KR20040003039A - 글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진유도체 - Google Patents

글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘, 트리아진 및 피라진 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, Y 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제, 그의 제조방법, 및 급성 및/또는 만성 신경 장애의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진 유도체{PYRIMIDINE, TRIAZINE AND PYRAZINE DERIVATIVES AS GLUTAMATE RECEPTORS}
화학식 I의 화합물이 대사지향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체에서의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 통상적으로 발생되는 신경전달물질인 L-글루탐산은 다수의 생리학적 과정에서 결정적인 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2가지 주요 군으로 나뉜다. 제 1 주요 군은 리간드-제어 이온 채널을 형성한다. 대사지향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하며, 또한 G-단백질-커플링된 수용체 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 상이한 8개 일원이 알려져 있고, 이들중 몇몇은 하위유형을 갖기도 한다. 구조적 파라미터, 상이한 제 2 메신저 신호화 경로 및 저분자량의 화학적 화합물에 대한 상이한 친화력에 기초하여, 이들 8개의 수용체는 3개의 하위군으로 세분될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 제 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 II 군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 III 군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사지향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 간질, 발작, 만성 및 급성 통증, 정신병, 정신분열병, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억력 감퇴와 같은 급성 및/또는 만성 신경 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여 치료될 수 있는 다른 징후로는, 우회로(bypass) 수술 또는 이식, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의한 저산소증, 심장마비 및 저혈당증에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능이다. 다른 치료가능한 징후로는 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의해 야기되는 파킨슨증, 및 글루타메이트-결핍 기능성 질환에 이르는 상태, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다.
본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이들의 약학적 활성 물질로서의 용도이다. 본 발명의 대상은, 상기 물질의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제, 및 그의 제조방법 뿐만 아니라 전술한 종류의 질병을 억제(control) 또는 예방을 위한, 또한 상응하는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘, 트리아진 및 피라진 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
은이되,
상기 식에서 R5는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알케닐, -(CH2)m-OR11, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)n-CN이고, R6은 (C1-C7)-알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12(여기서, R12는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이다)이고, R7은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고, R8은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알케닐, -(CH2)m-OR11, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)n-CN이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Ia에서, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이고, R3이 수소 또는 플루오로이고, Z가 상기 정의된 바와 같고, R9가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ia에서, R3이 수소이고, R5가 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11또는 플루오로-(C1-C7)-알킬인 화합물이 더욱더 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온,
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온, 및
3-에틸-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 추가의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R6은 (C1-C7)-알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12(여기서, R12는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이다)이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Ib에서, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는-(CH2)p-피리딜이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가 상기 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R6이 할로겐, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12이되, 여기서 R12는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR 또는 -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ib에서, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 -(CH2)m-OH, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고; R3이 수소이고; R6이 할로겐, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12이되, 여기서 R12는 -(CH2)m-OR11또는 -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬인 화합물이 더욱 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미디오인-5-카보니트릴,
2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-에탄올, 및
2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 추가의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R7은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Ic에서, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가 상기 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R7이 (C1-C7)-알킬 또는 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ic에서, R2가 (C1-C7)-알킬이고, R3이 수소인 화합물이 더욱 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-5'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
5'-에틸-6'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴, 또는
6'-에틸-5'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 추가의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R8은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Id에서, R2가 (C1-C7)-알킬이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가상기 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R8이 (C1-C7)-알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴, 또는
6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 추가의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 시아노이고;
R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Ie에서, R2가 -NHR10이고; R3이 수소이고; Z가 상기 정의된 바와 같고, R9는 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴이다.
본원에서 사용된 "(C1-C7)-알킬"("저급 알킬")이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "(C2-C7)-알케닐"("저급 알케닐")이라는 용어는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "(C2-C7)-알케닐" 그룹은 예컨대 비닐, 프롭-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜트-4-에닐 및 이소프로페닐을 포함한다.
"(C3-C6)-사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 그룹, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"플루오로-(C1-C7)-알킬" 그룹은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹이며, 그 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
"(C1-C7)-알콕시" 또는 "(C1-C7)-알킬티오"라는 용어는 각각 산소 원자 또는 황 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. (C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알킬티오 그룹은 예컨대 메톡시, 에톡시, 메틸티오 또는 에틸티오를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은,
a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ia의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
화학식 IIa
[상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
화학식 III
화학식 Ia
[상기 식에서, R1내지 R5및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
b) 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 R6의 할로겐을 각각의 친핵물질(nucleophile)로 치환시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ib의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
화학식 IIb
[상기 식에서, R6및 R13은 할로겐이다.]
화학식 III
화학식 Ib
[상기 식에서, R1내지 R4, R6및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
c) 하기 화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ic의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
화학식 IIc
[상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
화학식 III
화학식 Ic
[상기 식에서, R1내지 R4, R7및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
d) 하기 화학식 IId의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Id의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
화학식 IId
[상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
화학식 III
화학식 Id
[상기 식에서, R1내지 R4, R8및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
e) 하기 화학식 IIe의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 티오메틸 그룹을 각각의 치환물질로 치환시켜 하기 화학식 Ie-1의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ie-1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
화학식 IIe
[상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
화학식 III
[상기 식에서, R21은 -NHR10이고, R1, R3및 R4및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
f) 하기 화학식 IIf의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie-2의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ie의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIf
[상기 식에서, R22는 (C1-C7)-알킬이고, R13은 할로겐이다.]
화학식 III
[상기 식에서, R22는 (C1-C7)-알킬이고, R1, R3및 R4및 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
화학식 Ia 및 Ib의 화합물(여기서, R2는 (C1-C7)-알킬이다)은, 화학식 IIa-1의 알킬 6-브로모- 또는 6-클로로-5-니트로-3H-피리미딘-4-온, 예컨대 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온[유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호(2001년)]을, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸케톤 또는 테트라하이드로푸란)중의 염기(예: 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민)의 존재하에 화학식 III의 선택적으로 치환된 페닐-피페라진, 페닐-테트라하이드로피리딘 또는 페닐피페리딘과 반응시켜 피리미디논(IV)을 수득함으로써 제조될 수 있다(반응식 1). 염기, 예컨대 알칼리 탄산염(예: 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트), 3차 아민(예: 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민), 알칼리 금속 하이드라이드(예: 나트륨 또는 포타슘 하이드라이드), 또는 상 전이 촉매(예: 벤질트리메틸암모늄 클로라이드)의 존재하에 고체 또는 농축 수성 수산화나트륨의 존재하에 용매(예: 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄,클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸케톤 또는 테트라하이드로푸란)중의 선택적으로 치환된 알킬 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플루오로-메탄설포네이트를 사용하는 피리미디논 IV의 알킬화는, N- 및/또는 O-알킬화 화합물(Ia-1 및 Ib-1)(여기서, R14는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11또는 플루오로-(C1-C7)-알킬이다)의 가변성 혼합물을 생성시킨다. 화합물(Ia-1 및 Ib-1)은, 보호기의 제거 후 추가의 구조적 변형을 초래하는 N- 또는 O-알킬 작용기내에서 보호 형태로 작용기를 포함할 수 있다.
