KR20040025643A - 단백질을 함유하는 생물학적 조성물의 멸균 방법 - Google Patents
단백질을 함유하는 생물학적 조성물의 멸균 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단백질을 함유하는 생물학적 조성물, 특히 혈액, 태반, 혈청 및 혈장 성분, 또는 사람 또는 동물 기원의 유도체 용액, 또는 식물 또는 동물 조직의 추출에 의해 수득되거나 생물공학 기술, 즉, 세균, 효모, 식물 또는 사람 또는 동물 기원의 천연 또는 재조합 세포의 배양에 의해 수득된 단백질을 함유하는 조성물내 미생물, 특히 바이러스의 불활성화 방법에 관한 것으로, 이로써 목적하는 단백질의 완전성을 목적에 적절한 수준으로 보유하게 된다. 확대하자면, 당해 방법은 단백질 성분 또는 단백질 항원이 존재하는 경우 세균성 또는 바이러스성 제제의 불활성화에 적용되어, 불활성화된 백신 또는 사백신 용도로 의도된다.
Description
본 발명은 단백질을 함유하는 생물학적 조성물, 특히 혈액, 태반, 혈청 및 혈장 성분, 또는 사람 또는 동물 기원의 유도체 용액(예. 응고 인자, 면역글로불린, 알부민, 헤모글로빈), 또는 식물 또는 동물 조직의 추출에 의해 수득되거나 생물공학 기술, 즉, 세균, 효모, 식물 또는 사람 또는 동물 기원의 천연 또는 재조합 세포의 배양에 의해 수득된 단백질을 함유하는 조성물(예. 모노클로날 항체등)내 미생물, 특히 바이러스의 불활성화 방법에 관한 것으로, 이로써 목적하는 단백질의 완전성을 목적에 적절한 수준으로 보유하게 된다. 확대하자면, 당해 방법은 단백질 성분 또는 단백질 항원이 존재하는 경우 세균성 또는 바이러스성 제제의 불활성화에 적용되어, 불활성화된 백신 또는 사백신 용도로 의도된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법으로 처리된 혈액 또는 혈장 성분 또는 유도체 또는 단백질 함유 조성물 뿐만 아니라 상기 단백질을 포함하는 약제 또는 수의약에 관한 것이다.
약제 제조에서 어떠한 미생물 오염원도 이러한 제품의 수용자 또는 사용자에게 확실히 전달될 수 없도록 하는데 지속적으로 관심이 있어 왔다. 그러나, 단백질을 함유하는 약제는 일반적으로 바이러스를 함유할 수 있는 생물학적 물질을 공급원으로 하거나, 이들의 제조 공정이 생물학적 공급원으로부터 나올 수 있는 시약 또는 배양 배지를 사용하므로, 바이러스에 의해 오염될 수 있다. 따라서, 국제 지침은 단백질을 기초로 한 생물약제의 제조 공정에서 잠재적인 바이러스 오염원을 불활성시키거나 제거하기 위한 단계 도입을 적극 추천하고 있다. 1996년 2월 14일의 유럽 지침 가이드 CPMP/BWP/268/95에서는 감염력을 약 4로그(=4log10) 이상까지 감소시킬 수 있는 방법으로서 바이러스를 불활성화시키거나 제거하는 효과적인 방법이 무엇인지 정의하고 있다.
단백질을 함유하는 생물학적 조성물내/로부터 바이러스를 불활성화시키거나 제거하는 일은 바이러스의 상당한 다양성, 크기의 상이함, 외피막 보유 또는 비보유와 같은 구조적 조성(부가로, 지질의 상대적 양이 상이할 수 있다), 일본쇄 또는 이본쇄 RNA 또는 DNA로 이루어질 수 있는 이들의 게놈으로 인한 고유의 난점이 있다. 이러한 상이성 및 기타 상이성으로 인하여 공지된 다수의 불활성화 방법이 몇몇 바이러스 종류에서는 우수하게 작용하지만 바이러스 모두에 대해 작용하는 것은 아니라는 것이 설명된다. 예를 들면, 익히 공지된 용매-세제 방법은 비-외피막 바이러스에는 작용하지 않는다. 또한, 비-외피막 바이러스중의 몇몇은 열 또는 산 pH 처리에 의해 용이하게 불활성화될 수 있지만, 다른 몇몇, 예를 들어 파보바이러스는 열 불활성화에 내성이거나, 예를 들어 폴리오바이러스는 산 pH 불활성화에 내성이다.
