KR20040007550A - 신규한 알카로이드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

신규한 알카로이드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 신규한 할로겐기나 니트릭 에스테르 (nitric ester)기를 갖는 콜히친 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암작용, 항증식작용 및 면역억제작용을 갖는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

Description

신규한 알카로이드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{A NOVEL ALKALOID DERIVATIVE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
콜히친 (colchicine)은 통풍 (gout)의 치료 목적으로 폭 넓게 사용되고 있는 슈도알카로이드 (pseudo-alkaloid)로서, 비록 독성 때문에 단기 요법으로 사용되고 있지만, 통풍에 대한 작용은 매우 신속하고, 특이적인 것으로 보고되어 있다 (참조: The Alkaloids, 1991, vol.41, 125-176; US 4 533 675 등).
또한, 콜히친은 세포분열시 유사분열 방추형성을 저해 (inhibition of mitotic spindle)함으로서 세포분열 억제효과를 나타내어 항암 및 항증식 활성이 보고되어 있고, 이를 응용하기 위한 연구가 꾸준히 진행되어서 많은 콜히친 유도체들이 합성되어 있다 (US 3,222,253, US 00/608073A. WO 91/02084 등). 그 중에서 데메콜친 (demecolcine)만이 현재 백혈병 치료제로 쓰이고 있다.
이외에도 콜히친은 건선(psoriasis)이나 류마치스성 관절염(rheumatoid arthritis) 치료에도 사용되었다는 보고가 있으며, 아미로이도시스(amyloidosis)억제 및 항염증 작용 등을 갖는다고 보고되어 있다 (참조:Arch. Dermatol. 1982, Vol 118, July, p453-457). 또한, 콜히친 유도체 중 티오콜히코사이드 (thiocolchicoside)는 골격근에 대한 경축 및 염증상태를 치료하는데 폭 넓게 사용되고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 항암, 항증식, 면역억제, 근육이완 및 항염증 작용을 갖는 신규한 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 콜히친 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 목적에 따라, 하기의 화학식 (I)로 나타내는 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서:
R1이 N(R6)C(X1)-A, X2C(X1)-A, N(R6)-A, N(A)2또는 X2-A를 나타낼 경우, R2는 X3R7또는 N(R7)2을 나타내며; R3, R4는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 수소, 메틸 또는 CH2X4R7를 나타내며; 여기서 R6, R-은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; X, X1, X2, X3또는 X4는 각각 O나 S를 나타내고,
R2가 N(R6)C(X1)-A, X2C(X1)-A, N(R6)-A, N(A)2및 X2-A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3, NHC(O)OR8을 나타내며; R3, R4는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 수소, 메틸 또는 CH2X4R7를 나타내며; 이때 R6, R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R8는 저급알킬, 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며, X, X1, X2또는 X4는 각각 O나 S를 나타내고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 C(X1)-A 또는 -A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3, NHC(O)OR8을 나타내며; R2는 X3R7또는 N(R7)2을 나타내고; R5는 수소, 메틸 또는 CH2X4R7를 나타내며; 여기서 R6, R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R8는 저급알킬, 알케닐 또는, 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며; X, X1, X3또는 X4는 각각 O나 S을 나타내고,
R5가 CH2X2C(X1)-A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3또는 NHC(O)OR8을 나타내며; R2는 X3R7또는 N(R7)2을 나타내고; R3, R4은 각각 수소 또는 메틸을 나타내며; 이때 R6, R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R8는 저급알킬, 알케닐 또는, 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며; X, X1, X2또는 X3는 각각 O나 S를 나타내고,
여기서 A는 다음 화학식(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),(i) 또는 (j)을 나타내고:
상기 식들에서, Y1는 C1내지 C10을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 바람직하게는 C2내지 C5을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬이거나 치환기를 갖는 C5내지 C7의 사이클로 알킬이고; Hal은 할로겐, 예를 들면 F, Cl, Br 또는 I이고, R9은 수소나 저급 알킬이고; n1은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고; n2와 n3는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고; n4은 0 내지 3의 정수이고; n5은 1 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적에 따라, 화학식 (I)의 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암, 항증식, 면역억제, 근육이완 및 항염증 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적에 따라, 하기와 같은 반응식 1, 2, 3, 4 및 5로 나타낼 수 있는 화학식 (I)의 콜히친 유도체의 제조방법을 제공한다. 이들 반응식 1~5에서 화학식 (I)의 콜히친 유도체는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물로 세분화되어 있다:
반응식 1 (방법 1)
반응식 2 (방법 2)
반응식 3 (방법 3)
반응식 4 (방법 4)
반응식 5 (방법 5)
상기 반응식에서 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 B는 하기와 같은 화학식을 갖는 C1 및 C2를 나타내며, C는 하기와 같은 화학식을 갖는 C1, C2, C3, C4 및 C5를 나타내고:
(여기서, R1내지 R5및 X는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)
R6는 수소 또는 저급알킬을 나타내며, X1또는 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S를 나타내며, Hal은 할로겐을 나타내고; 일반식(Ⅲ)과 (Ⅷ)의 Hal1과 Hal2는 각각 동일하거나 서로 다른 할로겐을 나타내며; L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는트리플레이트같은 이탈기를 나타내고; P는 메톡시메틸 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 통상적인 하이드록시-보호그룹을 나타내며; R10는 수소 또는 C1에서 C3의 저급 알코올을 나타내고; Y는 다음 일반식 (a'), (b'), (c'), (d') 및 (e')을 나타낸다:
(여기서, Y1는 C1내지 C10을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 바람직하게는 C2내지 C5을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 의미하고 또는 치환기를 갖는 C5내지 C7의 사이클로 알킬을 의미하고, R8은 수소나 저급 알킬을 의미하고, n1은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고, n2와 n3는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, n4은 0 내지 3의 정수이고, n5은 1 내지 6의 정수이다).
본 발명은 항암, 항증식, 항염증, 면역억제 및 근육이완 작용을 갖는 신규한 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 그것을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물, 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 콜히친 유도체의 MLR 시험에 따른 면역억제 효과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 BALB/c 마우스 비장을 이용한 면역억제 효과 시험에서 양성대조구인 사이클로스포린 A의 면역억제 효과를 도시하는 그래프이다.
도 3는 BALB/c 마우스 비장을 이용한 면역억제 효과 시험에서 본 발명의 콜히친 유도체의 면역억제 효과를 도시하는 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 저급 알킬은 C1내지 C6, 바람직하게는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염중에서 다음과 같은 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다:
4-클로로-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-요오도-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-니트로옥시-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-클로로-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-요오도-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-니트로옥시-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-크로로메틸-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-요오도메틸-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
4-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소- 5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일메틸에스테르;
4-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르;
4-클로로-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸에스테르;
4-클로로-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르;
4-니트록시메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9,-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
4-요오도메틸-부티릭에시드7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
4-니트록시메틸-부티릭에시드7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
4-요오도메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
4-니트록시메틸-벤조익에시드7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
(-)-3-클로로메틸-벤조익에시드1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(+)-3-클로로메틸-벤조익에시드1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
(-)-3-요오도메틸-벤조익에시드1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
(+)-3-요오도메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(-)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(+)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
4-클로로-부티릭에시드7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
4-클로로메틸-벤조익에시드7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
3-클로로메틸-벤조익에시드7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
4-니트로옥시-부티릭에시드7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
4-니트로옥시메틸-벤조익에시드7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
3-니트로옥시메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
4-클로로-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-니트로옥시메틸-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
3-니트로옥시메틸-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
(-)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9- 테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(+)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9- 테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(-)-3-니트록시메틸-벤조익에시드1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
(+)-3-니트록시메틸-벤조익에시드1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
4-클로로-N-메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 부틸아미드;
4-클로로메틸-N-메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 벤즈아미드;
N-메틸-4-니트로옥시-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 부틸아미드;
N-메틸-4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 벤즈아미드;
4-니트로옥시-부티릭에시드7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-4-일메틸 에스테르;
4-클로로-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
4-니트로옥시-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-3-클로로메틸-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-3-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일-4-클로로-부틸아미드;
4-클로로메틸-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-4-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
3-클로로메틸-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-3-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부티릴아미드.; 및
N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-4-니트로옥시-부티릴아미드.