공지된 비스(메틸티오)-아크릴레이트(V)는, 실온 내지 100℃의 온도에서 용매(예: 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 메틸-에틸케톤)중의 염기(예: 탄산칼륨 및/또는 트리에틸아민)존재하에 화학식 III의 선택적으로 치환된 페닐피페라진, 페닐-테트라하이드로피리딘 또는 페닐피페리딘과 반응하여 부가물(VI)을 생성하며, 이는 Z-이성체로서, E-이성체와 Z-이성체의 혼합물로서, 또는 E-이성체로서 형성될 수 있다[반응식 2, 및 유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호(2001년)]. 그 결과, 부가물(VI)은, 70℃ 내지 140℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 또는 에탄올중의 나트륨 에틸레이트의 존재하에 바람직하게는 환류하에 화학식 VII 또는 VIII의 아미딘 또는 우레아 유도체와 반응하여 피리미디논(Ia-2) 또는 치환된 피리미디논(Ia-3)을 수득할 수 있다. 그 다음, 피리미디논(Ia-2)은 반응식 1에서 순서 IV => Ia-1 및 Ib-1에 대해 기술된 바와 같이 알킬화될 수 있다.
알릴 잔기가 R5로서 유도되면, 이는 또한 보호기로서 제공될 수 있다. 따라서, 이는 예컨대 R2중의 분자의 다른 부분에서 변형, 및 실온 내지 60℃의 온도에서 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)중의 팔라듐(II)아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서의 리튬 보로하이드라이드에 의한 N-알릴 작용기의 후 제거를 초래하게 된다.
화학식 Ib의 화합물은 화학식 IIb의 화합물을 각각의 친핵물질로 연속적으로 치환시켜 수득될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 공지된 방법에 따라 실시되고, 도입 순서를 위해 친핵물질내의 추가의 작용기의 존재가 고려되며, 이 사실은 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 IIb-1의 화합물을 화학식 IX의 화합물을 통해 화학식 III의 화합물로 처리하면 화학식 Ib의 화합물이 생성된다. 디-클로로 피리미딘(IIb-1 )의 선택적으로 치환된 2차 아민(III)으로의 선택적 일치환(반응식 3)은, 0 내지 60℃의 온도에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 용매(예: N,N-디메틸포름-아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 실시되어 모노-클로로 피리미딘(IX)을 수득할 수 있다. 그 다음, 화합물(IX)내의 잔여 클로로 원자는, i) 알콕시 작용기(이는 화학식 IX의 화합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 용매로서 상응하는 알콜중에서 또는 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 알콜레이트로 처리한다) ; ii) 아미노 작용기(이는 화학식 IX의 화합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 아민으로 처리한다); 또는 iii) 티오 작용기(이는 화학식 IX의 화합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 알콜, N,N-디메틸포름-아미드 또는 디메틸설폭사이드중의 염기(예: 트리에틸아민 또는 수소화나트륨)의 존재하에 티올로 처리한다)에 의해 치환될 수 있다. 하이드록시 작용기에 의한 클로로 그룹의 치환은 하기 2개의 단계 절차로 실시되는 것이 바람직하다. 우선, 4-메톡시-벤질옥시 작용기는, IX를 전술된 바와 같이 상응하는 알콜레이트와 반응시켜 도입시킨 후, 0 내지 50℃의 온도에서 메탄올성 수소 클로라이드로 처리한다. 하이드록시 그룹-함유 중간체의 경우, 이들은 알콜레이트로 처리하기 전에 공지된 방법에 따라 보호될 수 있다.
화학식 IIb-1에서 R2가 -NHR10인 화합물은, 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘 유도체(X) 또는 2,4,6-트리클로로-피리미딘 유도체(XI)로부터 출발하여 수득될 수 있다. 화학식 X의 화합물로부터 출발하여, 이들은 예컨대 실온 내지 약 100℃의 온도에서 디클로로메탄중의 3-클로로-퍼벤조산으로 처리하는 공지된 산화 방법에 따라 2-메틸설포닐 유도체로 전환시킨 후, 각각의 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드중의 아민으로 처리하여 하기 화학식 IIb-1의 화합물을 수득하였다.
화학식 XI의 화합물이 출발물질로서 선택되는 경우, 염기(예: 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필-아민)의 존재하에 실온 내지 약 100℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, N,N-디메틸-포름아미드 또는 디메틸설폭사이드중에서 아민으로 처리하여 2- 및 4-치환된 유도체를 수득한다. 이들은 크로마토그래 방법에 의해 분리되고,13C-NMR 또는 X-선 분석와 같은 공지된 물리적 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, R2이 하이드록시에틸아미노인 경우, X선 분석에 의해 지정되었다.
과량의 친핵물질이 전술된 조건하에서 사용되는 경우, 2,4-이치환된 유도체가 수득될 수 있다.
화학식 Ic의 화합물을 수득하기 위해, R2및 R7이 서로 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C7)-알킬 또는 (C2-C7)-알케닐인 1,2-디카보닐 화합물(XII)은, 0 내지 60℃의 온도에서 수성 염기의 존재하에서 또는 용매(예: 물 또는 알콜)중에 염기의 부재하에서 아머(J. Amer)의 문헌 "Chem. Soc. 1949, 71, 78-81"에 기술된 바와 같이 2-아미노-말론산 디아미드(XIII)와 반응하여 3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드(XIVa 및 XIVb)를 수득하였으며, 여기서 상기 1,2-디카보닐 화합물(XII)의 전자 치환기 R2가 치환기 R7'로 되고, 1,2-디카보닐 화합물(XII)에서의 전자 치환기 R7이 치환기 R2'로 되었다. XIVa 및 XIVb는 40 내지 120℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 디에틸아닐린의 존재하에 개별적으로 또는 포스포러스 옥시클로라이드 및 선택적으로는 추가의 포스포러스 펜타클로라이드의 혼합물로서 처리하여 3-클로로-피라진-2-카보니트릴(XVa 및 XVb)를 수득하였다(반응식 4).
3-클로로-피라진-2-카보니트릴(XVa 및 XVb)은 실온 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대, 탄산칼륨, 또는 디이소프로필-에틸아민과 같은 3차 아민)의 존재하에 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸설폭사이드)중에서 개별적으로, 또는 선택적으로 치환된 페닐-피페라진, 페닐-테트라하이드로피리딘 또는 페닐-피페리딘 또는 이들의 하이드로클로라이드의 혼합물로서 반응하여 목적하는 3-(페닐-피페라진-일, 페닐-테트라하이드로-피리딘-일 또는 페닐피페리딘-일)-피라진-2-카보니트릴(Ic-1 및 Ic-2)을 수득하였으며, 이는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
화학식 Id의 화합물을 수득하기 위해, 3-클로로-피라진-2-카보니트릴(XVc 및 XVd)은 다양한 방법에 의해 상응하는 모노-옥시-피라진 화합물로 산화될 수 있다. 용매(예: 트리플루오로아세트산)중의 과산화수소가 바람직하게는 0 내지 60℃의 온도에서 사용된다면, 1-옥시-피라진-2-카보니트릴(IId-1 및 IId-2)이 주로 형성된다(반응식 5). 1-옥시-피라진-2-카보니트릴(IId-1 및 IId-2)은, 실온 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대, 탄산칼륨, 또는 디이소프로필-에틸아민과 같은 3차 아민)의 존재하에 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸설폭사이드)중에서 개별적으로, 또는 선택적으로 치환된 페닐-피페라진, 페닐-테트라하이드로피리딘 또는 페닐피페리딘 또는 이들의 하이드로클로라이드와의 혼합물로서 반응하여 목적하는 3-(페닐-피페라진-일, 페닐-테트라하이드로피리딘-일 또는 페닐피페리딘-일) 1-옥시-피라진-2-카보니트릴(Id-1 및 Id-2)를 형성시키며, 이는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
3-아미노-5-클로로-2-시아노-피라진(XVI)은 문헌 "J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347"에 따라 실온 내지 95℃의 온도에서 구리-(II)-브로마이드의 존재하에 용매(예: 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드)중에서 t-부틸-니트라이트로 디아조틴화시켜 3-브로모-5-클로로-2-시아노-피라진(IIg)을 수득한다. 3-브로모-5-클로로-2-시아노-피라진(IIg)은 1당량의 1차 또는 2차 아민과 반응하여 2개의 생성물을 수득하며, 여기서 클로로-원자 또는 브로모-원자는 아민 잔기중에서 치환된다. 반응이 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 용매(예: 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)중에서 바람직하게는 실온에서 1차 아민 R10NH2와 반응한다면, 클로로-원자로 치환된 피라진(IIh)이 적당한 선택성으로 수득될 수 있다. 제 2의 유사 반응에서, 선택적으로 치환된 페닐-피페라진, 페닐-테트라하이드로-피리딘 또는 페닐피페리딘 또는 이들의 하이드로클로라이드는, 실온 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대, 탄산칼륨, 또는 디이소프로필-에틸아민과 같은 3차 아민)의 존재하에 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸설폭사이드)중에서 피라진(IIh)과 반응하여 화학식 Ic-3의 화합물(여기서, R7은 수소이다)을 수득한다(반응식 6).