반면에, 치료적 단백질은 일반적으로 복합 구조이고, 상당히 취약한, 즉 분해(1차 구조의 변형) 및/또는 변성(2차, 3차 및 4차 구조의 변형)에 민감하여, 공격적인 바이러스의 불활성화 방법에 견디기 어렵게 된다. 이들 분자 변형은 이들의 생물학적 활성 또는 항원성 특성의 손실, 보관시 약제 형태의 안정성 감소 및 반복 투여 또는 반복 적용시 이 제품의 수혜자에게 위험 수준의 알러지 반응을 줄 수 있는 새로운 면역원성 특성을 야기할 수 있다.
따라서, 신종 바이러스 및 예측할 수 없는 바이러스 오염원을 포함하는 모든 종류의 바이러스에 대해 작용하고, 치료적 단백질 제조와 상용될 수 있는 상당히 효과적인 바이러스 불활성화 방법을 가질 필요가 있다.
광 불활성화는 액체 또는 무수 형태의 생물학적 조성물을 IR 및/또는 가시광선 및/또는 UV 광선 또는 X 또는 γ선 공급원을 사용하여 조사하는 것으로 이루어진 기술이다. 저에너지 광, 예를 들어 가시광선 또는 UVA 광선의 경우, 메틸렌 블루, 소라렌 또는 리보플라빈과 같은 광감작제와 함께 광선을 사용할 필요가 있다. 광 불활성화는 광자 에너지를 표적 생체분자에 직접 또는 간접적(감작제를 통하여)으로 전달함으로써 발생한다. 또한, 이는 방사선조사 과정 동안 산소 또는 물의 활성화에 의해 형성될 수 있는 반응 산소종(ROS)의 형성으로 인하여 산화 메카니즘을 수반할 수 있다.
원칙상, 광 불활성화는 바람직하게는 단백질보다 핵산을 선호적으로 표적화할 수 있고, 이것이 당해 기술을 치료적 단백질 분야에서 흥미롭게 한다. 이는 사용된 광감작제의 핵산 삽입화 또는 친화적 특성 때문이거나, 단백질과 대조적으로 핵산 성분에 의한, 예를 들어 254nm 파장에서의 UVC의 우선적 흡광도, 및 단백질보다 크기가 크고 뉴클레오타이드 서열내 단일 분해점이 이론적으로 이의 미래 정(correct) 복제를 예방하여 상응하는 바이러스의 증식을 예방할 수 있다는 사실로 인한 광분해에 대한 핵산의 보다 큰 민감성 때문일 수 있다.
광 불활성화 기술은 계속 시도되어 왔고, 특히 혈액 및 혈장 유도체 분야에서 1950년대 중반 이래로 때때로 사용되었지만, 지금까지 혼합된 성공을 이루었다. 이 낮은 성공의 하나의 주요 원인은 가장 내성의 바이러스, 예를 들어 수선 메카니즘을 허용하는 이본쇄 DNA를 갖는 바이러스를 불활성화시키는데 필요한 에너지에서 목적하는 단백질(들)에게 심각한 손상이 발생하기 때문이다.
따라서, 광 불활성화 기술을 완전한 GMP 상태하의 최신 수혈 기관이나 약제 공장에 대해 유효하게 하고 이전시킬 수 있는 장치 또는 장비, 즉 GB 제2 200 020호에 기재된 유입 방사선조사장치가 갖추어진 정지 혼합기가 현존하지만, 이 기술은 최근에는 사람 혈장 조분획물 또는 UVC 또는 γ-방사선조사된 동물 혈청 분획물, 동물 펩톤 또는 배양 배지 성분으로서 또는 몇몇 세포 배양물 유도된 생물공학 약제 생성물 또는 백신 제조의 시약으로서 사용되는 몇몇 효소와 같은 일부 특히 조악한 생성물을 제외하고, 어떠한 허가된 혈액 생성물 또는 약제 제조에 사용되지 않는다.
