Japanese Patent No. 1504002
2 -Al 2 O 3 based porous glass, disclosed in Patent No. 1,518,989 and U.S. Pat. No. 4657875 CaO-
B 2 O 3 -SiO 2 -Al 2 O 3 -NaO 2 based porous glass,
CaO-B 2 O 3 -SiO 2 -Al 2 O 3 -NaO 2 -MgO
System porous glass, CaO-B 2 O 3 -SiO 2 -ZrO 2 based porous glass.

【0040】これらの多孔質ガラスの中でも、特に、相
対累積細孔分布曲線において、細孔容積が全体の10%
を占める時の細孔径を細孔容積が全体の90%を占める
時の細孔径で除した値が実質的に1から1.5までの範
囲内にあるミクロ多孔膜体を用いることが望ましい。こ
のような膜は、特に細孔が均一であり、膜乳化に適して
いる。
Among these porous glasses, the pore volume is 10% of the whole in the relative cumulative pore distribution curve.
It is desirable to use a microporous membrane having a value obtained by dividing the pore diameter when the pore volume occupies 90% by the pore diameter when the pore volume occupies 90% of the whole is substantially in the range of 1 to 1.5. Such a membrane has particularly uniform pores and is suitable for membrane emulsification.

【0041】また、圧入する際の圧力は、水相又は油相
の組成等に応じて適宜定めることができるが、通常Pc
>2γcosθ/r(但し、Pcは圧力、γは界面張
力、θは接触角、rは多孔膜体細孔半径を示す。)なる
圧力とすれば良い。
The pressure at the time of press-fitting can be appropriately determined according to the composition of the water phase or the oil phase, etc.
> 2γcos θ / r (where Pc is pressure, γ is interfacial tension, θ is contact angle, and r is the pore radius of the porous membrane).

【0042】本発明W/O/W型エマルション製剤は、
その内水相が浸透圧0.1〜3.5MPaの範囲に調整
された抗癌剤含有水溶液である。抗癌剤は、水溶性であ
れば特に制限されず、例えば白金錯化合物系、アントラ
キノン系、アントラサイクリン系等の各種のもの或いは
市販のものが使用できる。抗癌剤の使用量は、癌組織の
部位、大きさ等に応じて適宜設定すれば良い。また、抗
癌剤のほかにも、前記W/O型エマルション製剤の水相
に添加されている成分が含まれていても良い。これら抗
癌剤等の添加量によって内水相の浸透圧を調節すること
ができる。
The W / O / W emulsion preparation of the present invention comprises:
The inner aqueous phase is an anticancer agent-containing aqueous solution whose osmotic pressure is adjusted to a range of 0.1 to 3.5 MPa. The anticancer agent is not particularly limited as long as it is water-soluble. For example, various types such as platinum complex compounds, anthraquinones, and anthracyclines, or commercially available ones can be used. The amount of the anticancer agent used may be appropriately set according to the site, size, etc. of the cancer tissue. In addition to the anticancer agent, a component added to the aqueous phase of the W / O emulsion may be contained. The osmotic pressure of the internal aqueous phase can be adjusted by the addition amount of these anticancer agents and the like.

【0043】油相には、油脂類及び油性界面活性剤が含
まれている。これらは、前記W/O型エマルション製剤
で用いるものと同様のものを使用することができる。油
性界面活性剤の含有量は、通常0.1〜20重量%程
度、好ましくは0.5〜10重量%とする。また、油相
には、他の成分が含まれていても良く、例えば抗癌剤、
レシチン、コレステロール、ビタミンE等が挙げられ
る。抗癌剤としては、油溶性のものであれば特に制限さ
れず、前記と同様の油溶性抗癌剤を使用できる。
The oil phase contains fats and oils and an oily surfactant. These can be the same as those used in the W / O emulsion preparation. The content of the oily surfactant is usually about 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight. Further, the oil phase may contain other components, for example, an anticancer agent,
Lecithin, cholesterol, vitamin E and the like. The anticancer agent is not particularly limited as long as it is oil-soluble, and the same oil-soluble anticancer agents as described above can be used.

【0044】外水相の組成としては、薬理的に許容され
るものであれば特に制限はなく、例えば塩類、糖類等の
水溶液を用いることができる。塩類、糖類等としては、
前記W/O型エマルション製剤と同様のものを使用でき
る。これらの塩類、糖類等の濃度によって、浸透圧を調
整することができる。
The composition of the outer aqueous phase is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable. For example, aqueous solutions of salts, saccharides, etc. can be used. As salts and sugars,
The same one as the W / O type emulsion preparation can be used. The osmotic pressure can be adjusted by the concentration of these salts, sugars and the like.

【0045】また、外水相には、他の成分が含まれてい
ても良い。例えば、必要に応じて水性界面活性剤を含有
させることができる。水性界面活性剤は、人体に実質的
に無害であれば特に制限されず、例えばポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ブロックポリマー型非イオン界面活
性剤プルローニックF68(「ポロクサマー188」ミ
ドリ十字(株)製)のほか、リゾレシチン、胆汁酸等の
市販のものも使用できる。この中でもポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油が好ましく、特に酸化エチレン付加60
モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、「H
CO−60」日光ケミカルズ(株)製など)が生体に対
する安全性がより高く、少ない濃度で安定性に優れたW
/O/W型エマルションを調製できる点でより好まし
い。
The external water phase may contain other components. For example, an aqueous surfactant can be included as needed. The aqueous surfactant is not particularly limited as long as it is substantially harmless to the human body. For example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, block polymer type nonionic surfactant Pluronic F68 (“Poroxamer 188” manufactured by Midori Cross Co., Ltd.) Besides, commercially available products such as lysolecithin and bile acids can also be used. Of these, polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferable, and particularly, ethylene oxide added 60
Moles of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (eg, "H
CO-60 "Nikko Chemicals Co., Ltd.) has higher safety for living organisms, and has excellent stability at a low concentration.
It is more preferable that a / O / W emulsion can be prepared.

【0046】内水相と外水相の体積比は、通常1:10
〜1:0.1程度、好ましくは1:5〜1:1の範囲で
ある。また、内水相と油相の体積比は、通常1:9〜
1:0.1程度、好ましくは1:9〜1:0.5の範囲
である。これら体積比は、水相・油相の種類、癌組織の
性質等に応じて適宜変更することができる。
The volume ratio between the inner aqueous phase and the outer aqueous phase is usually 1:10.
1 : 1: 0.1, preferably in the range of 1: 5-1: 1. The volume ratio of the internal water phase to the oil phase is usually 1: 9 to
It is about 1: 0.1, preferably in the range of 1: 9 to 1: 0.5. These volume ratios can be appropriately changed according to the type of the aqueous phase / oil phase, the properties of the cancer tissue, and the like.

【0047】本発明W/O/W型エマルション粒子の平
均粒径は、通常40〜500μm程度、好ましくは60
〜200μmである。なお、これらの粒径は、投与前に
おける粒径である。
The average particle size of the W / O / W emulsion particles of the present invention is usually about 40 to 500 μm, preferably 60 to 500 μm.
200200 μm. These particle sizes are the particle sizes before administration.

【0048】また、W/O/W型エマルション粒子の粒
径分布は、上記の粒径範囲内にあれば特に制限されない
が、上記平均粒径の75%から150%の粒径をもつW
/O/W型エマルション粒子が全粒子の50容積%以上
であることが好ましい。
The particle size distribution of the W / O / W type emulsion particles is not particularly limited as long as it is within the above-mentioned particle size range.
The content of the / O / W emulsion particles is preferably 50% by volume or more of all the particles.