하기 화학식 Ie-1a의 화합물은 하기 화학식 Ie-3의 화합물을 적절한 친핵물질과 반응시켜 수득될 수 있다.
상기 식에서,
R21은 -NHR10이다.
승온에서, 바람직하게는 100 내지 160℃의 온도에서 물, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 디옥산중에서 화합물(Ie-3)중의 Me-S-그룹이 선택적으로 치환된 N-친핵물질로 치환될 수 있다.
화학식 Ie-3의 화합물은, 10 내지 50℃의 온도에서 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메틸-에틸케톤, 에탄올, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)중에서 염기(예: 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민의 존재하에 1,3-(메틸티오)-5-클로로-6-시아노-1,2,4-트리아진(후앙(J. J. Huang)의 문헌 "J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298")과 화학식 III의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III
N-친핵물질의 작용화는 또한 보호기로서 제공될 수 있다. 따라서, 문헌에 잘 기록된 방법에 의해 R21-치환기의 다른 부분의 변형, 예컨대 N-보호기(예: 3차-부톡시카보닐 그룹)의 제거가 허용된다.
화학식 Ie-2a의 화합물은 10 내지 50℃의 온도에서 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메틸-에틸케톤, 에탄올, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)중에서 염기(예: 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민)의 존재하에 중간체(IIf-1)를 화학식 III의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R22는 (C1-C7)-알킬이다.
중간체(IIf-1)는, 문헌 "J. Org. Chem. 1972, 37 (24), 3958-3960"에서 기술된 절차와 유사하게, 우선 상응하는 아미드라존(XVII) 및 메틸 또는 에틸 옥소말로네이트(XVIII)를 응축시키고, 이어서 에스테르(XIX)의암모놀라이시스(ammonolysis) 후, 최종적으로 아미드(XX)의 탈수 및 염소에 의한 하이드록시 그룹의 치환을 통해 합성될 수 있다(반응식 7).
약학적으로 허용가능한 염은 염으로 전환될 화합물의 성질을 고려하여 공지되어 있는 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유기산은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 제조에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물은 화학식 I의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같이 대사지향성 글루타메이트 수용체 길항제이고, 간질, 발작, 만성 및 급성 통증, 정신병, 정신분열병, 알쯔하이머병, 인지장애, 기억력 감퇴 및 정신병과 같은 급성 및/또는 만성 신경 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 징후로는 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 불량한 혈류 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의한 저산소증, 심장마비 및 저혈당증에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능이다. 다른 치료가능한 징후로는 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의해 야기되는 파킨슨증, 및 글루타메이트-결핍 기능성 질환에 이르는 상태, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다.
본 발명의 화합물은 제 I 군 mGluR 길항제이다. 이들의 약리학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험하였다.
mGluR 1 길항제 특성을 특징화하기 위한 결합 분석
삼중수소화된 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 사용한 결합 분석: HEK 293 세포를 일시적으로 랫의 mGluR1a 수용체로 세포감염시켰다. 세포를 수거하고 PBS로 3회 세척하였다. 세포 펠릿을 -80℃에서 냉동시켰다. 랫의 mGluR1a 수용체로 세포감염시킨 HEK 293 세포로부터 멤브레인을 준비하고, HEPES NaOH 20mM, pH=7.4 결합 완충액중에서 재현탁시킨 후 1회 분석시 10μg 단백질로 결합 실험에 사용하였다. 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(S.A33.4Ci/밀리몰)을 최종 농도 3nM로 사용하였다. 실온에서 1시간 동안 다양한 농도의 잠재적인 저해제에서 항온배양시킨 다음, 배양액을 PEI 0.1%중에서 1시간동안 미리 담궈둔 GF/B 유리 필터로 여과하고 저온의 결합 완충액 1㎖로 3회 세척하였다. 탑카운트(Topcount) β 계수기를 이용하여 유니필터(unifilter) 96상에 보유되는 방사능을 계수하였다. 비특이적 결합에 대해 보정한 후, 데이터를 정규화시키고, 저해 곡선에 정합시킨 4가지 파라미터의 기호논리학적 방정식을 이용하여 IC50값을 계산하였다.
바람직한 화합물은 0.001 내지 10.0마이크로몰/ℓ의 IC50을 갖는다.
하기 표에는 전술된 결합 분석에 따라 측정할 때 본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물의 몇몇 특정 IC50값이 기재되어 있다:
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 피복 정제, 당의정,경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나 또는 예컨대 주사용 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 통상 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예컨대 물, 폴리올, 수크로즈, 환원당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등과 같은 보조제를 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사용 수용액에 사용할 수 있으나, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 약학적으로 중요한 성분을 함유할 수 있다.
초반에 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제 또한 본 발명의 대상이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료용으로 중요한 성분을 하나 이상의 치료면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형에 포함시킴을 포함하는, 상기 약제의 제조방법도 본 발명의 대상이다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 개별적인 경우에 개별적인 필요에 따라 적절히 제어된다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20㎎/㎏/일이고, 기재된 모든 증상에 대해 0.1 내지 10㎎/㎏/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중이 70㎏인 성인의 1일 투여량은 1일 0.7 내지 1400㎎, 바람직하게는 1일 7 내지 700㎎이다.
최종적으로, 앞서 언급한 바와 같이, 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경 장애를 억제 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또한 본 발명의 대상이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니고 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
N-에틸디이소프로필아민 0.791g(6.0밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖중의 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에 따라 제조됨) 0.468g(2.00밀리몰)과 1-(4-플루오로-페닐)피페라진 0.441g(2.40밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음/물 혼합물 50㎖중에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 그 다음, 수득된 잔기를 에틸아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이로써, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 0.570g(1.71밀리몰, 이론상의 85.5%)을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 > 250℃ (분해); MS: [M+H]+= 334.
실시예 2
6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 (2-플루오로-페닐)-피페라진으로 처리하여 6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 334.
실시예 3
6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 4-하이드록시-4-페닐피페리딘으로 처리하여 6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 > 250℃ (분해); MS: [M+H]+= 331.
실시예 4
2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 1-페닐피페라진으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 > 250℃ (분해); MS: [M-H]-= 314.
실시예 5
2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1074549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 N-에틸디이소프로필-아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 4-페닐피페리딘으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 210 내지 213℃; MS: [M+H]+= 315.
실시예 6
2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 1,2,3,6-테트라하이드로-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 212 내지 216℃ (분해); MS: [M+H]+= 313.
실시예 7
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에서 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(유럽 특허출원 EP 1 074 549 A2 호에서 제조됨)을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 218 내지 221℃ (분해); MS: [M-H]-= 331.