상당히 효과적인 바이러스 불활성화, 즉 약 또는 4로그 이상의 역가 감소를 이루면서, 광 불활성화 동안 단백질 손상을 제한하기 위해서 몇몇 제안이 이루어졌다:
미국 특허 제6,190,608 B1호 및 제2001/0046450 A1호에서, 혈장 유도체내 비-외피막 바이러스를 불활성화시키기 위해서 UVC 튜브형 유동 세포 방사선조사장치의 사용이 제안되었고, 이로 인하여 640J/m2이하지만, 85% 이상의 혈장 유도체 활성을 유지시키기에 충분한 수준으로 에너지를 조절한다. 제시된 데이타에 따르면, 이 방법은 일본쇄 바이러스 EMC(뇌심금염 바이러스) 및 MVM(쥐 파르보바이러스)에 우수하게 작용하지만, 이본쇄 외피막 바이러스 BHV를 충분하게 불활성화시키지는 못한다(각종 혈장 유도체에에서만 2.5 내지 3.0로그 감소).
미국 특허 제5,981,163호에서, I형 ROS 소광제(유리 라디칼 ROS 종의 소광제)와 II형 ROS 소광제(ROS 분자 단일선 산소의 소광제)를 배합하여 사용하는 방사선조사 동안 산화적 손상에 대해 단백질을 보호하거나, 이들 두개의 ROS 형을 소광시키는 분자를 사용하도록 제안되었다. I형 또는 II형 소광제의 예로서, 하기 화합물이 청구되어 있다: 만니톨, 글리세롤, 글루타티온, SOD(수퍼옥사이드 디스뮤타제)(모든 I형 소광제), 히스티딘, 트립토판(모든 II형 소광제) 및 아스코르베이트(I형 또는 II형인지 제시되지 않음). I형 및 II형 모두를 소광시키는 소광제의 예로서, 플라보노이드 화합물, 특히 루틴이 청구되어 있다. 루틴은 둘 모두의 가장 효과적인 보호제, I형 및 II형 소광제의 배합보다 효과적인 것으로서 제공된다. 당해 특허의 발명자들은 혈장 및 각종 혈장 유도체(인자 VIII, 알부민, 면역글로불린 및 피브리노겐)에 대한 UVC 불활성화의 용도를 보고하고 있는 몇몇 간행물에서 루틴의 바람직함을 확인하였다[참고문헌: Photochemistry and Photobiology 1997, 65(3): 432-435]. 그러나, 1997년 논문의 저자들은 알부민 이량체 및 보다 큰 응집체의 형성에 의해 증명된 바와 같이, 1.6mmol/ℓ루틴의 존재하에서 알부민내 EMC 바이러스의 불활성화 감소 및 상기 농도의 루틴에서 알부민 분해/변성에 대해 어떠한 눈에띄는 보호가 없음을 보고하고 있다. 이들 응집체를 세파크릴 S200 HR 칼럼을 통한 여과에 의해 후속적인 정제 단계로 제거하였다. 한편, 루틴은 큰 분자량(610Da)의 복합 분자이고, 수용액에서 거의 용해되지 않으므로 불활성화 단계후 생성물로부터 제거하기 곤란하다. 추가로, 돌연변이유발 물질로서 확인된 루틴은 의약 생성물의 제조에 사용하기 위해서는 대단히 우려될 수 있다[참고문헌: Mutation Research 1986, 170: 103-113]
본 발명의 목적은 목적하는 단백질(들)의 손상을 최소화하면서 기존의 방법의 고유의 단점없이, 단백질을 함유하는 조성물내 미생물, 특히 모든 종류의 바이러스, 외피막 및 비-외피막 바이러스를 상당히 효과적인 방법, 즉 4로그 이상의 바이러스 감소로 불활성화시키는 신규한 멸균 방법을 수득하는 것이다. 또다른 목적은 이의 제조 과정에서 신규한 멸균 방법을 포함시킴으로써, 사람 또는 동물 사용을 위한 단백질을 함유하는 약제의 전반적인 안전성을 향상시키는 것이다.