【0049】殊に、上記平均粒径の50%以下の粒径を
もつW/O/W型エマルション粒子及び平均粒径の20
0%以上の粒径をもつW/O/W型エマルション粒子を
実質的に含まず、かつ、上記平均粒径の75%から15
0%の粒径をもつW/O/W型エマルション粒子が全粒
子の80容積%以上であることが好ましい。この場合、
上記平均粒径の50%以下の粒径をもつW/O/W型エ
マルション粒子及び上記平均粒径の200%以上の粒径
をもつW/O/W型エマルション粒子は、本発明の効果
を損なわない範囲内において含まれていても差し支えな
い。
In particular, W / O / W type emulsion particles having a particle size of 50% or less of the above average particle size and 20% of the average particle size.
W / O / W type emulsion particles having a particle size of 0% or more are not substantially contained, and 75% to 15% of the average particle size.
It is preferable that the W / O / W emulsion particles having a particle size of 0% accounts for 80% by volume or more of all the particles. in this case,
The W / O / W emulsion particles having a particle size of 50% or less of the average particle size and the W / O / W emulsion particles having a particle size of 200% or more of the average particle size have the effects of the present invention. It may be included within a range that does not impair.

【0050】本発明のW/O/W型エマルション製剤
は、W/O型エマルション製剤を、多孔質ガラス膜を介
して、浸透圧0.1〜0.7MPaの外水相に圧入分散
させることにより製造できる。
The W / O / W emulsion preparation of the present invention comprises dispersing the W / O emulsion preparation into an external aqueous phase having an osmotic pressure of 0.1 to 0.7 MPa through a porous glass membrane. Can be manufactured.

【0051】このW/O型エマルション製剤としては、
本発明W/O/W型エマルションを調製できる限り制限
されないが、特に本発明に係る前記W/O型エマルショ
ン製剤を用いることが望ましい。また、W/O型エマル
ション製剤は、機械的乳化方法、膜乳化法等のいずれの
乳化方法で得られたものも用いることができるが、特に
膜乳化法で得られたものを用いるのが好ましい。
The W / O type emulsion preparation includes:
There is no particular limitation as long as the W / O / W emulsion of the present invention can be prepared, but it is particularly desirable to use the W / O emulsion formulation according to the present invention. Further, as the W / O emulsion preparation, those obtained by any of emulsification methods such as a mechanical emulsification method and a film emulsification method can be used, but it is particularly preferable to use those obtained by a film emulsification method. .

【0052】本発明では、特に、W/O型エマルション
製剤における水相の浸透圧を、外水相となる水相の浸透
圧以上の値とし、かつ、得られたW/O/W型エマルシ
ョンにおける内水相及び外水相の浸透圧を、生理食塩水
の浸透圧を超える値とすることが望ましい。これによ
り、より沈着性に優れたW/O/W型エマルション製剤
を得ることができる。上記の場合において、得られたW
/O/W型エマルションの内水相及び外水相の浸透圧
は、生理食塩水の浸透圧の通常1.1〜5倍(0.75
〜3.5MPa)とすることがより好ましい。
In the present invention, in particular, the osmotic pressure of the aqueous phase in the W / O type emulsion preparation is set to a value equal to or higher than the osmotic pressure of the aqueous phase as the external aqueous phase, and the obtained W / O / W type emulsion is prepared. It is desirable that the osmotic pressures of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase at a value exceeding the osmotic pressure of physiological saline. This makes it possible to obtain a W / O / W emulsion preparation having more excellent deposition properties. In the above case, the obtained W
The osmotic pressure of the inner aqueous phase and outer aqueous phase of the / O / W type emulsion is usually 1.1 to 5 times (0.75 times) the osmotic pressure of physiological saline.
To 3.5 MPa).

【0053】本発明W/O/W型エマルション製剤にお
いて、内水相及び外水相の浸透圧は、エマルション製剤
の機能、体積比等に影響を与えるものであり、次の3つ
の場合に分けることができる。
In the W / O / W type emulsion preparation of the present invention, the osmotic pressure of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase affects the function, volume ratio, etc. of the emulsion preparation, and is divided into the following three cases. be able to.

【0054】(a)内水相と外水相の浸透圧が生理食塩
水のそれに等しい場合 動注後も内水相及びW/O/W型エマルションの粒径は
実質的に変化しない。内水相と油相の体積比は通常1:
9〜1:0.5程度、内水相と外水相の体積比は通常
1:10〜1:2程度の範囲となり、充填率は通常60
容積%以下である。
(A) When the osmotic pressure of the inner aqueous phase and that of the outer aqueous phase are equal to that of physiological saline, the particle diameters of the inner aqueous phase and the W / O / W emulsion do not substantially change even after the arterial injection. The volume ratio of the internal water phase to the oil phase is usually 1:
The volume ratio of the inner aqueous phase to the outer aqueous phase is usually about 1:10 to 1: 2, and the filling rate is usually about 60 to 1: 0.5.
% By volume or less.

【0055】(b)内水相と外水相の浸透圧が等しく、
かつ、その浸透圧が生理食塩水の浸透圧を超える値に調
整した場合 動注後に外水相は血液で置換され、内水相との間に浸透
圧差が生じる。その結果、浸透圧が等しくなるように血
液中の水が内水相に移動し、血管の中でエマルション粒
子は膨張する。
(B) The osmotic pressures of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase are equal,
In addition, when the osmotic pressure is adjusted to a value exceeding the osmotic pressure of physiological saline, the external aqueous phase is replaced with blood after arterial injection, and an osmotic pressure difference is generated between the external aqueous phase and the internal aqueous phase. As a result, the water in the blood moves to the internal aqueous phase so that the osmotic pressure becomes equal, and the emulsion particles expand in the blood vessel.

【0056】(c)外水相に対して内水相の浸透圧が高
い条件下で膜乳化を行った場合 浸透圧差により、外水相から内水相に水が移動するた
め、油相及び外水相に対する内水相の体積比が増加し、
充填率の高い単分散W/O/W型エマルション製剤を製
造できる。
(C) When membrane emulsification is performed under the condition that the osmotic pressure of the inner aqueous phase is higher than that of the outer aqueous phase, water moves from the outer aqueous phase to the inner aqueous phase due to the osmotic pressure difference. The volume ratio of the internal water phase to the external water phase increases,
A monodispersed W / O / W emulsion preparation having a high filling rate can be produced.

【0057】この場合、水の移動が停止した時点で内水
相と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれと等しくなるよ
うに設計した場合には、動注後もW/O/W型エマルシ
ョン粒子の粒径は変化しない。一方、水の移動が停止し
た時に内水相と外水相の浸透圧が生理食塩水のそれより
も高くなるように設計した場合には、動注後に血管の中
でW/O/W型エマルション粒子が膨張する。
In this case, if the osmotic pressure of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase is designed to be equal to that of the physiological saline at the time when the movement of water is stopped, the W / O / W type is maintained even after the infusion. The particle size of the emulsion particles does not change. On the other hand, when the osmotic pressure of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase is designed to be higher than that of the physiological saline when the movement of water is stopped, the W / O / W type in the blood vessel after intraarterial infusion. The emulsion particles expand.