실시예 8
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 및 2-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-에탄올
N,N-디메틸포름아미드 5.0㎖중에 용해된 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 1) 0.180g(0.540밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 0.142g(1.1밀리몰)을, -5 내지 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 5.0㎖중의 2-브로모-에탄올 0.923g(7.0밀리몰)과 탄산칼륨 0.897g(6.5밀리몰)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음/물 혼합물 50㎖중에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 9:1 내지 1:1 v/v 구배의 헥산과 에틸아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 2-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-에탄올 0.039g(0.10밀리몰, 이론상의 19.1%)을 밝은 황색 무정형 고체로서 수득하고(MS: [M+H]+= 378), 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 0.091g(0.241밀리몰, 이론상의 44.7%)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다(MS: [M+H]+= 378).
실시예 9
2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온 및 2-메틸-5-니트로-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 0.591g(2.55밀리몰)을 실온에서 아세톤 5.0㎖중의 2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3H-피리미딘-4-온(실시예 5) 0.200g(0.636밀리몰)과 탄산나트륨 0.135g(1.27밀리몰)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨 0.136g(0.99밀리몰)을 첨가하고, 18시간 동안 계속적으로 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 0.296g(1.27밀리몰)을 추가로 첨가하고, 4시간 동안 계속적으로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 9:1 내지 1:1 v/v 구배의 헥산 및 에틸아세테이트 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 2-메틸-5-니트로-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘 0.077g(0.194밀리몰, 이론상의 30.5%)을 밝은 황색 고체로서 수득하고(융점 114 내지 117℃; MS: [M+H]+= 397), 2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온 0.166g(0.419밀리몰, 이론상의 65.8%)을 황색 고체로서 수득하였다(융점 161 내지 163℃; MS: [M+H]+= 397).
실시예 10
3-에틸-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 및 4-에톡시-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 1)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중의 에틸요오다이드 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-에톡시-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘을 밝은 황색 고체로서 수득하고(융점 116 내지 119℃; MS: [M+H]+= 362), 3-에틸-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(융점 126 내지 128℃; MS: [M+H]+= 362).
실시예 11
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-피리미딘
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 1)을 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드중의 2-브로모-프로판, 포타슘 요오다이드 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-피리미딘을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; 융점 98 내지 100℃; MS: [M+H]+= 376.
실시예 12
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온 및 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘
실시예 9에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 1)을 실온에서 아세톤중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트, 나트륨 및 탄산칼륨으로 처리하여4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘을 밝은 갈색 고체로서 수득하고(융점 92 내지 95℃; MS: [M+H]+= 416), 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온을 황색 무정형 고체로서 수득하였다(MS: [M+H]+= 416).
실시예 13
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온 및 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘
실시예 9에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 7)을 실온에서 아세톤중의 2,2,2-트리플루오로-에틸 트리플루오로메탄설포네이트, 나트륨 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘을 황색 고체로서 수득하고(MS: [M+H]+= 415), 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(융점 61 내지 64℃; MS: [M+H]+= 415).
실시예 14
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 및 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-니트로-피리미딘
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 7)을 50℃에서 N,N-디메틸포름아미드중의 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-니트로-피리미딘 황색 고체로서 수득하고(MS: [M+H]+= 391), 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(융점 45 내지 48℃; MS: [M+H]+= 391).
실시예 15
6-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-헥산-1-올
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 1)을 120℃에서 N,N-디메틸포름아미드중의 6-클로로-1-헥산올 및 탄산칼륨으로 처리하여 6-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-헥산-1-올을 황색 무정형 고체로서 수득하였다(MS: [M+H]+= 434).
실시예 16
{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일}-아세토니트릴
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 7)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중의 브로모-아세토니트릴 및 탄산칼륨으로 처리하여 {4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일}-아세토니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 213 내지 215℃ (분해); MS: [M+H]+= 372.
실시예 17
4-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-부탄-1-올
a) 3-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 및 4-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 7)을 80℃에서 N,N-디메틸-포름아미드중의 3차-부틸-(4-클로로부톡시)디메틸실란 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시]-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘을 황색 오일로서 수득하고(MS: [M+H]+= 519), 3-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다(MS: [M+H]+= 519).
b) 4-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-부탄-1-올
불화수소산(수중 47 내지 51%) 0.590g(14.5밀리몰)을 아세토니트릴 10.0㎖ 및 디클로로메탄 5.0㎖중의 4-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시]-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘 0.375g(0.723밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 9:1 내지 1:1 v/v 구배의 헥산 및 에틸아세테이트 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-부탄-1-올 0.181g(0.448밀리몰, 이론상의 61.9%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 405.
실시예 18
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(4-하이드록시-부틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 17b에서 기술된 절차와 유사하게, 3-[4-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H 피리미딘-4-온(실시예 17a)을 실온에서 아세토니트릴 및 디클로로메탄중의 불화수소산(수중47 내지 51%)으로 처리하여 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(4-하이드록시-부틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 황색 고체로서 수득하였다; 융점 154 내지 156℃; MS: [M+H]+= 405.
실시예 19
3-(2-에톡시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온 및 4-(2-에톡시-에톡시)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘
실시예 8에서 기술된 절차와 유사하게, 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 7)을 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드중의 2-브로모에틸 에틸 에테르 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-(2-에톡시-에톡시)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘을 황색 고체로서 수득하고(MS: [M+H]+= 406), 3-(2-에톡시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(MS: [M+H]+= 406).
실시예 20
4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 150㎖중의 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘 10.0g(48밀리몰)의용액을 0℃에서 N-에틸-디이소프로필아민 16.4㎖(96밀리몰)로 처리한 후, 에탄올아민 8.7㎖(144밀리몰)로 처리하였다. 실온으로 가온되면서, 황색 고체 물질이 침전되기 시작하였다. 황색 용액을 밤새도록 교반한 후, 생성된 물질을 여과에 의해 분리하고, 모액을 증발 건조시켰다. 잔기를 디클로로메탄과 함께 교반하고, 고체를 여과시켰다. 에탄올암모늄 클로라이드를 제거하기 위해, 2개의 합쳐진 고체 단편을 에탄올 100㎖로 처리하고 이로써 생성된 생성물을 디클로로메탄 150㎖로 세척하였다. 감압하에 건조시킨 후, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 10.45g(40.6밀리몰, 이론상의 84.5)을 황색 분말로서 수득하였다.
b) 4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
에탄올 5㎖중의 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 125㎎(0.48밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 63㎎(0.48밀리몰)의 혼합물로 처리하여 1-(2-플루오로페닐)-피페라진 97㎎(0.48밀리몰)을 수득하였다. 용액을 15시간 동안 80℃로 가열한 후, 감압하에서 증발시켰다. 그 다음, 미반응된 출발물질을 분리하기 위해, 수득된 잔기를, 95:15:0.1의 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 70㎎(0.17밀리몰, 이론상의 36%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 402.
실시예 21
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(4-플루오로페닐)-피페라진으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 동결건조물을 수득하였다; MS: [M+H]+= 402.
실시예 22
4-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 50℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-시아노페닐)-피페라진으로 처리하여 4-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M]=408.
실시예 23
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 80℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 디옥산중의 1-(o-톨릴)-피페라진 디하이드로클로라이드로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 398.
실시예 24
4-[4-(2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-에틸-페닐)-피페라진으로 처리하여 4-[4-(2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 412.
실시예 25
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 430.
실시예 26
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 414.
실시예 27
4-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진으로 처리하여 4-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 428.
실시예 28
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-하이드록시-페닐)-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 399.
