KR20030073438A - 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030073438A
KR20030073438A KR1020020012994A KR20020012994A KR20030073438A KR 20030073438 A KR20030073438 A KR 20030073438A KR 1020020012994 A KR1020020012994 A KR 1020020012994A KR 20020012994 A KR20020012994 A KR 20020012994A KR 20030073438 A KR20030073438 A KR 20030073438A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acetoxy
halo
formula
represented
aminopropanamide
Prior art date
Application number
KR1020020012994A
Other languages
English (en)
Inventor
이동현
최윤환
황대일
김만종
신종현
Original Assignee
삼성정밀화학 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 삼성정밀화학 주식회사 filed Critical 삼성정밀화학 주식회사
Priority to KR1020020012994A priority Critical patent/KR20030073438A/ko
Publication of KR20030073438A publication Critical patent/KR20030073438A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 3-할로-2-히드록시프로판아민의 아미드 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 시약인 활성화된 아세트산류 혹은 티오아세트산류를 사용하여 아민기를 아미드로 전환한 후, 이 화합물을 아세트산-할로겐화제의 조합물 또는 트리알킬오르소아세테이트-할로겐화제의 조합물의 존재 하에서 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 한 과정으로 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 직접적이고 경제적인 방법으로 대량생산을 가능케 하는 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, X 및 Y는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법{Process for producing optically pure 3-halo-2-acetoxy-propane amine amide derivatives}
본 발명은 광학적으로 순수한 3-할로-2-히드록시프로판아민의 아미드 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 시약인 활성화된 아세트산류 혹은 티오아세트산류를 사용하여 아민기를 아미드로 전환한 후, 이 화합물을 아세트산-할로겐화제의 조합물 또는 트리알킬오르소아세테이트-할로겐화제의 조합물의 존재 하에서 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 한 과정으로 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 직접적이고 경제적인 방법으로 대량생산을 가능케 하는 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내며, R2는 C1∼C6의 알킬기, 아릴기 또는 아르아릴기를 나타내고, X는 클로로, 브로모를 포함하는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체는 항생 효과를 나타내는 옥사졸린(Oxazoline) 계열의 단백질 합성 저해제를 비롯한 고혈압 치료제, 항우울제, 당뇨병 치료제 등의 의약품을 합성하는데 사용될 수 있는 산업적으로 유용한 화합물이다.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탈아세틸화하여 제조하는 다음 화학식 10으로 표시되는 3-할로-2-히드록시-아미노프로판아미드 유도체, 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 비누화하여 제조하는 다음 화학식 11로 표시되는 2,3-디에폭시-아미노프로판아미드 유도체가 항생제로 유효한 라인졸리드(Linezolid)를 합성하는 직접적인 합성 중간체로써 그 유용하다는 것은 이미 증명된 바 있다.
상기한 바대로, 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체는 산업적으로 그 용도가 광범위한 주요 화합물이다.
광학적으로 순수한 C3 탄소화합물으로서, 입체 선택적으로 C-3 위치가 할로겐이고, C-2 위치가 히드록시 또는 아세톡시기로 치환된 프로판아민의 아미드 유도체의 제조방법에 대한 선행기술로서는, 카이랄 촉매를 이용한 라세미 C3의 광학 분할법과 카이랄 C3 빌딩블록인 카이랄 에피크로로 히드린을 출발물질로 한 제조법이 보고되어 있다. 카이랄 촉매와 질소 친핵체를 이용한 속도론적 분할 방법을 통한 3-할로-2-히드록시(또는 아실 보호된 히드록시)-아미노프로판아미드 화합물을 제조하는 방법의 경우[Tetrahedron Letters, 1996, 7937], 라세미 C3 빌딩블록인 에피클로로 히드린을 출발 물질로 하여 광학분할하므로 광학순도와 관계없이 수율이 최대 50%를 넘지 못하는 단점이 있다. 카이랄 에피클로로 히드린을 출발물질로 하여 3-할로-2-히드록시(또는 아실 보호된 히드록시)-아미노프로판아미드 화합물을 제조하는 방법의 경우[국제특허공개 WO99/24393], 구체적 수율은 보고되어 있지 않으며, 정제시 제조 중간체를 -30 ℃의 낮은 온도에서 재결정을 통해 분리해야 하는 등 온화하지 못한 정제법을 통해 정제해야 하는 단점이 있다.