【0058】特に、本発明において、上記(c)の場合
は重要である。通常は、膜乳化法で単分散W/O/W型
エマルション製剤を製造するためには、外水相を十分循
環させることによって、生成したW/O/W型エマルシ
ョン粒子を多孔質ガラスの膜面から離脱させる操作が不
可欠である。ところが、充填率が高く、エマルションの
粘度が上昇した場合には、循環による剪断力が低下して
粒子の離脱が困難になり、エマルションは多分散化す
る。従って、一般に単分散W/O/W型エマルションの
調製においては、充填率60容積%程度が限界である。
一方、臨床試験の結果から、充填率60容積%を超える
エマルション製剤を動注投与した場合には、特に癌組織
に対する沈着性が顕著となり、優れた薬効を得ることが
可能となる。
Particularly, in the present invention, the case (c) is important. Usually, in order to produce a monodispersed W / O / W emulsion preparation by a membrane emulsification method, the produced W / O / W emulsion particles are circulated by sufficiently circulating an external aqueous phase to form a porous glass membrane. The operation of detaching from the surface is indispensable. However, when the filling rate is high and the viscosity of the emulsion increases, the shearing force due to circulation decreases, making it difficult to separate the particles, and the emulsion is polydispersed. Therefore, generally, in the preparation of a monodispersed W / O / W emulsion, the filling rate is limited to about 60% by volume.
On the other hand, from the results of the clinical test, when an emulsion preparation having a filling rate of more than 60% by volume is administered by intraarterial injection, the deposition property particularly on cancer tissues becomes remarkable, and excellent drug efficacy can be obtained.

【0059】このため、本発明方法では、調製が比較的
容易な充填率60容積%以下の単分散W/O/W型エマ
ルションを予め製造し、次いで浸透圧差を利用して外水
相の水を内水相に移動させ、W/O/W型エマルション
粒子を膨張させることにより充填率を60容積%以上
(好ましくは充填率60〜80容積%)にすることが望
ましい。これによって、癌組織に対する沈着性がより優
れたエマルション製剤を得ることができる。
For this reason, in the method of the present invention, a monodisperse W / O / W type emulsion having a filling factor of 60% by volume or less, which is relatively easy to prepare, is prepared in advance, and then the water in the external water phase is utilized by utilizing the osmotic pressure difference. Is moved to an internal aqueous phase, and the W / O / W type emulsion particles are expanded to make the filling rate 60% by volume or more (preferably 60 to 80% by volume). This makes it possible to obtain an emulsion preparation having better deposition properties on cancer tissues.

【0060】本発明の乳化型DDS製剤の投与方法は、
癌組織に確実に到達させることができる限り特に制限は
なく、例えば注射剤としてそのまま又は必要に応じて他
の補液(ブドウ糖、アミノ酸等)とともに粘膜下の局所
投与又は動脈内に投与することができる。特に、動注投
与による方法が効果的であり、例えば図1に示すように
肝臓癌(2)の治療においては右大腿動脈から分岐した
肝動脈(3)の中に挿入するカテーテル(4)を通じて
注射器等で投与することができる。また、投与する量
は、製剤の性状(内容物)、患者の年齢、性別又は症状
等に応じて適宜決定すれば良い。
The method for administering the emulsified DDS preparation of the present invention is as follows:
There is no particular limitation as long as it can surely reach the cancer tissue. For example, it can be administered as an injection as it is or as needed together with another replacement fluid (glucose, amino acid, etc.) under the mucosal local administration or into the artery. . In particular, the method by arterial injection is effective. For example, in the treatment of liver cancer (2) as shown in FIG. 1, a catheter (4) inserted into the hepatic artery (3) branched from the right femoral artery is used. It can be administered with a syringe or the like. In addition, the amount to be administered may be appropriately determined according to the properties (contents) of the preparation, the age, sex, or symptoms of the patient.

【0061】[0061]

【発明の効果】本発明によれば、以下のような効果が得
られる。
According to the present invention, the following effects can be obtained.

【0062】(1)本発明W/O/W型エマルション製
剤は、特定の粒径及び体積比(充填率)を有するため、
肝臓癌、卵巣癌、乳癌、腎臓癌等の癌組織に対して優れ
た沈着性を発揮することができる。すなわち、癌組織に
対する選択性に優れている。しかも、いったん沈着すれ
ば、その徐放性により長期間にわたり抗癌作用を持続さ
せることもできる。
(1) Since the W / O / W type emulsion preparation of the present invention has a specific particle size and volume ratio (filling ratio),
It can exhibit excellent deposition properties on cancer tissues such as liver cancer, ovarian cancer, breast cancer, and kidney cancer. That is, it has excellent selectivity for cancer tissues. Moreover, once deposited, the anticancer effect can be maintained for a long period of time due to its sustained release.

【0063】殊に、本発明製剤は、肝臓癌に対する沈着
性に優れており、中でも外科的治療による除去が困難と
されている多発性肝臓癌に有効であり、進行性末期の肝
臓癌治療にも効果がある。すなわち、肝臓の局部に点在
した癌組織のみにそれぞれ沈着して、それらを縮小乃至
壊死させることができる。
In particular, the preparation of the present invention has excellent deposition properties against liver cancer, and is particularly effective for multiple liver cancers which are difficult to remove by surgical treatment. Is also effective. That is, they can be deposited only on cancer tissues scattered in the local part of the liver, and can be reduced or necrotic.

【0064】また、沈着性に優れていることから、抗癌
剤が血流等にのって他の臓器に影響を与えることがな
く、そのため副作用を軽減することもできる。また、放
射線療法のように他の臓器の機能を損なわせるようなこ
ともない。
Further, because of its excellent deposition property, the anticancer agent does not affect other organs by flowing into the bloodstream or the like, so that side effects can be reduced. Also, there is no possibility that the function of other organs is impaired unlike radiation therapy.

【0065】さらに、エマルションそのものが安定であ
るため、長期間放置しても分離等を起こさず、保存性に
優れている。
Further, since the emulsion itself is stable, it does not cause separation or the like even when left for a long period of time, and is excellent in storage stability.

【0066】(2)本発明W/O型エマルション製剤
も、特定の粒径及び体積比(充填率)を有するため、上
記製剤と同様に癌組織に対する沈着性に優れている。特
に、粘性の高い液状で動注する場合には、局部的に集中
して発生した癌組織に一層確実に到達させることができ
る。
(2) Since the W / O emulsion preparation of the present invention also has a specific particle size and volume ratio (filling ratio), it has excellent deposition properties on cancer tissues as in the above preparation. In particular, in the case of intraarterial infusion with a highly viscous liquid, it is possible to more reliably reach the locally concentrated cancer tissue.

【0067】また、血液と接触する界面積が小さいため
に抗癌剤の放出速度がより遅く、特に大量の抗癌剤を長
期間にわたって投与する必要がある場合には有効であ
る。
Further, the release area of the anticancer agent is slower due to a small interface area with the blood, and this is effective particularly when it is necessary to administer a large amount of the anticancer agent over a long period of time.

【0068】さらに、上記製剤と同様に長期間放置して
も油水分離したり或いは水相粒子どうしが結合して粒径
分布が変化したりすることがなく、安定性にも優れてい
る。
Further, as in the case of the above-mentioned preparation, even when left for a long period of time, oil-water separation does not occur, and the particle size distribution does not change due to the bonding of the aqueous phase particles, and the stability is excellent.

【0069】(3)本発明乳化型DDS製剤は、例えば
以下のような剤型の製剤とすることにより、さまざまな
症状、治療方法等に適用することが可能となる。
(3) The emulsified DDS preparation of the present invention can be applied to various symptoms, treatment methods and the like by preparing, for example, the following dosage forms.