놀랍게도 광 불활성화 방법을 광 불활성화에 대해 보다 내성인 바이러스, 즉, 이본쇄 DNA 바이러스를 포함하는 외피막 바이러스 뿐만 아니라 비-외피막 바이러스에 대해 4로그값의 바이러스 감소 인자를 수득하기에 충분한 에너지로 단백질을 함유하는 조성물에 적용시키는 조건하에, 상기 단백질이 화학식 1의 물질에 의해 방사선조사 과정 동안 보호될 수 있다는 것이 발견되었다.
상기식에서,
R은 H, CH3또는 C2H5이다.
매우 상당히 효과적인 물질은 바닐린(R=CH3)이다. 바닐린은 제과, 음료, 식품, 생약 및 향료에 널리 사용되는 향미제이다. 이는 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 간주됨)로서 분류되고 수용액중에 용이하게 가용성인 152달톤의 간단한 분자이다.
따라서, 본 발명은 단백질을 함유하는 생물학적 조성물을 멸균하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 조성물을 화학식 1의 물질의 존재하에 바이러스 박멸적 유효량으로 인공 방사선조사시키는 단계를 포함한다.
화학식 1
상기식에서,
R은 H, CH3또는 C2H5이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 외피막 이본쇄 DNA-바이러스 및 하나 이상의 비-외피막 일본쇄 DNA-바이러스를 4 로그값 이상까지 불활성화시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 방사선조사가 UV, IR, γ-조사, x-선 또는 가시광선인 방법에 관한 것이다.
또한, 화학식 1에서 R이 CH3(바닐린)인 방법에 관한 것이다.
또한, 방사선조사가 UVA, UVB 또는 UVC인 방법에 관한 것이다.
또한, 방사선조사가 240 내지 290nm 파장의 UVC인 방법에 관한 것이다.
또한, 방사선조사가 254nm 파장의 UVC인 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 단백질을 함유하는 생물학적 조성물이 정제된 혈장 단백질을 함유하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 혈장 단백질이 응고 인자인 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 응고 인자가 인자 V, VII, VIII, IX, X, XI 및 XIII 및 피브리노겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
또한, 응고 인자가 인자 VIII인 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 혈장 단백질이 방사선조사 처리 후, 85% 이상의 이의 생물학적 활성을 유지하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 혈장 단백질이 방사선조사 처리 후, 95% 이상의 이의 생물학적 활성을 유지하는 방법에 관한 것이다.
또한, 방사선조사 동안 5% 이하의 응집물이 형성되는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 단백질을 함유하는 생물학적 조성물을 화학식 1의 상기 화합물의 존재하에 상기와 같이 방사선조사시키기 전, 후 또는 동시에 상기 조성물을 하나 이상의 상이한 바이러스 박멸적 방법에 적용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상이한 바이러스 박멸적 방법은 열 처리, pH 조작, 용매 및/또는 세제 처리 및 γ-조사 처리로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
또한, 화학식 1의 물질이 0.1 내지 25mmol/ℓ농도로 사용되는 방법에 관한 것이다.
또한, 화학식 1의 물질이 0.5 내지 5mmol/ℓ농도로 사용되는 방법에 관한 것이다.
또한, 인자 VIII가 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자와 결합된 방법에 관한 것이다.
또한, 바이러스-불활성화 방법에서 화학식 1의 물질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 청구항 1에 따른 방법에 의해 멸균된 하나 이상의 성분을 함유하는사람 또는 동물에게 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
그리고, 단백질을 함유하는 생물학적 조성물을 멸균시키는 본 발명의 방법이 사용되는 제조 공정에 있어서, 사람 또는 동물에게 사용하기 위한 약제학적 제품에 관한 것이다.