화학식 (Ⅰ)의 콜히친 유도체의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염과 같은 무기염, 및 암모늄염, 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 안젤산(angelic acid)과의 염과 같은 유기염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하에서 본 발명의 제조방법에 대하여 더 구체적으로 설명하고자 한다.
(방법 1)
화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법 1에 따르면, 우선 제 1단계에서는 화학식 (Ⅱ)의 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고, 반응을 수행할 수 있으나, 일반적으로는 아미드생성 반응 (amidation)에 사용될 수 있는 염기의 존재하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 디메틸페닐아민 등이 있으며, 탄산수소나트륨과 벤질트리에틸암모늄클로라이드와 같은 상 전이촉매 (phase transfer catalyst)를 사용할 수 있다. 또한, 반응은 용매를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하여반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
제 2단계에서는 제 1단계에서 생성된 화학식(Ⅳ)의 화합물을 니트로화 반응 (nitration)을 이용하여 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시킨다. 이 반응은 일반적으로는 할로겐을 니트로화 반응시킬 수 있는 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 질산은(AgNO3), t-부틸암모늄 니트레이트 (Bu4NNO3) 등을 사용하여 반응을 수행한다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 클로로포름, 아세토니트릴, 아세토니트릴과 수용액의 혼합용액, 디클로로메탄 등이 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
화학식 (Ia)의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 (Ⅱ)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 반응조건은 화학식 (Ⅱ)의 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 반응과 동일한 아미드생성 반응조건으로 수행한다. 화학식(Ⅵ)의 화합물을 화학식(Ia)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올의 니트로화 반응조건으로 수행할 수 있는데, 바람직하게는 질산과 황산, 오산화질소(N2O5)와 염화알루미늄Ⅲ, 질산칼륨과 보란트리플루오라이드 (BF3) 및 아세틸니트레이트 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 특히, 질산과 초산무수물(Ac2O)을 사용하여 수행하는 것이 가장 좋다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄 등이 있다. 반응 온도는 특별히 제한하지는 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 상온 또는 가온 하에 수행할 수 있으나, 바람직하게는 냉각 하에서 수행한다.
화학식 (Ia)의 화합물은 또한 알코올의 수소를 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트같은 이탈기로 전환시킨 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 만들어 니트로화 반응을 수행하여 합성하기도 한다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식(Ia)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 니트로화 반응조건으로 수행할 수 있는데, 바람직하게는 t-부틸암모니움니트레이트(Bu4NNO3) 또는 t-부틸암모니움니트레이트와 질산나트륨, 질산과 질산은, 질산칼륨등을 사용하여 수행하는 것이 가장 좋다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠과 물의 혼합용액, 아세토니트릴, 에틸알코올 등을 사용하여 반응을 수행한다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
(방법 2)
화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법 2에 따르면, 우선 제 1단계에서는 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅸ)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 아미드생성 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
제 2단계에서는 제 1단계에서 생성된 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 사용하여 니트로화 반응을 수행하여 화학식 (Ib)의 화합물을 합성한다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 할로겐의 니트로화 반응과 동일한 조건으로 반응을 수행한다.
화학식 (Ib)의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (Ib)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 (Ⅱ)과 화학식(Ⅹ)의 화합물의 반응조건은 방법 1의 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 아미드생성반응과 동일한 조건으로 수행한다. 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (Ib)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올화합물을 니트로화 반응시키는 조건으로 수행할 수 있는데, 방법 1의 화학식 (Ⅵ)의 화합들을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일하게 수행한다.
화학식 (Ib)의 화합물은 또한 알코올의 수소를 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트같은 이탈기로 전환시킨 화학식 (XⅡ)의 화합물을 만들어 니트로화 반응을 수행하여 합성될 수도 있다. 화학식 (XⅡ)의 화합물을 화학식 (Ib)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물을 니트로화 반응 조건으로 수행할 수 있으며, 방법 1의 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일하게 수행한다.
생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
(방법 3)
화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법 3에 따르면, 우선 제 1단계에서는 화학식 (XⅢ)의 화합물과 화학식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로 알코올 (X2=O)나 티오알코올 (X2=S)과 아실 또는 티오아실 할라이드와의 에스테르 생성반응으로 니켈아세틸아세토네이트, 진크클로라이드 존재 하에서 반응을 수행하거나, 에스테르 생성반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기의 예로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디메틸페닐아민2,6-루티딘 또는 소디움히드리드 (NaH), 탄산세시움, 소디움히드록시드와 벤질트리에틸암모니움클로라이드와 같은 상 전이촉매를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
제 2단계에서는 제 1단계에서 생성된 화학식 (XIV)의 화합물을 사용하여 니트로화 반응을 이용하여 화학식 (Ic)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 할로겐의 니트로화 반응과 같은 조건으로 수행한다.
화학식 (Ic)의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 화학식 (XⅢ)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XVI)의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (Ic)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 (XⅢ)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 반응조건은 일반적으로 알코올(X2=O)나 티오알코올(X2=S)과 아실 또는 티오아실 할라이드와의 에스테르 생성반응으로 방법 3의 화학식(XⅢ)의 화합물과 화학식(Ⅲ)의 화합물과의 반응 조건과 같은 조건으로 수행한다. 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (Ic)의 화합물로 전환하는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물의 니트로화 반응 조건으로 수행할 수 있는데, 방법 1의 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 반응 조건과 동일하게 수행한다.
화학식 (XVI)의 화합물은 또한 알코올의 수소를 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트같은 이탈기로 전환시킨 화학식 (XVⅡ)의 화합물로 만들어 니트로화 반응을 수행하여 합성되기도 한다. 화학식 (XVⅡ)의 화합물을 화학식 (Ic)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물을 니트로화 반응 조건으로 수행할 수 있으며, 방법 1의 화학식 (VⅡ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일한 조건으로 수행한다.
또한, 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (XⅢ)의 화합물을 알코올기에 보호기를 갖는 화학식 (XⅧ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XⅨ)의 화합물로 전환시킨 후 탈보호반응에 의하여 화학식 (XVI)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성되기도 한다. 화학식 (XⅢ)의 화합물을 화학식 (XⅨ)의 화합물로 전환은 일반적으로 알코올(X2=O)나 티오알코올(X2=S)을 카르복실산(R10=수소)이나 카르복실산 에스테르 (R10=C1에서 C3의 저급 알킬기)와 반응시키는 통상적인 에스테르화 반응을 이용한다. 이때 R10가 수소일 경우 바람직하게는 펜타플루오로페놀과 피리딘과 같은 염기, 또는 에틸클로로포르메이트와 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 또한 용매를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등이 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
(방법 4)
화학식 (Id)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법 4에 따르면, 우선 제 1단계에서는 화학식 (XX)의 화합물을 화학식(VⅢ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXI)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 아미드생성 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
제 2단계에서는 제 1단계에서 생성된 화학식 (XXI)의 화합물을 사용하여 니트로화 반응을 수행하여 화학식 (Id)의 화합물을 합성한다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 할로겐의 니트로화 반응과 동일한 조건으로 반응을 수행한다.
화학식 (Id)의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 화학식 (Id)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응조건은 방법 1의 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 아미드생성 반응조건과 동일하게 수행한다. 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 화학식 (Id)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물을 니트로화 반응시키는 조건으로 수행할 수 있는데, 방법 1의 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일하게 수행한다.
화학식 (Id)의 화합물은 또한 알코올의 수소를 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트같은 이탈기로 전환시킨 화학식 (XXⅢ)의 화합물을 만들어 니트로화 반응을 수행하여 합성되기도 한다. 화학식 (XⅡ)의 화합물을 화학식(Ib)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물을 니트로화 반응 조건으로 수행할 수 있으며 방법 1의 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일한 조건으로 수행한다.
생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
(방법 5)
화학식 (Ie)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법 5에 따르면, 우선 제 1단계에서는 화학식 (XⅢ)의 화합물과 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로 알코올(X2=O)이나 티오알코올(X2=S)과 알킬할라이드와의 에테르나 티오에테르 생성반응으로 에테르 생성반응(etherification)에 사용될 수 있는 염기의 존재하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기의 예로는 소디움히드리드 (NaH), 탄산세시움, 탄산은, 소디움이나 포타시움히드로시드와 벤질트리에틸암모니움크로라이드와 같은 상 전이촉매, 또는 크라운에테르(crown ether)를 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디크로로메탄, 크로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디메틸포룸아미드, 디메틸 설프옥시드 또는 벤젠등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 냉각 내지 상온에서 수행한다.