【0070】 水相に水溶性抗癌剤を溶解し、油相に
油溶性抗癌剤を溶解して、両抗癌剤を併用した製剤 2種以上の水溶性抗癌剤を水相或いは内水相に溶解
した製剤 薬効が失われるため混合使用できない水溶性抗癌剤
を別々の水相或いは内水相に溶解してそれぞれの薬効を
発揮し得る製剤 解熱剤、抗生物質等の化学療法に用いられる薬剤を
別々の水相或いは内水相に溶解してそれぞれの薬効を発
揮し得る製剤など (4)本発明製剤の投与のみで肝臓癌が完治した実例も
あるように、危険を伴う外科的手術による切除等を必要
とすることなく癌治療が可能となる結果、QOL(Qual
ity of Life, 生活の質)の向上を図ることができる。
Formulation in which a water-soluble anticancer agent is dissolved in an aqueous phase, and an oil-soluble anticancer agent is dissolved in an oil phase, and a formulation in which both anticancer agents are used in combination A formulation in which two or more water-soluble anticancer agents are dissolved in an aqueous phase or an internal aqueous phase Preparations that can dissolve water-soluble anticancer drugs that cannot be used because they are lost in separate aqueous phases or internal aqueous phases, and exert their respective medicinal effects. Drugs used in chemotherapy such as antipyretics and antibiotics are separated into separate aqueous phases or internal water. Formulations that can exert their respective medicinal properties by dissolving in the phase (4) Without the necessity of excision by dangerous surgical operation as in some cases where liver cancer was completely cured only by administration of the formulation of the present invention As a result of cancer treatment, QOL (Qual
quality of life, quality of life).

【0071】[0071]

【実施例】【Example】

製造例1 本発明W/O型エマルション製剤を調製した。 Production Example 1 A W / O emulsion preparation of the present invention was prepared.

【0072】抗癌剤としてアントラサイクリン系の塩酸
エピルビシン(「Farmorubicin」ファルマシア社製)3
0mgを用い、0.45重量%の食塩水溶液3mlに上
記抗癌剤を溶解したものを水相とした。
Anthracycline epirubicin hydrochloride (“Farmorubicin” manufactured by Pharmacia) 3 as an anticancer agent
An aqueous phase was prepared by dissolving the above anticancer agent in 3 ml of a 0.45% by weight saline solution using 0 mg.

【0073】一方、酸化エチレン付加40モルのポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油(「HCO−40」日光ケミ
カルズ(株)製)を10重量%の濃度となるように前記
「リピオドール」に溶解した10mlを油相とした。
On the other hand, 10 ml of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (“HCO-40” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) containing 40 moles of ethylene oxide was dissolved in the “lipiodol” so as to have a concentration of 10% by weight. Phase.

【0074】次いで、細孔径2.0μmの疎水性多孔質
ガラス膜を用いて、上記水相を上記油相に分散させるこ
とにより、W/O型エマルションを得た。その水相粒子
の粒径分布を図3(11)に示す。得られたW/O型エ
マルションの平均粒径は7.3μmであった。
Next, a W / O emulsion was obtained by dispersing the aqueous phase in the oil phase using a hydrophobic porous glass membrane having a pore diameter of 2.0 μm. The particle size distribution of the aqueous phase particles is shown in FIG. The average particle size of the obtained W / O emulsion was 7.3 μm.

【0075】一方、上記と同じ水相及び油相を用いて、
これらの混合物をホモジナイザー(「ULTRA-TURRAX」ユ
ンク・クンネル社製)を使って調製したW/O型エマル
ションの水相粒子の粒径分布を図3(12)に示す。平
均粒径は0.73μm、最大粒径6μmであった。
On the other hand, using the same water phase and oil phase as described above,
FIG. 3 (12) shows the particle size distribution of the aqueous phase particles of the W / O emulsion prepared by using these mixtures with a homogenizer (“ULTRA-TURRAX” manufactured by Junk Kunnel). The average particle size was 0.73 μm, and the maximum particle size was 6 μm.

【0076】なお、粒径分布は、レーザー回折/散乱式
粒度分布計(「SALD−2000」島津製作所製)に
より測定し、粒子体積Vpを粒径の対数logDpで微
分したΔVp/ΔlogDpで表した。
The particle size distribution was measured by a laser diffraction / scattering type particle size distribution meter (“SALD-2000” manufactured by Shimadzu Corporation), and expressed as ΔVp / ΔlogDp obtained by differentiating the particle volume Vp with the logarithm logDp of the particle size. .

【0077】製造例2 製造例1においてホモジナイザーで製造したW/O型エ
マルションを多孔質ガラス膜を介して外水相に圧入分散
して、W/O/W型エマルション製剤を調製した。
Production Example 2 The W / O emulsion prepared by the homogenizer in Production Example 1 was press-dispersed into an external aqueous phase via a porous glass membrane to prepare a W / O / W emulsion preparation.

【0078】多孔質ガラス膜としては、細孔径が異なる
3種類を用いた。外水相には酸化エチレン付加60モル
のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(「HCO−60」
日光ケミカルズ(株)製)を0.5重量%含有した生理
食塩水7mlを使用した。
As the porous glass membrane, three kinds having different pore diameters were used. In the outer aqueous phase, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (“HCO-60”) with ethylene oxide added to 60 mol
7 ml of physiological saline containing 0.5% by weight of Nikko Chemicals Co., Ltd. was used.

【0079】細孔径10.6μmの膜で得られたW/O
/W型エマルションの平均粒径は42.0μm、細孔径
14.7μmの膜で得られたW/O/W型エマルション
の平均粒径は62.1μm、及び細孔径16.0μmの
膜で得られたW/O/W型エマルションの平均粒径は1
74.9μmであった。これらW/O/W型エマルショ
ンの粒径分布を図4(13)〜(15)にそれぞれ示
す。また、細孔径10.6μmの膜で得られたエマルシ
ョンの写真を図5に示す。いずれも単分散であり、内水
相、油相及び外水相の体積比は、1:1.8:2.3で
あり、W/O/W型エマルションの充填率は55容積%
であった。
W / O obtained with a membrane having a pore diameter of 10.6 μm
The average particle size of the W / O / W emulsion obtained with a film having an average particle size of 42.0 μm and a pore size of 14.7 μm was obtained with a film having a mean particle size of 62.1 μm and a pore size of 16.0 μm. The average particle size of the obtained W / O / W emulsion is 1
It was 74.9 μm. The particle size distributions of these W / O / W emulsions are shown in FIGS. 4 (13) to (15), respectively. FIG. 5 shows a photograph of the emulsion obtained with a membrane having a pore diameter of 10.6 μm. All are monodisperse, the volume ratio of the inner aqueous phase, the oil phase and the outer aqueous phase is 1: 1.8: 2.3, and the filling ratio of the W / O / W emulsion is 55% by volume.
Met.

【0080】製造例3 抗癌剤として白金錯化合物系のカルボプラチン(「Para
platin」ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社製)10
mg及びアントラキノン系の塩酸ミトキサントロン
(「Novantron」レダリー社製)10mgを用い、細孔
径10.6μmの多孔質ガラス膜を用いて製造例2と同
様の条件でそれぞれ膜乳化を行った。その結果 、製造
例2の塩酸エピルビシンを使った場合(細孔径10.6
μmの多孔質ガラス膜を用いた場合)とほとんど同じ平
均粒径及び粒径分布を有する単分散W/O/W型エマル
ション製剤が得られた。
Production Example 3 Platinum complex carboplatin ("Para") was used as an anticancer agent.
platin "by Bristol-Myers Squibb) 10
Using an anthraquinone-based mitoxantrone hydrochloride (manufactured by "Novantron" Redley Co., Ltd.) and a porous glass membrane having a pore diameter of 10.6 μm, membrane emulsification was performed under the same conditions as in Production Example 2. As a result, when epirubicin hydrochloride of Production Example 2 was used (pore diameter 10.6
A monodispersed W / O / W emulsion formulation having almost the same average particle size and particle size distribution as in the case of using a porous glass membrane of μm) was obtained.