실시예 29
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-니트로-페닐)-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 429.
실시예 30
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 40℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 4-페닐-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 384.
실시예 31
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 에탄올중의 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 80℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 383.
실시예 32
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 401.
실시예 33
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘으로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 413.
실시예 34
2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 80℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 에탄올중의 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 2,4-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 381.
실시예 35
4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필-아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 399.
실시예 36
4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20(2)에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 399.
실시예 37
4-(4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-일)-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 60℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴로 처리하여 4-(4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-일)-2,6-비스-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 408.
실시예 38
2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘
출발물질, 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘을 하기와 같이 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴에 대해 기술된 절차[문헌 "J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5),445-453"]와 유사하게 제조하였다.
(i) 2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드
포스포릴 클로라이드 179.2㎖(1.96몰)에 20분 이내로 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 그 결과, 바비투르산 38.6g(0.30몰)을 30분 이내로 백색 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 15시간 동안 100℃로 가열시켰다. 후처리에서, 갈색 용액을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔기를 빙수 700㎖상에서 가수분해시켰다. 수성상을 3차-부틸-메틸 에테르 3500㎖와 함께추출한 후, 합쳐진 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔기를 에테르와 함께 교반하여 2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드 28.4g(0.13몰, 이론상의 44.5%)을 황색 분말로서 수득하였다. 추가 생성물 2.9g(0.013몰, 이론상의 4.6%)을 에테르성 용액을 농축시킴으로써 수득하였다. 생성물의 양은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하기에 충분한 것이었다.
(ii) (E/Z)-2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드 옥심
아세트산 109.4㎖ 및 물 5.5㎖중의 2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드 8.76g(0.041몰)의 용액을 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.88g(0.041몰)으로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 25분 동안 60℃까지 가온시켰다. 후처리에서, 적색 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물 300㎖중에 부었다. 수성상을 디클로로메탄 250㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염화나트륨으로 3회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 (E/Z)-2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드 옥심 8.03g(0.035몰, 이론상의 85%)을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘
0℃에서 제조된 티오닐클로라이드 85㎖중의 (E/Z)-2,4,6-트리클로로-피리미딘-5-카브알데히드 옥심 8.03g(0.035몰)의 용액을 실온으로 가열한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 후처리에서, 황색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 증발시켜 조질의 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘 7.57g을 황갈색 고체로서 수득하였다. 정제를 위해, 조질의 물질을, 5:1의 사이클로헥산과 디클로로메탄의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘 4.38g(0.021몰, 이론상의 59%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M]=207.
b) 4-클로로-2,6-비스-사이클로프로필아미노-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 30㎖중의 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘 500㎎(2.4밀리몰)의 용액에 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민 0.84㎖(4.8밀리몰) 및 사이클로프로필아민 0.52㎖(7.2밀리몰)를 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이를 후처리를 위해 감압하에서 증발시켰다. 그 다음, 수득된 잔기를, 3:1의 디클로로메탄과 헥산의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4-클로로-2,6-비스-사이클로프로필아미노-피리미딘-5-카보니트릴 328㎎(1.3밀리몰, 이론상의 55%)를 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 249.
c) 2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-사이클로프로필-아미노-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 디옥산중의 1-페닐-피페라진 및 N-에틸-디이소프로필아민으로 처리하여 2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 376.
실시예 39
2,4-비스-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2,6-비스-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 38b에서 기술된 절차와 유사하게, 실시예 38a에서 제조된 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘을 실온에서 3시간 동안 에탄올중의 아미노메틸-사이클로프로판으로 처리하 4-클로로-2,6-비스-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 278.
b) 2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-(사이클로프로필- 메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 80℃에서 18시간 동안 디옥산중의 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 1-페닐-피페라진으로 처리하여 2,4-비스-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 404.
실시예 40
4-(4-페닐-피페라진-1-일)-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 38b에서 기술된 절차와 유사하게, 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘을 실온에서 18시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 2-(아미노메틸)-피리딘으로 처리하여 4-클로로-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 352.
b) 4-(4-페닐-피페라진-1-일)-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 18시간 동안 디옥산중의 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 1-페닐-피페라진으로 처리하여 4-(4-페닐-피페라진-1-일)-2,6-비스-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 478.
실시예 41
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 및 2,4-디클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 90㎖중의 2,4,6-트리클로로-5-시아노-피리미딘(실시예 38a) 3.0g(14.4밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 2.51㎖(14.4밀리몰)의 용액을 실온에서 에탄올아민 0.88㎖(14.4밀리몰)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 후처리에서, 황색 용액을 증발시키고, 잔기를 디클로로메탄 300㎖중에 용해시켰다. 유기상을 물 50㎖로 2회 세척하고, 2개의 수성상을 디클로로메탄 50㎖로 재추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 2개의 이성체를 정제 및 분리시키기 위해, 조질의 물질(3.2g)을, 2:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여(2회) 2,4-디클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(덜 극성인 이성체) 0.85g(3.6밀리몰, 이론상의 25%)을 수득하고(MS: [M]=232), 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(덜 극성인 이성체) 1.51g(6.5밀리몰, 이론상의 45%)을 수득하고(MS: [M]=232), 2개의 이성체의 혼합물 0.26g(1.1밀리몰, 이론상의 8%)을 수득하였다.
b) 4-클로로-6-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 38b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 아미노메틸-사이클로프로판으로 처리하여 4-클로로-6-(사이클로-프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 268.
c) 4-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 4-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 394.
실시예 42
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41b)을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 4-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 393.
실시예 43
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41b)을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 409.
실시예 44
4-사이클로프로필아미노-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-6-사이클로프로필아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 38b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 사이클로프로필아민으로 처리하여 4-클로로-6-사이클로프로필아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 254.
b) 4-사이클로프로필아미노-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-사이클로프로필아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필-아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-사이클로프로필아미노-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 397.
실시예 45
4-사이클로프로필아미노-6-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-사이클로프로필아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 44a)을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-사이클로프로필아미노-6-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 395.
실시예 46
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
a)4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 38b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 3-피콜릴아민으로 처리하여 4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 포움으로서 수득하였다.
b) 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸-아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 80℃에서 N-에틸-디이소프로필-아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸-아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 448.
실시예 47
2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 30㎖중의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(문헌 "Timkevicius,S., Chemija1997, 1, 58-61") 0.5g(2.0밀리몰)의 용액을 실온에서 3-클로로-퍼벤조산 755㎎(70%, 3.0밀리몰)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 20㎖로 희석시키고, 저온의 포화 수용액 탄화수소나트륨 50㎖로 신속하게 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카보니트릴에 디클로로메탄 5㎖를 첨가한 후, N-에틸-디이소프로필아민 0.5㎖(3.0밀리몰) 및 사이클로프로필아민 235㎎(4.0밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔기를, 3:1의 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 직접 실시하여 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 340㎎(1.34밀리몰, 이론상의 65%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 254.
b) 2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 5㎖중의 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 70㎎(0.27밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 0.047㎖(0.27밀리몰)의 혼합물을 1-페닐-피페라진 49㎎(0.3 ㎎)으로 처리하였다. 용액을 18시간 동안 100℃로 가열한 후, 후처리를 위해 감압하에서 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 잔기를, 일정 구배의 아세토니트릴과 물의 혼합물(+ 포름산 0.1%)을 용출물로서 사용하는 RP18-실리카 겔상의 제조용 HPLC에 의한 크로마토그래피를 실시하여 2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴 60㎎(0.16밀리몰, 이론상의 58%)을 동결건조 후 백색 분말로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 380.