제 2단계에서는 제 1단계에서 생성된 화학식 (XXIV)의 화합물을 사용하여 니트로화 반응을 이용하여 화학식 (Ie)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로는 방법 1의 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 할로겐의 니트로화 반응과 같은 조건으로 수행한다.
화학식 (Ie)의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 화학식 (XⅢ)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 (XXV)의 화합물을 화학식(Ie)의 화합물로 전환시키는 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 (XⅢ)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응조건은 화학식 (XⅢ)의 화합물과 화학식 (VⅢ)의 화합물과의 반응 조건과 같은 조건으로 수행한다. 화학식 (XXV)의 화합물을 화학식 (Ie)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물의 니트로화 반응시키는 조건으로 수행할 수 있는데, 방법 1의 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 동일한 반응 조건으로 수행한다.
화학식 (XXV)의 화합물은 또한 알코올의 수소를 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트같은 이탈기로 전환시킨 화학식 (XXⅥ)의 화합물로 만들어 니트로화 반응을 수행하여 합성되기도 한다. 화학식 (XXⅥ)의 화합물을 화학식 (Ie)의 화합물로 전환시키는 방법으로는 일반적으로 알코올 화합물을 니트로화 반응 조건으로 수행할 수 있으며, 방법 1의 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키는 조건과 동일한 조건으로 수행한다.
생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은, 본 발명의 화학식 (I)의 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 통풍 치료제, 항암제, 항증식제, 항염증제, 면역억제제 및 근육이완제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 비경구 또는 경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 유효 성분으로서 화학식 (I)의 콜히친 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간을 포함하여 포유동물에 대해 하루에 1 내지 200mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 여러 회로 분할하여 비경구 또는 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예에서 사용된 7-데아세틸콜히친 (7-deacetylcolchicine)은 문헌 [EP0493064; Synthetic Communications 1997, 27(2), 293-296]의 방법에 의하여 합성하였다.
티오데아세틸콜히친은 문헌 (WO9421598; Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 5, No. 12, pp 2277-2282, 1997)의 방법에 의하여 합성하였다.
N-(10-아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)아세트아미드는 문헌 (WO9421598)의 방법에 의하여 합성하였다.
4-히도록시메틸콜히친과 4-히도록시메틸티오콜히친은 문헌[Brevet Canadien 778369; Justus Liebigs Ann. Chem. 662, 105-113 (1963)]의 방법에 의하여 합성하였다.
7-히드록시-1,2,3,-트리메톡시-10-메틸설페닐-6,7,-디히드로-5H-벤조[a]헵타렌-9-온과 콜히콘은 문헌[J. Med. Chem. Vol.40 961-965(1997)]의 방법에 의하여 합성하였다.
실시예 1
4-클로로-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드의 합성
10ml 플라스크에 데아세틸콜히친(0.1g, 0.28mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란(3.5ml)을 첨가하여 녹인다. 트리에틸아민(0.2㎖, 1.40mmol)을 적가한 후 4-클로로부티릴 클로라이드(0.035㎖, 0.31mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압 하에 용매를 농축시켰다. 농축된 생성물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=85:15)하여 표제의 화합물 1(0.11g, 반응수율: 83%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:1.87-1.91(m, 1H), 2.00-2.04(m, 2H), 2.29-2.54(m, 5H), 3.50(t,J= 4.3Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.65-4.68(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.88(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.35(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.51(d,J= 6.5Hz, 1H), 7.52(s, 1H)
실시예 2
4-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 2(0.12g, 반응수율: 79%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:2.05-2.06(m, 1H), 2.36-2.42(m, 2H), 2.52-2.52(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.44(s, 2H),4.86-4.88(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.90(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.18(d,J= 8.5Hz, 2H), 7.39(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.78(d,J= 8.5Hz, 2H), 8.40(d,J= 6.5Hz, 1H)
실시예 3
3-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 4-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 3(0.13g, 반응수율: 92%, 노란색 고체)를 얻었다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:2.22-2.26(m, 1H), 2.39-2.48(m, 2H), 2.53-2.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.90-4.95(m, 1H), 5.30(d, 12.0Hz, 1H), 5.36 (d, 12.0Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.93(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.12(t,J= 7.5Hz, 1H), 7.30(d,J= 7.5Hz, 1H), 7.41(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.56(d,J= 7.5Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.44(d,J= 6.5Hz, 1H)
실시예 4
4-니트로옥시-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드의 합성
10ml 플라스크에 실시예 1에서 수득한 화합물 1 (0.1g,0.22mmol)을 넣고, 아세톤(5㎖)을 첨가하여 녹인다. 요오드화나트륨(0.097g, 0.065mmol)을 적가한 후 40∼50℃에서 12시간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압하에 농축하여 4-요오도-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드 (중간체 화합물 1)을 얻었다 (1 단계 반응). 25㎖ 플라스크에 농축된 중간체 화합물 1과 아세토니트릴(2㎖)을 넣은 후 질산은(0.15g, 0.87mmol)을 첨가하였다. 12시간 교반한 다음 여과 후 감압하여 용매를 농축하였다. 그리고 나서 클로로포름을 첨가하고, 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 감압하였다. 얻어진 생성물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 =85:15)하여 (2 단계 반응) 표제의 화합물 4(53mg, 2단계 반응수율: 50%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 1의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.86-1.89(m, 1H), 2.02-2.07(m, 2H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.35-2.47(m, 3H), 2.51-2.55(m, 1H), 3.55(t, 2H), 3.65(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.61-4.66(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.82(d,1H), 7.30(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.46(d, 1H)
화합물 4의1H NMR:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:1.96-1.20(m, 3H), 2.29-2.39(m, 4H), 2.51-2.52(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.65-4.67(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.89(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.36(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.55(d,J= 6.5Hz, 1H)
MSm/z(relative intensity): 977.349([2M+ H]+, 17), 846.271(6), 527.12(9), 489.165([M+H]+,100), 358.170([M+H]+-CO(CH2)3ONO2, 48), 341.46(48)
실시예 5
4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 2에서 수득한 화합물 2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 4-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드(중간체 화합물 2)를 거쳐서, 표제의 화합물 5(33mg, 2단계 반응수율: 45%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 2의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.01-2.09(m, 1H), 2.31-2.45(m, 2H), 2.51-2.55(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.86-4.89(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(d, 2H), 8.28(d,J= 6.5Hz, 1H)
화합물 5의1H NMR:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:2.02-2.09(m, 1H), 2.35-2.58(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.86-4.91(m, 1H), 5.30(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6,92(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.19(d,J= 8.2Hz, 2H), 7.41(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.81(d,J= 8.2Hz, 2H), 8.36(d,J= 6.5Hz, 1H)
실시예 6
3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 3에서 수득한 화합물 3를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 3-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드(중간체 화합물 3)를 거쳐서, 표제의 화합물 6(25mg, 2단계 반응수율: 42%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 3의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.23-2.31(m, 1H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.56-2.60(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.28(d, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 6.59(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.78(s, 1H), 8.44(d, 1H)
화합물 6의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.23-2.31(m, 1H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.55-2.61(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.98(s. 3H), 4.02(s, 3H), 4.89-4.94(m, 1H), 5.10(d,J= 12.3Hz, 1H), 5.20(d,J=12.3Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.94(d,J=11.0Hz, 1H), 7.14(t,J=7.9Hz, 1H), 7.28(d,J= 7.9Hz, 1H), 7.44(d,J= 11.0Hz, 1H), 7.60(d,J= 7.9Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.56 (d,J= 6.5Hz, 1H)
실시예 7
4-클로로-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드의 합성
데아세틸콜히친 대신에 티오데아세틸콜히친을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 7(0.13g 반응수율: 86%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.86-1.93(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.37-2.55(m, 4H), 2.45(s, 3H), 3.53(td,J= 6.5, 1.5Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.68-4.73(m, 1H), 6.54(s, 1H), 7.09(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.32(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.35(d,J= 7.3Hz, 1H), 7.42(s, 1H)
실시예 8
4-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
데아세틸콜히친 대신에 티오데아세틸콜히친을 그리고 4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 8(0.12g, 반응수율: 89%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.08-2.15(m, 1H), 2.31-2.38(m, 1H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.55-2.59(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.47(5, 2H), 4.90-4.95(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.10(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.25 (d,J= 8.2Hz, 2H), 7.35(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.84(d,J= 8.2Hz, 2H), 8.11(d,J= 7.3Hz. 1H)
실시예 9
3-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