그러나, 현재까지 알려진 바에 의하면, 본 발명에서와 같이 다음 화학식 2로 표시되는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 원료물질로 사용하고 이로부터 상기 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 합성한 예는 없었다.
상기 화학식 2에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 직접적이고 경제적인 방법으로 합성하기 위해서는, 먼저 상기 화합물 2로 표시되는 화합물의 아민기를 보호하는 반응이 선행되어야 한다. 만약, 아민기가 보호되어 있지 않은 상태로, 또는 통상의 아민 보호기 예를 들면 카바메이트기, 실릴기, 알킬기, 아릴기, 아르알릴기로 보호한 상태로 아미드기 도입반응을 수행하게 되면 다음과 같은 문제가 발생된다. 아민기를 보호하지 않고 아미드화 반응을 수행한 경우에는 분자 내 아실 전이 반응, 다양한 분자 내 고리화 반응, 분자간 반응 등의 부 반응을 수반하여 수율이 높지 못하며, 정제가 어려운 단점이 있다. 또한, 아민 보호기로서 카바메이트기 또는 실릴기를 도입한 상태로 아미드기 도입반응을 수행한다 하더라도 보호기가 분해되어 상기한 자유 아민 화합물의 반응에서와 같은 문제가 있다. 일례로, t-부톡시카바메이트기로 보호하여 브롬산-아세트산 반응을 하게 되는 경우 상기 조건에서 보호기가 제거되어 생성된 자유 아민이 참여하는 아실 전이 반응, 다양한 분자 내 고리화 반응, 분자간 반응 등을 수반한다. 또한, 아민 보호기로서 알킬기, 아릴기, 아르아릴기로 보호한 상태에서는 아미드기 도입반응은 진행되나, 반응 후 보호기 제거가 어렵고 보호기 제거과정에서 부 반응이 일어나 수율이 높지 못한 단점이 있다.
따라서, 상기 화학식 2로 표시되는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 반응시키기 위해서는 적당한 아민 보호기 선택이 요구되고, 보다 바람직하기로는 아미드화 반응을 최적화하므로써 별도의 보호기 도입과정을 생략한 상태로 아미드화 반응을 수행하는 것이다.
본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 하는 반응과정에 있어 특정의 아미드화 시약 및 최적의 아미드화 반응조건을 설정하여 별도의 보호기 도입없이도 온화하게 아미드화 반응을 수행하여 (S)-2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체를 반응 중간체로 합성하였고, 또한 제조한 반응 중간체의 C-2 및 C-3에 대한 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 한 공정으로 수행하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 효과적으로 제조하는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학적으로 순수한 (S)-2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 카이랄 원천으로 하여 총 두 단계의 간단한 합성 과정에 의해 광학적으로 순수한 (S)-3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 직접적이고 경제적인 방법으로 대량생산을 가능케 하는 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
다음 화학식 2로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 반응을 통해 다음 화학식 3으로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체를 제조하는 과정, 그리고
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 C-2 및 C-3 위치에 대한 위치 선택적아세틸화 및 할로겐화 반응을 통하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물인 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 제조하는 과정을 포함한다.
상기 반응식 1에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기(예를 들면, 케탈, 아세탈, 또는 아실기)를 나타내며, R2는 C1∼C6의 알킬기, 아릴기 또는 아르아릴기를 나타내고, X는 클로로, 브로모를 포함하는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
이와 같은 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 구분하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 염기조건에서 아미드화 시약과 환류하여 아민기를 아미드류로 전환하여 상기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시프로판아민의 아미드 유도체를 제조한다.
이때, 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시프로판아민 유도체는 공지 화합물로서, (D)-만니톨, (L)-말릭산 또는 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤 등의 다양한 카이랄 원천물질로부터 공지방법으로 합성할 수 있다.