실시예 48
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47a에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카보니트릴을 40℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 아미노-메틸-사이클로프로판으로 처리하여 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 268.
b) 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 394.
실시예 49
4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47a에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카보니트릴을 40℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 3-피콜릴-아민으로 처리하여 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 및 특징화없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 431.
실시예 50
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 48a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필-아민의 존재하에 디옥산중의 1-(4-플루오로페닐)-피페라진으로 처리하여 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 412.
실시예 51
2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 47a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(4-플루오로페닐)-피페라진으로 처리하여 2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 398.
실시예 52
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 49a)을 90℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(4-플루오로페닐)-피페라진으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 분말로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 449.
실시예 53
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 5㎖중의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(문헌 "Timkevicius, S., Chemija 1997, 1, 58-61") 0.47g(1.9밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 0.33㎖(1.9밀리몰)의 용액을 30℃에서 4-페닐-피페리딘 310㎎(1.9밀리몰)으로 처리하고, 7시간 동안 교반하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔기를, 99:1의 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 직접 실시하여 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴 490㎎(1.33밀리몰, 이론상의 70%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 370.
b) 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 3㎖중의 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴 0.1g(0.26밀리몰)의 용액을 0℃에서 3-클로로-퍼벤조산 95㎎(0.39밀리몰)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 5㎖로 희석시키고, 저온의 포화 수용액 탄화수소나트륨 5㎖로 신속하게 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조질의 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메탄설포닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴에 디클로로메탄 5㎖ 및 아미노메틸-사이클로프로판 0.045㎖(0.5밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔기를 일정 구배의 아세토니트릴과 물의 혼합물(+ 포름산 0.1%)을 용출물로서 사용하는 RP18-실리카 겔상의 제조용 HPLC에 의한 크로마토그래피를 실시하여 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴 35㎎(0.89밀리몰, 이론상의 35%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M]=392.
실시예 54
4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 49a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 갈색 분말로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 430.
실시예 55
2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 47a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 379.
실시예 56
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 4-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 49a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색으로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 448.
실시예 57
2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 40㎖중의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(문헌 "J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453") 0.5g(2.3밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 0.65g(5.0밀리몰)의 분산액을 실온에서 18시간 동안 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 0.54g(5.0밀리몰)으로 처리하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 증발시킨 후, 수득된 잔기를, 톨루엔을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴 660㎎(1.8밀리몰, 이론상의 80%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 363.
b) 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
디옥산 4㎖중의 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴 200㎎(0.55밀리몰)과 N-에틸-디이소프로필아민 84㎎(0.6밀리몰)의 분산액을 65℃에서 18시간 동안 에탄올아민 37㎎(0.6밀리몰)으로 처리하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 증발시킨 후, 수득된 잔기를, 5:1의 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴 177㎎(0.46밀리몰, 이론상의 83%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 그래로 결정화시켰다. MS: [M+H]+= 388.
c) 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 8㎖중의 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴 150㎎(0.4밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로-퍼벤조산 172㎎(70%, 0.7밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 계속적으로 교반하였다(반응의 완결을 TLC에 의해 체크함). 후처리에서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 20㎖로 희석시키고, 저온의 포화 수용액 탄화수소나트륨 10㎖로 신속하게 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 그 다음, 추가의 후처리없이, 수득된 잔기를 디옥산 15㎖중에 용해시키고, 용액을 아미노메틸-사이클로프로판 39㎎(0.52밀리몰)으로 처리하였다. 40℃에서 18시간 후, 용액을 증발시키고, 수득된 잔기를 일정 구배의 아세토니트릴과 물의 혼합물(+ 포름산 0.1%)을 용출물로서 사용하는 RP18-실리카 겔상의 제조용 HPLC에 의한 크로마토그래피를 직접 실시하여 2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 48㎎(0.12밀리몰, 이론상의 25%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 411.
실시예 58
2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-사이클로프로필아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 47a)을 100℃에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘으로 처리하여 2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 397.
실시예 59
4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 57a에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(문헌 "J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453")을 실온에서 18시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 345.
b) 2-메틸설파닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
테트라하이드로푸란 5㎖중의 2,2,2-트리플루오로에탄올 56㎎(0.55밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기하에서 수소화나트륨(오일중 55% 분산액) 23㎎(0.52밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃로 유지시킨 후, 테트라하이드로푸란 5㎖ 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴 200㎎(0.58밀리몰)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 36시간 동안 계속적으로 교반하였다. 후처리에서, 반응 혼합물을 증발시키고, 수득된 잔기를, 9:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 직접 실시하여 2-메틸설파닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴 142㎎(0.35밀리몰, 이론상의 60%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 409.
c) 4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 57c에서 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸설파닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 3-클로로-퍼벤조산에 의해 산화시켜 2-메탄설포닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 수득하였으며, 이후에 이를 조질의 형태로 40℃에서 18시간 동안 디옥산중의 3-피콜릴아민으로 처리하여 4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 469.
실시예 60
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 57c에서 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸설파닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 3-클로로-퍼벤조산에 의해 산화시켜 2-메탄설포닐-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 수득하였으며, 이후에 이를 조질의 형태로 40℃에서 18시간 동안 디옥산중의 에탄올아민으로 처리하여 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 422.
실시예 61
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 59b에서 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 57a)을 실온에서 18시간 동안 테트라하이드로푸란중의 2,2,2-트리플루오로에탄올레이트로 처리하여 4-페닐-피페리딘을 수득하였으며, N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 실온에서 18시간 동안 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 427.
b) 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 57c에서 기술된 절차와 유사하게, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 3-클로로-퍼벤조산에 의해 산화시켜 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메탄설포닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 수득하였으며, 이후에 이를 40℃에서 18시간 동안 디옥산중의 3-피콜릴아민으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 487.
실시예 62
4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 57c에서 기술된 절차와 유사하게, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸설파닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 61a)을 3-클로로-퍼벤조산에 의해 산화시켜 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메탄설포닐-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 수득하였으며, 이후에 이를 40℃에서 4시간 동안 디옥산중의 에탄올아민으로 처리하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 440.
실시예 63
4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
a) 4,6-디클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 30㎖중의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(문헌 "J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453") 1.0g(5.4밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로-퍼벤조산 1.59g(70%, 6.4밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 계속적으로 교반하였다(반응의 완결을 TLC에 의해 체크함). 후처리에서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 70㎖로 희석시키고, 저온의 포화 수용액 탄화수소나트륨 30㎖로 신속하게 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 그 다음, 추가의 후처리없이, 용액을 아미노메틸-사이클로프로판 385㎎(5.4밀리몰)으로 처리하였다. 실온에서 18시간 후, 용액을 증발시킨 후, 수득된 잔기를, 10:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 4,6-디클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴 450㎎(1.85밀리몰, 이론상의 34%)을 백색 분말로서 수득하였다; MS: [M]=243.
b) 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 실온에서 18시간 동안 디옥산중의 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 1-페닐-피페라진으로 처리하여 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 369.
실시예 64
4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 63a)을 90℃에서 디옥산중의 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진으로 처리하여 4-클로로-2-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 387.
실시예 65
4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41a)을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 359.
실시예 66
4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41a)을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진으로 처리하여 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 377.
실시예 67
4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41a)을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 358.
실시예 68
4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 41a)을 실온에서 N-에틸-디이소프로필-아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 4-클로로-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 백색 동결건조물로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 376.
실시예 69
2-아미노-4-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 유럽 특허출원 EP 244 360 A2 호(1987)에서 기술된 바와 같이 0℃ 내지 실온에서 아세트산중의 과량의 브롬화수소를 사용하여 2,2-디시아노-1-메틸설파닐-비닐-시안아미드 나트륨 염으로부터 제조된 2-아미노-4-브로모-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을, 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 2-아미노-4-메틸-설파닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 327.