바닐린은 취약한 단백질에 대한 모델로서 인자 VIII을 함유하는 조성물 및 피브리노겐을 함유하는 조성물 및 GB 제2 200 020호에 기재된 것과 유사한 UV 유입 방사선조사장치를 사용하는 각종 실험에서 루틴에 비유되었다. 이들 단백질의 분해/변성은 이들의 생물학적 활성 뿐만 아니라 방사선조사 전후 응집량을 측정함으로써 평가하였다. 바이러스 불활성화는 각종 모델 바이러스, 특히 파보바이러스-CPV = 개 파보바이러스-(일본쇄 DNA를 갖는 비-외피막 바이러스) 및 헤르페스 바이러스-PRV = 가광견병 바이러스-(이본쇄 DNA를 갖는 외피막 바이러스)를 사용하는 스파이크 실험에서 평가하였다. 이들 실험에서 바닐린은 루틴에 비해 우수한 것으로 비교되었고, 특히 가장 내성의 바이러스 PRV의 보다 높은 로그 불활성화수를 가능하게 했다. 이외에, 바닐린은 구조의 복합성, 낮은 수용성, 및 돌연변이 유발성과 관련된 우려의 측면에서 루틴의 단점을 갖지 않는다. 최적의 바닐린 농도 범위를 피브리노겐을 함유하는 조성물에서 결정하였고, 1 내지 2mM인 것을 발견하였다. 이 범위는 피브리노겐을 함유하는 용액으로 수행되는 모델상에서 각각의 단백질을 함유하는 조성물에 있어서 유사하게 증명될 필요가 있다. 미국 특허 제5,981,163호에서 또한 단독 또는 배합하여 시험된 가능한 안정제로서 제시된 몇몇 I형 또는 II형 소광제는 어떠한 성공도 하지 못했다.
본원에서 바닐린은 공지된 I형 및 II형이 단독 또는 배합으로 효과적인 것으로 발견되지 않았으므로 I형/II형 ROS 소광화 이론에 의해 간단하게 설명될 수 없는 방사선조사 과정 동안 단백질을 보호하는 예외적인 특성을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 보다 상세하게 모든 상기 이들 실험의 조건 및 결과를 기재할 것이다.
실시예
실시예 1
비안정화되거나 0.5mM 루틴으로 안정화된 피브리노겐(5g/L 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에 pH 7.3 용액으로 완충됨)을 GB 제2 200 020호에 기재된 바와 같이 정지 혼합기가 장착된 UV 유입 방사선조사로 처리하였다. 비안정화된 및 안정화된 용액을 7로그 CCID50/ml의 최종 농도를 위해 PRV로 스파이킹하거나, 7로그 CCID50/ml의 최종 농도를 위해 CPV로 스파이킹하였다.
방사선조사장치의 UVC 조사 튜브는 6mm의 직경 및 35cm의 길이를 가졌다. 조사 튜브는 254nm의 최대 방사를 제공하는 4개의 UVC 램프(각각 15와트, 40cm 길이, 필립스 TUV 16W, 네덜란드)로 둘러싸여 있다. 물질을 250ml/분의 유속으로 펌프하였고, 방사선조사장치를 통하여 8회 재순환시켰다.
방사선조사후, 비안정화된 용액에서 PRV 역가는 4.5로그까지 감소하였고, CPV 역가는 비검출정도(즉, 7로그 이상 감소)까지 감소한 것으로 발견되었다. 루틴 안정화 용액에서, PRV 역가는 3로그까지 감소하였고, CPV 역가는 비검출정도(즉, 7로그 이상 감소)까지 감소하였다.
단백질 응집물 형성을 TSK G 4000SWXL 칼럼(TosoHaas, 일본)을 사용하는 SEC(크기 배제 크로마토그래피)로 연구하였다. 22% 새로운 응집물이 처리후 비안정화 용액에서 발견되었다. 루틴 안정화 용액에서는 오직 1%의 새로운 응집물만이 발견되었다.
실시예 2
미국 특허 제5,981,163호에 언급된 바와 같이 2개의 농도(2mmol/ℓ; 100mM)의 2개의 개별적 실험에서 비안정화된 또는 만니톨로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.3 용액으로 완충화됨)을 방사선조사장치 및 실시예 1에 기재된 바와 같은 동일한 방사선조사 조건으로 처리하였다.
물질을 방사선조사장치를 통하여 6회 펌프하였다.
단백질 응집물 형성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다.
각각 18 및 20%의 새로운 응집물이 비안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
7%의 새로운 응집물이 2mmol/ℓ의 만니톨 안정화 용액에서 처리후 발견되었다. 9%의 새로운 응집물이 100mmol/ℓ의 만니톨 안정화 용액에서 처리후 발되었다.