【0081】製造例4 内水相として塩酸エピルビシン90mgを純水3ml
に溶解したもの(浸透圧1.1MPa:生理食塩水の
1.5倍)、油相として酸化エチレン付加40モルの
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(「HCO−40」日
光ケミカルズ(株)製)を10重量%の濃度となるよう
に前記「リピオドール」に溶解したもの5.5ml、
外水相として酸化エチレン付加60モルのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油(「HCO−60」日光ケミカルズ
(株)製)を0.5重量%含有した0.6重量%の食塩
水溶液7ml(浸透圧0.48MPa:生理食塩水の2
/3)を使用した。このうち、上記及びを用いて、
製造例1と同様にしてW/O型エマルションを調製し
た。
Production Example 4 90 mg of epirubicin hydrochloride as pure water 3 ml of pure water
(Osmotic pressure: 1.1 MPa: 1.5 times of physiological saline), polyoxyethylene hydrogenated castor oil ("HCO-40", Nikko Chemicals Co., Ltd.) containing 40 mol of ethylene oxide as an oil phase. 5.5 ml dissolved in the “lipiodol” so as to have a concentration of 10% by weight,
7 ml of a 0.6% by weight saline solution containing 0.5% by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil ("HCO-60" manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) containing 60 moles of ethylene oxide as an external aqueous phase (with an osmotic pressure of 0) .48 MPa: saline 2
/ 3) was used. Of these, using above and
A W / O emulsion was prepared in the same manner as in Production Example 1.

【0082】次いで、得られたW/O型エマルションを
細孔径14.7μmの多孔質ガラス膜を用いて、上記
の外水相中に圧入して単分散W/O/W型エマルション
製剤を製造した。但し、油相に対する油性界面活性剤の
濃度は、乳化前が5重量%とし、W/O型エマルション
調製後に追加して全量で10重量%とした。
Then, the obtained W / O type emulsion was pressed into the above-mentioned external aqueous phase using a porous glass membrane having a pore diameter of 14.7 μm to produce a monodispersed W / O / W type emulsion preparation. did. However, the concentration of the oily surfactant relative to the oil phase was 5% by weight before emulsification, and 10% by weight in total after addition of the W / O emulsion.

【0083】この結果、浸透圧差によって外水相から内
水相へ水が移動し、内水相の粒子が膨張したため、W/
O/W型エマルション粒子の粒径が大きくなった。調製
直後に測定した平均粒径61.4μmの単分散W/O/
W型エマルション製剤の粒径分布と1日経過して平均粒
径77.7μmにまで膨張したときの粒径分布とを比較
して図6(16)(17)に示す。これによれば、W/
O/W型エマルション製剤は単分散性が維持されたまま
膨張していることがわかる。また、膨張に伴い外水相の
容積が減少するため、内水相、油相及び外水相の体積比
は、1:1.8:2.3から1:1.1:1.0に変化
した。これに伴い、W/O/W型エマルション粒子の充
填率は55容積%から67容積%に上昇した。
As a result, water moved from the external aqueous phase to the internal aqueous phase due to the osmotic pressure difference, and the particles of the internal aqueous phase expanded, so that the W /
The particle size of the O / W emulsion particles was increased. Monodisperse W / O / with an average particle size of 61.4 μm measured immediately after preparation
FIGS. 6 (16) and (17) show a comparison between the particle size distribution of the W-type emulsion formulation and the particle size distribution when expanded to an average particle size of 77.7 μm after one day. According to this, W /
It can be seen that the O / W emulsion preparation is expanded while maintaining the monodispersity. In addition, since the volume of the external water phase decreases with expansion, the volume ratio of the internal water phase, the oil phase, and the external water phase is changed from 1: 1.8: 2.3 to 1: 1.1: 1.0. changed. Along with this, the packing ratio of the W / O / W emulsion particles increased from 55% by volume to 67% by volume.

【0084】製造例5 内水相として塩酸エピルビシン90mgを生理食塩水3
mlに溶解したもの、外水相として0.1重量%の食塩
水溶液を外水相として用いたほかは、製造例4と同様に
膜乳化を行い、W/O/W型エマルションを調製した。
この場合、内水相の浸透圧が生理食塩水の2.5倍と高
く、逆に外水相は生理食塩水の1/9と低いため、W/
O/W型エマルション粒子の充填率は55容積%から9
4容積%に上昇した。最密充填率74容積%をはるかに
超えており、粘性が極めて高く、ほとんど流動性を示さ
ないエマルション製剤を得た。内水相、油相及び外水相
の体積比は1:0.6:0.1であることから、条件を
変えることによって体積比を容易に調整できることがわ
かる。
Production Example 5 90 mg of epirubicin hydrochloride was added to physiological saline 3 as the internal aqueous phase.
The W / O / W emulsion was prepared in the same manner as in Production Example 4, except that the solution was dissolved in a 1 ml solution and a 0.1% by weight saline solution was used as the outer aqueous phase.
In this case, the osmotic pressure of the inner aqueous phase is as high as 2.5 times of physiological saline, and the outer aqueous phase is as low as 1/9 of physiological saline.
The filling ratio of the O / W type emulsion particles is from 55% by volume to 9%.
Rose to 4% by volume. An emulsion formulation with a close packing ratio far exceeding 74% by volume, a very high viscosity and almost no fluidity was obtained. Since the volume ratio of the internal water phase, oil phase and external water phase is 1: 0.6: 0.1, it is understood that the volume ratio can be easily adjusted by changing the conditions.

【0085】試験例1 製造例4で得られた単分散W/O/W型エマルション製
剤を用い、肝動脈塞栓術による臨床試験を実施した。
Test Example 1 Using the monodispersed W / O / W emulsion preparation obtained in Production Example 4, a clinical test was performed by hepatic artery embolization.

【0086】この製剤は、図7のコンピューター断層撮
影(CT)の写真でも明らかなように、肝臓の中に複数
存在する癌組織(矢印)に良好に沈着した。図7中、
(a)が投与前の肝臓を示し、白い部分が正常な肝臓組
織、黒い部分が癌組織を示す。(b)の白い部分はエマ
ルション製剤(造影剤を含有する)が存在している部分
を示す。図7(a)(b)より、エマルション製剤が癌
組織の部分のみに沈着されていることがわかる。
This preparation was successfully deposited on a plurality of cancer tissues (arrows) in the liver, as is clear from the computed tomography (CT) photograph of FIG. In FIG.
(A) shows the liver before administration, the white part shows normal liver tissue, and the black part shows cancer tissue. The white part in (b) indicates the part where the emulsion preparation (containing the contrast agent) is present. 7 (a) and 7 (b) that the emulsion preparation is deposited only on the cancer tissue.

【0087】また、肝臓癌によって特異的に放出される
酵素であるアルファ・フェトプロテイン(AFP)の血
中濃度を測定すると、図8に示すように17人中15人
の患者においてその濃度の減少が認められた。
When the blood concentration of alpha-fetoprotein (AFP), an enzyme specifically released by liver cancer, was measured, as shown in FIG. 8, the decrease was found in 15 out of 17 patients. Admitted.

【0088】なお、一部においてAFP濃度が増加に転
じる例もあるものの、こうした患者に対して再度上記製
剤を動注した場合、再びAFP濃度が低下することが明
らかになっている。
In some cases, the AFP concentration is turned to increase, but it has been found that when the above-mentioned preparation is re-injected into such patients, the AFP concentration decreases again.

【0089】正常値10ng/ml程度までAFPの濃
度が低下した患者を手術し、切除した肝臓癌を観察した
結果、癌組織は著しく縮小乃至壊死していることが判明
した。
A patient whose AFP concentration was reduced to a normal value of about 10 ng / ml was operated, and the resected liver cancer was observed. As a result, it was found that the cancer tissue was significantly reduced or necrotic.