데아세틸콜히친 대신에 티오데아세틸콜히친을 그리고 4-클로로부티릴 클로라이드 대신에 4-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 9(0.15g, 반응수율: 90%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.20-2.25(m, 1H), 2.33-2.49(m, 2H), 2.45(s,3H), 2.56-2.60(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.37(d, 11.7Hz, 1H), 4.41(d, 11.7Hz, 1H), 4.93-4.98(m, 1H), 6.57(s, 1H), 7.13(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.17(t,J= 7.6Hz, 1H), 7.34(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.38(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.67(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 8.35(d,J= 7.3Hz, 1H)
실시예 10
4-니트로옥시-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드의 합성
실시예 7에서 수득한 화합물 7를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 4-요오도-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드(중간체 화합물 4)를 거쳐서, 표제의 화합물 10(30mg, 2단계 반응수율: 33%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 4의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.92-1.98(m, 1H), 2.01-2.12(m, 2H), 2.24-2.55(m, 5H), 2.45(s, 3H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.71-4.74(m, 1H), 6.55(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(s, 1H), 798(d, 1H)
화합물 10의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.87-1.93(m, 1H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.24-2.55(m, 5H), 2.45(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.42-4.47(m, 2H), 4.70-4.75(m, 1H), 6.54(s, 1H), 7.11(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.34(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.69(d,J= 7.6Hz, 1H)
실시예 11
4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 8에서 수득한 화합물 8를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 4-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드 (중간체 화합물 5)를 거쳐서, 표제의 화합물 11 (75mg, 2단계 반응수율: 58%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 5의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.15-2.20(m, 1H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.38-2.44(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.53-2.56(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.27(s, 2H), 4.92-4.97(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.80(d, 2H), 8.67(d, 1H)
화합물 11의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.14-2.20(m, 1H), 2.30-2.48(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.55-2.59(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.91(s. 3H), 3.97(s, 3H), 4.93-4.98(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.56(s, 1H), 7.13(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.20(d,J= 8.5Hz, 2H), 7.37(d,J= 10.6Hz, 1H). 7.66(s, 1H), 7.90(d,J= 8.5Hz, 2H), 8.64(d,J= 7.3Hz, 1H)
실시예 12
3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 9에서 수득한 화합물 9를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 3-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드(중간체 화합물 6)를 거쳐서, 표제의 화합물 12(70mg, 2단계 반응수율: 64%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 6의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.26-2.45(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.54-2.58(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.16(d, 1H), 4.23(d, 1H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.57(s, 1H), 7.05(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.80(s, 1H), 8.82(d, 1H)
화합물 12의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:2.31-2.47(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.57-2.61(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.94-4.99(m, 1H), 5.10(d, 12.0Hz, 1H), 5.18(d, 12.0Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 7.12(t,J= 7.6Hz, 1H), 7.18(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.25(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.42(d,J= 10.6Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.78-7.79(m, 2H), 9.02(d,J= 7.3Hz, 1H)
실시예 13
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-크로로메틸-벤즈아미드의 합성
25ml 플라스크에 N-(10-아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로벤조[a]헵타렌-7-일)아세트아미드(1g, 26mmol)를 넣고 테트라하이드로퓨란(10ml)을 첨가하여 녹였다. 트리에틸아민(2.8ml, 20mmol)을 적가한 후 약 30분간 교반하였다. 여기에 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(0.55g, 2.9mmol)를 넣고 녹인 후, 상온에서 48시간 동안 교반한 후 크로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후, 감압하에 용매를 농축시켰다. 농축된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(크로로포름: 메탄올=9:1)하여 표제의 화합물 13(1.36g, 반응수율: 98%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 1.87(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2,41(m, 1H), 2.53(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.68(s, 2H), 4.71(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.94(d,J=10.0Hz, 1H), 7.54∼7.67(m, 4H), 8.00(m, 2H), 9.21(d,J=10.9Hz, 1H), 10.32(s, 1H)
실시예 14
N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-니트로옥시메틸-벤즈아미드의 합성
실시예 13에서 수득한 화합물 13을 넣고, 아세톤(5ml)을 첨가하여 녹였다. 요오드화나트륨(0.072g, 0.48mmol)을 적가한 후 40∼50℃에서 24시간 교반한 후,클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압하에 농축하여 N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-요오도메틸-벤즈아미드(중간체 화합물 7)을 얻었다. 25ml 플라스크에 농축된 중간체 화합물 7(0.0205g, 0.033mmol)과 아세토니트릴(0.2ml)을 넣은 후, 질산은(0.022g, 0.13mmol)을 첨가하였다. 24시간 교반한 다음 여과 후 감압하여 용매를 농축하였다. 클로로포름을 첨가하고, 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 감압농축하였다. 얻어진 생성물을 칼럼크로마토그래피(크로로포름:메탄올=9:1)하여 표제의 화합물 14(18mg, 2단계 반응수율: 96%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 7의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 1.85(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.50(s, 2H), 4.69(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.85(d, J= 6.75Hz, 1H), 7.53(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.93(d,J=8.2Hz, 2H), 9.20(d,J=10.9Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
화합물 14의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 1.85(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.69(m, 1H), 5.52(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.73(d,J=6.8Hz, 1H), 7.51~7.60(m, 4H), 8.03(m, 2H), 9.19(d,J=10.9Hz, 1H), 10.33(s, 1H)
실시예 15
4-클로로메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일메틸에스테르의 합성
10ml 플라스크에 4-히드록시메틸콜히친(N-(4-히드록시메틸-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]-헵타렌-7-일)-아세트아미드)(0.05g, 0.12mmol)을 넣고 클로로포름(3.5ml)을 첨가하여 녹인다. 트리에틸아민(0.13ml, 0.096mmol)을 적가한 후, 4-클로로메틸 벤조일클로라이드(0.088mg, 0.48mmol)을 천천히 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후 크로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압하에 용매를 농축시켰다. 농축된 생성물를 칼럼 크로마토그래피(에틸-아세테이트:메탄올=85:15)하여 표제의 화합물 15(0.034g, 반응수율: 50.2%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.85-1.87(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.21-2.23(m, 2H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.61(s, 3H), 4.67-4.69(m, 1H), 5.40(d,J=11.15Hz, 1H), 5.46(d,J=11.15Hz, 1H), 6.86(d,J=11.15Hz, 1H), 7.30(d,J=10.85Hz, 1H), 7.45(d,J=8.80Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.80(d,J=6.75Hz, 1H), 8.03(d,J=8.80Hz, 2H)
실시예 16
4-클로로메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르의 합성
4-히드록시메틸콜히친 대신에 4-히드록시메틸티오콜히친을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 16(0.12g, 반응수율: 40%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.83-1.85(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.19-2.21(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.64-4.66(m, 1H), 5.41(d,J=11.15Hz, 1H), 5.46(d,J=11.15Hz, 1H), 7.06(d,J= 10.56Hz, 1H), 7.27(d,J=9.39Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.45(d,J=8.51Hz, 2H), 7.50(d,J=7.33Hz, 1H), 8.03(d,J=8.51Hz, 2H)
실시예 17
4-클로로-부티릭에시드-7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸에스테르의 합성
4-클로로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 17(0.13g, 반응수율: 92%, 노란색 고체)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.91-1.93(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.10-2.12(m, 2H), 2.23-2.25(m, 2H), 2.55(t,J=7.04Hz, 2H), 2.82-2.84(m, 1H), 3.63(t,J=6.16Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.63-4.66(m, 1H), 5.12(d,J=12.91Hz, 1H), 5.27(d,J=12.91Hz, 1H), 6.90(d,J=11.15Hz, 1H), 7.30(d,J=9.68Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 8.21(d,J=6.45Hz, 1H)
실시예 18
4-클로로-부티릭에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸-설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르의 합성
4-히드록시메틸콜히친 대신에 4-히드록시메틸티오콜히친을 그리고 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 18(0.13g, 반응수율: 92%, 노란색 고체)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.85-1.87(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.12-2.14(m, 2H), 2.19-2.21(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.53(t,J=7.33Hz, 2H), 2.81-2.83(m, 1H), 3.60(t,J=6.75Hz, 2H), 3.65(5, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.64-4.66(m, 1H), 5.17(d,J=12.03Hz, 1H), 5.26(d,J=12.03Hz, 1H), 7.07(d,J=10.56Hz, 1H), 7.26(d,J=10.27Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.40(d,J=7.04Hz, 1H)
실시예 19
4-니트록시메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라-메톡시-9-옥소-5,6,7,9,-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르의 합성
실시예 15에서 수득한 화합물 15(0.084g, 0.14mmol)을 넣고, 아세톤(5ml)을 첨가하여 녹인다. 요오드화나트륨(0.086g, 0.057mmol)을 적가한 후 40~50℃에서 12시간 교반한 후 크로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압하에 농축하였다. 25ml 플라스크에 농축된 화합물과 아세토니트릴(2ml)을 넣은 후 질산은(0.09g, 0.53mmol)을 첨가하였다. 12시간 교반한 다음 여과 후 감압하여 용매를 농축하였다. 크로로포름을 첨가하고, 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 감압하였다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 85:15)하여 표제의 화합물 19(40mg, 2단계 반응수율: 46%, 노란색 고체)을 얻었다.