아미드화 시약으로는 활성화된 아세트산류 또는 티오아세트산류를 사용하며,예를 들면 C1∼C10의 알킬기, 아릴기 또는 아르아릴기를 갖는 아세트산류 또는 티오아세트산류의 무수물 혹은 할로겐화물일 수 있다. 구체적으로는 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 벤조산 클로라이드, 무수 티오아세트산, 티오펜카르보닐산 클로라이드, 니코틴 카르보닐산 클로라이드 등이 포함된다.
염기로는 무기염기 또는 유기염기 모두 사용될 수 있다. 무기염기라 함은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 등을 일컫는 것으로 구체적으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 알콕시물 또는 탄산염 등이 포함된다. 그리고, 유기염기라 함은 지방족 또는 방향족의 아민류 등을 일컫는 것으로 구체적으로는 알킬아민, 피리딘 등이 포함된다. 상기한 염기는 1 ∼ 10 당량 범위내에서 사용하며, 바람직하기로는 2 ∼ 4 당량 범위로 사용하는 것이다.
아미드화 반응을 수행함에 있어 반응용매는 별도로 사용하지 않더라도 반응은 충분히 진행될 수 있으며, 필요에 따라 유기용매 또는 물을 용매로서 사용할 수도 있다. 아미드 반응은 환류 조건으로 진행되며, 그 환류온도는 20 ∼ 100 ℃ 바람직하기로는 50 ∼ 60 ℃에서 환류한다. 그리고, 반응시간은 1 ∼ 24 시간 바람직하기로는 2 ∼ 4 시간이다.
상기한 바와 같은 아미드화 반응이 완결되면, 다음으로는 상기에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 반응 중간체를 아세틸화 시약과 할로겐화 시약을 순차적으로 가한 후 환류하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 제조한다.
아세틸화 시약으로는 아세트산 또는 트리알킬오르소아세테이트를 사용하며, 이러한 아세틸화 시약은 1 ∼ 10 당량, 바람직하기로는 1 ∼ 3 당량 범위로 사용한다.
할로겐화 시약으로는 다음 화학식 4a로 표시되는 할로아실화합물 또는 다음 화학식 4b로 표시되는 할로트리알킬실란을 사용하며, 이러한 할로겐화 시약은 1 ∼ 3 당량, 바람직하기로는 1 ∼ 1.3 당량 범위로 사용한다.
상기 화학식에서, R은 C1∼C6알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 화학식 3으로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체가 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화하는 반응 메카니즘을 표현하면 다음 다음 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에서, R1, R2, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 상기 화학식 3으로 표시되는 2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체를 아세틸화 시약과 할로겐화 시약을 가한 후 환류하면, 아세톡소늄 유도체를 반응 중간체로 경유하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기한 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 수행함에 있어 별도의 반응용매를 사용하지 않아도 반응은 진행되나, 필요에 따라 반응용매로서 비양성자성 용매 예를 들면 시아노메탄, 톨루엔, 벤젠, 염화메탄, 테트라히드로 퓨란, 글라임 등 중에서 선택하여 사용한다. 반응온도는 -10 ∼ 60 ℃이며, 바람직하기로는 15 ∼ 25 ℃이고, 반응시간은 1 ∼ 24 시간이며, 바람직하기로는 2 ∼ 4 시간이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-2,3-O-이소프로필리딘-디히드록시아미노프로판아세트아미드의 제조
온도계, 환류 냉각기 및 교반기가 부착된 5 L 3구 플라스크에 (S)-2,3-O-이소프로필리딘-디히드록시프로판아민 530 g(4.05 mol)과 10% NaOH 수용액 3726 g (2.3 당량)을 주입하고 교반하면서 45 ℃로 승온하였다. 이 반응액에 무수 아세트산 537 g을 첨가하되, 온도가 60 ℃를 넘지 않도록 서서히 적가 하고 2 시간을 환류 교반 하였다. 반응 수용액을 염화 메탄으로 추출하고 건조 후, 과량의 유기 용매를 감압 증류하여 (S)-2,3-O-이소프로필리딘-디히드록시아미노프로판아세트아미드 695 g(수율 99%, 4.0mol, 광학순도 99.7% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 99% by GC, 용매 제외)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ 4.15(dd, 1H, CH), 3.99(dd, 1H, CH), 3.64(dd, 1H, CH), 3.29(dq, 2H, CH), 1.89(s, 3H, CH3), 1.34(s, 3H, CH3), 1.27(s, 3H, CH3)
실시예 2:(S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 33% 브롬산-아세트산 용액 663 g을 주입하고 교반하면서 5 ℃로 냉각하였다. 이 반응액에 (S)-2,3-O-이소프로필리딘-디히드록시아미노프로판아세트아미드 468 g을 온도가 10 ℃가 넘지 않게 적가한 후 20 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후, 과량의 브롬산을 중화하기 위해 무수 아세트산 나트륨 443 g을 첨가하되, 온도가 30 ℃를 넘지 않도록 하였다. 과량의 아세트산을 감압 농축하고, 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 추출된 유기층 용액에 탄산 나트륨을 가하고 10분간 교반하였다. 반응액을 거르고 유기 용매를 감압 농축한 후 400 mL 에틸 아세테이트에서 재결정하여 (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드 514 g(수율 80%, 2.16 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 >99% by Ag titration)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ 5.11(m, 1H, CH), 3.63∼3.39(overlapped, 4H), 2.10(s, 3H, CH3), 1.95(s, 3H, CH3).