【0090】これらの中で顕著な効果が認められた1つ
の症例を図9に示す。患者は66歳の男性であり、直径
1〜10cmの癌が肝臓の広い領域にわたって多発して
いたため、手術による切除が不可能であった。そこで、
本発明の単分散W/O/W型エマルション製剤を用いた
動注療法を1994年8月及び9月の2回行った。その
結果、治療前に400ng/mlから1100ng/m
lまで急激に上昇したAFP濃度が動注後に著しく低下
して2ヶ月後には正常値に戻り、またCT上からも肝臓
癌が消失し、ほぼ完治した。図9中、黒丸印が測定した
AFP濃度の値である。
FIG. 9 shows one of the cases in which a remarkable effect was observed. The patient was a 66-year-old man who could not be surgically resected due to the frequent occurrence of 1-10 cm diameter cancer over a large area of the liver. Therefore,
Arterial infusion therapy using the monodispersed W / O / W emulsion formulation of the present invention was performed twice in August and September 1994. As a result, 400ng / ml to 1100ng / m before treatment
The AFP concentration, which rapidly increased to 1 liter, decreased significantly after intraarterial infusion, returned to a normal value 2 months later, and the liver cancer disappeared from CT, and was almost completely cured. In FIG. 9, black circles indicate the measured AFP concentration values.

【0091】試験例2 1993年から1995年の3年間にわたって行った臨
床試験の結果について、他の動注療法と比較して図10
に示す。図10では、患者の生存率の推移として表し
た。生存率の算定はカプラン−マイヤー(Kaplan-Meie
r)法による。
Test Example 2 The results of a clinical test conducted over a three-year period from 1993 to 1995 are shown in FIG.
Shown in In FIG. 10, it is represented as a change in the survival rate of the patient. Survival rate is calculated by Kaplan-Meie
r) By the method.

【0092】製造例4で得られた単分散W/O/W型エ
マルション製剤を用いた26例 (18)では、2年生
存率が80%を示した。一方、ゼラチンスポンジに抗癌
剤アドレアマイシン水溶液を含ませて動注した32例
(19)では約10%であった。リピオドールとアドレ
アマイシン水溶液を混和して動注し、ゼラチンスポンジ
で肝動脈毛細血管を閉塞した39例でも2年生存率約4
0%であった。この結果より、本発明単分散W/O/W
型エマルション製剤が優れた効果を発揮することがわか
る。
In 26 cases (18) using the monodispersed W / O / W emulsion preparation obtained in Production Example 4, the 2-year survival rate was 80%. On the other hand, in 32 cases (19) in which a gelatin sponge was instilled with an aqueous solution of an anticancer drug adreamycin, about 10% was obtained. The hepatic artery capillaries were occluded with a mixture of lipiodol and adreamycin aqueous solution.
It was 0%. From these results, the monodispersed W / O / W of the present invention was obtained.
It can be seen that the emulsion of the type exhibits an excellent effect.

【0093】試験例3 臨床試験により、本発明の単分散W/O/W型エマルシ
ョン製剤及び本発明範囲外の平均粒径をもつ単分散W/
O/W型エマルション製剤の薬効について比較しながら
調べた。
Test Example 3 According to clinical tests, a monodispersed W / O / W emulsion preparation of the present invention and a monodispersed W / O / W emulsion having an average particle size outside the range of the present invention were obtained.
The efficacy of the O / W emulsion preparation was examined while comparing.

【0094】これらの製剤はいずれも、内水相として
塩酸エピルビシン60mlを純水3mlに溶解したもの
(浸透圧0.74MPa)、油相として油性界面活性
剤を10重量%含むリピオドール5ml、及び外水相
として「HCO−60」を1重量%含有した0.3重量
%食塩水溶液7ml(浸透圧0.24MPa)を用い
た。
Each of these preparations contained 60 ml of epirubicin hydrochloride dissolved in 3 ml of pure water (osmotic pressure 0.74 MPa) as an internal aqueous phase, 5 ml of lipiodol containing 10% by weight of an oily surfactant as an oil phase, and As the aqueous phase, 7 ml of a 0.3% by weight saline solution containing 1% by weight of "HCO-60" (osmotic pressure: 0.24 MPa) was used.

【0095】本発明の単分散W/O/W型エマルション
製剤としては、細孔径14.7μmの多孔質ガラス膜を
使用して製造例4と同様にして製造した平均粒径70μ
mの単分散エマルション(本発明製剤1)、及び細孔径
10.6μmの多孔質ガラス膜を使用して製造例4と同
様にして製造した平均粒径40μmの単分散エマルショ
ン(本発明製剤2)を用いた。これに対し、比較のため
に細孔径3.2μmの多孔質ガラス膜を使用した以外は
製造例4と同様にして製造した平均粒径10μmの単分
散エマルション(比較製剤)を用いた。
As the monodispersed W / O / W emulsion preparation of the present invention, an average particle size of 70 μm was prepared in the same manner as in Preparation Example 4 using a porous glass membrane having a pore diameter of 14.7 μm.
m (dispersion of the present invention 1) and monodisperse emulsion having an average particle diameter of 40 μm (preparation 2 of the present invention) produced in the same manner as in Production Example 4 using a porous glass membrane having a pore diameter of 10.6 μm. Was used. On the other hand, a monodisperse emulsion (comparative preparation) having an average particle size of 10 μm produced in the same manner as in Production Example 4 except that a porous glass membrane having a pore size of 3.2 μm was used for comparison.

【0096】各製剤を原発性肝臓癌患者に経カテーテル
動注投与し、1週間後のAFP血中濃度の変化を調べ
た。本発明製剤1を投与した患者は35名、本発明製剤
2を投与した患者は18名、比較製剤を投与した患者は
2名とした。なお、製剤投与前のAPF血中濃度は個人
差があり、約20〜30000ng/mlの間に分布し
ていたため、平均値と標準偏差で比較した。得られた結
果を表1に示す。
Each of the preparations was administered by intracatheter arterial administration to patients with primary liver cancer, and changes in AFP blood concentration one week later were examined. The number of patients to which the formulation 1 of the present invention was administered was 35, the number of patients to which the formulation 2 of the invention was administered was 18, and the number of patients to which the comparative formulation was administered was 2. The APF blood concentration before administration of the preparation varied among individuals and was distributed between about 20 to 30000 ng / ml. Table 1 shows the obtained results.

【0097】[0097]

【表1】 表1の結果からも明らかなように、本発明製剤1ではA
PF血中濃度を大幅に低下させることができ、また数値
の有意水準も低いことから、高い信頼性を有することが
わかる。本発明製剤2では、本発明製剤1ほどでないが
APF濃度を低下させることができた。これに対し、比
較製剤では、ほとんど癌組織に沈着しておらず、その薬
効が得られないことがわかる。
[Table 1] As is clear from the results in Table 1, in the preparation 1 of the present invention, A
The blood concentration of PF can be significantly reduced, and the significance level of the numerical value is low, indicating high reliability. In the case of the preparation of the present invention 2, the APF concentration could be reduced, although not as much as the preparation of the present invention. In contrast, the comparative preparation hardly deposited on the cancer tissue, indicating that the medicinal effect was not obtained.

【0098】試験例4 試験例3と同じ本発明製剤1及び本発明製剤2を用い、
APF血中濃度が1000ng/mlを超える重篤患者
(正常値は10ng/ml以下)に対して、試験例3と
同様の臨床試験を行い、製剤投与1週間後の治療効果を
調べた。その結果を表2に示す。
Test Example 4 Using the same preparations 1 and 2 of the present invention as in Test Example 3,
The same clinical test as in Test Example 3 was performed on a serious patient whose APF blood concentration exceeds 1000 ng / ml (normal value is 10 ng / ml or less), and the therapeutic effect one week after administration of the preparation was examined. Table 2 shows the results.