화합물 19의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.86-1.88(m, 1H), 1.77(s, 1H), 2.20-2.22(m, 2H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.67-4.69(m, 1H), 5.39-5.47(m, 2H), 5.47(s, 2H), 6.86(d,J=10.85Hz, 1H), 7.30(d,J=10.85Hz, 1H), 7.47(d,J=8.51Hz, 2H), 7.54(s, 1H), 7.76(d.J=7.04Hz, 1H), 8.01(d,J=8.51Hz, 1H)
실시예 20
4-니트록시메틸-부티릭에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르의 합성
실시예 18에서 수득한 화합물 18를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 4-요오도메틸-부티릭에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르 (중간체 화합물 8)를 거쳐서, 표제의 화합물 20(70mg, 2단계 반응수율: 39%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 8의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.82-1.84(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.13-2.15(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.47(t,J=7.04Hz, 2H), 2.82-2.84(m, 1H), 3.24(t,J=6.75Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.63-4.65(m, 1H), 5.17(d,J=11.73Hz, 1H), 5.25(d,J=11.73Hz, 1H), 6.65(d,J=7.33Hz, 1H), 7.05(d,J=10.27Hz, 1H), 7.23(d,J=10.27Hz, 1H), 7.27(s, 1H)
화합물 20의1H NMR:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:1.90-1.92(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.08-2.10(m, 2H), 2.18-2.20(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.49(t,J=7.04Hz, 2H), 2.81-2.83(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.54(t,J=6.45Hz, 2H), 4.65-4.67(m, 1H), 5.18(d,J=11.73, 1H), 5.27(d,J=11.73Hz, 2H), 7.10(d,J=11.15Hz, 1H), 7.26(d,J=9.68Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 8.00(d,J=7.04Hz, 1H)
실시예 21
4-니트록시메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르의 합성
실시예 16에서 수득한 화합물 16를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 방법과 동일하게 수행하여, 4-요오도메틸-벤조익에시드-7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르(중간체 화합물 9)를 거쳐서, 표제의 화합물 21(70mg, 2단계 반응수율: 45%, 노란색 고체)을 얻었다.
중간체 화합물 9의1H NMR
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.74-1.76(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.13-2.15(m,1H), 2.23-2.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4.66-4.68(m. 1H), 5.40(d,J=12.03Hz, 1H), 5.45(d,J=12.03Hz, 1H), 6.35(d,J=6.45Hz, 1H), 7.05(d,J=9.97Hz, 1H), 7.24(d,J=7.24Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41(d,J=8.51Hz, 2H), 7.96(d,J=8.51Hz, 2H)
화합물 21의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ:1.79-1.81(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.13-2.15(m, 1H), 2.23-2.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.66-4.68(m, 1H), 5.42-5.47(m, 2H), 5.47(s, 2H), 6.95(d,J=6.75Hz, 1H), 7.05(d,J=10.56Hz, 1H), 7.24(d,J=10.85Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.46(d,J=8.21Hz, 2H), 8.07(d,J=8.21Hz, 2H)
실시예 22
디에세트아미도콜히신-7-올
100ml 플라스크에 콜히콘(2.29g, 6.426mmol), 메탄올(20ml), 클로로메탄(20ml)을 넣고, -78℃로 온도를 낮춘다. 소듐보로하이드라이드(0.729g, 19.278mmol)을 가하고, 0~-20℃로 온도를 올려 5시간 동안 교반하였다. 50% 아세트산으로 산화시킨 후 클로로포름으로 추출하고 황산나트륨으로 건조 여과 후 감압 하에 용매를 농축하였다. 농축된 생성물을 재결정화(메탄올/에틸에테르)하여 표제의 화합물 22(2.0844g, 90.5%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83(m, 1H), 2.40-2.49(m, 3H), 3.26(br, 1H), 3.60(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.46-4.49(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.79(d,J=11.0Hz, 1H), 7.18(d,J=11,0Hz, 1H), 7.94(s, 1H)
실시예 23
(-)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵탈렌-7-일 에스테르와 (+)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥-5,6,7,9-테트라 하이드로-벤조[a]헵탈렌-7-일 에스테르
10ml 플라스크에 디에세트아미도콜히친-7-올(0.5098g, 1.4225mmol)을 넣고증류된 피리딘(8m)를 첨가한다. (-)-캄파닉 클로라이드(0.4007g, 1.8492mmol)을 첨가하였다. 3시간 후 IN 염산으로 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트로 추출한 다음(X3) 무수 황산나트륨으로 건조여과 후 감압 하에 용매를 농축 하였다. 농축된 생성물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)하여 표제의 화합물 23(1) 및 23(2)의 라세미체를 얻은 후, MPLC(에탄올:이소프로필알콜=9:1)로 분리하여 화합물 23(1)(184.6mg, 24.1%)와 화합물 23(2)(191.5mg, 25.0%)를 얻었다.
화합물 23(1)의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 0.95(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.71-1.74(m, 1H), 1.90-1.93(m, 1H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.14-2.43(m, 2H), 2.49-2.52(m, 1H), 2.54-2.58(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.92(m, 3H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.41(dd, J=7.0, 11.0Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.80(d, J=11.0Hz, 1H), 7.28(d, J=11.0Hz, 1H), 7.40(s, 1H)
화합물 23(2)의1H NMR:
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.71-1.74(m, 1H), 1.92-1.95(m, 1H), 2.07-2.11(m, 2H), 2.35-2.43(m, 1H), 2.48-2.56(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.91(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.46(dd, J=7.0, 11.0Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.80(d, J= 11.0Hz, 1H), 7.28(d, J=11.0Hz, 1H), 7.36(s, 1H)
실시예 24
(-)-디에세트아미도콜히친-7-올
10ml 플라스크에 실시예 23에서 수득한 화합물 23(1)(184.6mg, 0.3427mmol)을 넣고 메탄올(2.5ml)와 클로로메탄(2.5ml)를 첨가한다. -78℃로 온도를 낮춘 후, 2N 수산화나트륨 수용액(1.71ml, 3.4275mmol)을 첨가하고 상온으로 온도를 올린 후 3시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 다음(X3) 물로 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 감압하에 용매를 농축하였다. 농축된 생성물을 재결정화(에틸아세테이트/헥산)하여 표제의 화합물 24(128.8mg, 100%)을 얻었다.