실시예 3 : (S)-3-클로로-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1L 3구 플라스크에 1,2-디히드록시프로판아민아세트아미드 100 g과 p-톨루엔 술폰산 4.28g, 트리메틸오르소아세테이트 117 g과 디클로메탄 300 mL을 주입하여 상온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액을 감압 증류한 후 신선한 디클로로메탄 300 mL를 주입하여 용해시켰다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후, 클로로트리메틸실란 106 g을 첨가하되, 온도가 30 ℃를 넘지 않도록 하여 4 시간 교반하였다. 이 용액에 1M HCl용액 500 mL를 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층 용액을 포화 이탄산 나트륨 용액과, 물로 세척한 후 에틸 아세테이트에서 재결정하여 (S)-3-클로로-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드 116 g(수율 80%, 0.6 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 >99% by Ag titration)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ 5.09(m, 1H, CH), 3.81∼3.67(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.03(s, 3H, CH3), 1.88(s, 3H, CH3).
실시예 4 : (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판프로판아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1L 3구 플라스크에 33% 브롬산-아세트산 용액 250 g을 주입하고 교반하면서 5 ℃로 냉각하였다. 이 반응액에 (S)-1,2-디히드록시아미노프로판 프로판아미드 100 g을 온도가 10℃가 넘지 않게 적가한 후 20 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후, 과량의 브롬산을 중화하기 위해 무수 아세트산 나트륨 25 g을 첨가하되, 온도가 30 ℃를 넘지 않도록 하였다. 과량의 아세트산을 감압 농축하고, 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 추출된 유기층 용액에 탄산 나트륨을 가하고 10분간 교반하였다. 반응액을 거르고 유기 용매를 감압 농축한 후 분별 증류하여 (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판프로판아미드 141 g(수율 82%, 0.56 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 >99% by Ag titration)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ 5.09(m, 1H, CH), 3.69∼3.53(m, 3H), 3.41(m, 1H), 2.18(q, 2H), 1.99(s, 3H, CH3), 1.06(t, 3H, CH3).
실시예 5 : (S)-3-클로로-2-아세톡시-아미노프로판프로판아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1L 3구 플라스크에 1,2-디 히드록시 프로판아민 프로판아미드 100 g과 p-톨루엔 술폰산 3.88g, 트리메틸오르소아세테이트 106 g과 디클로메탄 300 mL을 주입하여 상온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액을 감압 증류한 후 신선한 디클로로메탄 300 mL를 주입하여 용해시켰다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후, 아세틸 클로라이드 70 g을 첨가하되, 온도가 30 ℃를 넘지 않도록 하여 4 시간 교반하였다. 이 용액에 1M HCl용액 500 mL를 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층 용액을 포화 이탄산 나트륨 용액과, 물로 세척한 후 분별 증류하여 (S)-3-클로로-2-아세톡시-아미노프로판프로판아미드 124g(수율 88%, 0.6 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 >99% by Ag titration)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ 5.10(m, 1H, CH), 3.71∼3.47(m, 4H), 2.22(q, 2H), 2.11(s, 3H, CH3), 1.15(t, 3H, CH3).