실시예 3
미국 특허 제5,981,163호에 언급된 바와 같이 2개의 농도(2mmol/ℓ; 5mM)로 비안정화 또는 히스티딘으로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.2 용액으로 완충화됨)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 방사선조사장치 및 동일한 방사선조사 조건으로 처리하였다.
물질을 방사선조사장치를 통하여 6회 펌프하였다.
단백질 응집물 형성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다.
20%의 새로운 응집물이 비안정화 용액에서 처리후 발견되었다. 10%의 새로운 응집물이 2mmol/ℓ히스티딘 안정화 용액에서 처리후 발견되었다. 12%의 새로운 응집물이 5mmol/ℓ히스티딘 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
실시예 4
미국 특허 제5,981,163호에 언급된 바와 같이 하기 농도: 2mmol/ℓ히스티딘 및 100mmol/ℓ만니톨에서 비안정화 또는 히스티딘과 만니톨의 혼합물로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.2 용액으로 완충화됨)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 방사선조사장치 및 동일한 방사선조사 조건으로 처리하였다.
물질을 방사선조사장치를 통하여 6회 펌프하였다.
단백질 응집물 형성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다.
20%의 새로운 응집물이 비안정화 용액에서 처리후 발견되었다. 9%의 새로운 응집물이 히스티딘 + 만니톨 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
실시예 5
비안정화 또는 상이한 농도의 바닐린으로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.2 용액으로 완충화됨)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 방사선조사장치 및 동일한 방사선조사 조건으로 처리하였다.
물질을 방사선조사장치를 통하여 8회 펌프하였다.
단백질 응집물 형성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다.
20%의 새로운 응집물이 비안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
13%의 새로운 응집물이 0.01mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
9%의 새로운 응집물이 0.05mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
7%의 새로운 응집물이 0.1mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
3%의 새로운 응집물이 0.5mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
2%의 새로운 응집물이 1mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
1%의 새로운 응집물이 2mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
1%의 새로운 응집물이 3mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
1%의 새로운 응집물이 4mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
실시예 6
비안정화 또는 1mmol/ℓ 또는 2mmol/ℓ바닐린으로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.2 용액으로 완충화됨)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 UV 유입 방사선조사장치 및 조건하에서 처리하였다.
비안정화 및 안정화 용액을 7로그 CCID50/㎖의 최종 농도의 PRV 또는 7로그 CCID50/㎖의 최종 농도의 CPV로 스파이킹하였다.
물질을 250㎖/분의 유속으로 펌프하였고, 방사선조사장치를 통하여 8회 재순환시켰다.
방사선조사후, 비안정화 용액에서 PRV 역가가 4.5로그까지 감소하고, CPV 역가가 비검출정도(7로그 이상의 감소)로 감소된 것을 발견하였다. 바닐린 안정화 용액에서 PRV 역가는 5.5로그(1mmol/ℓ및 2mmol/ℓ바닐린)까지 감소하였고, CPV 역가는 7로그 이상의 감소 인자에 상응하는 비검출정도(1mmol/ℓ및 2mmol/ℓ바닐린)까지 감소하였다.
실시예 7
비안정화된 또는 3개의 농도(0.5mM, 1mmol/ℓ및 2mM)에서 루틴 또는 바닐린으로 안정화된 피브리노겐(5g/L의 피브리노겐, 50mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ나트륨시트레이트중에서 pH 7.2 용액으로 완충화됨).
비안정화 및 루틴 또는 바닐린 안정화 용액을 7로그 CCID50/㎖의 최종 농도의 PRV 또는 7로그 CCID50/㎖의 최종 농도의 CPV로 스파이킹하였다.
용액을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방사선조사장치 및 동일한 방사선조사 조건으로 처리하였다.
물질을 방사선조사장치를 통하여 8회 펌프하였다.
단백질 응집물 형성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다.