[α]: -102.55(CDCl3, c=6.875×10-3g/ml)
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83(m, 1H), 2.40-2.49(m, 3H), 3.26(br, 1H), 3.60(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.46-4.49(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.79(d, J=11.0Hz, 1H), 7.12(d, J=11.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H)
실시예 25
(+)-디에세트아미도콜히신-7-올
10ml 플라스크에 실시예 23에서 수득한 화합물 23(2)(191.5mg, 0.3556mmol)을 넣고 메탄올(2.5ml)와 클로로메탄(2.5ml)를 첨가한다. -78℃로 온도를 낮춘 후, 2N 수산화나트륨 수용액(1.78ml, 3.5560mmol)을 첨가하고 상온으로 온도를 올린 후3시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 다음(X3) 물로 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 감압하에 용매를 농축 하였다. 농축된 생성물을 재결정화(에틸아세테이트/헥산)하여 표제의 화합물 25(127.4mg, 100%)을 얻었다.
[α]:+113.10(CDCl3, c=7.250 x 10-3g/ml)
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83(m, 1H), 2.40-2.49(m, 3H), 3.26(br, 1H), 3.60(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.46-4.49(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6,79(d, J=11.0Hz, 1H), 7.18(d, J=11.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H)
실시예 26
(-)-3-클로로메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
25ml 플라스크에 (-)-디에세트아미도콜히신-7-올(61.2mg, 0.171mmol)을 넣고 클로로메탄(1ml)와 THF(2ml)를 첨가한다. 3-클로로메틸 벤조일클로라이드(26.7㎕, 0.188mmol)를 천천히 적가하고 트리에틸아민(71.4㎕, 0.512mmol)을 첨가하였다. DMAP(4.2mg, 0.0342mmol)을 넣고 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 감압하에 용매를 농축 하였다. 농축된 생성물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=20:1)하여 표제의 화합물 26(60.0mg, 68.8%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.15-2.22(m, 1H), 2.45-2.64(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.62(s, 1H), 4.63(s, 1H), 5.57(dd, J=6.5, 5.5Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.83(d, J=11.0Hz, 1H), 7.33(d, J=11.0Hz, 1H), 7.46(t, J=7.5Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.62(d, J=7.5Hz, 1H), 8.03(d, J=7.5Hz, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 27
(+)-3-클로로메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9- 테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
(-)-디에세트아미도콜히신-7-올 대신에 (+)-디에세트아미도콜히신-7-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 27(58.7mg, 67.4%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.15-2.22(m, 1H), 2.45-2.64(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3,99(s, 3H), 4,62(s, 1H), 4,63(s, 1H), 5.57(dd, J=6.5, 5.5Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.83(d, J=10.8Hz, 1H), 7.33(d, J=10.8Hz, 1H), 7.46(t, J=7.5Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.62(d, J=7.5Hz, 1H), 8.03(d, J=7.5Hz, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 28
(-)-3-요오도메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
실시예 26에서 수득한 화합물 26을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 제 1단계 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 28(47.5mg, 67.1%)을 얻었다.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ 2.05-2.22(m, 1H), 2.46-2.62(m, 3H), 3.71(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.48(d, J=9.9Hz, 1H), 4.50(d, J=9.9Hz, 1H), 5.57(dd, J=6.5, 4.3Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.82(d, J=10.8Hz, 1H), 7.33(d, J=10.8Hz, 1H), 7.41(t, J=7.8Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.96(d, J=7.8Hz, 1H), 8.05(s, 1H)
실시예 29
(+)-3-요오도메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
실시예 27에서 수득한 화합물 27을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 제 1단계 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 29(47.5mg, 68.6%)을 얻었다.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ 2.05-2.22(m, 1H), 2.46-2.62(m, 3H), 3.71(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.48(d, J=9.9Hz, 1H), 4.50(d,J=9.9Hz, 1H), 5.57(dd, J=6.5, 4.3Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.82(d, J=10.8Hz, 1H), 7.33(d, J=10.8Hz, 1H), 7.41(t, J=7.8Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.96(d, J=7.8Hz, 1H), 8.05(s, 1H)
실시예 30
(-)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
실시예 28에서 수득한 화합물 28을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 제 2단계 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 30(34.4mg, 81.2%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 2.10-2.22(m, 1H), 2.46-2.62(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.48(s, 2H), 5.57(dd, J=6.5, 4.5Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.82(d, J=10.8Hz, 1H), 7.32(d, J=10.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.51(t, J=7.8Hz, 1H), 7.63(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.10(d, J=7.8Hz, 1H)
실시예 31
(+)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
실시예 29에서 수득한 화합물 29을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 제 2단계 방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 31(32.5mg, 76.7%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.10-2.22 (m, 1H), 2.46-2.62(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.48(s, 2H), 5.57(dd, J=6.5, 4.5Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.82(d, J=10.8Hz, 1H), 7.32(d, J=10.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.51(t, J=7.8Hz, 1H), 7.63(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.10(d, J=7.8Hz, 1H)
하기 표 1에 나타낸 화합물들은 실시예에 예시된 화합물 이외에, 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 화합물들이다.
표 1
표 1(계속)
표 1(계속)
표 1(계속)
표 1(계속)
실시예 A: 항암효과 시험
본 발명의 화학식 (I)의 콜히친 유도체의 항암효과를 확인하기 위해 하기와 같이 SRB 분석방법을 이용하여 시험하였으며, 그 효과를 비교하기 위해 종래의 콜히친과 항암제의 일종인 탁솔을 대조구로 이용하였다.
인간 종양 세포주인 MCF-7(인간 유방 선종암), MCF-7/DOX (아드리아 마이신 내성 세포주), MRS-SA(인간 자궁 육종), MES-SA/DX5 (아드리아마이신 내성 세포주), A 549(인간 비-소량 세포 폐(non-small cell lung)), SKOV-3(인간 난소종(ovarian)), SKMEL-2(인간 흑색종), XF-498(인간 CNS), HCT-15(인간 결장(colon))를 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 배양하고, 각각의 세포주를 96웰 플레이트에 2×103~5×103세포/웰씩 24시간 배양후, DMSO에 녹인 콜히친, 화합물 6, 화합물 12 및 탁솔을 희석하여 처리한 후 72시간 배양하였다. 배양이 끝난 플레이트는 TCA로 세포를 고정시키고, 0.4% SRB 용액으로 염색하고,1% 아세트산으로 세척을 실시한 후, 10mM Tris 용액으로 염료를 녹여 520nm에서 OD값을 측정하였다. 그 결과는 표 2 및 표 3에 나타내었다.
표 2
표 3
상기 표 2 및 표 3에서 알 수 있듯이, 화합물 6과 12의 ED50 값을 세포주 별로 조사한 결과, 본 발명의 콜히친 유도체는 종래의 콜히친 및 항암제 탁솔의 항암효과를 능가하는 0.02∼773nM의 낮은 농도에서도 항암 효과를 나타냈다.
실시예 B: 혼합 림프구 응답 (MLR) 시험
MLR 시험은 응답자 세포(BALB/c 마우스 비장)와 자극자 세포(DBA/2 마우스 비장)의 단독 배양시에는 세포의 성장이 거의 일어나지 않으나, 두 세포를 동시 배양하면 항원항체 반응이 유도되어 세포가 증식하게 되는데, 이렇게 증식되는 세포에 면역억제제 후보물질을 처리하고 증식 저해 정도를 측정하여 그 후보물질이 면역억제 효과 여부를 알아보는 분석 방법이다.
96웰 플레이트에 응답자 세포(BALB/c 마우스 비장)와 자극자세포(DBA/2 마우스 비장)을 각각 2×105세포/웰씩으로 동시 배양하고 시클로스포린 A(양성 대조구), 콜히친, 및 본 발명의 콜히친 유도체들(화합물 6, 9, 10, 11 및 12 ) 을 처리한 후, 72시간 CO2인큐베이터에서 배양한 후, 각 웰에 MTS 용액을 20㎕씩 첨가후 2~4시간 배양 후, 490nm에서 ELISA로 OD 값을 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 콜리친 유도체 화합물 6, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 및 화합물 12는 100nM~1000nM의 낮은 농도에서도 세포의 성장을 저해하는 것으로 관찰되어, 우수한 면역억제 효과를 발휘함을 확인할 수 있었다.