한편, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이와 유사한 유사체 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탈아세틸화한 다음 화학식 10으로 표시되는 3-할로-2-히드록시프로판아민의 아미드 화합물, 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 비누화 한 다음 화학식 11로 표시되는 2,3-에폭시프로판아민의 아미드 화합물로 쉽게 변환 가능하다.
예컨대, 상기 화학식 10으로 표시되는 3-할로-2-히드록시-아미노프로판아미드 화합물으로의 전환은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 산 조건하에서 알콜류를 가하고 환류하므로써 용이하게 합성할 수 있다. 이러한 탈아세틸화 반응에서 사용되는 산으로는 황산, 염산, 인산, 브롬산 등의 무기산류와 p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산 등의 유기산류를 사용할 수 있고, 바람직하기로는 염산을 사용하는 것이다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 벤질 알콜 등의 알콜용매를 사용하며, 바람직하기로는 메탄올을 사용하는 것이다. 아세틸화 반응온도는 0 ∼ 80 ℃이며, 바람직하기로는 20 ∼ 40 ℃이다. 아세틸화 반응시간은 1 ∼ 24 시간이며, 바람직하기로는 6 ∼ 8 시간이다.
또한, 상기 화학식 11로 표시되는 2,3-에폭시-아미노프로판아미드 화합물으로의 전환은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 교반하므로써 용이하게 합성할 수 있다. 이러한 비누화 반응에서 사용되는 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속류의 수산화물, 알콕시물 또는 탄산염 등이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 탄산 나트륨을 사용하는 것이다. 비누화 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 벤질알콜 등의 양성자성 용매, 또는 알코올화된 에테르류, 클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 니트로메탄 등의 비양성자성 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 메탄올을 사용하는 것이다. 비누화 반응온도는 -50 ∼ 30 ℃이며, 바람직하기로는 -20 ∼ 0 ℃이다. 비누화 반응시간은 10분 ∼ 24 시간이며, 바람직하기로는 1 ∼ 3 시간이다.
상기한 바대로, 본 발명이 제조하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탈아세틸화 또는 비누화 반응을 통해 산업적으로 유용한 여타 화합물으로의 전환반응에 구체적 예를 다음의 참고예 1과 참고예 2에 나타내었다.
참고예 1:(S)-3-브로모-2-히드록시-아미노프로판아세트아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 0.5 L 3구 플라스크에 (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드 100 g(0.42 mol)과 메탄올 100 mL을 주입하고 용해 한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 반응액에 아세틸 클로라이드 32.6 g을 적가하고 35 ℃로 승온하여 2 시간 교반하였다. 중화제가 부착된 감압증류기로 감압 농축한 후, 메탄올-디클로로메탄 용매로 재결정하여 (S)-3-브로모-2-히드록시-아미노프로판아세트아미드 70 g(수율 85%, 0.357 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 >92% by GC)를 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm) δ 3.92(m, 1H, CH), 3.52∼3.32(m, 3H, CH), 3.30(m, 1H, CH), 2.08(s, 3H, CH3)
참고예 2:(S)-2,3-에폭시-아미노프로판아세트아미드의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 L 3구 플라스크에 (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드 100 g(0.42 mol)과 메탄올 100 mL을 주입하고 용해한 후, -10 ℃로 냉각하였다. 반응액에 탄산 칼슘 99 g을 주입하고 -5 ℃에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응액을 -10 ℃로 냉각한 후, 과량의 염기를 중화하기 위하여 암모늄 클로라이드 염 45 g을 주입하고 10분간 교반하였다. 반응액을 필터한 후 감압 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하여 (S)-2,3-에폭시-아미노프로판아세트아미드 46 g(수율 96%, 0.403 mol, 광학순도 >99.9% by GC Chiraldex GTA column, 화학순도 96% by a back titration)을 얻었다. 상기 에폭시 화합물을 에틸 에스테르로 재결정하여 99% 이상의 화학순도와 99.9% 이상의 광학순도를 갖는 동일한 화합물 37g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(Acetone-d6, ppm) δ7.31(br s, 1H, NH), 3.43(dd of dd, 1H, CH), 3.24(dt,1H, CH), 2.99(t, 1H, CH), 2.66(q, 1H, CH), 2.50(m, 1H, CH), 1.91(s, 3H)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 출발 물질로하여 보호기 도입 과정없이 직접 아미드화하여 2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체를 반응 중간체로 합성한 후, C-2, C-3 위치에 대한 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 통해 산업적으로 매우 유용한 C3 키랄 빌딩블록인 상기 화학식 1로 표시되는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 효과적으로 제조하고 있다.