결과를 표 1에서 참조한다:
| 안정제및 농도 | 0 | 0.5mM바닐린 | 0.5mmol/ℓ루틴 | 1mmol/ℓ바닐린 | 1mmol/ℓ루틴 | 2mM바닐린 | 2mmol/ℓ루틴 |
| 로그 감소 PRV | 4.5 | 5 | 3 | 5.5 | 3 | 5.5 | 2.5 |
| 로그 감소 CPV | 〉7 | 〉7 | 〉7 | 〉7 | 〉7 | 〉7 | 〉7 |
| 응집물 증가율 % | 20 | 3 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 |
실시예 8
비안정화 및 2mmol/ℓ의 바닐린으로 안정화된 인자 VIII(5g/L의 단백질 용액중에서 시트레이트/NaCl/글리신으로 pH 7.3 용액으로 완충화됨). 비안정화 및 2mmol/ℓ의 바닐린 안정화된 용액을 7로그 CCID50/㎖의 최종 농도의 PRV로 스파이킹하였다.
용액을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방사선조사장치 및 조건하에서 처리하였다.
물질을 장치를 통하여 6회 펌프하였다.
FVIII 활성을 FVIII 발색 분석으로 측정하였다. FVIII 활성에서 50% 감소가 비안정화 용액에서 처리후 발견되었다.
FVIII 활성에서 10%의 감소가 2mmol/ℓ의 바닐린의 존재하에 처리후 검출되었다.
방사선조사후, PRV 역가가 비안정화 용액에서 4로그까지 감소한 것이 발견되었다. 2mmol/ℓ바닐린 안정화 용액에서 PRV 역가는 5로그까지 감소하였다.
본 발명은 화학식 1의 물질의 존재하에 방사선조사하여 단백질을 함유하는 생물학적 조성물내 미생물, 특히 바이러스를 목적하는 단백질은 완전하게 유지시키면서 멸균시킬 수 있다.
Claims (22)
- 화학식 1의 물질의 존재하에 단백질을 함유하는 생물학적 조성물을 바이러스 박멸적 유효량의 인공 방사선조사시키는 단계를 포함하는, 단백질을 함유하는 생물학적 조성물의 멸균 방법.화학식 1상기식에서,R은 H, CH3또는 C2H5이다.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 외피막(enveloped) 이본쇄 DNA-바이러스 및 하나 이상의 비-외피막 일본쇄 DNA-바이러스를 4로그 이상까지 불활성화시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사선조사가 UV, IR, γ-조사, x-선 또는 가시광선인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서 R이 CH3(바닐린)인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선조사가 UVA, UVB 또는 UVC인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선조사가 240 내지 290nm 파장의 UVC인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선조사가 254nm 파장의 UVC인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단백질을 함유하는 생물학적 조성물이 정제된 혈장 단백질을 함유하는 방법.
- 제8항에 있어서, 혈장 단백질이 응고 인자인 방법.
- 제9항에 있어서, 응고 인자가 인자 V, VII, VIII, IX, X, XI 및 XIII 및 피브리노겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제10항에 있어서, 응고 인자가 인자 VIII인 방법.
- 제8항에 있어서, 혈장 단백질이 방사선조사 처리후 85% 이상의 생물학적 활성을 유지하는 방법.
- 제8항에 있어서, 혈장 단백질이 방사선조사 처리후 95% 이상의 생물학적 활성을 유지하는 방법.
- 제8항에 있어서, 5% 이하의 응집물이 방사선조사 동안 형성되는 방법.
- 제1항에 있어서, 단백질을 함유하는 생물학적 조성물을 화학식 1의 화합물의 존재하에 방사선조사 처리하기 전, 후 또는 동시에 조성물에 하나 이상의 상이한 바이러스 박멸적 방법을 적용시키는 방법.
- 제15항에 있어서, 상이한 바이러스 박멸적 방법이 열 처리, pH 조작, 용매 또는 세제 및 또는 세제 처리, 및 γ-조사 처리로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 1의 물질을 0.1 내지 25mmol/ℓ농도로 사용하는 방법.
- 제17항에 있어서, 화학식 1의 물질을 0.5 내지 5mmol/ℓ농도로 사용하는 방법.
- 제11항에 있어서, 인자 VIII가 폰 빌레브란트와 결합되는 방법.
- 바이러스-불활성화 방법에서 화학식 1의 물질을 사용하는 방법.
- 제1항에 따른 방법으로 멸균된 하나 이상의 성분을 함유하는, 사람 또는 동물에게 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 방법을 사용하여 제조되는, 사람 또는 동물에게 사용하기 위한 약제학적 제품.
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