실시예 70
2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)]-피페라진-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸-설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69 참조)을 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(4-플루오로페닐)-피페라진으로 처리하여 2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 분말로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 345.
실시예 71
2-아미노-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸-설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69 참조)을 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진으로 처리하여 2-아미노-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 345.
실시예 72
2-아미노-4-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸-설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69 참조)을 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-페닐-피페리딘으로 처리하여 2-아미노-4-메틸설파닐-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 포움으로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 326.
실시예 73
2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69 참조)을 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소-프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 344.
실시예 74
2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 20b에서 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸-설파닐-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69 참조)을 실온에서 36시간 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 디옥산중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2.3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 2-아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 342.
실시예 75
5'-에틸-6'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 및 6'-에틸-5'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
a) 5-에틸-6-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드 및 6-에틸-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드
물 60㎖중의 2-아미노-말론산 디아미드 8.32g(80.61밀리몰)과 2,3-펜탄디온 9.75g(83.26밀리몰)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켰다. 이로써, 3:2 또는 2:3의 6-에틸-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드와 5-에틸-6-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS: 181 (M)+.
b) 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴(1:1의 2개의 이성체의 혼합물)
3:2 또는 2:3의 6-에틸-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드와 5-에틸-6-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드의 혼합물 1.81g(10.0밀리몰)을 트리에틸아민 4.2㎖(30밀리몰)중에 현탁시켰다. 그 다음, 포스포러스 옥시클로라이드 30㎖를 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열시켰다. 그 다음, 20℃로 냉각시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 5.3g(25밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 환류하에 3시간 동안 가열시켰다. 그 다음, 20 내지 25℃로 유지시키면서 물에 첨가하였다. 후속적으로, 수성상을 에테르 100㎖로 5회 추출하고, 합쳐진 에테르 상을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 1:1 v/v의 디클로로메탄과 헥산의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴의 혼합물 1.0g(5.5밀리몰, 이론상의 55%)을 오렌지-적색 오일의 형태로 수득하였다; MS: 181 (M)+.
c) 5'-에틸-6'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 및 6'-에틸-5'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
탄산칼륨 0.416㎎(3.0밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 10.0㎖중의 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴의 혼합물 0.182g(1.0밀리몰)과 1-페닐피페라진 0.199g(1.2밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 4:1 내지 0:100 v/v 구배의 헥산과 디클로로메탄을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 5'-에틸-6'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 0.067g(0.218밀리몰, 이론상의 21.8%)을 오렌지색 오일로서 수득하고(MS: 308 (M+H)+), 6'-에틸-5'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 0.043g(0.14밀리몰, 이론상의 14%)을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 99 내지 101℃; MS: 308 (M+H)+.
실시예 76
5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 및 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
실시예 75c에 기술된 절차와 유사하게, 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N,N-디메틸포름아미드중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민과 반응시켜 1:1의 5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴과 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴의혼합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 326 (M+H)+.
실시예 77
6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴 및 5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴
실시예 75c에 기술된 절차와 유사하게, 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N,N-디메틸포름아미드중의 4-페닐피페리딘 및 N-에틸디이소프로필아민과 반응시켜 1:1의 6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴과 5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴의 혼합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 307 (M+H)+.
실시예 78
6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴 및 5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴
실시예 75c에 기술된 절차와 유사하게, 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N,N-디메틸포름아미드중의 1,2,3,6-테트라하이드로-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 및 N-에틸디이소프로필아민과 반응시켜 1:1의 6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴과 5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴의 혼합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다; MS: 305 (M+H)+.
실시예 79
5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 및 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
a) 3-클로로-6-에틸-5-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴 및 3-클로로-5-에틸-6-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴
과산화수소(수중 35% 용액) 0.212g(2.18밀리몰)을 트리플루오로아세트산 5.0㎖중의 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-피라진-2-카보니트릴(실시예 75b)의 혼합물 0.193g(1.06밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를 9:1 내지 1:1 v/v 구배의 헥산 및 에틸아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴의 혼합물 0.178g(0.09밀리몰, 이론상의 85%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 197 (M)+.
b) 5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 및 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 15.0㎖중의 1:1의 3-클로로-6-에틸-5-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴과 3-클로로-5-에틸-6-메틸-1-옥시-피라진-2-카보니트릴의 혼합물 0.416g(2.10밀리몰), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 0.465g(2.53밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 0.833g(6.31밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 얼음/물 혼합물 50㎖내에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 95:5 내지 0:100 v/v 구배의 헥산 및 디클로로메탄을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2,']비피라지닐-3'-카보니트릴과 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴의 혼합물[1:1] 0.361g(1.06밀리몰, 이론상의 50.3%)을 수득하고, 이들중 100㎎을, 99:1 v/v의 n-헵탄과 에탄올의 혼합물을 용출물로서 사용하는 제조용 HPLC(Microsorb 80-120-5C Si)에 의해 분리시켜 5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 0.030g을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하고(MS: 342 (M+H)+), 6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴 0.024g을 무정형의 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(MS: 342 (M+H)+).
실시예 80
4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-5'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
실시예 75a 내지 c에서 기술된 절차와 유사하게, 1-페닐-1,2-프로판디온 및 2-아미노말론아미드를 수용액중에서 가열하여 5-메틸-3-옥소-6-페닐-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드를 수득하였다. 그 다음, 5-메틸-3-옥소-6-페닐-3,4-디하이드로-피라진-2-카복실산 아미드를 환류하에 포스포러스 옥시클로라이드중의 트리에틸아민 및 포스포러스 펜타클로라이드로 처리하여 3-클로로-5-메틸-6-페닐-피라진-2-카보니트릴을 수득하였다. 3-클로로-5-메틸-6-페닐-피라진-2-카보니트릴을 최종적으로 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진 및 N-에틸디이소-프로필-아민으로 처리하여 4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-5'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 117 내지 120℃; MS: 374 (M+H)+.
실시예 81
3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-5-메틸-6-페닐-피라진-2-카보니트릴
실시예 75c에서 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-5-메틸-6-페닐-피라진-2-카보니트릴을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중의 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘및 N-에틸디이소프로필아민으로 처리하여 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-5-메틸-6-페닐-피라진-2-카보니트릴을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 373 (M+H)+.
실시예 82
3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴
a) 3-브로모-5-클로로-피라진-2-카보니트릴
아세토니트릴 5.0㎖중의 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카보니트릴(문헌 "J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347") 0.309g(2.00밀리몰)의 용액을 65℃에서 아세토니트릴 20.0㎖중의 구리(II)브로마이드 0.903g(4.0밀리몰)과 3차-부틸 니트라이트 0.344g(3.0밀리몰)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이를 후속적으로 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를, 4:1 내지 0:10 v/v 구배의 헥산과 디클로로메탄을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 3-브로모-5-클로로-피라진-2-카보니트릴 0.333g(1.53밀리몰, 이론상의 76.2%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; 융점 66 내지 67℃; MS: 218 (M)+.
b) 3-브로모-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴
에탄올아민 0.061g(1.00밀리몰)을 실온에서 디옥산 15.0㎖중의 3-브로모-5-클로로-피라진-2-카보니트릴 0.218g(1.0밀리몰)과 N-에틸디이소프로필아민0.264g(2.0밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 얼음/물/나트륨 수소 카보네이트 혼합물 50㎖에 붓고, 에틸아세테이트 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 에틸아세테이트 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를 100:0 내지 95:5 v/v 구배의 디클로로메탄과 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 3-브로모-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴 0.131g(0.539밀리몰, 이론상의 53.9%)을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 158 내지 160℃; MS: 243 (M)+.
c) 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴
탄산칼륨 0.415g(3.00밀리몰)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 15.0㎖중의 3-브로모-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴 0.243g(1.0밀리몰)과 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 0.324g(1.5밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 및 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 잔기를 헥산/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-5-(2-하이드록시-에틸아미노)-피라진-2-카보니트릴 0.314g(0.92밀리몰, 이론상의 92%)을 황색 고체로서 수득하였다; 융점 155내지 158℃; MS: 342 (M+H)+.