실시예 C: BALB/c 마우스 비장을 이용한 면역억제 효과 시험
이 시험은 면역억제제 후보물질이 T 세포와 B 세포의 증식을 저해하는지 측정하여 면역억제 효과를 갖는가를 알아보는 분석 방법으로, 응답자 세포(BALB/c 마우스 비장)에 면역억제제 후보 물질과 B 세포 활성자인 리포폴리사카라이드(LPS)와 T 세포 활성자인 콘칸발린 A(Concanvalin A; ConA)를 처리한 후 세포증식 저해정도를 확인하는 것으로 이루어진다. LPS를 응답자 세포에 처리하면 B 세포가 증식되고, ConA를 처리하면 T 세포의 증식이 유도되는 것으로 알려져 있다.
응답자 세포(BALB/c 마우스 비장)을 96웰 플레이트에 2×105세포/웰씩 배양하고 리포폴리사카라이드 20㎍/ml과 시클로스포린 A(양성 대조구) 및 본 발명의 콜히친 유도체 (화합물 6, 10 및 12)을 동시에 처리하고, 콘칸발린 A 2㎍/ml과 시클로스포린 A(양성 대조구) 및 본 발명의 콜히친 유도체 (화합물 6, 10 및 12)을 동시에 처리한 후, 72시간 CO2인큐베이터에서 배양한 후, 각 웰에 MTS 용액을 20㎕ 첨가후 2∼4시간 배양후 490nm에서 ELISA로 OD값 측 정하였다. 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3에서 알 수 있듯이, 본 발명의 콜히친 유도체는 농도의존적으로 LPS와 ConA에 의해서 각각 유도된 B 세포와 T 세포 증식을 억제하였는데, 이와 같은 면역억제 효과는 종래의 면역억제제인 시클로스포린 A를 능가하는 것으로 나타났다. 특히, 화합물 6 및 12 가 B 세포, T 세포의 증식을 억제하는데 탁월한 효과가 있었다 (도 3).
실시예 D: 독성 시험
본 발명의 콜히친 유도체의 마우스 (ICR, 4~5주령, 18~20g)에 대한 급성(정맥 투여) 독성 시험과 경구투여 독성시험을 표 5와 표 7에 나타낸 바와 같이 수행하였고, 대조구로 콜히친을 이용하여 같은 독성 시험을 수행하였다 (표 4 및 6 참조).
표 4콜히친의 마우스에 대한 급성(정맥 투여) 독성
표 5화합물 6의 마우스에 대한 급성(정맥 투여) 독성
표 6콜히친의 마우스에 대한 경구투여 독성
표 7화합물 6의 마우스에 대한 경구투여 독성
실시예 E 세균을 이용한 복귀 돌연변이 시험
Salmonella typhimurium의 돌연변이인 히스티딘 영양요구주를 이용하여 화학물질의 돌연변이 유발 여부를 측정하는 방법이다. 이 방법에서는 인공적으로 유발한 돌연변이체(히스티딘 요구주)를 히스티딘이 없는 배지에서 배양하고, 이때 여러 돌연변이원이라 여겨지는 물질을 첨가하여 배양하면, 복귀 돌연변이에 의해 생기는 복귀 돌연변이체(revertant)만 살아남게 되는데, 이렇게 생성되는 콜로니와 자연적으로 유발되는 복귀 돌연변이체 콜로니를 비교하여 돌연변이 여부를 판단하는 방법이다.
본 실험에서는 TA100, TA1535, TA98, TA1537과Escherichia cloi의 트립토판 요구성인 균주 WP2 uvrA를 이용하여 복귀 돌연변이 시험을 실시하였다. 양성 대조구로써의 돌연변이원은 0.5㎍/플레이트 소듐 아지드, 0.5㎍/플레이트 4NQO(4-니트로퀴놀린-1-옥사이드), 50㎍/플레이트 9-AA(9-아미노아크리딘)을 사용하였다. 콜히친과 본 발명의 콜히친 유도체(화합물 6)은 0, 317.5, 625, 1250, 2500, 5000㎍/플레이트씩 처리하고 산화 효소계(S-9 혼합물)의 유(+), 무(-)의 조건하에 37℃ 인큐베이터에서 48시간 배양한후, 복귀 콜로니의 수를 비교하여 보았다. 모든 실험에서의 플레이트는 세 개씩 준비하여 평균값을 구하였다. 그 결과를 표 8 및 표 9에 나타내었다.
표 8
표 9
표 8 및 표 9에서 알 수 있듯이, 본 발명의 콜히친 유도체는 양성대조구에 비해서 현저히 적은 수의 복귀 돌연변이체의 콜로니가 관찰됨으로써 돌연변이원으로써의 위험성이 없었다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화학식 (I)의 콜히친 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 콜히친을 능가하는 항암, 항증식 및 면역억제 효과를 발휘할뿐 아니라, 그 독성은 콜히친에 비해 낮았으며, 돌연변이원으로써의 위험성도 없다.

Claims (15)

  1. 하기의 화학식 (I)로 표시되는 콜히친 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서:
    R1이 N(R6)C(X1)-A, X2C(X1)-A, N(R6)-A, N(A)2또는 X2-A를 나타낼 경우, R2는 X3R7또는 N(R7)2을 나타내며; R3, R4는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 수소, 메틸 또는 CH2X4R7를 나타내며; 여기서 R6, R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; X, X1, X2, X3또는 X4는 각각 O나 S를 나타내고,
    R2가 N(R6)C(X1)-A, X2C(X1)-A, N(R6)-A, N(A)2및 X2-A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3, NHC(O)OR8을 나타내며; R3, R4는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 수소, 메틸 또는 CH2X4R7를 나타내며; 이때 R6, R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R8는 저급알킬, 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며; X, X1, X2또는 X4는 각각 O나 S를 나타내고,
    R3과 R4는 각각 독립적으로 C(X1)-A 또는 -A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3, NHC(O)OR8을 나타내며; R2는 X3R7또는 N(R-)2을 나타내고; R5수소, 메틸 또 CH2X4R7를 나타내며; 여기서 R6, R7은 각각 수소 또 저급 알킬을 나타내고; R8저급알킬, 알케닐 또 , 치환 또 비치환된 아릴을 나타내며; X, X1, X3또 X4각각 O나 S을 나타내고,
    R5가 CH2X2C(X1)-A를 나타낼 경우, R1은 N(R6)COCH3, N(R6)COCF3또 NHC(O)OR8을 나타내며; R2X3R7또 N(R7)2을 나타내고; R3, R4은 각각 수소 또 메틸을 나타내며; 이때 R6, R7은 각각 수소 또 저급 알킬을 나타내고; R8저급알킬, 알케닐 또 , 치환 또 비치환된 아릴을 나타내며; X, X1, X2또 X3각각 O나 S를 나타내고,
    여기서 A 다음 화학식(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) 또 (j)을 나타내고:
    상기 식들에서, Y1C1내지 C10을 갖 직쇄 또 측쇄의 알킬, 바람직하게 C2내지 C5을 갖 직쇄 또 측쇄의 알킬이거나 치환기를 갖 C5내지 C7의 사이클로 알킬이고; Hal은 할로겐, 예를 들면 F, Cl, Br 또 I이고, R9은 수소나 저급 알킬이고; n1은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고; n2와 n3는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고; n4은 0 내지 3의 정수이고; n5은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 다음 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-클로로-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-클로로메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-요오도-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-니트로옥시-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-요오도메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-요오도-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-니트로옥시-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-요오도메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메특시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-크로로메틸-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-요오도메틸-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라-하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-4-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
    4-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일메틸에스테르;
    4-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르;
    4-클로로-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸에스테르;
    4-클로로-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸-설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일-메틸-에스테르;
    4-니트록시메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라-메톡시-9-옥소-5,6,7,9,-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
    4-요오도메틸-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
    4-니트록시메틸-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
    4-요오도메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
    5-니트록시메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9,-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-4-일-메틸-에스테르;
    (-)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9- 테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
    (+)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르
    (-)-3-요오도메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (+)-3-요오도메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (-)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (+)-3-니트로옥시메틸-벤조익에시드 1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    4-클로로-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    4-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    3-클로로메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    4-니트로옥시-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    4-니트로옥시메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    3-니트로옥시메틸-벤조익에시드 7-아세틸아미노-1,2,10-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-3-일 에스테르;
    4-클로로-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-니트로옥시메틸-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    3-니트로옥시메틸-N-메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    (-)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (+)-3-클로로메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9- 테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (-)-3-니트록시메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    (+)-3-니트록시메틸-벤조익에시드 1,2,3-트리메톡시-10-메틸설패닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일 에스테르;
    4-클로로-N-메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 부틸아미드;
    4-클로로메틸-N-메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 벤즈아미드;
    N-메틸-4-니트로옥시-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 부틸아미드;
    N-메틸-4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일) 벤즈아미드;
    4-니트로옥시-부티릭에시드 7-아세틸아미노-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-4-일메틸 에스테르;
    4-클로로-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-클로로메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    4-니트로옥시-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부틸아미드;
    4-니트로옥시메틸-N-(1,2,3-트리메톡시-4-메톡시메틸-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-3-클로로메틸-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일)-3-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
    N-(7-아세틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-10-일-4-클로로-부틸아미드;
    4-클로로메틸-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-4-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
    3-클로로메틸-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-벤즈아미드;
    N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-3-니트로옥시메틸-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-부티릴아미드; 및
    N-(10-디메틸아미노-1,2,3-트리메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-4-니트로옥시-부티릴아미드.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 콜히친 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 콜히친 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항암제, 항증식제 및 면역억제제.