따라서, 본 발명은 옥사졸리디논 계열의 신규 항생제, 특히 옥사졸리디논 계열의 신규 항생제의 활성을 나타내는 핵심 골격인 카이랄 옥사졸리디논 고리 제조의 핵심 중간체로 사용되어지는 화합물을 광학적으로 순수하게 직접적이고 경제적인 방법으로 대량생산이 가능해졌다.

Claims (11)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시프로판아민 유도체를 아미드화 반응을 통해 다음 화학식 3으로 표시되는 (S)-2,3-디히드록시아미노프로판아미드 유도체를 제조하는 과정, 그리고
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응을 통하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물인 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체를 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내며, R2는 C1∼C6의 알킬기, 아릴기 또는 아르아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응은 염기 조건하에 수행하는 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화화합물, 알콕시 화합물, 탄산염 또는 유기염기인 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 시약은 C1∼C10의 알킬기, 아릴기 또는 아르아릴기를 갖는 아세트산류 또는 티오아세트산류의 무수물 혹은 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응은 별도의 용매 사용없이 수행하거나, 유기용매 또는 물용매를 사용하는 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응은 20 ∼ 100 ℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응은 아세틸화제와 할로겐화를 순차적으로 첨가한 후 환류하여 수행하는 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 아세틸화제가 아세트산 또는 트리알킬오르소아세테이트인 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 할로겐화제가 다음 화학식 4a 표시되는 할로겐화 아세트산 또는 다음 화학식 4b로 표시되는 할로트리알킬실란인 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
    상기 화학식에서, R은 C1∼C6알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 위치 선택적 아세틸화 및 할로겐화 반응은 -20 ∼80 ℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드 유도체의 제조방법.
  11. 다음 화학식 1a로 표시되는 (S)-3-브로모-2-아세톡시-아미노프로판아세트아미드.
KR1020020012994A 2002-03-11 2002-03-11 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법 KR20030073438A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020012994A KR20030073438A (ko) 2002-03-11 2002-03-11 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020012994A KR20030073438A (ko) 2002-03-11 2002-03-11 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030073438A true KR20030073438A (ko) 2003-09-19

Family

ID=32224271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020020012994A KR20030073438A (ko) 2002-03-11 2002-03-11 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20030073438A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6028224A (en) Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
JPWO2003097632A1 (ja) プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法
ES2424813T3 (es) Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina
CA2331548A1 (en) Novel intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
NZ535318A (en) Processes for the preparation of combretastatins
WO2006066806A1 (en) Manufacture of vitamin b6
CA2373077A1 (en) Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof
EP0440887B1 (en) Improvement in the total synthesis of Erbstatin analogs
WO2008103016A1 (en) Atorvastatin intermediates and method for producing the same
KR20030073438A (ko) 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
EP3260442B1 (en) Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives
KR101130717B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
HU182719B (en) Process for preparing basically substituted aralkyl-amino-alkyl-phenyl-acetonitriles
KR101109942B1 (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
EP1611084A1 (en) Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates
JPH01190655A (ja) 飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法
CA3108358C (en) Preparation method for (1r,3s)-3-amino-1-cyclopentanol and salts thereof
KR100461569B1 (ko) 광학적으로 순수한 3-히드록시-피롤리딘의 제조방법
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
KR100451414B1 (ko) 인돌 유도체 및 그 제조 방법
KR101881918B1 (ko) 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법
WO2004060885A1 (ja) 光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法
JPH045026B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application