실시예 83
4-(4-플루오로-페닐)-6'-(2-하이드록시-에틸아미노)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴
실시예 82c에서 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-5-(2-하이드록시-에틸-아미노)-피라진-2-카보니트릴을 실온 내지 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드중의 탄산칼륨의 존재하에 1-(4-플루오로페닐)피페라진으로 처리하여 4-(4-플루오로-페닐)-6'-(2-하이드록시-에틸아미노)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; 융점 149 내지 151℃; MS: 343 (M+H)+.
실시예 84
3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
a) 5-클로로-3-메틸설파닐-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
포스포러스 옥시클로라이드 38㎖(408밀리몰)중의 3-메틸설파닐-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 아미드(후앙의 문헌 "J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298"; 왕(H. Wang) 등의 문헌 "Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30 (2), 183-192"; "CA Vol. 61, 8311b") 500㎎(2.7밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 암갈색 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에서 증발시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드의 잔기를 파괴시키고 반응 혼합물을 중화시키기 위해, 생성된 적갈색 오일성 잔기를 톨루엔 15㎖중에 용해시키고, 용액을 탄화수소나트륨의 빙냉 포화 수용액에 첨가하였다. 유기상을 디클로로메탄 100㎖로 희석시키고, 수성상으로부터 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 5-클로로-3-메틸설파닐-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴을 갈색 오일로서 수득하였으며, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
b) 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
디옥산 5㎖중의 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 130㎎(0.66밀리몰)을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민 0.23㎖(1.32밀리몰)로 처리한 후, 조질의 5-클로로-3-메틸설파닐-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴 112㎎(0.60밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리에서, 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔기를, 2:1의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하였다. 이로써, 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴 120㎎(0.34밀리몰, 이론상의 64.5%)을 오렌지색 분말 형태로 수득하였다; MS: [M+H]+= 310.
c) 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진 카보니트릴
디옥산 1㎖중의 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴 68㎎(0.21밀리몰)과 에탄올아민 14.5㎎(0.23밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 후처리에서, 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔기를, 90:10:0.1의 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄의 혼합물을 용출물로서 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하였다. 이로써, 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴 35㎎(0.10밀리몰, 이론상의 50%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: 323 (M+H)+.
실시예 85
3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
a) 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
실시예 84b에서 기술된 절차와 유사하게, 조질의 5-클로로-3-메틸-설파닐-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴(실시예 84a 참조)을 실온에서 3일 동안 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 에탄올중의 1-페닐-피페라진으로 처리하여 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 313.
b) 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴
실시예 84c에서 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴을 140℃에서 18시간 동안 밀봉관내에서 에탄올아민으로 처리하여 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴을 무정형 백색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 326.
실시예 86
{2-[6-시아노-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르
실시예 84c에서 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸설파닐-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴을 130℃에서 48시간 동안 밀봉관내에서 N-Boc-에틸렌-디아민으로 처리하여 {2-[6-시아노-5-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르를 무정형의 밝은 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+= 425.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 채워넣는다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 니트로 또는 시아노이고;
    R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 수소, (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고, R11은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    R3은 수소, (C1-C7)-알킬, 플루오로, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, 시아노 또는 니트로이고;
    R4는 수소 또는 플루오로이고;
    은이되,
    상기 식에서 R5는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알케닐, -(CH2)m-OR11, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)n-CN이고, R6은 (C1-C7)-알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12(여기서, R12는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이다)이고, R7은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고, R8은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
    Z는이되, 여기서 R9는 수소, 하이드록시 또는 시아노이고;
    m은 각 경우 서로 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 각 경우 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p는 각 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1내지 R5및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1, R4및 R5가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이고, R3이 수소 또는 플루오로이고, Z가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9가 수소인 화학식 Ia의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R5가 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11또는 플루오로-(C1-C7)-알킬인 화학식 Ia의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
    6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
    2-메틸-5-니트로-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온,
    6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온,
    6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온, 및
    3-에틸-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    R1내지 R4, R6및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R6이 할로겐, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12이되, 여기서 R12는 (C1-C7)-알킬, -(CH2)m-OR 또는 -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이되, 여기서 R10은 -(CH2)m-OH, -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬, -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-알킬 또는 -(CH2)p-피리딜이고; R3이 수소이고; R6이 할로겐, (C1-C7)-알킬티오, -O-(CH2)m-OR11, -O-플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 -NHR12이되, 여기서 R12는 -(CH2)m-OR11또는 -(CH2)p-(C3-C6)-사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(사이클로프로필메틸-아미노)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미디오인-5-카보니트릴,
    2-사이클로프로필아미노-4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-사이클로프로필아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-{6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-에탄올, 및
    2,4-비스-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    R1내지 R4, R7및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 (C1-C7)-알킬 또는 -NHR10이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R7이 (C1-C7)-알킬 또는 페닐인 화학식 Ic의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R2가 (C1-C7)-알킬이고, R3이 수소인 화학식 Ic의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-5'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
    5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
    6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴,
    6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
    5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
    6-에틸-5-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
    5-에틸-6-메틸-3-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
    5'-에틸-6'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴, 및
    6'-에틸-5'-메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ic의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Id
    상기 식에서,
    R1내지 R4, R8및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 (C1-C7)-알킬이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; Z가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9는 수소이고; R8이 (C1-C7)-알킬인 화학식 Id의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    5'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-6'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴, 및
    6'-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-4'-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Id의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ie
    상기 식에서,
    R1내지 R4및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2가 -NHR10이고; R3이 수소이고; Z가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9는 수소인 화학식 Ie의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    3-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-[1,2,4]트리아진-6-카보니트릴인 화학식 Ie의 화합물.
  20. a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ia의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 IIa
    [상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Ia
    [상기 식에서, R1내지 R5및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    b) 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 R6의 할로겐을 각각의 친핵물질(nucleophile)로 치환시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ib의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 IIb
    [상기 식에서, R6및 R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Ib
    [상기 식에서, R1내지 R4, R6및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    c) 하기 화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ic의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 IIc
    [상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Ic
    [상기 식에서, R1내지 R4, R7및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    d) 하기 화학식 IId의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Id의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 IId
    [상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Id
    [상기 식에서, R1내지 R4, R8및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    e) 하기 화학식 IIe의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 티오메틸 그룹을 각각의 치환물질로 치환시켜 하기 화학식 Ie-1의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ie-1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    화학식 IIe
    [상기 식에서, R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Ie-1
    [상기 식에서, R21은 -NHR10이고, R1, R3및 R4및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    f) 하기 화학식 IIf의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie-2의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 Ie의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는,
    화학식 IIf
    [상기 식에서, R22는 (C1-C7)-알킬이고, R13은 할로겐이다.]
    화학식 III
    화학식 Ie-2
    [상기 식에서, R22는 (C1-C7)-알킬이고, R1, R3및 R4및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  21. 제 20 항의 제조방법에 따라 제조된, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  24. 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 급성 및/또는 만성 신경 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 본원에 기술된 발명.
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