【0099】[0099]

【表2】 表2の結果より、本発明製剤1を投与した患者のほとん
どは、APF血中濃度が半減しており、製剤の薬効が明
瞭であった。一方、本発明製剤2を投与した患者につい
ては、若干であるが治療効果が認められた。これより、
本発明W/O/W型エマルション製剤において、平均粒
径40μm以上で有効な沈着性が得られることがわか
る。
[Table 2] From the results in Table 2, most of the patients to whom the present formulation 1 was administered had the APF blood concentration reduced by half, and the drug efficacy of the formulation was clear. On the other hand, a slight therapeutic effect was observed in the patients to whom the present formulation 2 was administered. Than this,
It can be seen that in the W / O / W emulsion preparation of the present invention, an effective deposition property can be obtained with an average particle size of 40 μm or more.

【0100】この試験において、本発明の製剤が肝臓に
良く沈着していることを示す1つの例として図11を示
す。図11は、肝臓癌の患者に本発明製剤を投与した
後、7日間のグルタミン酸・オキザロ酢酸トランスファ
ーゼ(GOT)、グルタミン酸・ピルビン酸トランスフ
ァーゼ(GPT)及び総ビリルビン(T−Bil)の血
中濃度を表している。
In this test, FIG. 11 shows one example showing that the preparation of the present invention is well deposited on the liver. FIG. 11 shows blood levels of glutamate / oxaloacetate transferase (GOT), glutamate / pyruvate transferase (GPT) and total bilirubin (T-Bil) for 7 days after administration of the preparation of the present invention to a liver cancer patient. Represents the concentration.

【0101】本発明製剤1では、動注投与直後に数値が
著しく増加し、やがて投与前の数値に落ち着く傾向が見
られた(図11(24)〜(26))。一方、本発明製
剤2では、動注投与後もGOT、GTP及びT−Bil
はほとんど変化しなかった(図11(21)〜(2
3))。これは、本発明製剤1においては、本発明製剤
2よりも肝臓に多く沈着し、一時的にGOT、GTP及
びT−Bilが増加し、その後に正常組織から製剤が除
かれるために徐々に各数値が低下したものと考えられ
る。
In the case of the preparation 1 of the present invention, the values increased remarkably immediately after the administration of arterial injection, and tended to settle down to the values before the administration (FIGS. 11 (24) to (26)). On the other hand, in the preparation 2 of the present invention, GOT, GTP, and
Hardly changed (FIGS. 11 (21) to (2)
3)). This is because the preparation 1 of the present invention deposited more on the liver than the preparation 2 of the present invention, temporarily increased GOT, GTP and T-Bil, and then gradually removed each of the preparations because the preparation was removed from normal tissues. It is probable that the numerical value decreased.

【0102】試験例5 ホモジナイザーを用いて調製した平均粒径0.7μm、
最大粒径3μmのW/O型エマルション製剤を使用し、
臨床試験を行った。この製剤は、水相として塩酸エピル
ビシン60mgを純水3mlに溶解したもの(浸透圧
0.74MPa)、油相として油性界面活性剤が5重量
%含有するリピオドール5mlから構成される。
Test Example 5 An average particle size of 0.7 μm prepared using a homogenizer was used.
Using a W / O emulsion formulation with a maximum particle size of 3 μm,
A clinical trial was performed. This preparation is composed of 60 mg of epirubicin hydrochloride dissolved in 3 ml of pure water (osmotic pressure 0.74 MPa) as an aqueous phase, and 5 ml of lipiodol containing 5% by weight of an oily surfactant as an oil phase.

【0103】患者は56歳の男性であり、1回目には試
験例3の本発明製剤2、2回目には試験例3の本発明製
剤1を投与してもほとんど製剤粒子の沈着が観察されな
かった特異な例である。上記W/O型エマルション製剤
を投与した後、当初は1500ng/mlあったAPF
血中濃度が1週間後には1000ng/ml、2週間後
には750ng/mlにまで低下させることができた。
The patient was a 56-year-old man. Even when the first preparation of the present invention 2 of Test Example 3 was administered and the second preparation of the present invention 1 of Test Example 3 was administered, deposition of almost all the preparation particles was observed. This is a unique example that did not exist. After the administration of the W / O emulsion formulation, APF was initially 1500 ng / ml.
The blood concentration was reduced to 1000 ng / ml after one week and to 750 ng / ml after two weeks.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】肝動脈塞栓術における動注投与方法の一例を示
す図である。
FIG. 1 is a diagram showing an example of an arterial infusion administration method in hepatic artery embolization.

【図2】エマルション製剤の概念図である。FIG. 2 is a conceptual diagram of an emulsion preparation.

【図3】W/O型エマルション製剤の粒径分布を示す図
である。
FIG. 3 is a graph showing the particle size distribution of a W / O emulsion formulation.

【図4】単分散W/O/W型エマルション製剤の粒径分
布を示す図である。
FIG. 4 is a graph showing the particle size distribution of a monodispersed W / O / W emulsion formulation.

【図5】単分散W/O/W型エマルション製剤の粒子構
造を示す図である。
FIG. 5 is a view showing the particle structure of a monodispersed W / O / W emulsion preparation.

【図6】単分散W/O/W型エマルション製剤粒子が膨
張する状態を示す図である。
FIG. 6 is a diagram showing a state where monodispersed W / O / W emulsion formulation particles expand.

【図7】肝臓癌組織における生物の形態を示す図であ
る。
FIG. 7 is a view showing a morphology of an organism in a liver cancer tissue.

【図8】単分散W/O/W型エマルション製剤動注後の
AFP血中濃度の経時的変化を示す図である。
FIG. 8 is a graph showing a time-dependent change in AFP blood concentration after intra-arterial injection of a monodispersed W / O / W emulsion preparation.

【図9】単分散W/O/W型エマルション製剤の動注療
法によるAFP血中濃度の経時的変化を示す図である。
FIG. 9 is a graph showing a time-dependent change in AFP blood concentration by arterial infusion therapy of a monodispersed W / O / W emulsion preparation.

【図10】臨床試験による肝臓癌患者の生存率を示す図
である。
FIG. 10 is a graph showing the survival rate of liver cancer patients in a clinical test.

【図11】本発明製剤1及び2の肝臓組織に対する沈着
性を示す図である。
FIG. 11 is a graph showing the deposition properties of the present formulations 1 and 2 on liver tissue.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