  5. 제 1항에 따른 콜히친 유도체중 하기의 화학식 (Ia)의 콜히친 유도체를 제조하는 방법으로,
    상기 식에서 B는 하기와 같은 화학식을 갖는 C1 및 C2를 나타내며:
    (여기서, R1내지 R5및 X는 제 1항에서 정의된 바와 같다)
    상기 방법은 하기의 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅴ)의 화합물에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 첨가하여 아미드생성 반응을 시켜서 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 생성시키고; 그리고 생성된 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 화학식 (Ia)의 콜히친 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식들에서, R6는 수소 또는 저급알킬을 나타내며, X1은 O 또는 S를 나타내며, Hal 및 Hal2는 할로겐을 나타내며; Y는 다음 일반식 (a'), (b'), (c'), (d')및 (e')을 나타낸다:
    (여기서, Y1는 C1내지 C10을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 바람직하게는 C2내지 C5을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 의미하고 또는 치환기를 갖는 C5내지 C7의 사이클로 알킬을 의미하고, R8은 수소나 저급 알킬을 의미하고, n1은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고, n2와 n3는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, n4은 0 내지 3의 정수이고, n5은 1 내지 6의 정수이다).
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 니트로화 반응 전에, 상기 화합물의 알코올의 수소를 이탈기로 전환시킨 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성한후에, 니트로화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, B, R6, X1, 및 Y는 제 5항에서 정의된 바와 같고, L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
  7. 제 1항에 따른 콜히친 유도체중 하기의 화학식 (Ib)의 콜히친 유도체를 제조하는 방법으로,
    상기 식에서 B는 제 5항에서 정의된 바와 같고,
    상기 방법은 하기의 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅹ)의 화합물에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 첨가하여 아미드생성 반응을 시켜서 화학식 (Ⅸ)의 화합물 또는 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키고; 그리고 생성된 화학식 (Ⅸ)의 화합물 또는 화학식 (XI)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 화학식 (Ib)의 콜히친 유도체로전환시키는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식들에서, R6, Y, Hal는 제 5항에서 정의된 바와 같고, 그리고 Hal1과 Hal2는 각각 동일하거나 서로 다른 할로겐을 나타낸다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화학식 (XI)의 화합물의 니트로화 반응 전에, 상기 화합물의 알코올의 수소를 이탈기로 전환시킨 하기 화학식 (XⅡ)의 화합물을 생성한 후에, 니트로화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, B, R6, 및 Y는 제 5항에서 정의된 바와 같고, L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
  9. 제 1항에 따른 콜히친 유도체중 하기의 화학식 (Ic)의 콜히친 유도체를 제조하는 방법으로,
    상기 식에서 C는 하기와 같은 화학식을 갖는 C는 하기와 같은 화학식을 갖는 C1, C2, C3, C4 또는 C5를 나타내고:
    (여기서, R1내지 R5및 X는 제 1항에서 정의된 바와 같다)
    상기 방법은 하기의 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 화학식 (XV)의 화합물에 화학식 (XⅢ)의 화합물을 첨가하여 에스테르 생성반응을 시켜서 화학식 (XⅣ)의 화합물 또는 화학식 (XⅥ)의 화합물을 생성시키고; 그리고 생성된 화학식 (XⅣ)의 화합물 또는 화학식 (XⅥ)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 화학식 (Ic)의 콜히친 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식들에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S를 나타내며, Hal은 할로겐을 나타내고; Hal1과 Hal2는 각각 동일하거나 서로 다른 할로겐을 나타내며; Y는 다음 일반식 (a'), (b'), (c'), (d') 및 (e')을 나타낸다:
    (여기서, Y1는 C1내지 C10을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 바람직하게는 C2내지 C5을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 의미하고 또는 치환기를 갖는 C5내지 C7의 사이클로 알킬을 의미하고, R8은 수소나 저급 알킬을 의미하고, n1은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고, n2와 n3는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, n4은 0 내지 3의 정수이고, n5은 1 내지 6의 정수이다).
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 (XⅦ)의 화합물의 에스테르 생성반응 전에, 알코올기에 보호기를 갖는 화학식 (XⅧ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XⅨ)의 화합물로 생성하고, 생성된 화학식 (XⅨ)의 화합물을 탈보호 반응에 의하여 화학식 (XⅥ)의 화합물로 전환시킨 후에, 에스테르 생성반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, C, X1, 및 Y는 제 9항에서 정의된 바와 같고, P는 메톡시메틸 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 통상적인 하이드록시-보호그룹을 나타내며; 그리고 R10는 수소 또는 C1에서 C3의 저급 알코올을 나타낸다.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 화학식 (XⅥ)의 화합물의 니트로화 반응 전에, 상기 화합물의 알코올의 수소를 이탈기로 전환시킨 하기 화학식 (XⅦ)의화합물을 생성한 후에, 니트로화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, C, X1, X2및 Y는 제 9항에서 정의된 바와 같고, L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
  12. 제 1항에 따른 콜히친 유도체중 하기의 화학식 (Id)의 콜히친 유도체를 제조하는 방법으로,
    상기 식에서 B는 제 5항에서 정의된 바와 같고,
    상기 방법은 하기의 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅹ)의 화합물에 화학식 (XX)의 화합물을 첨가하여 아미드생성 반응을 시켜서 화학식 (XXI)의 화합물 또는 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 생성시키고; 그리고 생성된 화학식 (XXI)의 화합물 또는 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 화학식 (Ic)의 콜히친 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식들에서, Y, Hal는 제 5항에서 정의된 바와 같고, 그리고 Hal1과 Hal2는 각각 동일하거나 서로 다른 할로겐을 나타낸다.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식 (XXⅡ)의 화합물의 니트로화 반응 전에, 상기 화합물의 알코올의 수소를 이탈기로 전환시킨 하기 화학식(XXⅢ)의 화합물을 생성한 후에, 니트로화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, B 및 Y는 제 12항에서 정의된 바와 같고, L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
  14. 제 1항에 따른 콜히친 유도체중 하기의 화학식 (Ie)의 콜히친 유도체를 제조하는 방법으로,
    상기 식에서 C는 제 9항에서 정의된 바와 같고,
    상기 방법은 하기의 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 화학식 (Ⅹ)의 화합물에 화학식 (XⅢ)의 화합물을 첨가하여 에스테르 생성반응을 시켜서 화학식 (XXⅣ)의 화합물 또는 화학식 (XXV)의 화합물을 생성시키고; 그리고 화학식 (XXⅣ)의 화합물 또는 화학식 (XXV)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 화학식 (Ie)의 콜히친 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식들에서, X2, Y, Hal, Hal1및 Hal2는 제9항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 화학식 (XXV)의 화합물의 니트로화 반응 전에, 상기 화합물의 알코올의 수소를 이탈기로 전환시킨 하기 화학식 (XXⅥ)의 화합물을 생성한 후에, 니트로화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 방법:
    상기 식에서, C, X2및 Y는 제 14항에서 정의된 바와 같고, L은 메탄설포닐,ρ-톨루엔설포닐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
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