1 肝臓 2 肝臓癌 3 肝動脈 4 カテーテル 5 注射器 6 内水相粒子 7 油相 8 内水相粒子 9 W/O/W型エマルション粒子 10 外水相 11 単分散W/O型エマルション製剤の粒径分布 12 ホモジナイザーで調製したW/O型エマルション
製剤の粒径分布 13 細孔径10.6μmの膜で調製した単分散W/O
/W型エマルション製剤の粒径分布 14 細孔径14.7μmの膜で調製した単分散W/O
/W型エマルション製剤の粒径分布 15 細孔径16.0μmの膜で調製した単分散W/O
/W型エマルション製剤の粒径分布 16 調製直後に測定した単分散W/O/W型エマルシ
ョン製剤の粒径分布 17 膨張した単分散W/O/W型エマルション製剤の
粒径分布 18 単分散W/O/W型エマルション製剤を動注した
患者の生存率 19 ゼラチンスポンジにアドレアマイシン水溶液を含
ませて動注した患者の生存率 20 リピオドールとアドレアマイシン水溶液を混和し
て動注し、ゼラチンスポンジで肝動脈毛細血管を閉塞し
た患者の生存率 21 本発明製剤2を動注投与した後のGOT変化 22 本発明製剤2を動注投与した後のGPT変化 23 本発明製剤2を動注投与した後のT−Bil変化 24 本発明製剤1を動注投与した後のGOT変化 25 本発明製剤1を動注投与した後のGPT変化 26 本発明製剤1を動注投与した後のT−Bil変化
Reference Signs List 1 liver 2 liver cancer 3 hepatic artery 4 catheter 5 syringe 6 inner aqueous phase particle 7 oil phase 8 inner aqueous phase particle 9 W / O / W type emulsion particle 10 outer aqueous phase 11 monodisperse W / O type emulsion particle size Distribution 12 Particle size distribution of W / O emulsion prepared with homogenizer 13 Monodispersed W / O prepared with a membrane having a pore size of 10.6 μm
/ W-type emulsion formulation particle size distribution 14 Monodispersed W / O prepared with a membrane having a pore size of 14.7 μm
/ W-type emulsion formulation particle size distribution 15 Monodisperse W / O prepared with a membrane having a pore size of 16.0 μm
/ W-type emulsion formulation particle size distribution 16 Monodisperse W / O / W-type emulsion formulation particle size distribution measured immediately after preparation 17 Expanded monodisperse W / O / W-type emulsion formulation particle size distribution 18 Monodisperse W Survival rate of patients who received intraarterial infusion of / O / W type emulsion formulation 19 Survival rate of patients who received intraarterial infusion with adreamycin aqueous solution in gelatin sponge 20 Mixed arterial infusion of lipiodol and adreamycin aqueous solution Survival rate of patients with occlusion of hepatic artery capillaries 21 GOT changes after intravenous administration of Formulation 2 of the present invention 22 GPT changes after intravenous administration of Formulation 2 of the present invention 23 After intraarterial administration of Formulation 2 of the present invention 24 GOT change after intravenous administration of Formulation 1 of the present invention 25 GPT change after intravenous administration of Formulation 1 of the present invention 26 Transformative administration of Formulation 1 of the present invention T-Bil change after

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清水 正高 宮崎県宮崎市大字島之内11074 (72)発明者 久木崎 雅人 宮崎県宮崎市大字小松1941の20 (72)発明者 瀬戸口 敏明 宮崎県宮崎郡清武町大字木原5840の6 (72)発明者 東 秀史 宮崎県宮崎市大字郡司分丙9823の5 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Masataka Shimizu 11074 Shimanouchi, Oaza, Miyazaki-shi, Miyazaki, Japan 5840-6, Kihara, town town (72) Inventor Hidefumi Higashi 9823-5, Heisei-gun, Bunji-gun, Miyazaki City, Miyazaki City, Miyazaki Prefecture

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】W/O型エマルション製剤であって、
(a)水相が、浸透圧0.01〜7.0MPaの範囲に
調整された抗癌剤含有水溶液であり、(b)油相が、油
脂類及び油性界面活性剤を含有しており、(c)水相と
油相の体積比が1:9〜1:0.2の範囲にあり、
(d)水相粒子の平均粒径が200μm以下であって、
かつ、最大粒径が400μm以下であり、(e)上記平
均粒径の75%から150%の粒径をもつ水相粒子が全
水相粒子の50容積%以上であることを特徴とする抗癌
剤含有乳化製剤。
1. A W / O emulsion preparation,
(A) the aqueous phase is an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to have an osmotic pressure in the range of 0.01 to 7.0 MPa, (b) the oil phase contains fats and oils and an oily surfactant, and (c) ) The volume ratio of aqueous phase to oil phase is in the range of 1: 9 to 1: 0.2,
(D) the average particle size of the aqueous phase particles is 200 μm or less;
And an anticancer agent having a maximum particle size of 400 μm or less and (e) 50% by volume or more of the aqueous phase particles having a particle size of 75% to 150% of the above average particle size. Containing emulsion preparation.
【請求項2】油性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油である請求項1記載の抗癌剤含有乳化製剤。
2. The emulsified preparation containing an anticancer agent according to claim 1, wherein the oily surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
【請求項3】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を0.1
〜20重量%含む請求項2記載の抗癌剤含有乳化製剤。
3. A polyoxyethylene hydrogenated castor oil having a concentration of 0.1%.
The anti-cancer agent-containing emulsified preparation according to claim 2, comprising from 20 to 20% by weight.
【請求項4】浸透圧0.01〜7.0MPaの範囲に調
整された抗癌剤含有水溶液からなる水相を、油性界面活
性剤0.1〜10重量%を含む油相に分散させることに
より、W/O型エマルションを得ることを特徴とする抗
癌剤含有乳化製剤の製造方法。
4. An aqueous phase comprising an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to have an osmotic pressure of 0.01 to 7.0 MPa is dispersed in an oil phase containing 0.1 to 10% by weight of an oily surfactant. A method for producing an emulsified preparation containing an anticancer agent, which comprises obtaining a W / O emulsion.
【請求項5】W/O/W型エマルション製剤であって、
(a)内水相が、浸透圧0.1〜3.5MPaの範囲に
調整された抗癌剤含有水溶液であり、(b)油相が、油
脂類及び油性界面活性剤を含有しており、(c)内水相
と外水相の体積比が1:10〜1:0.1の範囲にあ
り、(d)内水相と油相の体積比が1:9〜1:0.1
の範囲にあり、(e)W/O/W型エマルション粒子の
平均粒径が40〜500μmである、ことを特徴とする
抗癌剤含有乳化製剤。
5. A W / O / W type emulsion preparation, comprising:
(A) the inner aqueous phase is an anticancer agent-containing aqueous solution adjusted to have an osmotic pressure of 0.1 to 3.5 MPa, and (b) the oil phase contains fats and oils and an oily surfactant, c) The volume ratio of the internal aqueous phase to the external aqueous phase is in the range of 1:10 to 1: 0.1, and (d) the volume ratio of the internal aqueous phase to the oil phase is 1: 9 to 1: 0.1.
Wherein the (e) W / O / W type emulsion particles have an average particle size of 40 to 500 μm.
【請求項6】油性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油である請求項5記載の抗癌剤含有乳化製剤。
6. The emulsified preparation containing an anticancer agent according to claim 5, wherein the oily surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
【請求項7】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を0.1
〜20重量%含む請求項6記載の抗癌剤含有乳化製剤。
7. A polyoxyethylene hydrogenated castor oil containing 0.1%
The emulsified preparation containing an anticancer agent according to claim 6, which comprises from 20 to 20% by weight.
【請求項8】W/O型エマルション製剤を、多孔質ガラ
ス膜を介して、浸透圧0.1〜0.7MPaの外水相と
なる水相に圧入分散させることにより、W/O/W型エ
マルションからなる製剤を得る方法であって、(a)W
/O型エマルション製剤における水相の浸透圧を、外水
相となる水相の浸透圧以上の値とし、(b)得られたW
/O/W型エマルションにおける内水相及び外水相の浸
透圧を、生理食塩水の浸透圧を超える値とすることを特
徴とする抗癌剤含有乳化製剤の製造方法。
8. A W / O / W emulsion by press-injecting and dispersing a W / O type emulsion preparation through a porous glass membrane into an aqueous phase serving as an external aqueous phase having an osmotic pressure of 0.1 to 0.7 MPa. A method for obtaining a preparation comprising a type emulsion, comprising:
The osmotic pressure of the aqueous phase in the / O emulsion preparation is set to a value equal to or higher than the osmotic pressure of the aqueous phase as the external aqueous phase, and (b) the obtained W
A method for producing an emulsified preparation containing an anticancer agent, characterized in that the osmotic pressure of an inner aqueous phase and an outer aqueous phase in a / O / W emulsion is set to a value exceeding the osmotic pressure of physiological saline.
【請求項9】得られたW/O/W型エマルションの内水
相及び外水相の浸透圧を、0.75〜3.5MPaとす
る請求項8記載の製造方法。
9. The method according to claim 8, wherein the osmotic pressure of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase of the obtained W / O / W emulsion is 0.75 to 3.5 MPa.
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